KR102201482B1 - 주입력이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체의 제조 방법 - Google Patents

주입력이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체의 제조 방법 Download PDF

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장환종
이성준
이신희
이정원
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Abstract

본 발명은 주입력이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체의 제조 방법으로 이의 용도는 약학적 조성물 및 생물학적 조직의 필링 또는 대체를 위한 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물이며, 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

주입력이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체의 제조 방법{Method for cross-linked hyaluronic acid-based functional biocompatible polymer complex having excellent injection force}
본 발명은 응집력, 균질성 및 점탄성 등의 물리적 특성이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체와, 그 제조 방법 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
사람이 나이가 듦에 따라, 중력, 일광-노출, 웃기, 찡그리기, 씹기 및 눈을 가늘게 뜨기와 같은 장기간의 안면 근육 운동의 영향이 얼굴에서 나타난다. 피부를 젊게 보이게 유지하는 아래에 놓인 조직이 파괴되기 시작하여, 흔히 웃음 주름(laugh line), 미소 주름(smile line), 눈가 잔주름(crow's feet) 및 안면 깊은 주름(facial crease)이 생기며 이를 흔히 "노화의 영향(effects of aging)"이라고 한다.
노화의 영향을 치료 또는 교정하고자 하는 노력으로, 안면 주름 및 함몰(depression)을 채우는 데 도움이 되고, 지방 손실-관련 조직 부피 손실을 회복시키기 위한 필러가 개발되었다. 그에 의해서 필러는 일시적으로 매끈하고, 더욱 젊은 외양을 회복시킨다.
이상적으로, 필러는 피부 내에 또는 피부 아래에 임플란트될 때 장기간-지속되고, 부드럽고(soft), 매끈하며(smooth), 자연적인 외관을 형성한다. 또한, 연조직 필러는 미세 게이지 니들(needle)을 사용하여 환자에 임플란트하기에 용이하며 주사에 필요한 주입력(injection force)이 적다. 이상적인 필러는 또한 유해한 부작용을 전혀 일으키지 않으며, 환자에게 불편함을 최소로 주거나 전혀 주지 않고 주사 될 수 있다.
20년 이상 전에 콜라겐 기반 필러가 개발되었으며, 한동안, 소 콜라겐-기반 필러가 유일하게 미국 식품 의약국(FDA)에서 승인된 피부 필러였다. 이러한 피부 필러는 소에 기반하기 때문에, 주된 단점 중 하나가 환자에게서 알러지 반응의 가능성이 있다는 것이었다. 대략 3 내지 5%의 사람 대상이 소 콜라겐에 대해 심각한 알러지 반응을 나타내는 것으로 여겨지며, 따라서 이러한 필러를 임의의 특성 사람에게 사용하기 전에 주의 깊은 시험이 요구된다. 알러지 반응 외에, 콜라겐 기반 필러는 주사 시 신속히 분해하며, 더 매끄럽고, 더욱 젊은 외관을 지속하기 위해서는 빈번한 치료가 요구된다.
2003년 2월에, 사람-유래 콜라겐 필러 조성물이 FDA 승인을 받았다. 이러한 콜라겐은 알러지 반응의 위험성이 상당히 감소되는 이점을 제공한다. 그러나, 알러지 반응의 감소된 발생에도 불구하고, 사람 유래 콜라겐 필러는 여전히 주사된 제품의 신속한 분해가 여전히 문제가 되었다.
알러지 반응을 유발하지 않으면서 더욱 매끄럽고 더욱 젊은 외양을 지속하는 필러에 대한 연구가 히알루론산 (HA)-기반 제품의 개발을 가져왔다. 2003년 12월에, 첫 번째 HA-기반 필러가 FDA에 의해 승인되었다. 다른 HA-기반 필러들의 개발이 신속하게 그에 뒤따랐다.
