CN106397795B - 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种混合透明质酸凝胶及其制备方法，其中该方法包括：将透明质酸钠与交联剂在pH值为9～13的条件下反应，得到交联透明质酸钠凝胶；将多聚核苷酸与交联剂在pH值为2～5的条件下反应，得到交联核苷酸凝胶；将交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶混合后再次与交联剂进行反应，最后制备得到混合透明质酸凝胶。本发明通过进行两次交联反应，有效解决了现有技术中的透明质酸类填充剂或凝胶不能既保证透明质酸的体内存留时间，又能使细胞生长因子有效地促进机体自身胶原纤维生长的问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药材料技术领域，具体涉及一种混合透明质酸凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid，简称HA)又称玻尿酸，天然透明质酸属于一种生理性物质，多用于填充支撑于细胞与胶原纤维的空间，具有优异的锁水和保水功能。随着年龄的增长、外力挤压牵引以及光照辐射等因素的影响，人体皮肤内透明质酸逐渐流失，进而引起真皮细胞、胶原蛋白和弹性纤维减少及其所在部位的三维空间坍塌，导致皮肤松弛，出现面部皱纹。通过注射透明质酸可有效解决这一问题，但由于透明质酸酶及自由基降解等原因，外源天然透明质酸在体内维持存在时间较短，限制了透明质酸在软组织填充除皱方面的应用。
现有技术中，一般通过对透明质酸进行交联处理来延长透明质酸在体内维持的时间。经过交联处理后的透明质酸，可以在保留软组织填充除皱功效的同时，延长透明质酸在体内的保留时间。但是纯透明质酸交联的填充剂在体内只能起物理填充的作用，对机体胶原纤维生长的刺激作用非常有限，因此现有技术中还通常采用交联处理后的透明质酸与细胞生长因子结合的方式来达到促进机体自身胶原纤维生长的目的。虽然细胞生长因子具有促进组织细胞再生的功能，但细胞的再生速度与细胞受生长因子作用的时间长短有明显关系，也就是说细胞只有在长时间受到细胞因子的刺激下才会不停地生长，然而直接注射细胞生长因子，在人体局部停留时间相当短暂，有的只有1～2小时，达不到刺激细胞生长的目的，其效力难以持久。
然而，现有的透明质酸类填充剂或凝胶的制备技术均不能实现既保证透明质酸的体内存留时间，又能使细胞生长因子有效地促进机体自身胶原纤维生长的效果，使该类填充剂或凝胶的应用受到了严重限制。
发明内容
本发明提供一种混合透明质酸凝胶及其制备方法，以解决现有技术中的透明质酸类填充剂或凝胶不能既保证透明质酸的体内存留时间，又能使细胞生长因子有效地促进机体自身胶原纤维生长的问题。
本发明还提供一种利用该混合透明质酸凝胶制备的注射制剂，其可以用于皮肤美容，能减轻注射过程中的疼痛感，具有修复皮肤及促进皮肤中胶原纤维再生的作用。
第一方面，本发明提供一种混合透明质酸凝胶的制备方法，所述方法包括：
将透明质酸钠与交联剂在pH值为9～13的条件下反应，得到交联透明质酸钠凝胶；
将多聚核苷酸与交联剂在pH值为2～5的条件下反应，得到交联核苷酸凝胶；
将所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶混合后再次与交联剂进行反应，调节pH值至中性，经中性磷酸盐缓冲液透析后，制备得到混合透明质酸凝胶。
作为本发明第一方面的优选方式，所述得到交联透明质酸钠凝胶的步骤中，所述透明质酸钠与所述交联剂的质量比为1：0.005～0.05。
作为本发明第一方面的优选方式，所述多聚核苷酸从动物、植物或微生物中提取得到，所述多聚核苷酸的分子量为500～300万道尔顿。
作为本发明第一方面的优选方式，所述多聚核苷酸的分子量为1000～30万道尔顿。
作为本发明第一方面的优选方式，所述多聚核苷酸的分子量为1万～20万道尔顿。
作为本发明第一方面的优选方式，所述得到交联核苷酸凝胶的步骤中，所述多聚核苷酸与所述交联剂的质量比为1：0.002～0.02。
作为本发明第一方面的优选方式，所述制备得到混合透明质酸凝胶的步骤中，所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶的质量比为1：10～50：1，所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶的总质量与所述交联剂的质量比为1：0.0001～0.01。
第二方面，本发明提供一种混合透明质酸凝胶，由第一方面所述的制备方法制备得到，其中透明质酸的含量为0.5％～15％，多聚核苷酸的含量为0.01％～5％。
第三方面，本发明提供一种注射制剂，其含有第二方面所述的混合透明质酸凝胶。
作为本发明第三方面的优选方式，还包括局部麻醉剂，所述混合透明质酸凝胶与所述局部麻醉剂的质量比为1：0.001～0.05。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
