KR102336680B1 - 자극의 강도에 따라 변화하는 물성을 가지는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

자극의 강도에 따라 변화하는 물성을 가지는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법{CORE-SHELL STRUCTURED HYALURONIC ACID GEL HAVING VARYING PROPERTY IN ACCORDANCE WITH STRENGTH OF STIMULUS AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 자극의 강도에 따라 변화하는 물성을 가지는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경제 성장 및 미용에 대한 관심 고조로 안면미용 시장, 특히, 필러 시장은 매우 빠르게 성장하고 있으며, 2020년에는 27억 달러로 성장이 예상된다. 특히, 히알루론산 필러는 높은 안전성과 낮은 부작용으로 전체 시장의 90%를 차지하고 있다.
히알루론산 필러는 히알루론산 겔을 포함하는 것으로, 히알루론산 겔은 형태에 따라, 단상성(monophasic) 및 이상성(biphasic)으로 구분된다.
구체적으로, 단상성 히알루론산 겔이라 함은 부드러운 졸 형태의 겔을 의미하는 것으로, 상대적으로 높은 점성 및 낮은 탄성을 가지는바, 필러용 조성물로 피부에 적용시, 부드러운 볼륨감을 구현할 수 있는 이점을 가지나, 단상성 히알루론산 겔의 물성으로 인하여 시술 후 스웰링(swelling)이 일어나 시술 부위 주변이 부풀어 오르는 문제점 등이 있다.
또한, 이상성 히알루론산 겔이라 함은 단단한 입자 형태의 겔과 부드러운 졸 형태의 겔의 혼합을 의미하는 것으로, 상대적으로 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지는바, 필러용 조성물로 피부에 적용시, 탄탄한 볼륨감을 구현할 수 있는 이점을 가지나, 이상성 히알루론산 겔의 물성으로 인하여 시술이 균일하지 않고 시술 테크닉과 숙련도가 부작용에 큰 영향을 미치게 되는 문제점 등이 있다.
따라서, 단상성 히알루론산 겔과 이상성 히알루론산 겔의 물성에 따른 문제점을 극복하기 위한 연구가 필요한 실정이다.
한국공개번호 제10-2017-0005265호 (2017.01.12)
본 발명은 자극의 강도에 따라 변화하는 물성(특히, 탄성 및 점성)을 가지는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제공하기 위한 것으로, 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 MPa/log[Hz] 내지 1,000 MPa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제공한다.
10 Hz의 주파수에서, 손실탄성률은 260 Pa 내지 900 Pa일 수 있다.
0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 - 5 °/log[Hz] 내지 - 10 °/log[Hz]인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 포함하는 히알루론산 필러용 조성물을 제공한다.
상기 히알루론산 필러용 조성물은 국소 마취제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 국소 마취제는 0.1 (w/v)% 내지 5.0 (w/v)% 농도의 리도카인(lidocaine)일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, (a) 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 용액을 이용하여 코어를 제조하는 단계; (b) 상기 코어에 비가교된 히알루론산을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 혼합 용액에 제2 가교제를 투입한 후 2차 가교시켜 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제조하는 단계를 포함하고, 상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에서 코어는 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지며, 상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기가 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계에서 제1 용액 내 히알루론산 농도는 상기 (b) 단계에서 제2 용액 내 히알루론산 농도 보다 높을 수 있다.
상기 (a) 단계에서 제1 가교제 또는 상기 (c) 단계에서 제2 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether) 및 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 1차 가교 또는 상기 (c) 단계에서 2차 가교는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 20시간 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 10 Hz의 주파수에서, 손실탄성률은 260 Pa 내지 900 Pa일 수 있다.
상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 - 5 °/log[Hz] 내지 - 10 °/log[Hz]일 수 있다.
본 발명은 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는바, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 약한 자극이 가해지는 경우, 자연스러운 볼륨감을 구현할 수 있고, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 주름 형성과 같이 강한 자극이 가해지는 경우, 탄탄한 볼륨감을 구현할 수 있는 이점을 가진다.
