CN110028692B - 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 - Google Patents
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110028692B CN110028692B CN201910195073.3A CN201910195073A CN110028692B CN 110028692 B CN110028692 B CN 110028692B CN 201910195073 A CN201910195073 A CN 201910195073A CN 110028692 B CN110028692 B CN 110028692B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medical device
- solution
- pei
- heparin
- side chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
- C08J7/04—Coating
- C08J7/0427—Coating with only one layer of a composition containing a polymer binder
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
- C08J7/12—Chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2300/00—Characterised by the use of unspecified polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/10—Heparin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明涉及医疗装置领域，特别是涉及一种基于离子键‑共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法。该方法首先利用侧链为低分子量超支化聚乙烯亚胺修饰的亲水聚合物以离子键结合的方式将肝素固定到医用装置表面，进一步通过共价键接枝稳定的肝素涂层，得到一种具有高抗凝血活性及高抗凝血稳定性的抗凝血生物医用装置，在生物医疗领域具有广泛的应用价值。该方法制备工艺简单、可控性强、材料价格低廉、实验过程中未涉及有毒试剂且对各种医用装置结构具有普适性，适合于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及医疗装置领域，特别是涉及一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法。
背景技术：
生物材料，是一类应用于生物体(主要人体)上的材料，使用时需要与人体的血液、器官、组织等接触。当血液与材料表面接触时，血浆蛋白(包括部分凝血因子和抗凝血因子)易被吸附在材料表面产生变性或活化引起血小板凝血反应，导致不溶性的纤维蛋白和血小板发生作用，形成血栓。因此，生物医用高分子材料除了必须具有良好的物理机械性能、化学稳定性、无毒性、易加工成型性以外，为了抑制血栓的形成，避免血液在材料表面发生凝血现象，还必须具备良好的生物相容性，主要包括血液相容性和组织相容性两大方面。其中，血液相容性是生物材料最重要的性能指标。
为了改善抗凝血材料的血液相容性，人们采用多种方法对材料表面进行改性，如物理共混合成新型抗凝血材料或直接对现有材料进行表面修饰。肝素具有优异的抗凝血性，可以通过抑制多种凝血酶的活化、延缓和阻止纤维蛋白网络的形成等作用防止凝血的发生。物理共混肝素虽然能起到成很优异的抗凝血效果，但肝素的释放时间仍然比较短，随着肝素的不断释放，材料中肝素含量会越来越少，因而抗凝血性逐渐降低，所以说物理共混方法制得的肝素化材料只能起到短期的抗凝血效果，该方法的应用发展具有一定局限性。相对比，对现有材料进行表面抗凝血改性是一种快速且有效的途径，既能保持材料自身优异的物理机械特性，又能赋予材料良好的抗凝血性能。
在众多表面改性制备抗凝血生物材料的方法中，肝素主要通过离子键法或共价键法进行固定。专利CN105233348公开了一种通过带正、负电荷聚电解质之间的交替吸附，以离子键结合肝素的方式对医用装置表面进行抗凝血改性的方法。改性后的装置在短期内抗凝血效果较好，然而层层吸附的方法需要正、负电荷介质交替进行多次来保证肝素的固定量达到抗凝血效果，过程较为复杂；专利CN101879335A公开了一种氧化低分子量肝素—抗凝血酶复合物的制备，并通过聚乙烯亚胺(PEI)—戊二醛结合技术将其固定于体外循环管道表面，研究发现该复合物对血浆蛋白和内皮细胞的吸附明显小于肝素，而且该复合物还能抑制纤维蛋白结合的凝血酶活性并使结合有凝血酶的纤维蛋白血栓具有抗凝血活性。该复合物的制备方法主要涉及抗凝血酶赖氨酸残基的ε-氨基与具有抗凝血酶结合特异五糖及醛糖共同末端的肝素分子发生非酶糖基化作用和丁基—琼脂糖快流速疏水层析及二乙基氨基乙基—琼脂糖快流速阴离子交换层析。然而，由于这种特殊末端的肝素分子在天然肝素分子中比例仅约为0.4％，且两步层析纯化过程中复合物会有所消耗，该方法最终获得的复合物合成率约为50％。专利CN1563157A公开了一种聚合物薄膜(PE、PP等)表面共价接枝肝素的方法，首先利用硫酸铵水溶液对薄膜活化形成氧化基团，进一步通过肝素结构中的羧基和氨基进行缩合反应将肝素以共价键固定在薄膜表面。共价键结合的肝素较稳定，但也存在一定的缺陷，主要在于肝素易被多点结合在材料表面上，使其构象不易变化而影响其抗凝血效果。
本发明对各种医用装置结构具有普适性，通过简单的溶液循环流动装置实现，利用离子键与共价键的协同作用在医用装置表面构建稳定的肝素涂层。首先利用低分子量超支化PEI改性亲水长链聚合物，提高PEI的水溶性、生物相容性以及降低其毒性。以侧链为PEI修饰的亲水聚合物为桥梁，通过离子键结合的方式将肝素固定到医用装置的表面，亲水聚合物可以起到架桥的作用，提高表面固定PEI分子与肝素结合的稳定性；同时，侧链为PEI修饰的亲水聚合物可以增加表面固定的链段长度，从而延长血浆与材料表面接触的路径，减少血浆在医用装置表面的吸附；在此基础上，通过共价键将肝素进一步固定到医用装置表面，肝素的接枝密度随亲水主链上低分子量PEI分子密度的增大而增大，显著提高医用装置的抗凝血性。此方法制备工艺简单、过程可控、无溶剂毒性、对环境友好且适合于工业化生产，所制备的医用装置在使用过程中具有良好的抗凝血性能，此方案对改善生物材料的血液相容性具有重要的借鉴意义。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法，该方法制备工艺简单、材料价格低廉且实验过程中未涉及有毒试剂，适合于工业化生产，所制备的生物医用装置在使用过程中具有良好的抗凝血性能，此方案是改善生物材料血液相容性的重要途径。