(1)本发明提供的混合透明质酸凝胶的制备方法，将透明质酸钠和多聚核苷酸两种物质进行混合交联，使不同的透明质酸网状结构穿插在一起，再进行二次交联，可使凝胶的网络结构更加牢固稳定，从而提高其在体内的留存时间，并且还具有高致密性和灭菌稳定性；
(2)本发明提供的混合透明质酸凝胶的制备方法，通过将透明质酸钠与多聚核苷酸进行二次交联的方式交联，交联剂用量少，交联效率高；
(3)本发明提供的混合透明质酸凝胶的制备方法，两种不同交联度的凝胶可同时进行交联，可缩短工艺周期，能耗低，并且污染少，易于实现产业化；
(4)本发明制备的混合透明质酸凝胶，可使多聚核苷酸在体内存留时间延长，发挥作用具有增强的稳定性和内聚性，机械性能良好，具有优异的流变学性能，塑形性好且易于注射，填充效果好；
(5)本发明制备的混合透明质酸凝胶，生物相容性优异，可以促进机体自身成纤维细胞的生长，对皮肤的修复效果更好；
(6)本发明提供的注射制剂，其含有该混合透明质酸凝胶及局部麻醉剂，不仅能有效减轻注射过程中的疼痛感，还具有修复皮肤皱纹的功能，同时又可以促进皮肤中胶原纤维的再生，保持皮肤水分平衡，改善皮肤结构和弹性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下4周后取材时的照片；
图2为本发明实施例提供的混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下4周后取材时的HE切片照片；
图3为本发明实施例提供的混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下12周后取材时的HE切片照片；
图4为本发明实施例提供的注射制剂中盐酸利多卡因麻醉剂在模拟体液介质中的释放率曲线图；
图5为本发明实施例提供的注射制剂中盐酸利多卡因麻醉剂在SD大鼠皮下的体内释放率曲线图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例提供一种混合透明质酸凝胶的制备方法，该方法包括：
S1、将透明质酸钠与交联剂在pH值为9～13的条件下反应，得到交联透明质酸钠凝胶；
S2、将多聚核苷酸与交联剂在pH值为2～5的条件下反应，得到交联核苷酸凝胶；
S3、将交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶混合后再次与交联剂进行反应，调节pH值至中性，经中性磷酸盐缓冲液透析后，制备得到混合透明质酸凝胶。
其中，步骤S1和步骤S2的实施没有顺序限定，可同时进行，这样能缩短工艺周期，有效提高生产效率。
在实际中，透明质酸通常以透明质酸盐的形式存在，如钠盐、钾盐等，本发明中优选为透明质酸钠。因此步骤S1中的原料，还可选用透明质酸钾、透明质酸钙或透明质酸镁等其他透明质酸盐。
由于不同分子量的透明质酸钠在机体内产生的生理功能有一定差异，而且透明质酸钠经高温灭菌后会有一定程度的分子量衰减。因此，本发明中透明质酸钠的分子量为10万～300万，其分子量优选为100万～200万之间时，效果更佳。
在上述实施例的基础上，步骤S1中，透明质酸钠与交联剂的质量比为1：0.005～0.05。透明质酸钠与交联剂的质量比高于1：0.05时，交联形成的凝胶硬度大，体内植入后异物反应明显，因此将两者的质量比控制在此范围内，就可以控制交联程度，最大限度地保持透明质酸的生物相容性。
在上述实施例的基础上，步骤S2中，多聚核苷酸从动物、植物或微生物中提取得到，其中多聚核苷酸的分子量为500～300万道尔顿。
多聚核苷酸一般选择从动物、植物或微生物中提取得到，其来源广泛、不受限制，最主要的是如此提取到的多聚核苷酸的生物相容性更高。
其中，本发明中多聚核苷酸的分子量为500～300万道尔顿，其分子量优选为1000～30万道尔顿，更优选为1万～20万道尔顿。优选分子量较大的多聚核苷酸，是因为其分子量越大则说明多聚核苷酸中的单体越多，链越长，相对来说在体内降解时间会越长。但是，过大的分子量也会影响体内降解，对机体起不到持续刺激的作用。
在上述实施例的基础上，步骤S2中，多聚核苷酸与交联剂的质量比为1：0.002～0.02。将两者的质量比控制在此范围内，就可以控制交联程度，较低的交联程度可保证多聚核苷酸的生物相容性。
在上述实施例的基础上，步骤S3中，交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶的质量比为1：10～50：1，交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶的总质量与交联剂的质量比为1：0.0001～0.01。
交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶进行轻度交联，保证凝胶在体内的抗酶解性能，同时加入较少量交联剂，残留易清除，产品更安全。
另外，在步骤S3中，所用的中性磷酸盐缓冲液为生理上可接受的等张缓冲液，可从下述两种缓冲液中选择一种使用：