즉, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 자극의 강도에 따라 변화하는 유연한 탄성 및 점성 특성을 가지는바, 이를 포함하는 히알루론산 필러용 조성물은 피부의 다양한 부위에 적용할 수 있는 이점을 가진다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔, 비교예 1 및 2에서 제조된 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물을 대상으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률(G’), 손실탄성률(G”) 및 위상각(δ)을 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔, 비교예 1 및 2에서 제조된 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물을 대상으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 주파수의 로그값에 따른 손실탄성률(G”)을 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔, 비교예 1 및 2에서 제조된 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물을 대상으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 주파수의 로그값에 따른 위상각(δ)을 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
본 발명자들은 단상성 히알루론산 겔과 이상성 히알루론산 겔의 장점을 접목하기 위한 방법에 대해 연구하던 중, 이중 가교를 통해 단상성 코어-이상성 쉘 구조의 히알루론산 겔을 제조한 경우, 자극의 강도에 따라 변화하는 유연한 탄성 및 점성 특성을 가짐을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 명세서 내 “히알루론산(hyaluronic acid)”이라 함은 아미노산과 우론산으로 이루어지는 복잡한 다당류의 하나로, N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산의 반복 단위로 이루어진 고분자 화합물을 말하는 것으로, 히알루론산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 개념이다. 구체적으로, 상기 히알루론산은 분리, 합성 등 다양한 방법을 통해 제조될 수 있는데, 유산균, 특히, 스트렙토코커스속 균주로부터 유래된 것이 생체 적합성 방지 측면에서 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 스트렙토코커스속 균주로는 스트렙토코커스 파이오제넥스, 스트렙토코커스 패칼리스, 스트렙토코커스 디스갈락티에, 스트렙토코커스 주에피데미쿠르, 스트렙토코커스 이퀴 및 스트렙토코커스 이퀴시밀리스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 명세서 내 “겔(gel)”이라 함은 콜로이드 용액이 일정한 농도 이상으로 진해져서 튼튼한 그물조직이 형성되어 굳어진 상태를 의미하는 것으로, 단단한 입자 형태의 겔과 부드러운 졸 형태의 겔을 모두 포함하는 광범위한 개념으로 사용된다.
본 명세서 내“히알루론산 겔(hyaluronic acid gel)”이라 함은 히알루론산을 유효성분으로 하는 겔을 의미하는 것으로, 히알루론산 겔은 형태에 따라, 단상성(monophasic) 및 이상성(biphasic)으로 구분된다.
이때, “단상성 히알루론산 겔(monophasic hyaluronic acid gel)”이라 함은, 부드러운 졸 형태의 겔을 의미하는 것으로, 상대적으로 높은 점성 및 낮은 탄성을 가진다. 또한, “이상성 히알루론산 겔(biphasic hyaluronic acid gel)”이라 함은 단단한 입자 형태의 겔과 부드러운 졸 형태의 겔의 혼합을 의미하는 것으로, 상대적으로 높은 탄성 및 낮은 점성을 가진다.
본 명세서 내 “탄성 특성(elasticity property)”이라 함은 유체에 힘을 가했을 때 탄성 변형을 의미하는 것으로, 특정 주파수에서 레오미터를 이용하여 저장탄성률(storage modulus; G’) 측정을 통해 평가될 수 있다. 또한, 본 명세서 내 “점성 특성(viscocity property)”이라 함은 유체에 힘을 가했을 때 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하는 것으로, 특정 주파수에서 레오미터를 이용하여 손실탄성률(loss modulus; G’) 측정을 통해 평가될 수 있다. 또한, 본 명세서 내 “점탄성 특성(viscoelasticity property)”이라 함은 탄성 및 점성 특성을 동시에 나타내는 것으로, 특정 주파수에서 레오미터를 이용하여 위상각(phase angle; δ) 측정을 통해 평가될 수 있다.