히알루론난이라고도 하는, HA는 천연의, 수용성 다당류, 특히, 글루코사미노글리칸으로, 세포외 기질(extra-cellular matrix)의 주성분이고 동물 조직에 광범위하게 분포한다. HA는 탁월한 생체 적합성을 가지며 환자에 임플란트될 때 알러지 반응을 일으키지 않는다. 또한, HA는 다량의 물과 결합하는 능력을 가지므로, 연조직의 탁월한 볼륨마이저(volumizer)이다.
생체 내에서 바람직한 안정성 특성을 나타내는 HA-기반 필러는 미세 게이지 니들을 통한 주사가 어려울 만큼 점성이 매우 높을 수 있다. 상대적으로 미세 게이지 니들을 통해 용이하게 주사되는 HA-기반 필러는 생체 내 안정성 특성이 비교적 열등하다. 그러므로 이상적인 생체 내 지속성을 가지며 뿐만 아니라 이상적인 외과적 유용성(surgical usability)을 나타내는 HA-기반 필러의 개발은 어려운 것으로 알려져 있다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위한 것으로, 본 발명의 일 목적은 응집력, 균질성 및 점탄성 등의 물리적 특성이 우수한 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물의 다양한 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 가교된 히알루론산 하이드로겔; 및 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔;을 유효 성분으로 포함하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 히알루론산을 0.1 내지 40 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 수산화나트륨 수용액을 60 내지 99.9 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 상기 히알루론산 및 상기 수산화나트륨 수용액을 10 ~ 50 : 50 ~ 90 의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 가교제의 존재 하에서 히알루론산을 가교 반응시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 60 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 4 내지 50 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
본 발명에서는 상기 히알루론산의 가교도가 0.01 mol% 내지 50 mol%의 범위일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 상기 가교 반응시키는 단계 후에 PBS(phosphate buffered saline), 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자는 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone), 폴리글리코네이트(Polyglyconate), γ-PGA(Poly-γ-glutamic acid), 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 헤파린, 셀룰로오스 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자의 평균 분자량은 1.0 X 104 내지 5.0 X 105 달톤(Da)일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은, 가교제의 존재 하에서 상기 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 10 내지 40 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
본 발명에서는 상기 생체 적합성 고분자의 가교도가 0.01 mol% 내지 10 mol%의 범위일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은 상기 가교 반응시키는 단계 후에 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 60 ~ 95 : 5 ~ 40의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 비가교된 히알루론산을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 비가교된 히알루론산;을 80 ~ 95 : 5 ~ 20의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, (a) 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계; (b) 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계; 및 (c) 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔 및 상기 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 혼합하는 단계를 포함하는, 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계는 히알루론산 및 수산화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 히알루론산을 0.1 내지 40 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 수산화나트륨 수용액을 60 내지 99.9 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 히알루론산 및 상기 수산화나트륨 수용액을 10 ~ 50 : 50 ~ 90 의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계는 상기 혼합물에 가교제를 첨가하여 가교 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 60 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 4 내지 50 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계는 상기 가교 반응시키는 단계 후에 PBS(phosphate buffered saline), 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자는 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone), 폴리글리코네이트(Polyglyconate), γ-PGA(Poly-γ-glutamic acid), 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 헤파린, 셀룰로오스 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자의 평균 분자량은 1.0 X 104 내지 5.0 X 105 달톤(Da)일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계는 가교제의 존재 하에서 상기 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 10 내지 40 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계는 상기 가교 반응시키는 단계 후에 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (c) 혼합하는 단계에 앞서, (d) 비가교된 히알루론산을 준비하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (c) 혼합하는 단계 시 비가교된 히알루론산을 추가로 첨가 및 혼합할 수 있다.