缓冲液一：含有氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其浓度分别为6～12g/L、0.1～0.3g/L和0.01～0.1g/L；
缓冲液二：含有氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其浓度分别为6～12g/L、0.1～0.3g/L和0.01～0.1g/L。
当然，本领域技术人员也可以根据实际情况选择其他合适的中性磷酸盐缓缓冲液进行透析，本发明对此不作限定。
在步骤S1、S2及S3中，交联反应的温度为15～60℃，优选为30～50℃；交联反应的时间为1～20小时，优选2～8小时。
在步骤S1、S2及S3中，所用的交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、烯丙基缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或1，6-己二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜(DVS)、1，2，7，8-二环氧辛烷、1-(2，3-环氧丙基)-2，3-环氧环己烷、碳二亚胺(EDC)、己二酰肼(ADH)、双(磺基)辛二酸酯中的一种或几种。
其中，步骤S1、S2及S3中选用的交联剂可以相同，也可以不同，本领域技术人员可以根据实际情况选择合适的交联剂进行反应，本发明对此不作限定。
本发明实施例提供的混合透明质酸凝胶的制备方法，将透明质酸钠和多聚核苷酸两种物质进行混合交联，可提高其在体内的留存时间，并且还具有高致密性和灭菌稳定性。
本发明实施例提供一种混合透明质酸凝胶，其由上述实施例中所述的制备方法制备得到，其中透明质酸钠的含量为0.5％～15％，多聚核苷酸的含量为0.01％～5％。
制备得到的混合透明质酸凝胶，采用湿热方式进行灭菌，灭菌条件为在121℃下保持20分钟，或在130℃下保持5分钟，即可达到灭菌效果，灭菌稳定性高。
本发明实施例制备的混合透明质酸凝胶，可使多聚核苷酸在体内存留时间延长，发挥作用具有增强的稳定性和内聚性，且生物相容性优异，可以促进机体自身成纤维细胞的生长，对皮肤的修复效果更好。
本发明实施例还提供一种注射制剂，其含有上述实施例制备的混合透明质酸凝胶，且该混合透明质酸凝胶为其主要活性成分。
在上述实施例的基础上，该注射制剂中还包括局部麻醉剂。混合透明质酸凝胶与局部麻醉剂的质量比为1：0.001～0.05，优选为1：0.002～0.01。
在注射制剂中加入局部麻醉剂后，可有效减轻注射过程中的疼痛感，更有利于在临床上应用。
此外，该局部麻醉剂选自氨布卡因、苯佐卡因、阿莫拉酮、阿米洛卡因、布比卡因、贝他卡因、甲氯卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡铁卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二丁卡因、二甲民喹、二甲卡因、地哌冬、双环胺、去水芽子碱、氯乙烷、依替卡因、尤普罗辛、非那可明、海克卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸民丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳伊卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、非那卡因、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏及其盐中的一种或多种。
注射制剂中还包括一些未经修饰的多糖或多元醇，如透明质酸钠、丙二醇、甘露醇等，该多糖或多元醇占混合透明质酸凝胶总质量的0.01％～1.0％。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明提供的混合透明质酸凝胶及其制备方法以及注射制剂进行具体描述。
实施例一
(1)将5.0g透明质酸钠溶解于50mLpH值为12的NaOH溶液中，搅拌均匀后加入0.03g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于40℃条件下水浴3小时，得到交联透明质酸钠凝胶；其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿；
(2)将5.0g多聚核苷酸溶解于pH值为3的HCl溶液中，搅拌均匀后加入0.025g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于30℃条件下水浴6小时，得到交联核苷酸凝胶；其中，多聚核苷酸的分子量为500道尔顿；
(3)将交联透明质酸钠凝胶和交联核苷酸凝胶各取50g混合，调节pH至3～5，加入0.05g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于30℃条件下水浴6小时，然后用氢氧化钠调节pH至7.0，用中性磷酸盐缓冲液透析24小时后即得到混合透明质酸凝胶；
