CN101153061A - 一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种保存时间长、衬垫效果好的透明质酸凝胶及其制备方法，通过二次交联，可以使交联剂的用量显著的降低，并且减少了交联剂的残留，最大程度地减少了交联剂的残留对注射部位及人体的影响，有效防止了交联剂对人体的损害。同时，有效地提高了透明质酸凝胶的保存时间，使其在可注射部位提高了保留性，增长了保留时间，使得所制备的透明质酸凝胶的保存时间为一次交联的透明质酸凝胶的2－50倍，同时提高了凝胶品质。因此，本发明的透明质酸凝胶可以作为除皱的衬垫材料，用于医疗或美容行业。

Description

一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法
技术领域
本发明涉及一种透明质酸凝胶及其制备方法，更具体来说涉及一种保留时间长的透明质酸凝胶及其通过二次交联制备该透明质酸凝胶的方法。
背景技术
透明质酸是β-D-N乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡萄糖醛酸相互结合的直链状高分子多糖，广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等地方，由于不具有种属及脏器特异性，由透明质酸制得的透明质酸凝胶作为填充物移植或注入肌体都显示良好的肌体相容性，起到抗皱、丰乳、充垫等作用，且对人体无副作用，广泛应用于医疗、美容行业。
现有技术中与本发明相类似的只有另一专利CN1590444A，该专利是用透明质酸(HA)与交联剂(BDDE)在15-35℃条件下，用适当的比例，反应2-24小时，一次交联形成透明质酸凝胶。其弊端在于，在专利公开的温度下，很难形成稳定的凝胶，所形成的凝胶容易受到透明质酸酶的攻击，保存时间短。而现在的美容领域正日新月异的发展，因此对既安全又能保存很长时间的打针除皱原料的需求很迫切。本专利就是为了克服上述透明质酸凝胶保存时间短的弊端，采用二次交联的工艺有效地增加空间位阻，使制备的透明质酸凝胶在受到透明质酸酶攻击时，很难进入，极大地提高透明质酸凝胶的保留时间。经中国农业大学实验证明，本发明的透明质酸凝胶的保留时间是现有技术中透明质酸凝胶的2-50倍。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种保存时间长、衬垫效果好的透明质酸凝胶及其制备方法，通过二次交联，使得所制备的透明质酸凝胶的保存时间为一次交联的透明质酸凝胶的2-50倍。
本发明的另一目的是提供一种透明质酸凝胶的医用材料。
本发明的目的是这样实现的：
一种透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)一次交联
将透明质酸钠溶于浓度0.3％-0.9％的氢氧化钠溶液中，透明质酸的浓度在6％-10％，优选6％-8％，加入透明质酸钠重量的0.5-2.8wt.％的缩水甘油醚类交联剂，优选1-2.5wt.％，更优选1-2wt.％，反应温度40-60℃，优选45-55℃，反应时间1-10小时，放置冷却；
(2)连接反应
将步骤(1)的反应物，加入一次交联反应中相同重量、相同浓度的氢氧化纳溶液搅匀；
(3)二次交联
将步骤(2)的反应物加入与(1)相同或不同的缩水甘油醚类交联剂，其加入量为透明质酸钠重量的3-7wt.％，优选3.75-6.25wt％，更优选3-5wt.％。充分搅拌，使溶液均匀。开始加热，反应时间1-5小时，反应温度为40-60℃，优选50-60℃，更优选50-53℃，凝胶形成；
(4)将步骤(3)的凝胶放入浓度为0.8-1％的NaCl溶液中浸泡，并将其用HCl溶液中和至PH值为6.5-7.5。