본 발명에서 상기 (c) 혼합하는 단계 시 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 상기 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은 60 ~ 95 : 5 ~ 40의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명에서 상기 (c) 혼합하는 단계 시 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 상기 비가교된 히알루론산;은 80 ~ 95 : 5 ~ 20의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 생체 재료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 폴리올, 완충제, 항산화제, 정균제, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 또는 미네랄염을 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 생물학적 조직의 필링(filling) 또는 대체를 위한 조성물, 주름의 필링(filling wrinkle), 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술 용적(lip volume)의 증가를 위한 조성물, 메조테라피(mesotherapy)에 의한 피부의 재수화(rehydration) 치료에 사용하기 위한 조성물, 관절염에서 활액(synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물, 비뇨기과 또는 부인과에서 괄약근 또는 요도의 용적을 증가시키기 위한 조성물, 안과에서 백내장 수술에서의 보조제(adjuvant) 또는 녹내장 치료를 위한 조성물, 약제학에서 활성 물질을 방출시키는 겔, 외과에서 골 재건(bone reconstruction), 성대 용적의 증가, 또는 외과용 조직(surgical tissue)의 제조를 위한 조성물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체는 응집력, 균질성 및 점탄성 등의 물리적 특성이 매우 뛰어나, 상기 복합체를 생체 재료로 사용하는 경우 이의 치료적 또는 미용적 효과를 높일 뿐만 아니라 상기 효과가 오래 지속할 수 있도록 한다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에서 제조예 1-1 내지 1-4의 조성물의 제조 시 반응 온도에 따른 복소 점도의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 5에서 제조예 5-1 내지 5-5의 조성물에 대하여 히알루로니다아제 처리 후 시간의 경과에 따라 분해되지 않고 잔존하는 성분의 비율(%)을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예 6에서 제조예 6-1 내지 6-4의 조성물의 주입력을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 발명자들은 특정 조건에서 제조된 가교된 히알루론산 하이드로겔과, 가교된 생체 적합성 고분자 및 비가교된 히알루론산을 각각을 특정의 조건하에서 준비 및 제조한 뒤 이들을 특정의 혼합비로 혼합하는 경우 혼합 복합체의 응집력, 균질성 및 점탄성 등의 물리적 특성이 현저히 뛰어난 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, (1) 가교된 히알루론산 하이드로겔; 및 (2) 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔;을 유효 성분으로 포함하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물에 관한 것이다.
가교된 히알루론산 하이드로겔
본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 가교된 히알루론산 하이드로겔을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 히알루론산을 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산의 함량이 0.1 중량% 미만인 경우 점도가 현저히 저하되고, 함량이 40 중량%를 초과하는 경우 탄성과 점도가 너무 높아 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 "히알루론산"은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자 다당류이다. 히알루론산은 포유동물의 피하조직과 연골조직 같은 결합조직에 분포되는 것 외에, 눈의 초자체나 탯줄 등에 존재하며 연쇄구균이나 간균류의 협막 등에도 존재하는 것이 알려져 있다. 히알루론산을 얻기 위한 일반적인 방법으로는 닭 벼슬, 탯줄 등에서 추출하는 방법과, 연쇄구군, 간균을 배양한 후 이것으로부터 추출 정제하는 방법 등이 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산은 히알루론산 자체는 물론 그의 염, 유도체 또는 수용액을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함하며, 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 수산화나트륨 수용액을 60 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 70 내지 95 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 수산화나트륨 수용액의 함량이 상기한 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되거나 점도가 너무 높아져 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.10 내지 0.50 N, 바람직하게는 0.20 내지 0.30 N일 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되는 등 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 상기 히알루론산 및 상기 수산화나트륨 수용액을 10 ~ 50 : 50 ~ 90 의 중량비, 바람직하게는 5 ~ 30: 70 ~ 95의 중량비, 보다 바람직하게는 20 ~ 30 : 70 ~ 80의 중량비로 포함할 수 있고, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되거나 점도가 너무 높아져 목적하는 물성을 확보하기 어렵다
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 가교제의 존재 하에서 히알루론산을 가교 반응시키는 단계; 및 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 60 시간, 바람직하게는 3 내지 48 시간 동안 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 효과를 달성하지 못할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 가교 반응은 4 내지 50 ℃, 바람직하게는 4 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 25 내지 30 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 급격히 저하되어 목적하는 물성을 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기 히알루론산의 가교도가 0.01 mol% 내지 50 mol%의 범위, 바람직하게는 0.05 mol% 내지 10 mol%, 보다 바람직하게는 5 mol% 내지 10 mol%의 범위로 가교 되도록 가교 반응을 수행할 수 있다. 본 발명에서 상기 "가교도(degree of crosslinking)"는 히알루론산 기반 조성물의 가교결합형 부분 내의 히알루론산 단량체 단위에 대한 가교결합제의 %중량비로 정의된다. 이것은 히알루론산 단량체의 중량비에 대한 가교결합제의 중량비로서 측정된다. 본 발명에서 상기 가교도가 0.01 mol% 미만인 경우 점도가 급격히 저하되고, 상기 가교도가 50 mol% 초과인 경우 탄성과 점도가 매우 높아져 목적하는 물성을 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같이 가교된 히알루론산을 용매의 존재 하에서 1회 이상 세척 및 팽윤시켜 하이드로겔을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어져 만들어진 3차원 망상 구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하여 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서, 구성 성분과 제조 방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간 성질을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 팽윤 시 사용되는 용매는 PBS(phosphate buffered saline), 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔
본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자는 생체에 거부감이 없고, 생분해성이며 생체 조직에 대한 수복 또는 재생 효과가 알려진 공지의 고분자에서 선택될 수 있고, 예를 들면, PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone), 폴리글리코네이트(Polyglyconate), γ-PGA(Poly-γ-glutamic acid), 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 헤파린, 셀룰로오스 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 알지네이트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자의 평균 분자량은 1.0 X 104 내지 5.0 X 105 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은, 가교제의 존재 하에서 상기 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계; 및 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 6 내지 24 시간 동안 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 물성의 효과를 달성하지 못할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 가교 반응은 10 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 물성 향상의 효과를 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기 생체 적합성 고분자의 가교도가 0.01 mol% 내지 10 mol%의 범위, 바람직하게는 0.1 mol% 내지 2 mol%의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 mol% 내지 0.5 mol%의 범위로 가교 되도록 가교 반응을 수행할 수 있다. 본 발명에서 상기 가교도가 0.01 mol% 미만인 경우 점도가 급격히 저하되고, 상기 가교도가 50 mol% 초과인 경우 탄성과 점도가 매우 높아져 목적하는 물성을 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같이 가교된 생체 적합성 고분자를 용매의 존재 하에서 1회 이상 세척 및 팽윤시켜 하이드로겔을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 팽윤 시 사용되는 용매는 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물
본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 60 ~ 95 : 5 ~ 40의 중량비, 바람직하게는 90 ~ 95 : 5 ~ 10의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우 상기 고분자 복합체 조성물의 안정성이 현저히 저하될 수 있다.
또한, 본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 비가교된 히알루론산을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 히알루론산은 히알루론산 자체는 물론 그의 염, 유도체 또는 수용액을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함하며, 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물에서 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 비가교된 히알루론산;을 80 ~ 95 : 5 ~ 20의 중량비, 바람직하게는 80 ~ 90 : 10 ~ 20의 중량비, 보다 바람직하게는 80 : 20의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 혼합물과 비가교된 히알루론산의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우 주입력이 현저히 저하될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, (a) 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계;
(b) 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계; 및
(c) 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔 및 상기 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 혼합하는 단계를 포함하는, 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계
본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계는 히알루론산 및 수산화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 히알루론산을 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산의 함량이 0.1 중량% 미만인 경우 점도가 현저히 저하되고, 함량이 40 중량%를 초과하는 경우 탄성과 점도가 너무 높아 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 히알루론산은 히알루론산 자체는 물론 그의 염, 유도체 또는 수용액을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함하며, 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 수산화나트륨 수용액을 60 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 70 내지 95 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 수산화나트륨 수용액의 함량이 상기한 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되거나 점도가 너무 높아져 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.10 내지 0.50 N, 바람직하게는 0.20 내지 0.30 N일 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되는 등 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서 상기 혼합물은 상기 히알루론산 및 상기 수산화나트륨 수용액을 10 ~ 50 : 50 ~ 90 의 중량비, 바람직하게는 5 ~ 30: 70 ~ 95의 중량비, 보다 바람직하게는 20 ~ 30 : 70 ~ 80의 중량비로 혼합할 수 있고, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 현저히 저하되거나 점도가 너무 높아져 목적하는 물성을 확보하기 어렵다.