(4)对得到的混合透明质酸凝胶进行灭菌，灭菌后进行无菌灌装。
经检测，实施例一中制备得到的混合透明质酸凝胶中，透明质酸的含量为2.45％，多聚核苷酸的含量为1.62％。
实施例二
(1)将5.0g透明质酸钠溶解于50mL pH值为13的NaOH溶液中，搅拌均匀后加入0.075g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于37℃条件下水浴12小时，得到交联透明质酸钠凝胶；其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿；
(2)将3.0g多聚核苷酸溶解于pH值为4的HCl溶液中，搅拌均匀后加入0.006g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于40℃条件下水浴3小时，得到交联核苷酸凝胶；其中，多聚核苷酸的分子量为10000道尔顿；
(3)取交联透明质酸钠凝胶50g，再取交联核苷酸凝胶20g进行混合，调节pH至3～5，加入0.035g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于30℃条件下水浴6小时，然后用氢氧化钠调节pH至7.0，用中性磷酸盐缓冲液透析24小时后即得到混合透明质酸凝胶；
(4)对得到的混合透明质酸凝胶进行灭菌，灭菌后进行无菌灌装。
经检测，实施例二中制备得到的混合透明质酸凝胶中，透明质酸的含量为2.51％，多聚核苷酸的含量为0.42％。
实施例三
(1)将5.0g透明质酸钠溶解于50mL pH值为13的NaOH溶液中，搅拌均匀后加入0.15g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于37℃条件下水浴12小时，得到交联透明质酸钠凝胶；其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿；
(2)将3.0g多聚核苷酸溶解于pH值为4的HCl溶液中，搅拌均匀后加入0.015g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于40℃条件下水浴3小时，得到交联核苷酸凝胶；其中，多聚核苷酸的分子量为10000道尔顿；
(3)取交联透明质酸钠凝胶50g，再取交联核苷酸凝胶20g进行混合，调节pH至3～5，加入0.056g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于30℃条件下水浴6小时，然后用氢氧化钠调节pH至7.0，用中性磷酸盐缓冲液透析24小时后即得到混合透明质酸凝胶；
(4)对得到的混合透明质酸凝胶进行灭菌，灭菌后进行无菌灌装。
经检测，实施例二中制备得到的混合透明质酸凝胶中，透明质酸的含量为2.76％，多聚核苷酸的含量为0.73％。
实施例四
(1)将5.0g透明质酸钠溶解于50mL pH值为13的NaOH溶液中，搅拌均匀后加入0.2g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于37℃条件下水浴12小时，得到交联透明质酸钠凝胶；其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿；
(2)将3.0g多聚核苷酸溶解于pH值为4的HCl溶液中，搅拌均匀后加入0.03g 1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于40℃条件下水浴3小时，得到交联核苷酸凝胶；其中，多聚核苷酸的分子量为10000道尔顿；
(3)取交联透明质酸钠凝胶50g，再取交联核苷酸凝胶20g进行混合，调节pH至3～5，加入0.07g1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联剂，混合均匀后于30℃条件下水浴6小时，然后用氢氧化钠调节pH至7.0，用中性磷酸盐缓冲液透析24小时后即得到混合透明质酸凝胶；
(4)对得到的混合透明质酸凝胶进行灭菌，灭菌后进行无菌灌装。
经检测，实施例二中制备得到的混合透明质酸凝胶中，透明质酸的含量为2.97％，多聚核苷酸的含量为1.20％。
实施例五
(1)在实施例一制备的混合透明质酸凝胶中，添加盐酸利多卡因麻醉剂，其中盐酸利多卡因的质量占混合透明质酸凝胶总质量的0.3％。两者混合均匀后，调节pH值至中性，得到含有混合透明质酸凝胶的注射制剂。
(2)将该注射制剂灌装于注射器中。
对上述实施例中制备的混合透明质酸凝胶及注射制剂的各项性能进行评价，具体如下：
(1)混合透明质酸凝胶对皮肤胶原纤维的再生作用
通过进行大鼠皮下埋植试验来评价混合透明质酸凝胶对皮肤胶原纤维的再生作用。
具体地，将实施例一中制备的混合透明质酸凝胶进行SD大鼠皮下移植，分别于4周和12周后进行处死取材，HE切片观察材料及材料周围胶原蛋白生长情况。