본 명세서 내 “필러(filler)”라 함은 주름 또는 패인 흉터 등을 메우기 위해 피부세포로 직접 주입 또는 삽입하는 보완재료를 의미할 수 있다. 상기 필러는 피부의 굴곡 완화, 수분감 보충 등의 다양한 목적으로 사용될 수 있으며, 제한이 없다. 상기 필러는 피부 전 부위에 걸쳐서 시술될 수 있으며, 구체적으로, 얼굴, 목 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
코어-쉘 구조의 히알루론산 겔
본 발명은 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 코어를 포함하는데, 상기 코어는 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 코어는 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 용액을 이용하여 제조될 수 있다. 이때, 상기 제1 용액 내 히알루론산은 상대적으로 고농도로서, 구체적으로, 30 (w/v)% 내지 70 (w/v)%인 것이 바람직하고, 35 (w/v)% 내지 50 (w/v)%인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 제1 용액 내 히알루론산은 고농도를 유지함으로써, 최종 가교제 함량을 최소화할 수 있고, 이에 따라 변형률을 낮출 수 있다. 또한, 상기 제1용액 내 히알루론산의 중량평균분자량(Mw)은 800,000 내지 1,000,000인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 제1 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 낮은 경우, 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점이 있고, 상기 제1 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 높은 경우, 히알루론산 겔이 제대로 형성되지 못하는 문제점이 있다.
따라서, 상기 코어는 고농도의 히알루론산 용액으로부터 제조된 것으로, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지는 것을 특징으로 하는바, 이상성 히알루론산 겔로 취급될 수 있다. 구체적으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 코어의 저장탄성률(G’)은 10 Pa 내지 15,000 Pa일 수 있고, 상기 코어의 손실탄성률(G”)은 10 Pa 내지 2,500 Pa 일 수 있다. 예컨대, 1 Hz의 주파수 범위에서, 상기 코어의 저장탄성률(G’)은 약 10,000 Pa일 수 있고, 상기 코어의 손실탄성률(G”)은 약 1,800 Pa 일 수 있다.
상기 코어의 평균입자크기는 약 100㎛ 내지 약 500 ㎛ 일 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 상기 코어의 외부를 둘러싸는 쉘을 포함하는데, 상기 쉘은 비가교된 히알루론산을 포함할 수 있고, 제2 가교제에 의하여 2차 가교된 히알루론산을 일부 포함할 수 있다. 또한, 상기 쉘은 상기 코어와 제2 가교제를 통해 결합될 수 있는데, 구체적으로, 상기 쉘 내 히알루론산과 상기 코어 내 1차 가교된 히알루론산은 제2 가교제에 의하여 2차 가교됨으로써 결합될 수 있다.
구체적으로, 상기 쉘은 상기 코어에 비가교된 히알루론산을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조한 다음, 제2 가교제를 투입한 후 2차 가교시킴으로써 제조될 수 있다. 이때, 상기 제2 용액 내 히알루론산은 상대적으로 저농도로서, 구체적으로, 1 (w/v)% 내지 30 (w/v)%인 것이 바람직하고, 1 (w/v)% 내지 20 (w/v)%인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 제2용액 내 히알루론산의 중량평균분자량(Mw)은 300,000 내지 700,000인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 제2 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 낮은 경우, 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점이 있고, 상기 제2 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 높은 경우, 히알루론산 겔이 제대로 형성되지 못하는 문제점이 있다.
즉, 상기 쉘은 저농도의 히알루론산 용액으로부터 제조된 것으로, 낮은 탄성 및 높은 점성을 가지는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 쉘은 상기 코어에 비해, 낮은 탄성 및 높은 점성을 가지는 것을 특징으로 하는바, 단상성 히알루론산 겔로 취급될 수 있다. 구체적으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 쉘의 저장탄성률(G’)은 200 Pa 내지 1500 Pa일 수 있고, 상기 쉘의 손실탄성률(G”)은 100 Pa 내지 300 Pa일 수 있다.