본 발명에서는 이후, 상기 혼합물에 가교제를 첨가하여 가교 반응시키는 단계를 수행할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 60 시간, 바람직하게는 3 내지 48 시간 동안 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 효과를 달성하지 못할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 가교 반응은 4 내지 50 ℃, 바람직하게는 4 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 25 내지 30 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 급격히 저하되어 목적하는 물성을 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기 히알루론산의 가교도가 0.01 mol% 내지 50 mol%의 범위, 바람직하게는 0.05 mol% 내지 10 mol%, 보다 바람직하게는 5 mol% 내지 10 mol%의 범위로 가교 되도록 가교 반응을 수행할 수 있고, 상기 범위를 벗어나는 경우 점도가 급격히 저하되어 목적하는 물성을 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기 가교 반응시키는 단계 후에, 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계를 수행할 수 있다.
구체적으로 본 발명에서는 상기와 같이 가교된 히알루론산을 용매의 존재 하에서 1회 이상 세척 및 팽윤시켜 하이드로겔을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 팽윤 시 사용되는 용매는 PBS(phosphate buffered saline), 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자로는 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone), 폴리글리코네이트(Polyglyconate), γ-PGA(Poly-γ-glutamic acid), 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 헤파린, 셀룰로오스 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 알지네이트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자의 평균 분자량은 1.0 X 104 내지 5.0 X 105 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하기 위해서는, 가교제의 존재 하에서 상기 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계; 및 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계를 수행할 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 1,6-헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether; PEGDE), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 가교 반응은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 6 내지 24 시간 동안 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 물성의 효과를 달성하지 못할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 가교 반응은 10 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 목적하는 물성 향상의 효과를 달성하지 못할 수 있다.
본 발명에서는 상기 생체 적합성 고분자의 가교도가 0.01 mol% 내지 10 mol%의 범위, 바람직하게는 0.1 mol% 내지 2 mol%의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 mol% 내지 0.5 mol%의 범위로 가교 되도록 가교 반응을 수행할 수 있으며, 상기 가교도 범위를 벗어나는 경우 인체, 특히 피부에의 주입력이 현저히 저하될 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같이 가교된 생체 적합성 고분자를 용매의 존재 하에서 1회 이상 세척 및 팽윤시켜 하이드로겔을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 팽윤 시 사용되는 용매는 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비가교된 히알루론산을 준비하는 단계
본 발명에서는 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔 및 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔이 준비되면 이들을 혼합하는 단계에 앞서, (d) 비가교된 히알루론산을 준비하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 히알루론산은 히알루론산 자체는 물론 그의 염, 유도체 또는 수용액을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함하며, 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 히알루론산의 평균 분자량은 5.0 X 103 내지 5.0 X 106 달톤(Da)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
혼합하는 단계
본 발명에서 상기와 같이 가교된 히알루론산 하이드로겔 및 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔이 준비되면 이들을 혼합하는 단계를 수행할 수 있다.
본 발명에서 상기와 같이 가교된 히알루론산 하이드로겔과, 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은 60 ~ 95: 5 ~ 40의 중량비, 바람직하게는 90 ~ 95: 5 ~ 10의 중량비로 혼합될 수 있다. 본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우 제조되는 고분자 복합체 조성물의 안정성이 현저히 저하될 수 있다.