为了实现上述目的，本发明采用技术方案如下：
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于：首先将侧链为低分子量超支化PEI修饰的亲水聚合物及肝素通过离子键结合的方式固定到材料的表面，进一步通过共价键将肝素进行表面固定。该方法避免了传统的离子键结合不牢固，共价键结合无反应基团的缺陷。
所述基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法，包括如下步骤：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将2-10g亲水单体和0.5-5.0g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到侧链含有大量双键的亲水聚合物；加入0.5-10.0g巯基乙醇和1-5g偶氮二异丁腈(AIBN)，于50-100℃下进行加成反应24-48h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用0.2-5.0g氯甲酸对硝基苯酯(4-NC)活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC的亲水聚合物；最后，加入1-10g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水聚合物。
(2)在25-80℃下，利用10-60wt％的酸溶液对医用装置活化处理10min-2h，用纯水清洗，干燥。
(3)将步骤(1)制得的低分子量PEI修饰的亲水聚合物配制成浓度为1-5mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面10min-2h，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将1-5mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面10min-2h，再于40-80℃下，利用0.1-2.0wt％的交联剂循环流过医用装置本体的表面20min-2h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为5-15mg/ml的活化剂A的溶液对肝素钠活化处理20-50min,再将活化剂B加入到含有活化剂A的溶液中，控制所述活化剂B的在混合溶液中的浓度为3-6mg/ml，活化处理2-4h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应24-48h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
优选地，步骤(1)中亲水单体选自乙二醇、环氧乙烷、α,ω-氨丙基-乙二醇、乙烯醇中的至少一种。
优选地，步骤(2)中酸溶液选自硫酸、盐酸、醋酸、硝酸、高氯酸中的至少一种。
优选地，步骤(2)中的医用装置是一种适用于生物体(主要人体)且会与血液接触的装置。
优选地，步骤(4)中交联剂选自甲醛、戊二醛、高碘酸中的至少一种。
优选地，所述步骤(5)中活化剂A为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)或N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)中的至少一种。
优选地，所述步骤(5)中活化剂A的溶液中，溶剂为质量浓度为8-10g/L的2-吗啉乙磺酸缓冲溶液。
优选地，所述步骤(5)中所述活化剂B为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中的至少一种。
更优选地，所述活化剂A为EDC.HCl；所述活化剂B为NHS。
有益效果：
1、在合适长度的亲水主链上接枝低分子量超支化PEI，可以显著提高PEI的水溶性、生物相容性以及降低其生物毒性，聚合物链段上PEI的接枝密度明确可控，适合应用于生物医用领域。
2、本发明提供一种基于离子键-共价键协同肝素固定化的方法制备抗凝血医用装置，选择对现有医用装置进行表面改性，赋予材料良好的抗凝血性能。克服了传统方案中离子键存在结合强度较低、容易发生离解的问题，以及共价键结合时材料表面无反应位点、肝素的接枝量低、肝素易被多点结合在材料表面上导致抗凝血活性低等缺陷。
3、侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物可以起到架桥的作用，提高肝素分子的接枝量和接枝稳定性；同时，可以增加PEI分子在材料表面的链段长度，从而延长血浆与材料表面接触的路径，减少血浆与材料表面的吸附行为。
4、将大量的低分子量PEI接枝到亲水聚合物主链上，整个分子链段上的PEl分子密度也将随之增大，PEI分子密度的增加有利于肝素的固定，可以提高肝素固定量，从而提高生物材料的抗凝血性能。
5、由于肝素分子的分子量较大，导致了其分子体积的庞大，以至于接枝过程中肝素分子之间具有一定的空间位阻效应。本文低分子量超支化PEI修饰的亲水聚合物具有较好的高分子链柔性，可减小空间位阻效应，提高肝素的接枝量。
6、本实验所采用的改性溶液循环流经医用装置本体的改性方案，制备工艺简单、过程可控、无溶剂毒性、对环境友好且适合于工业化生产。
附图说明：
图1为未改性的材料表面形貌电镜照片，放大倍数为×10K。
图2为实施例1中所制备改性材料的表面形貌电镜照片，放大倍数为×10K。
具体实施方案：
下面通过具体的实施方案叙述本发明。实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。
实施例1一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将5g环氧乙烷和2g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到含大量双键的亲水聚环氧乙烷(PEO)聚合物；加入2g巯基乙醇和1g AIBN，于80℃下进行加成反应48h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用2g 4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水PEO聚合物；最后，加入3g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物。