상기 쉘의 평균두께는 약 10㎛ 내지 약 100 ㎛ 일 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하고, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 500 Pa/log[Hz] 인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 주파수에서 저장탄성률이 250 Pa 내지 400 MPa 일 수 있다. 즉, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 낮은 주파수에서 저장탄성률이 단상성 히알루론산 겔과 동등한 수준의 탄성 특성을 가지는바, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 약한 자극이 가해지는 경우, 자연스러운 볼륨감을 구현할 수 있는 이점을 가진다. 이는 약한 자극이 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 쉘 부분에 작용한 결과로 볼 수 있다.
다만, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔이 높은 주파수에서도 저장탄성률이 단상성 히알루론산 겔과 동등한 수준의 탄성 특성을 가지게 되면, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 강한 자극이 가해지는 경우, 스웰링(swelling)이 일어나 부풀어 오르게 되는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 10 Hz 주파수에서 저장탄성률이 700 Pa 내지 2,000 Pa 일 수 있다. 즉, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 높은 주파수에서 저장탄성률이 이상성 히알루론산 겔과 동등한 수준의 탄성 특성을 가지는바, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 강한 자극이 가해지는 경우, 탄탄한 볼륨감을 구현할 수 있는 이점을 가진다. 이는 강한 자극이 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 코어 부분에 작용한 결과로 볼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 10 Hz의 주파수 범위에서, 손실탄성률은 260 Pa/log[Hz] 내지 900 Pa/log[Hz]일 수 있다.
구체적으로, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 높은 주파수에서 손실탄성률이 단상성 및 이상성 히알루론산 겔에 비해 모두 향상된 점성 특성을 가지는바, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 어떠한 강도의 자극이 가해지더라도, 부드러운 퍼짐성을 구현할 수 있는 이점이 있다. 다만, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔이 높은 주파수에서 손실탄성률이 과도하게 높아지게 되면, 겔 입자들이 뭉치지 못하고 퍼지게 되는 문제점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 5 °/log[Hz] 내지 10 °/log[Hz]일 수 있다.
구체적으로, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 주파수에서 위상각이 25° 내지 35°이고, 10 Hz 주파수에서 위상각이 10° 내지 20°일 수 있다. 즉, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 낮은 주파수에서 위상각이 단상성 및 이상성 히알루론산 겔 모두에 비해 향상된 점탄성 특성을 가지는바, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 약한 자극이 가해지는 경우, 부드러운 퍼짐성과 동시에 우수한 불륨감을 구현할 수 있는 이점이 있다.
즉, 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 자극의 강도에 따라 변화하는 유연한 탄성 및 점성 특성을 가지는바, 이를 포함하는 히알루론산 필러용 조성물은 피부의 다양한 부위에 적용할 수 있는 이점을 가진다.
코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 포함하는 히알루론산 필러용 조성물
본 발명은 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 포함하는 히알루론산 필러용 조성물을 제공한다.
상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 대해서는 전술한 바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
상기 필러용 조성물은 상기 코어-쉘 구조의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 것으로, 상기 필러용 조성물 내 상기 히알루론산의 총 농도는 1 mg/ml 내지 70 mg/ml(0.1 (w/v)% 내지 7 (w/v)%)일 수 있고, 10 mg/ml 내지 60 mg/ml (1 (w/v)% 내지 6 (w/v)%)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
선택적으로, 상기 필러용 조성물은 국소 마취제를 포함할 수 있는데, 상기 필러용 조성물 내 국소 마취제의 농도는 상기 필러용 조성물을 주사하는 경우 경험하게 되는 통증을 완화시키는 데 효과적인 양일 수 있다. 상기 필러용 조성물 내 국소 마취제의 농도는 0.1 (w/v)% 내지 5.0 (w/v)%일 수 있고, 0.2 (w/v)% 내지 1.0 (w/v)%인 것이 바람직하고, 0.3 (w/v)%인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 상기 국소 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 리도카인인 것이 바람직하고, 리도카인 HCl인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
그밖에, 상기 필러용 조성물은 완충제, 항산화제, 정균제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 필러용 조성물은 개체에 투여하기 위한 것으로, 상기 개체는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 이때, 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한, 조직 수복을 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 투여는 경구 투여가 아닌 비경구 투여를 의미할 수 있다. 이때, 비경구 투여는 피하 또는 피내 투여인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 아울러, 투여빈도는 1일 1회이거나, 용량을 분할하여 수회일 수 있다.