본 발명에서는 상기 혼합하는 단계 시 상기와 같이 준비된 비가교된 히알루론산을 추가로 혼합할 수 있다.
이때 혼합 순서는 특별히 제한하지 않으며, 반응 용기에 가교된 히알루론산 하이드로겔, 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔 및 비가교된 히알루론산을 임의의 순차로 첨가하여 혼합할 수 있고, 혹은 가교된 히알루론산 하이드로겔, 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔 및 비가교된 히알루론산 중 임의의 두 성분을 혼합한 뒤 나머지 한 성분을 첨가하여 혼합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 비가교된 히알루론산;은 80 ~ 95 : 5 ~ 20의 중량비, 바람직하게는 80 ~ 90 : 10 ~ 20의 중량비, 보다 바람직하게는 80 : 20의 중량비로 혼합할 수 있다. 본 발명에서 상기 혼합물과 비가교된 히알루론산의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우 주입력이 현저히 저하될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 생체 재료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 특징적인 안정성에 의해, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다. 구체적인 예시로서, 이러한 생체 재료용 조성물은, 생물학적 조직의 필링(filling) 또는 대체를 위한 조성물, 주름의 필링(filling wrinkle), 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술 용적(lip volume)의 증가를 위한 조성물, 메조테라피(mesotherapy)에 의한 피부의 재수화(rehydration) 치료에 사용하기 위한 조성물, 관절염에서 활액(synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물, 비뇨기과/부인과에서 괄약근 또는 요도의 용적을 증가시키기 위한 조성물, 안과에서 백내장 수술에서의 보조제(adjuvant) 또는 녹내장 치료를 위한 조성물, 약제학에서 활성 물질을 방출시키는 겔, 외과에서 골 재건(bone reconstruction), 성대 용적의 증가, 또는 외과용 조직(surgical tissue)의 제조를 위한 조성물로서 유용하게 사용될 수 있으며, 그 용도를 특별히 제한하지 않는다.
본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔을 1 mg/ml 내지 70 mg/ml(0.1 (w/v)% 내지 7 (w/v)%)일 수 있고, 10 mg/ml 내지 60 mg/ml (1 (w/v)% 내지 6 (w/v)%)의 농도로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 생체 재료용 조성물은 선택적으로 국소 마취제를 추가로 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 국소 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 바람직하게는 리도카인 또는 리도카인 HCl일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 생체 재료용 조성물은 필요에 따라서는 폴리올, 완충제, 항산화제, 정균제, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 또는 미네랄염 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 생체 재료용 조성물은 개체에 투여하기 위한 것으로, 상기 개체는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 이때, 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한, 조직 수복을 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생체 재료용 조성물을 피부에 주사 시 주입력(injection force)은, 표준 1 ml 주사기(예를 들어, 1.0 ml BD 주사기)를 사용하여 약 20 mm/min의 압출 속도로 (예를 들어, Neoject) 27G Х 1/2" 바늘을 통해 측정될 때, 대체로 5 N 내지 40 N의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 생체 재료용 조성물은 약학적 조성물 또는 화장료 조성물의 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하는 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 피부 흡수 시 피부 보습, 피부 미백, 주름 개선 및 노화 방지 등의 피부 개선 효과가 우수할 뿐만 아니라, 피부에 대한 자극이나 부작용이 없고 안전하다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 또는 다회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다.
그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[제조예 1] 가교된 히알루론산 하이드로겔의 제조(1)
가교된 히알루론산 하이드로겔을 제조하기 위하여 하기와 같이 가교제 투입량을 조절하였다. 구체적으로는 하기 표 1과 같이 평균 분자량이 1,500,000 내지 2,000,000 달톤(Da)의 히알루론산 5 g에 0.25 N 수산화나트륨 수용액 95 g을 혼합한 뒤 가교제인 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE)를 0.5 % 몰비 농도로 투입한 후 혼합하고, 4 내지 40 ℃의 온도에서 24 시간 동안 가교 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 각각의 조성물을 PBS (Phosphate buffered solution)로 수회 세척/팽윤한 뒤, 0.3%(w/w) 리도카인 염산염을 첨가하였다.