(2)在25℃下，利用40wt％的硫酸溶液对医用装置活化处理30min，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物配制成浓度为3mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面1h，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将3mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面30min，再于55℃下，利用0.5wt％的戊二醛溶液循环流过医用装置本体的表面1h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为10mg/ml的EDC.HCl溶液对肝素钠活化处理20min,再将NHS加入到含有EDC.HCl的溶液中，控制所述活化剂NHS的在混合溶液中的浓度为4mg/ml，活化处理2h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应24h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
实施例2一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将2g乙二醇和0.5g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到侧链含有大量双键的亲水聚乙二醇(PEG)聚合物；加入0.5g巯基乙醇和1g AIBN，于50℃下进行加成反应24h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用0.2g 4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水PEG聚合物；最后，加入1g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEG聚合物。
(2)在80℃下，利用10wt％的高氯酸溶液对医用装置活化处理10min，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水PEG聚合物配制成浓度为1mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面10min，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEG聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将1mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面2h，再于40℃下，利用0.5wt％的甲醛循环流过医用装置本体的表面2h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为5mg/ml的DCC溶液对肝素钠活化处理20min,再将DMAP加入到含有DCC的溶液中，控制所述活化剂DMAP的在混合溶液中的浓度为3mg/ml，活化处理2h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应24h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
实施例3一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将10gα,ω-氨丙基-乙二醇和5g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到含双键修饰的亲水α,ω-氨丙基-聚乙二醇聚合物；加入10g巯基乙醇和5g AIBN，于100℃下进行加成反应48h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用5g 4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水聚合物；最后，加入10g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水α,ω-氨丙基-聚乙二醇聚合物。
(2)在25℃下，利用10wt％的盐酸溶液对医用装置活化处理2h，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水α,ω-氨丙基-聚乙二醇聚合物配制成浓度为5mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面2h，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水α,ω-氨丙基-聚乙二醇聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将5mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面10min，再于80℃下，利用0.5wt％的高碘酸溶液循环流过医用装置本体的表面20min，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为15mg/ml的EDC.HCl溶液对肝素钠活化处理50min,再将NHS加入到含有EDC.HCl的溶液中，控制所述活化剂NHS的在混合溶液中的浓度为6mg/ml，活化处理4h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应48h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
实施例4一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将3g乙烯醇和2g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到含双键修饰的亲水聚乙烯醇聚合物；加入1g巯基乙醇和2gAIBN，于80℃下进行加成反应24h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用2g4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水聚合物；最后，加入5g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水聚乙烯醇聚合物。