该制备方法中，所述步骤(4)中的浸泡是将凝胶浸泡至透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt％，优选1-2％wt.。并且该制备方法还包括当凝胶浸泡至透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt.％时，进行粉碎的步骤，更优选当凝胶浸泡至透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt.％时，进行粉碎的步骤，
该制备方法中，所述的缩水甘油醚类交联剂为乙二醇二缩水甘油醚和/或1，4-丁二醇缩水甘油醚。
该制备方法中，步骤(4)中所述的NaCl溶液的质量浓度为0.8-1％；所述HCl的质量浓度为0.3-0.9％。
一种透明质酸凝胶，该透明质酸凝胶是由上述制备方法制备的。
一种医用材料，包括除皱衬垫原料，该除皱衬垫原料是上述透明质酸凝胶浸泡、中和后，经粉碎后形成的。
该医用材料中，所述的浸泡是在NaCl溶液中浸泡，所述的中和是用HCL溶液中和至PH为6.5-7.5。
其中，所述的NaCl溶液的质量浓度为0.8-1％％；所述HCl的质量浓度为0.3-0.9％。
该医用材料中，所述的透明质酸凝胶浸泡后透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt.％。
本发明的透明质酸凝胶，是通过二次交联完成的，可以使交联剂的用量显著的降低，并且减少了交联剂的残留，最大程度地减少交联剂的残留对注射部位及人体的影响，有效防止的交联剂对人体的损害。同时，有效地提高了透明质酸凝胶的保存时间，使其在可注射部位提高了保留性，增长保留时间，提高凝胶品质。因此，本发明的透明质酸凝胶可以作为除皱的衬垫材料，用于医疗或美容行业。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作详细的说明：
实施例1
取透明质酸钠8g，溶于浓度为0.8％的氢氧化钠溶液100g中，透明质酸的浓度约8％，加入1.4-丁二醇缩水甘油醚0.08g，于45℃下加热3小时。放置，再加入上述同重量、同浓度的氢氧化纳溶液。然后再加入1.4-丁二醇缩水甘油醚0.5g，充分搅拌，在温度50℃下加热，加热时间2.5小时，制得透明质酸凝胶。
将上述制备的透明质酸凝胶在浓度为0.9％的NaCl溶液中浸泡，并用浓度为0.3％的HCl溶液中和至PH值为6.5，凝胶浸泡至透明质酸含量为1％。粉碎为相应颗粒，即为理想的除皱衬垫原料。将该透明质酸凝胶进行透明质酸酶的降解实验，并与使用相同透明质酸及交联剂的一次交联的凝胶颗粒进行比较，结果，二次交联的凝胶颗粒降解时间为一次交联的20.92倍。
实施例2
取透明质酸钠8g，溶于浓度为0.6％的氢氧化钠溶液120g中，透明质酸的浓度约6.7％，加入0.2g乙二醇缩水甘油醚，于50℃下加热2小时。放置，再加入上述同重量、同浓度的氢氧化钠溶液。然后再加入0.3g乙二醇缩水甘油醚交联剂，充分搅拌，在53℃下加热，加热时间为1.5小时，制得透明质酸凝胶。
将上述制备的透明质酸凝胶在浓度为0.8％的NaCl溶液中浸泡，并用浓度为0.6％的HCl溶液中和至PH值为7，凝胶浸泡至透明质酸含量为2％。粉碎为相应颗粒，即为理想的除皱衬垫原料。将该透明质酸凝胶进行透明质酸酶的降解实验，并与使用相同透明质酸及交联剂的一次交联的凝胶颗粒进行比较，结果，二次交联的凝胶颗粒降解时间为一次交联的46.65倍。
实施例3
取透明质酸钠8g，溶于浓度为0.3％的氢氧化钠溶液90g中，透明质酸的浓度约8.9％，加入0.15g的1.4-丁二醇缩水甘油醚。于55℃下加热2小时，放置。然后再加入同重量、同浓度的氢氧化钠溶液，充分搅拌，然后再加入0.43g乙二醇缩水甘油醚交联剂，充分搅拌，在温度55℃下反应1.5小时，制得透明质酸凝胶。
将上述制备的透明质酸凝胶在浓度为1％的NaCl溶液中浸泡，并用浓度为0.9％的HCl溶液中和至PH值为7.5，凝胶浸泡至透明质酸含量为3％。粉碎为相应颗粒，即为理想的除皱衬垫原料。将该透明质酸凝胶进行透明质酸酶的降解实验，并与使用相同透明质酸及交联剂的一次交联的凝胶颗粒进行比较，结果，二次交联的凝胶颗粒降解时间为一次交联的10.88倍。
实验中采用不同的一次，二次交联剂的配比量，得到不同性能的凝胶，浸泡，中和后，使透明质酸含量大约为1-3％下进行透明质酸酶的降解实验。实验结果，可以得到新的透明质酸凝胶，其降解时间为一次胶联凝胶的2-50倍。并且降解时间相同时，二次交联的交联剂加入量竟为一次交联的交联剂加入量的60％。
值得注意的是，本实施例仅以乙二醇缩水甘油醚交联剂和1.4-丁二醇缩水甘油醚为例对本发明技术方案的具体工艺进行了说明，但是，根据本领域的技术可知，本领域的技术人员显然易见地会认识到任何缩水甘油醚类交联剂均能实现该技术方案并能达到本发明的技术目的，该透明质酸的制备方法对任何缩水甘油醚类交联剂来说是普适的，采用任何缩水甘油醚作交联剂的方案显然能得到本发明公开内容的有力支持。
尽管上文对本发明的实施例进行了详细的描述和说明，但应该指明的是，我们可以对上述实施例进行各种改变和修改，但这些都不脱离本发明的精神和所附的权利要求所记载的范围。

Claims (10)

1.一种透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)一次交联
将透明质酸钠溶于浓度0.3％-0.9％的氢氧化钠溶液中，透明质酸的浓度为6％-10％，加入透明质酸钠重量的0.5-3wt.％的缩水甘油醚类交联剂，反应温度40-60℃，反应时间1-10小时，放置冷却；
(2)连接反应
将步骤(1)的反应物，加入一次交联反应中相同重量、相同浓度的氢氧化纳溶液搅匀；
(3)二次交联
将步骤(2)的反应物加入与(1)相同或不同的缩水甘油醚类交联剂，其加入量为透明质酸钠重量的3-7wt.％。充分搅拌，使溶液均匀。开始加热，反应时间1-5小时，温度40-60℃，凝胶形成；
(4)将步骤(3)的凝胶放入浓度为0.8-1％的NaCl溶液中浸泡，并将其用HCl溶液中和至PH值为6.5-7.5。
2.如权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的浸泡是将凝胶浸泡至透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt.％。
3.如权利要求2所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)的浸泡后还包括粉碎的步骤。
4.如权利要求1-3任一项所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述的缩水甘油醚类交联剂为乙二醇二缩水甘油醚和/或1，4-丁二醇缩水甘油醚。
5.如权利要求4所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的NaCl溶液的浓度为0.8％-1％；所述HCl的浓度为0.3％-0.9％。
6.如权利要求1-3任一项所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述NaCl溶液的浓度为0.8％-1％；所述HCl的质量浓度为0.3％-0.9％。
7.一种透明质酸凝胶，该透明质酸凝胶是由上述权利要求1-6所述的任一项制备方法制备的。
8.一种医用材料，包括除皱衬垫原料，该除皱衬垫原料是上述权利要求1-6任一项所述的透明质酸凝胶制备方法所制备的透明质酸凝胶，浸泡、中和、并经粉碎后形成的。
9.如权利要求8所述的医用材料，其特征在于，所述的浸泡是在NaCl溶液中浸泡，其浓度为0.8％-1％；；所述的中和是用HCl溶液中和至PH为6.5-7.5，其浓度为0.3％-0.9％。
10.如权利要求8-9所述的医用材料，其特征在于，所述的透明质酸凝胶浸泡后，透明质酸的含量为凝胶总重量的1-3wt.％。
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