구분 혼합비 (w/w) 반응
시간(h)		 반응
온도(℃)		 가교제
투입량
mol%
히알루론산 (g) 0.25N NaOH (g)
제조예1-1 5 95 24 4 0.5
제조예1-2 25
제조예1-3 30
제조예1-4 40
[실험예 1] 반응 온도에 따른 레올로지 특성(Rheological property) 평가(1)
레올로지 특성(Rheological property)은 가교결합된 하이드로겔의 물성을 나타내는 중요한 요소 중 하나이다. 상기 제조예 1-1 내지 1-4의 조성물을 Rheometer(KNX5112, Malvern)를 이용하여 온도 별 물성을 측정하였다. 4 ~ 40 ℃, 25 mm Plate Geometry를 사용하여 0.05 ~ 10 Hz 범위에서 측정했으며, 0.05 Hz에서 측정된 복소 점도(Complex Viscosity) 값(η*)은 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다. 단, 도 1에서 초록 색은 제조예 1-1, 노란 색은 제조예 1-2, 붉은 색은 제조예 1-3, 파란 색은 제조예 1-4에 해당한다.
구분 복소 점도(x 106 cP)
제조예 1-1 2.26
제조예 1-2 5.98
제조예 1-3 5.89
제조예 1-4 0.78
상기 표 2 및 도 1에서 보는 바와 같이, 제조예 1-2 및 1-3에서 복소 점도가 가장 높은 결과를 보였는 바, 히알루론산에 수산화나트륨 및 가교제의 혼합 후 반응 온도를 25 내지 30 ℃로 조절함으로써 가교결합된 하이드로겔의 물성이 향상되는 것을 알 수 있었다.
[제조예 2] 가교된 히알루론산 하이드로겔의 제조(2)
하기 표 3과 같이 평균 분자량이 1,500,000 내지 2,000,000 달톤(Da)의 히알루론산 에 0.25 N 수산화나트륨 수용액을 5 : 95, 10 : 90, 20 : 80, 또는 30 : 70 비율(w/w)로 혼합한 뒤 가교제인 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE)를 0.5 % 몰비 농도로 투입한 후 혼합하고, 4 내지 40 ℃의 온도에서 24 시간 동안 가교 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 각각의 조성물을 PBS (Phosphate buffered solution)로 수회 세척/팽윤한 뒤, 0.3%(w/w) 리도카인 염산염을 첨가하였다.
구분 혼합비 (w/w) 반응
시간(h)		 반응
온도(℃)		 가교제
투입량
mol%
히알루론산 (g) 0.25N NaOH (g)
제조예2-1 5 95 24 25 0.5
제조예2-2 10 90
제조예2-3 20 80
제조예2-4 30 70
[실험예 2] 히알루론산 및 수산화나트륨의 혼합 비율에 따른 레올로지 특성(Rheological property) 평가(2)
상기 제조예 2-1 내지 2-4의 조성물에 대하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 온도 별 물성을 측정하였고, 0.05 Hz에서 측정된 복소 점도(Complex Viscosity) 값(η*)은 하기 표 4에 나타내었다.
구분 복소 점도(x 106 cP)
제조예 2-1 5.89
제조예 2-2 9.34
제조예 2-3 18.71
제조예 2-4 43.64
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 제조예 2-1 및 2-2에 비하여, 제조예 2-3 및 2-4에서 복소 점도가 현저히 증가하였고, 특히 제조예 2-4에서는 복소 점도 값이 43.64 x 106 cP로 매우 뛰어난 결과를 보였다. 이를 통하여 가교된 히알루론산 하이드로겔의 제조 시 히알루론산과 수산화나트륨의 혼합 비를 20 ~ 30 : 70 ~ 80의 중량비(w/w)로 제어함으로써 물성이 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다.