(2)在60℃下，利用30wt％的醋酸溶液对医用装置活化处理1h，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水聚乙烯醇聚合物配制成浓度为3mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面30min，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水聚乙烯醇聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将2mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面50min，再于50℃下，利用0.1wt％的戊二醛溶液循环流过医用装置本体的表面40min，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为6mg/ml的DCC溶液对肝素钠活化处理30,再将DMAP加入到含有DCC的溶液中，控制所述活化剂DMAP的在混合溶液中的浓度为6mg/ml，活化处理2h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应24h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
实施例5一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将8g环氧乙烷和4g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到含双键修饰的亲水PEO聚合物；加入6g巯基乙醇和2gAIBN，于80℃下进行加成反应48h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用5g4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水PEO聚合物；最后，加入6g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物。
(2)在30℃下，利用40wt％的硝酸溶液对医用装置活化处理30min，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物配制成浓度为5mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面20min，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥。
(4)将5mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面30min，再于70℃下，利用1.2wt％的甲醛溶液循环流过医用装置本体的表面1.5h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为5mg/ml的EDC.HCl的溶液对肝素钠活化处理20min,再将DMAP加入到含有EDC.HCl的溶液中，控制所述活化剂DMAP的在混合溶液中的浓度为3mg/ml，活化处理2h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应48h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
实施例6一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法
一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置，其制备方法如下：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化PEI的亲水聚合物：将10g环氧乙烷和5g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到侧链含有大量双键的亲水PEO聚合物；加入8g巯基乙醇和3g AIBN，于100℃下进行加成反应24h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用4g 4-NC活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC修饰的亲水PEO聚合物；最后，加入8g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物。
(2)在35℃下，利用30wt％的酸溶液对医用装置活化处理2h，用纯水清洗，干燥。
(3)将得到的低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物配制成浓度为4mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面40min，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水PEO聚合物固定于医用装置的表面,用纯水清洗，干燥。
(4)将4mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面20min，再于80℃下，利用0.1wt％的戊二醛溶液循环流过医用装置本体的表面2h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面,用纯水清洗，烘干。
(5)利用浓度为5mg/ml的DCC的溶液对肝素钠活化处理40min,再将NHS加入到含有DCC的溶液中，控制所述活化剂NHS的在混合溶液中的浓度为5mg/ml，活化处理2h。之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应48h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到新型抗凝血医用装置。
Claims (8)
1.一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以侧链含有大量双键的亲水聚合物为基础，制备侧链为低分子量超支化聚乙烯亚胺(PEI)的亲水聚合物：将2-10g亲水单体和0.5-5.0g烯丙基缩水甘油醚通过阴离子开环共聚反应得到侧链含有大量双键的亲水聚合物；加入0.5-10.0g巯基乙醇和1-5g偶氮二异丁腈(AIBN)，于50-100℃下进行加成反应24-48h，使侧链的双键全部转化为羟基；采用0.2-5.0g氯甲酸对硝基苯酯(4-NC)活化亲水聚合物中的羟基，得到侧链为NC的亲水聚合物；最后，加入1-10g的低分子量PEI，PEI上的氨基与NC反应得到最终产物；通过去离子水透析法除去过量的PEI，冷冻干燥，得到侧链为低分子量超支化PEI修饰的亲水聚合物；