参照图1、图2和图3所示，其中图1为混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下4周后取材时的照片，图2为混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下4周后取材时的HE切片照片，图3为混合透明质酸凝胶植入SD大鼠皮下12周后取材时的HE切片照片。从照片中可以看出，植入4周时材料周围已经开始有胶原纤维生长，到第12周时材料周围新生了大量的胶原纤维，表明本发明制备的混合透明质酸凝胶可促进机体胶原纤维的再生。
由上述动物试验结果可以看出，混合透明质酸凝胶植入后能很好的起到填充作用，同时促进机体胶原纤维的再生。
(2)不同浓度和交联程度的混合透明质酸凝胶注射时的推挤力
通过对注射时推挤力的测定来评价不同浓度和交联程度的混合透明质酸凝胶的注射难易程度。
具体地，选取实施例二、实施例三及实施例四中制备的混合透明质酸凝胶，安装30G注射针头，以30mm/min的速度推动，记录注射器柄的平均推挤力。
理论上混合透明质酸凝胶的交联程度越高，其体内抗酶解性能越好。但高的交联程度，增加了混合透明质酸凝胶的硬度，导致其从注射器中挤出的推挤力也相应增加。具体参数及检测结果如下表1所示：
表1
| 透明质酸钠/交联剂 | 多聚核苷酸/交联剂 | 凝胶混合物/交联剂 | 推挤力(N) |
| 1:0.015 | 1:0.002 | 1:0.0005 | 15 |
| 1:0.03 | 1:0.005 | 1:0.0008 | 21 |
| 1:0.04 | 1:0.01 | 1:0.001 | 34 |
从表1的检测结果可以看出，中等交联程度，即交联剂与透明质酸钠、多聚核苷酸和交联透明质酸钠凝胶与交联核苷酸凝胶混合物的比例分别为3.0％、0.5％和0.08％时，其推挤力适中，可满足注射用填充剂的物理性能要求。
(3)注射制剂中麻醉剂的释放动力学
通过体外释放试验和体内释放试验来评价混合注射制剂中麻醉剂的释放动力学。
具体地，体外释放试验采用模拟体液为介质，将10g实施例五制备的注射制剂放入透析袋中，加入30g水进行透析，在不同的时间段进行取样，检测透析液中盐酸利多卡因麻醉剂的含量。参照图4所示，图4为模拟体液介质中盐酸利多卡因麻醉剂的释放率曲线图。从该图中可以看出，盐酸利多卡因可以从混合透明质酸凝胶中自由完全的释放出来。
体内释放试验中，将注射制剂采用皮下埋植的方式植入SD大鼠体内，在不同时间段内取出该注射制剂，检测注射制剂中盐酸利多卡因麻醉剂的残留量。参照图5所示，图5为SD大鼠皮下盐酸利多卡因麻醉剂的体内释放速率曲线图。由该图可以看出，盐酸利多卡因在体内3个小时基本释放完全，一方面说明注射制剂中添加的局部麻醉剂可以自由释放，另一方面可以说明该注射制剂可以起到缓解疼痛的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种混合透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将透明质酸钠与交联剂在pH值为9～13的条件下反应，得到交联透明质酸钠凝胶；
将多聚核苷酸与交联剂在pH值为2～5的条件下反应，得到交联核苷酸凝胶；
将所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶混合后再次与交联剂进行反应，调节pH值至中性，经中性磷酸盐缓冲液透析后，制备得到混合透明质酸凝胶；
其中，所述交联剂选自1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、烯丙基缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或1，6-己二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜(DVS)、1，2，7，8-二环氧辛烷、1-(2，3-环氧丙基)-2，3-环氧环己烷、碳二亚胺(EDC)、己二酰肼(ADH)、双(磺基)辛二酸酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到交联透明质酸钠凝胶的步骤中，所述透明质酸钠与所述交联剂的质量比为1：0.005～0.05。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多聚核苷酸从动物、植物或微生物中提取得到，所述多聚核苷酸的分子量为500～300万道尔顿。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述多聚核苷酸的分子量为1000～30万道尔顿。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述多聚核苷酸的分子量为1万～20万道尔顿。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到交联核苷酸凝胶的步骤中，所述多聚核苷酸与所述交联剂的质量比为1：0.002～0.02。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备得到混合透明质酸凝胶的步骤中，所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶的质量比为1：10～50：1，所述交联透明质酸钠凝胶与所述交联核苷酸凝胶的总质量与所述交联剂的质量比为1：0.0001～0.01。