코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법
본 발명은 (a) 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 용액을 이용하여 코어를 제조하는 단계; (b) 상기 코어에 비가교된 히알루론산을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 혼합 용액에 제2 가교제를 투입한 후 2차 가교시켜 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제조하는 단계를 포함하고, 상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에서 코어는 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지며, 상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기가 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법을 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법은 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 용액을 이용하여 코어를 제조하는 단계[(a) 단계]를 포함한다.
상기 제1 용액 내 히알루론산은 상대적으로 고농도로서, 후술하는 제2 용액 내 히알루론산 농도 보다 높을 수 있다. 구체적으로, 30 (w/v)% 내지 70 (w/v)%인 것이 바람직하고, 35 (w/v)% 내지 50 (w/v)%인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 제1 용액 내 히알루론산은 고농도를 유지함으로써, 최종 가교제 함량을 최소화할 수 있고, 이에 따라 변형률을 낮추면서도, 단단한 물성을 가지는 히알루론산 겔을 제조할 수 있다. 또한, 상기 제1용액 내 히알루론산의 중량평균분자량(Mw)은 800,000 내지 1,000,000인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 제1 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 낮은 경우, 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점이 있고, 상기 제1 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 높은 경우, 히알루론산 겔이 제대로 형성되지 못하는 문제점이 있다.
따라서, 상기 코어는 고농도의 히알루론산 용액으로부터 제조된 것으로, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지는 것을 특징으로 하는바, 이상성 히알루론산 겔로 취급될 수 있다. 구체적으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 코어의 저장탄성률(G’)은 10 Pa 내지 15,000 Pa일 수 있고, 상기 코어의 손실탄성률(G”)은 10 Pa 내지 2,500 Pa 일 수 있다. 예컨대, 1 Hz의 주파수 범위에서, 상기 코어의 저장탄성률(G’)은 약 10,000 Pa일 수 있고, 상기 코어의 손실탄성률(G”)은 약 1,800 Pa 일 수 있다.
상기 제1 가교제는 1차 가교를 위한 것으로, 구체적으로, 상기 제1 용액 내 히알루론산을 서로 1차 가교하여 결합시키기 위한 것이다. 구체적으로, 상기 제1 가교제는1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether) 및 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하고, 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether)인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제1 가교제는 히알루론산의 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점을 극복하기 위한 것이나, 높은 함량의 가교제는 히알루론산 겔의 물리학적, 화학적 및 생물학적 특성을 변형시키게 되고, 체내 이식되었을 때 면역 세포 등을 공격하여 염증, 육아종 형성 등 부작용을 발생시킬 확률이 높아지게 되므로, 가교제의 함량을 최소화할 필요가 있다. 따라서, 상기 제1 가교제는 상기 제1 용액 내 히알루론산 100 중량부에 대하여, 0.1 중량부 내지 5 중량부를 포함할 수 있고, 0.1 중량부 내지 1 중량부를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제1 가교제의 함량을 최소화시키더라도, 이중 가교로 인해 최종 제조되는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 물성을 향상시킬 수 있다.
상기 1차 가교는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 20시간 내지 30시간 동안 수행되는 것이 바람직하고, 30℃ 내지 40℃의 온도에서 20시간 내지 25시간 동안 수행되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 종래 가교 조건에 비해, 상기 1차 가교는 낮은 온도에서 수행됨으로써, 상기 제1 용액 내 히알루론산이1차 가교된 후, 다시 자체적으로 고온 분해되는 것(caramelization 현상)을 방지할 수 있는 이점을 가진다.
상기 코어는 상기 제1 용액을 염기성 용액으로 세척한 다음, 약 100㎛ 내지 약 500 ㎛ 크기로 분쇄시킴으로써 제조될 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법은 상기 코어에 비가교된 히알루론산을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계[(b) 단계]를 포함한다.