(2)在25-80℃下，利用10-60wt％的酸溶液对医用装置活化处理10min-2h，用纯水清洗，干燥；
(3)将步骤(1)制得的低分子量PEI修饰的亲水聚合物配制成浓度为1-5mg/ml的溶液，循环流过医用装置本体的表面10min-2h，将侧链为低分子量PEI修饰的亲水聚合物固定于医用装置的表面，用纯水清洗，干燥；
(4)将1-5mg/ml的肝素溶液循环流过医用装置本体的表面10min-2h，再于40-80℃下，利用0.1-2.0wt％的交联剂循环流过医用装置本体的表面20min-2h，将肝素以离子键结合的方式固定于医用装置的表面，用纯水清洗，烘干；
(5)利用浓度为5-15mg/ml的活化剂A的溶液对肝素钠活化处理20-50min,再将活化剂B加入到含有活化剂A的溶液中，控制所述活化剂B的在混合溶液中的浓度为3-6mg/ml，活化处理2-4h；之后将此溶液循环流经步骤(4)改性的医用装置表面，反应24-48h，在医用装置表面进一步通过共价键固定稳定的肝素涂层，用纯水清洗，干燥，即得到抗凝血医用装置。
2.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(1)中的亲水单体选自乙二醇、环氧乙烷、α,ω-氨丙基-乙二醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(2)中的酸溶液选自硫酸、盐酸、醋酸、硝酸、高氯酸中的至少一种。
4.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(2)中的医用装置是一种适用于生物体且会与血液接触的装置。
5.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(4)中交联剂选自甲醛、戊二醛、高碘酸中的至少一种。
6.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(5)中活化剂A为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)或N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)中的至少一种。
7.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(5)中活化剂A的溶液中，溶剂为浓度为8-10g/L的2-吗啉乙磺酸缓冲溶液。
8.如权利要求1所述的一种基于离子键-共价键协同的表面肝素化抗凝血医用装置，其特征在于，步骤(5)中活化剂B为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中的至少一种。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910195073.3A CN110028692B (zh) | 2019-03-14 | 2019-03-14 | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 |
| PCT/CN2019/085965 WO2020181642A1 (zh) | 2019-03-14 | 2019-05-08 | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910195073.3A CN110028692B (zh) | 2019-03-14 | 2019-03-14 | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110028692A CN110028692A (zh) | 2019-07-19 |
| CN110028692B true CN110028692B (zh) | 2020-11-03 |
Family
ID=67236063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910195073.3A Active CN110028692B (zh) | 2019-03-14 | 2019-03-14 | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110028692B (zh) |
| WO (1) | WO2020181642A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110585492B (zh) * | 2019-10-12 | 2022-01-25 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法 |
| CN114904060B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-04-28 | 浙江大学 | 一种含有阻黏层的医用导管及其制备方法 |
| CN115006610A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-09-06 | 湖南埃普特医疗器械有限公司 | 肝素药物涂层及其制备方法和在ecmo连接管的应用 |
| CN115322429B (zh) * | 2022-08-24 | 2023-07-14 | 天津大学温州安全(应急)研究院 | 一种高抗凝体外循环管路 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1194778C (zh) * | 2003-05-27 | 2005-03-30 | 中国人民解放军第四军医大学第一附属医院 | 与血液接触的医疗辅助设备肝素涂层的制备方法 |
| CN1246372C (zh) * | 2004-04-05 | 2006-03-22 | 清华大学 | 一种聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法 |
| CN101649011B (zh) * | 2009-08-13 | 2011-01-19 | 同济大学 | 硫醇-烯点击化学功能化超支化聚乙烯亚胺的制备方法 |
| CN101856536B (zh) * | 2010-06-13 | 2012-08-29 | 西安交通大学 | 一种腔静脉分流和门腔转流抗凝导管及其制备方法 |
| EP3375462B1 (en) * | 2011-03-11 | 2023-06-07 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Improvements to immobilised biological entities |