8.一种混合透明质酸凝胶，由权利要求1～7中任意一项所述的制备方法制备得到，其中透明质酸钠的质量百分比含量为0.5％～15％，多聚核苷酸的质量百分比含量为0.01％～5％。
9.一种注射制剂，其含有权利要求8所述的混合透明质酸凝胶。
10.根据权利要求9所述的注射制剂，其特征在于，还包括局部麻醉剂，所述混合透明质酸凝胶与所述局部麻醉剂的质量比为1：0.001～0.05。
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Legal Events
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Denomination of invention: Mixed hyaluronic-acid gel and preparation method thereof Effective date of registration: 20190611 Granted publication date: 20181221 Pledgee: Xi'an investment and financing Company limited by guarantee Pledgor: SHAANXI BIO REGENERATIVE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: 2019610000113 |
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Denomination of invention: Mixed hyaluronic-acid gel and preparation method thereof Effective date of registration: 20200609 Granted publication date: 20181221 Pledgee: Xi'an investment and financing Company limited by guarantee Pledgor: SHAANXI BIO REGENERATIVE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: Y2020980002893 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20200605 Granted publication date: 20181221 Pledgee: Xi'an investment and financing Company limited by guarantee Pledgor: SHAANXI BIO REGENERATIVE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: 2019610000113 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210625 Granted publication date: 20181221 Pledgee: Xi'an investment and financing Company limited by guarantee Pledgor: SHAANXI BIO REGENERATIVE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: Y2020980002893 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A mixed hyaluronic acid gel and its preparation method Effective date of registration: 20231201 Granted publication date: 20181221 Pledgee: Pudong Development Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Xi'an branch Pledgor: SHAANXI BIO REGENERATIVE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: Y2023610000752 |