상기 제2 용액 내 히알루론산은 상대적으로 저농도로서, 상기 제1 용액 내 히알루론산 농도 보다 낮을 수 있다. 구체적으로, 1 (w/v)% 내지 30 (w/v)%인 것이 바람직하고, 1 (w/v)% 내지 20 (w/v)%인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 제2 용액 내 히알루론산은 저농도를 유지함으로써, 부드러운 물성을 가지는 히알루론산 겔을 제조할 수 있다. 또한, 상기 제2용액 내 히알루론산의 중량평균분자량(Mw)은 300,000 내지 700,000인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 제2 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 낮은 경우, 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점이 있고, 상기 제2 용액 내 히알루론산의 농도 또는 중량평균분자량(Mw)이 너무 높은 경우, 히알루론산 겔이 제대로 형성되지 못하는 문제점이 있다.
즉, 상기 쉘은 저농도의 히알루론산 용액으로부터 제조된 것으로, 낮은 탄성 및 높은 점성을 가지는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 쉘은 상기 코어에 비해, 낮은 탄성 및 높은 점성을 가지는 것을 특징으로 하는바, 단상성 히알루론산 겔로 취급될 수 있다. 구체적으로, 저장탄성률(G’)은 200 Pa 내지 1,500 Pa일 수 있고, 상기 쉘의 손실탄성률(G”)은 100 Pa 내지 300 Pa일 수 있다.
상기 혼합 용액은 상기 혼합을 통해, 상기 코어 상에 상기 제2 용액을 코팅시킬 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법은 상기 혼합 용액에 제2 가교제를 투입한 후 2차 가교시켜 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제조하는 단계[(c) 단계]를 포함한다.
상기 제2 가교제는 2차 가교를 위한 것으로, 상기 쉘 및 상기 코어를 결합시키기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 제2 가교제는 상기 제2 용액 내 히알루론산과 상기 코어 내 1차 가교된 히알루론산을 서로 2차 가교하여 결합시키기 위한 것이다. 상기 제2 가교제 일부는 상기 제2 용액 내 히알루론산을 서로 2차 가교하여 결합시키기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 제2 가교제는 상기 제1 가교제와 종류가 동일하거나 상이할 수 있고, 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether) 및 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하고, 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether)인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제2 가교제 역시 히알루론산의 낮은 물성과 짧은 체내 분해 기간에 따른 문제점을 극복하기 위한 것이나, 높은 함량의 가교제는 히알루론산 겔의 물리학적, 화학적 및 생물학적 특성을 변형시키게 되고, 체내 이식되었을 때 면역 세포 등을 공격하여 염증, 육아종 형성 등 부작용을 발생시킬 확률이 높아지게 되므로, 가교제의 함량을 최소화할 필요가 있다. 따라서, 상기 제2 가교제는 상기 제2 용액 내 히알루론산 100 중량부에 대하여, 1 중량부 내지 10 중량부를 포함할 수 있고, 1 중량부 내지 7 중량부를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제2 가교제의 함량을 최소화시키더라도, 이중 가교로 인해 최종 제조되는 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 물성을 향상시킬 수 있다.
상기 2차 가교 역시 20℃ 내지 40℃의 온도에서 20 시간 내지 30 시간 동안 수행되는 것이 바람직하고, 30℃ 내지 40℃의 온도에서 20 시간 내지 25 시간 동안 수행되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 종래 가교 조건에 비해, 상기 2차 가교는 낮은 온도에서 수행됨으로써, 상기 혼합 용액 내 히알루론산이 2차 가교된 후, 다시 자체적으로 고온 분해되는 것(caramelization 현상)을 방지할 수 있는 이점을 가진다.
상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 자극의 강도에 따라 변화하는 유연한 탄성 특성, 점성 특성 및 점탄성 특성을 가지는 것으로, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기가 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 한다. 또한, 10 Hz의 주파수 범위에서, 손실탄성률은 260 Pa/log[Hz] 내지 900 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 할 수 있다. 또한, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 5 °/log[Hz] 내지 10 °/log[Hz]인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 탄성 특성, 점성 특성 및 점탄성 특성의 구체적인 내용에 대해서는 전술한 바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 이상성 코어- 단상성 쉘 구조를 가진 히알루론산 겔의 제조
히알루론산(중량평균분자량(Mw)=1,000,000) 40 g, 0.24N 수산화나트륨 용액 60 g 및 1,4-부탄디올디글리시딜에테르 0.26 g을 혼합한 다음, 37℃에서 약 24시간 동안 1차 가교시켰다. 1차 가교물 100 g 및 0.24N 수산화나트륨 용액 206.67 g을 혼합하여 3시간 동안 방치시킨 후, 150㎛의 sieve를 사용하여 분쇄하여 코어를 제조하였다.
제조된 코어 100 g, 히알루론산(중량평균분자량(Mw)=500,000) 15 g 및 0.24N 수산화나트륨 용액 85 g을 혼합한 후, 1,4-부탄디올디글리시딜에테르 0.9 g을 추가 혼합한 다음, 37℃에서 약 24시간 동안 2차 가교시킨 다음, 동몰의 HCl로 중화시킨 후 PBS로 세척 및 200㎛의 sieve를 사용하여 분쇄하여 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔을 최종 제조하였다.
비교예 1: 단상성 히알루론산 겔의 준비
단상성 히알루론산 겔로서, 상용화된 메디톡스 社의 뉴라미스 제품을 준비하였다.
비교예 2: 이상성 히알루론산 겔의 준비
이상성 히알루론산 겔로서, 상용화된 갈더마 社의 레스틸렌 서브큐 제품을 준비하였다.
비교예 3: 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔 혼합물의 준비
실린지를 사용하여, 비교예 1에서 제조된 단상성 히알루론산 겔 및 비교예 2에서 제조된 이상성 히알루론산 겔을 약 1:1 중량비로 혼합하여 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔 혼합물을 준비하였다.
실험예 : 주파수별 탄성 및 점성 특성 평가
실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔이 자극의 강도에 따라 변화하는 점탄성 특성을 가지는지 여부를 평가하기 위해, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔, 비교예 1 및 2에서 제조된 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물의 주파수별 탄성 및 점성 특성을 비교하였다.
구체적으로, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔, 비교예 1 및 2에서 제조된 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물을 시료로 하여, 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률(G’), 손실탄성률(G”) 및 위상각(δ)을 측정하였다. 이때, 저장탄성률(G’), 손실탄성률(G”) 및 위상각(δ)은 모두 점탄성 특성을 측정하기 위한 것으로, 주파수를 0.1 Hz 내지 10 Hz로 변화시키면서 레오미터(제품명: Kinexus Lab+, Malven)를 이용하여 측정하였고, 그 결과는 하기 표 1 및 도 1~3에 나타내었다.
log[Hz]
-1 -0.5 0 0.5 1
실시예 1 저장탄성률(G’) (Pa) 270 328 567 751 1,030
손실탄성률(G”) (Pa) 153 191 221 245 280
위상각 (δ) (Pa) 29 25 21 18 15
비교예 1 저장탄성률(G’) (Pa) 355 394 429 478 698
손실탄성률(G”) (Pa) 60 48 49 43 52
위상각 (δ) (Pa) 9 5 6 7 14
비교예 2 저장탄성률(G’) (Pa) 832 893 948 1,040 1,340
손실탄성률(G”) (Pa) 91 85 88 100 116
위상각 (δ) (Pa) 6 5 5 5 5
비교예 3 저장탄성률(G’) (Pa) 287 380 498 640 841
손실탄성률(G”) (Pa) 122 142 172 203 251
위상각 (δ) (Pa) 23 20 19 17 16
상기 표 1 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 낮은 주파수에서 저장탄성률이 낮아, 비교예 1에서 제조된 단상성 히알루론산 겔과 동등한 수준의 탄성 특성을 가지는 것으로 확인된다. 반면, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 높은 주파수에서 저장탄성률이 높아, 비교예 2에서 제조된 이상성 히알루론산 겔과 동등한 수준의 탄성 특성을 가지는 것으로 확인된다.
이러한 결과로부터, 낮은 주파수, 즉, 약한 자극은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔의 쉘에 작용하여, 자연스러운 볼륨감을 구현할 수 있을 것으로 기대된다. 반면, 높은 주파수, 즉, 강한 자극은 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔의 코어에 작용하여, 탄탄한 볼륨감을 구현할 수 있을 것으로 기대된다.
상기 표 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 높은 주파수에서 손실탄성률이 매우 높아, 비교예 1~2에서 제조된 단상성/이상성 히알루론산 겔 및 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물에 비해 상당히 향상된 점성 특성을 가지는 것으로 확인된다. 이러한 결과로부터, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 강한 자극이 작용하는 경우에도, 부드러운 퍼짐성을 구현할 수 있을 것으로 기대된다.
뿐만 아니라, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 낮은 주파수에서 손실탄성률이 다소 높아, 비교예 1~2에서 제조된 단상성/이상성 히알루론산 겔 및 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물에 비해 약간 향상된 점성 특성을 가지는 것으로 확인된다.
상기 표 1 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 낮은 주파수에서 위상각이 매우 높아, 비교예 1~2에서 제조된 단상성/이상성 히알루론산 겔 및 비교예 3에서 제조된 히알루론산 겔 혼합물에 비해 상당히 향상된 점탄성 특성을 가지는 것으로 확인된다. 이러한 결과로부터, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 약한 자극이 작용하는 경우, 부드러운 퍼짐성과 동시에 우수한 볼륨감을 구현할 수 있을 것으로 기대된다.
뿐만 아니라, 실시예 1에서 제조된 코어-쉘 구조를 가진 히알루론산 겔은 높은 주파수에서 위상각이 다소 높아, 비교예 1~2에서 제조된 단상성/이상성 히알루론산 겔에 비해 약간 향상된 점탄성 특성을 가지는 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에 있어서,
    상기 코어는 상기 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지고,
    0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기는 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔.
  2. 제1항에 있어서,
    10 Hz의 주파수에서, 손실탄성률은 260 Pa 내지 900 Pa인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔.
  3. 제1항에 있어서,
    0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 5 °/log[Hz] 내지 10 °/log[Hz]인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느한 항에 따른 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 포함하는
    히알루론산 필러용 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    국소 마취제를 추가로 포함하는
    히알루론산 필러용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 국소 마취제는 0.1 (w/v)% 내지 5.0 (w/v)% 농도의 리도카인(lidocaine)인
    히알루론산 필러용 조성물.
  7. (a) 제1 가교제에 의하여 1차 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 용액을 이용하여 코어를 제조하는 단계;
    (b) 상기 코어에 비가교된 히알루론산을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 혼합 용액에 제2 가교제를 투입한 후 2차 가교시켜 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔에서 코어는 쉘에 비해, 높은 탄성 및 낮은 점성을 가지며,
    상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 저장탄성률의 평균 기울기가 300 Pa/log[Hz] 내지 1,000 Pa/log[Hz]인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 제1 용액 내 히알루론산 농도는 상기 (b) 단계에서 제2 용액 내 히알루론산 농도 보다 높은
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 제1 가교제 또는 상기 (c) 단계에서 제2 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether) 및 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 1차 가교 또는 상기 (c) 단계에서 2차 가교는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 20시간 내지 30시간 동안 수행되는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 10 Hz의 주파수에서, 손실탄성률은 260 Pa 내지 900 Pa인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔은 0.1 Hz 내지 10 Hz의 주파수 범위에서, 상기 주파수의 로그값에 따른 위상각의 평균 기울기는 5 °/log[Hz] 내지 10 °/log[Hz]인 것을 특징으로 하는
    코어-쉘 구조의 히알루론산 겔의 제조방법.
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