| US9867912B2 (en) * | 2013-11-14 | 2018-01-16 | Pfm Medical Titanium Gmbh | Polyurethane having an antithrombogenic coating |
| CN105233348A (zh) * | 2014-06-09 | 2016-01-13 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 一种抗凝血医用装置及其制备方法 |
| EP3095509A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Defymed | Membranes functionalized with heparin for bioartificial organs |
-
2019
- 2019-03-14 CN CN201910195073.3A patent/CN110028692B/zh active Active
- 2019-05-08 WO PCT/CN2019/085965 patent/WO2020181642A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020181642A1 (zh) | 2020-09-17 |
| CN110028692A (zh) | 2019-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110028692B (zh) | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 | |
| JP3398150B2 (ja) | 新規接合体、その調製および使用ならびにその接合体を用いて調製された基体 | |
| He et al. | Graphene oxide based heparin-mimicking and hemocompatible polymeric hydrogels for versatile biomedical applications | |
| Yang et al. | Surface modification and blood compatibility of polyacrylonitrile membrane with immobilized chitosan–heparin conjugate | |
| CN107970792B (zh) | 抗菌防污双功能聚氨酯表面交联复合膜及其制备方法 | |
| Yang et al. | Protein adsorption and platelet adhesion of polysulfone membrane immobilized with chitosan and heparin conjugate | |
| JPH05506807A (ja) | 生体用途向固定化ポリエチレンオキシド星形分子 | |
| CN104829843B (zh) | 一种柠檬酸和壳聚糖改性生物相容性聚氨酯及其制备方法 | |
| Dang et al. | Heparin as a molecular spacer immobilized on microspheres to improve blood compatibility in hemoperfusion | |
| US5116361A (en) | Sulfonated polyethyleneoxide-substituted polymers with improved blood compatibility | |
| CN111732741A (zh) | 一种透明质酸与ε-聚赖氨酸交联的方法及所得复合交联物和应用 | |
| EP1752171A1 (en) | Haemofilters for blood detoxification | |
| He et al. | Highly swellable and biocompatible graphene/heparin-analogue hydrogels for implantable drug and protein delivery | |
| CA2133955C (en) | Polyetheramidoamine hydrogels as heparinizable materials | |
| CN111378152B (zh) | 一种水凝胶材料催化氧化与功能化修饰的方法 | |
| CN109316986B (zh) | 一种丙烯酸和磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜及其制备方法 | |
| US5216087A (en) | Process for the preparation of sulfonated polyethyleneoxide-substituted polymers with improved blood compatibility | |
| Gupta et al. | Recent advances in the design and immobilization of heparin for biomedical application: A review | |
| CN109316983B (zh) | 一种磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜及其制备方法 | |
| Ding | Homogeneous etherification modification of chitosan and preparation of high-strength hydrogel | |
| CN111019143A (zh) | 一种磺化柠檬酸壳聚糖改性聚砜及其制备方法 | |
| CN107540763B (zh) | 一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法 | |
| JP2002327001A (ja) | 糖類、粒子、化合物、細胞接着因子の選択的吸着方法、及び癌転移抑制方法 | |
| Xiang et al. | Heparin-Mimicking Polymer Modified Polyethersulfone Membranes-A Mini Review | |
| JP2710444B2 (ja) | 医療材料の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |