CN107540763B - 一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法。该方法利用活化的低分子透明质酸作为交联核心,选择带有环氧基的化学试剂作为活化剂对低分子透明质酸进行活化,使其带有多个环氧基团,成为生物交联剂;通过多步乙醇沉淀纯化上述生物交联剂,并作为交联核心对游离的大分子透明质酸进行交联;制粒获得均匀的凝胶颗粒之后,利用低当量的化学试剂对颗粒内部进行二次加强交联之后,获得长效的凝胶颗粒。该方法利用带有环氧基的交联剂活化了的低分子透明质酸作为生物交联剂对高分子透明质酸进行交联,大大降低了化学试剂的用量及残留量;二次强化交联对已成型透明质酸凝胶颗粒进行结构加固,大大加强了其在体内的留存时间。
Description
技术领域
本发明属于生物工程技术领域,涉及一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法。
背景技术
透明质酸为一种生物多糖大分子,其主要来源为动物组织如鸡冠以及链球菌属的发酵。透明质酸是一种线性重复的结构,其功能单体分子量约为400Da,由一分子β-1,3-葡萄糖乙酰胺和一分子β-1,4-葡萄糖酸构成。其功能单体随后以β-1,3健结重复连接,从而形成具有高分子量的聚合物。
天然透明质酸对生物体具有较好的形容性,不会引发机体对其产生免疫应答;此外,透明质酸的水溶液具有较好的粘弹性及保湿特性,并且能够被机体降解;因此,其在化妆品及生物医疗领域具有较好的应用前景。
在实际应用过程中,由于线性的天然透明质酸可以被机体分泌的透明质酸酶降解,因此其在体内稳定存在的时间较短,并且机械强度并不高,因此在实际应用过程中,通常会利用利用一些交联剂对其进行交联,随后制备形成凝胶单相或凝胶-游离双相的产品。
在传统的交联工艺中,为了保证交联效率,通常采用大当量的化学交联剂,如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)及二乙烯基砜(DVS)等。在交联反应完成后,残留的交联剂去除较为困难,且对人体有一定毒性。目前使用的工艺为透析或清洗,且由于交联度不一,清洗时低交联的透明质酸分子易流失。此外,由于交联剂与透明质酸分子交联反应的不可控性,其在机体内的稳定时间的增长有限。
美国发明公开第2005/0281880A1号揭示一种可注射凝胶的制备方法,其步骤包含:在一个密闭容器内,交联一种或多种聚合物形成胶体;清洗所述胶体;纯化所述胶体;均质所述胶体形成凝胶。所述方法使用了高浓度双官能团或多官能团交联剂,有上述键结态交联剂残留的问题。再者,胶体清洗、纯化的时间需2至3天,由于此时溶液的酸碱值已接近中性,产生微生物污染的风险。
美国发明公开第2006/0194758A1号将高、低分子量的透明质酸混合反应,产生一种单相的具良好机械性质的胶体,改良了可注射性,但此方法在50℃交联反应结束后,未经透析纯化前残留大量未反应的交联剂,其浓度超过300ppm以上,之后通过透析法以纯化试图去除交联剂,但其效果不佳,难以有效去除未反应且自由态的交联剂,也无法去除已为键结状态但交联剂的另一端尚具自由态官能团的交联剂。
美国发明公开第2007/0026070A1号揭示了一种多糖交联凝胶的方法,包括在碱性溶液中,使多糖与二或多官能团环氧化物接触,以提供一种以环氧化物交联的多糖,其中环氧化物基本上是以醚键与多糖联结;在实质上未从碱性介质中移除环氧化物的情况下,干燥所述环氧化物交联的多糖;以水可溶的溶剂合理清洗交联的多糖;中和交联的多糖基质,形成交联的多糖凝胶。此方法同样具有已是键结状态但尚含自由态官能团的交联剂残留问题。
中国专利ZL 200810172328公开了一种制造交联透明质酸的方法,其包含在约10℃至约30℃的低反应温度,使包含交联剂与透明质酸、其金属盐类、其衍生物或其混合物的溶液在碱性环境进行交联反应超过约48小时。该方法存在交联剂用量大、反应效率低、产物中透明质酸含量低等缺陷。
目前已有的相关专利及文献中所采用的化学交联法都有一定的缺陷,如大当量交联剂难以去除,反应效率难以控制,稳定性不够强等。
发明内容
本发明的目的是克服上述目前现有技术中的缺点,提供一种可提高透明质酸交联效率,降低终产物中交联剂含量、提高生物相容性、降低潜在危险性的利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的新方法。
为了实现上述目的,本发明采用了如下的技术方案:
一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法,该方法利用活化的低分子量透明质酸(3000-10000Da)作为交联核心,选择带有环氧基且具有较长亲水链的化学试剂如1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、一缩二乙二醇二缩水甘油醚等作为活化剂(即含有环氧基的活化剂)对低分子透明质酸进行活化,使其带有多个环氧基团,成为生物交联剂;通过多步乙醇沉淀纯化上述生物交联剂,并作为交联核心对游离的高分子量透明质酸(1000000-3000000Da)进行交联;通过制粒工艺对获得的交联凝胶进行处理,获得均匀的凝胶颗粒之后,利用低当量的化学试剂对凝胶颗粒内部进行二次加强交联之后,即可获得长效的凝胶颗粒终产品。
该方法主要包括以下步骤:
1)以低分子量透明质酸(3000-10000Da)为核心,用含有环氧基的活化剂对其进行活化,使其带有多个环氧基团,从而获得一种温和有效的生物交联剂—活化的低分子量透明质酸;所述含有环氧基的活化剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG)中的一种;
2)利用活化的低分子量透明质酸作为生物交联剂与高分子量透明质酸(1000000-3000000Da)混合并进行交联反应形成水凝胶,并制备成凝胶颗粒;
3)利用低当量的含有环氧基的活化剂对凝胶颗粒内部进行二次加强交联反应之后,得到最终的凝胶颗粒产品(即注射型长效透明质酸凝胶)。
所述的透明质酸是指广义范围的透明质酸类物质,包括透明质酸、透明质酸金属盐类、透明质酸衍生物中的一种或几种。
较佳地,在步骤(1)中,低分子量透明质酸的浓度为20%-30%(w/v);低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:2-1:4;活化反应时间为2-5小时,活化反应温度为30-50℃;活化反应中以0.2-0.5M的NaOH或KOH作为催化剂。
较佳地,在步骤(2)中,高分子量透明质酸的浓度为30-60%(w/v);生物交联剂中包含的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比为1:40-1:60;交联反应时间为4-6小时,交联反应温度为30-50℃;交联反应中以0.1-0.4M的NaOH或KOH作为催化剂。
更佳地,在步骤(2)中,高分子量透明质酸的交联浓度为40%(w/v)。
较佳的,在步骤(3)中,含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比为1:200-1:300;二次加强交联反应时间为2-4小时,二次加强交联反应温度为30-50℃;二次加强交联反应中以0.1-0.4M的NaOH或KOH作为催化剂。
较佳地,步骤(1)中得到生物交联剂后,利用5-8次乙醇沉淀步骤,对生物交联剂进行纯化处理,去除残留的含有环氧基的活化剂。
较佳地,最终的凝胶颗粒产品利用生理盐水进行5-8次清洗。
本发明的有益效果如下:
1、本发明利用带有环氧基的化学试剂(交联剂)活化了的低分子透明质酸(3000-10000Da)作为生物交联剂,以其为核心对高分子透明质酸进行交联,大大降低了化学试剂(交联剂)的用量及残留量。
2、本发明开发了二次强化交联技术,对已经成型的透明质酸凝胶颗粒进行了结构的加固,大大加强了其在人体内的留存时间。
3、本发明利用用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等含有环氧基的活化剂活化了的低分子透明质酸作为生物交联剂与高分子量透明质酸进行生物交联的方法,优于单纯使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等化学交联剂与高分子量透明质酸进行化学交联的方法。该生物交联的方法可提高透明质酸交联效率,降低终产物中交联剂含量,提高终产品注射型长效透明质酸凝胶的生物相容性,降低潜在危险性。
4、采用本发明的新型交联工艺,可有效降低残留的化学交联剂含量,减少应用过程中的免疫反应;同时,通过对凝胶颗粒内部进行强化二次交联,大大提高了透明质酸凝胶颗粒对透明质酸酶的耐久性,增加了其在机体内的存留时间。
5、本发明的方法设计巧妙,条件温和,易操作,成本低,环境污染小,适于大规模应用。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容,特举以下实施例详细说明。
实施例1活化浓度为20%(w/v)的低分子量透明质酸成为生物交联剂:
取20%(w/v)低分子量透明质酸(3000-10000Da)溶液于15mL的离心管中,按照低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:1,1:2,1:4,1::6;1:8;1:10,分别加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG)等作为活化剂进行活化反应。反应体系中含有0.3M NaOH作为催化剂,30℃反应4小时,获得一种温和有效的生物交联剂,即活化的低分子量透明质酸。利用75%的乙醇沉淀活化的生物交联剂,并利用75%的乙醇对沉淀洗涤3次并冻干为粉末。
将粉末溶解后,利用硫代硫酸钠滴定法对生物交联剂上所含有的环氧基密度进行测定。
环氧基密度过高,会造成生物交联剂与高分子量透明质酸交联反应过度,造成凝胶交联度过高,凝胶颗粒膨胀系数过低,颗粒硬度过大。而环氧基密度过低也不好。所以,当低分子量透明质酸的功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比达到1:2-1:4时,生物交联剂中所含有的环氧基密度达到~30μmol/g,对凝胶颗粒的作用最佳。实验结果见表1。
表1低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比对20%(w/v)低分子透明质酸生物交联剂中所含有的环氧基密度的影响
实施例2活化不同浓度的低分子量透明质酸成为生物交联剂:
分别取浓度为5%,10%,15%,20%,25%,30%(w/v)的低分子量透明质酸(3000-10000Da)溶液于15mL的离心管中,按照低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:2分别加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG)等作为活化剂进行活化反应。反应体系中含有0.3M NaOH作为催化剂,30℃反应4小时,得到含有环氧基的生物交联剂。利用75%的乙醇沉淀活化后得到的生物交联剂,并利用75%乙醇对沉淀洗涤3次并冻干为粉末。
将粉末溶解后,利用硫代硫酸钠滴定法对生物交联剂上所含有的环氧基密度进行测定。
低分子量透明质酸浓度过高,会造成生物交联剂与高分子量透明质酸交联反应过度,造成凝胶交联度过高,凝胶颗粒膨胀系数过低,颗粒硬度过大。而低分子量透明质酸浓度过低也不好。所以,当低分子量透明质酸浓度为20%-30%时,生物交联剂中所含有的环氧基密度达到~30μmol/g,对凝胶颗粒的作用最佳。实验结果见表2。
表2低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:2时,不同的低分子量透明质酸浓度对生物交联剂中所含有的环氧基密度的影响
实施例3生物交联剂中含有的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比对交联后凝胶中透明质酸含量的影响:
取40%(w/v)高分子量透明质酸(~2000000Da)溶液于15mL的离心管中,按照生物交联剂中含有的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比为1:10,1:20,1:40,1:60,1:80及1:100的比例,分别加入以1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG)作为活化剂得到的生物交联剂。反应体系中含有0.2M NaOH作为催化剂,30℃反应4小时。制备成凝胶颗粒。将颗粒完全真空冷冻干燥,计算每g凝胶中透明质酸的含量。
高分子透明质酸功能单体与生物交联剂中环氧基的比例过高,会造成凝胶交联度过低,凝胶颗粒膨胀系数过高。而高分子透明质酸功能单体与生物交联剂中环氧基的比例过低也不好。所以,当生物交联剂中含有的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比为1:40-1:60时,交联反应最佳,凝胶颗粒的透明质酸含量为~20mg/g。实验结果见表3。
表3生物交联剂中含有的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比对40%高分子量透明质酸交联后凝胶中透明质酸含量的影响
实施例4高分子量透明质酸浓度对交联后凝胶中透明质酸含量的影响:
分别取浓度为10%,20%,30%,40%,50%,60%(w/v)的高分子量透明质酸(~2000000Da)溶液于15mL的离心管中,按照生物交联剂中含有的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比为1:40比例分别加入以1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG)作为活化剂得到的生物交联剂。反应体系中含有0.2M NaOH作为催化剂,30℃反应4小时。制备成凝胶颗粒,将颗粒完全真空冷冻干燥,计算每g凝胶中透明质酸的含量。
高分子量透明质酸浓度过高,会造成凝胶交联度过高,凝胶颗粒膨胀系数过低,凝胶强度过大。而高分子量透明质酸浓度过低也不好。所以,当高分子量透明质酸浓度达到30%-60%时,交联反应较佳;当高分子量透明质酸浓度达到40%时,交联反应最佳,凝胶颗粒的透明质酸含量为~20mg/g。实验结果见表4。
表4高分子量透明质酸的功能单体与生物交联剂中环氧基的摩尔比为1:40时,高分子量透明质酸浓度对交联后凝胶中透明质酸含量的影响
实施例5强化二次交联时,含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比对凝胶颗粒中透明质酸含量及凝胶体外降解时间的影响
取15g各种凝胶颗粒,分别加入含有环氧基的活化剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩水甘油醚(DGEG),含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比分别为1:50,1:100,1:150,1:200,1:250以及1:300,于40℃搅拌反应3小时,反应中以0.2M NaOH作为催化剂;得到的凝胶颗粒使用生理盐水洗涤6次。将颗粒完全真空冷冻干燥,计算每g凝胶中透明质酸的含量。此外,各取0.5g透明质酸凝胶,加入2mL 300U/mL的透明质酸酶,于37℃水浴保温反应。以用常规BDDE为交联剂进行交联的商品化注射型透明质酸凝胶颗粒,以及本工艺中未进行强化二次交联的凝胶颗粒作为对照,利用改良咔唑显色法测定本工艺中获得的透明质酸凝胶颗粒被透明质酸酶完全降解的时间。
当含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比例达到1:200-1:300时,交联反应最佳,凝胶颗粒对透明质酸酶的耐久性最高(降解时间是市售品降解时间的200%,即2倍,也就是说,耐久性提高了一倍)。实验结果见表5。
表5强化二次交联时,对应的含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比对凝胶中透明质酸含量及体外降解时间的影响
从以上实施例可以看出,采用本发明的新型交联工艺,可以有效降低残留的化学交联剂含量,减少应用过程中的免疫反应;同时,通过对凝胶颗粒内部进行强化二次交联,大大提高了透明质酸凝胶颗粒对透明质酸酶的耐久性,增加了其在机体内的存留时间。
在此说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是,很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (6)
1.一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)以低分子量透明质酸功能单体为核心,用含有环氧基的活化剂对其进行活化,使其带有多个环氧基团,从而获得一种生物交联剂,即活化的低分子量透明质酸;所述含有环氧基的活化剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚BDDE、乙二醇二缩水甘油醚EGDE、1,6-己二醇二缩水甘油醚HDE、一缩二乙二醇二缩水甘油醚DGEG中的一种;
2)利用活化的低分子量透明质酸作为生物交联剂与高分子量透明质酸混合并进行交联反应形成水凝胶,并制备成凝胶颗粒;
3)利用低当量的含有环氧基的活化剂对凝胶颗粒内部进行二次加强交联反应之后,得到最终的凝胶颗粒产品,即注射型长效透明质酸凝胶;
所述低分子量透明质酸的分子量为3000-10000Da,所述高分子量透明质酸的分子量为1000000-3000000Da;
步骤1)中,低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:2-1:4,活化反应时间为2-5小时,活化反应温度为30-50℃,活化反应中以0.2-0.5M的NaOH或KOH作为催化剂;得到生物交联剂后,利用5-8次乙醇沉淀步骤,对生物交联剂进行纯化处理,去除残留的含有环氧基的活化剂;
步骤2)中,生物交联剂中包含的环氧基与高分子量透明质酸功能单体的摩尔比为1:40-1:60,交联反应时间为4-6小时,交联反应温度为30-50℃,交联反应中以0.1-0.4M的NaOH或KOH作为催化剂;
步骤3)中,含有环氧基的活化剂与凝胶颗粒内透明质酸功能单体的摩尔比为1:200-1:300,二次加强交联反应时间为2-4小时,二次加强交联反应温度为30-50℃,二次加强交联反应中以0.1-0.4M的NaOH或KOH作为催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,最终的凝胶颗粒产品利用生理盐水进行5-8次清洗。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的透明质酸包括透明质酸、透明质酸金属盐类、透明质酸衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)中,低分子量透明质酸的浓度为20-30wv%。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)中,高分子量透明质酸的浓度为30-60wv%。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤2)中,高分子量透明质酸的浓度为40wv%。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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