[제조예 3] 가교된 히알루론산 하이드로겔의 제조(3)
하기 표 5와 같이 평균 분자량이 1,500,000 내지 2,000,000 달톤(Da)의 히알루론산 30 g에 0.25 N 수산화나트륨 수용액 70 g을 혼합한 뒤 가교제인 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE)를 0.5 ~ 10.00% 몰비 농도로 투입한 후 혼합하고, 25 ℃에서 24 시간 동안 가교 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 각각의 조성물을 PBS (Phosphate buffered solution)로 수회 세척/팽윤 한 뒤, 0.3%(w/w) 리도카인 염산염을 첨가하였다.
구분 혼합비 (w/w) 반응
시간(h)		 반응
온도(℃)		 가교제
투입량
mol%
히알루론산 (g) 0.25N NaOH (g)
제조예 1-1 30 70 24 25 0.5
제조예 1-2 1
제조예 1-3 5
제조예 1-4 10
[실험예 3] 가교제 투입량에 따른 레올로지 특성(Rheological property)의 평가(3)
상기 제조예 3-1 내지 3-4에서 제조된 조성물에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 물성을 측정하였다. 0.05 Hz에서 측정된 복소 점도 값(η*)은 하기 표 6에 나타내었다.
구분 복소 점도(x 106 cP)
제조예 3-1 43.64
제조예 3-2 89.33
제조예 3-3 392.93
제조예 3-4 703.21
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 제조예 3-1 및 3-2에 비하여, 제조예 3-3 및 3-4에서 복소 점도가 현저히 증가하였고, 특히 제조예 3-4에서는 복소 점도 값이 703.21 x 106 cP로 매우 높은 값을 보였다. 이를 통하여 가교된 히알루론산 하이드로겔의 제조 시 가교제의 첨가량을 5 내지 10 mol%로 조절함으로써 물성을 현저히 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.
[제조예 4] 알지네이트(Alginate)를 이용한 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 제조
가교된 생체 적합성 하이드로겔을 제조하기 위하여 하기와 같이 가교제 투입량을 조절하였다. 구체적으로는 하기 표 7과 같이 알지네이트 1g에 초순수 99g을 혼합한 뒤 가교제인 카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC)를 0.1 ~ 2.0% 몰비 농도로 투입한 후 혼합하고, 25 ℃에서 24 시간 동안 가교 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 각각의 조성물을 초순수로 수회 세척/팽윤 하였다.
구분 혼합비 (w/w) 반응
시간(h)		 반응
온도(℃)		 가교제
투입량
mol%
알지네이트 (g) 초순수(g)
제조예 4-1 1 99 24 25 0.1
제조예 4-2 0.5
제조예 4-3 1
제조예 4-4 2
[실험예 4] 주입력(Injection force) 평가
이하의 주입력(Injection force) 평가는 사용기기 모델명 : Multi test 2.5-DV(Mecmesin) 에 푸쉬-풀 게이지(push-pull gage)를 이용하여 측정하였다. 측정하고자 하는 제조예 4-1 내지 4-4의 시료가 담긴 프리필드 시린지(pre-filled syringe)를 지그에 삽입한 후 고정판에 시린지의 밀대가 중앙에 위치하도록 조정하여 20 mm/min 속도로 주입력 측정을 실시하였다. 이러한 주입력 측정은 시료를 각각 3회씩 측정하여 최소값, 최대값, 평균값을 계산한 후 하기 표 8에 나타내었다.
주입력(Injection force)
최소값(N) 최대값(N) 평균값(N)
제조예 4-1 12.90 24.08 16.83
제조예 4-2 18.10 29.26 21.84
제조예 4-3 21.66 37.26 31.57
제조예 4-4 24.22 45.52 37.43
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 제조예 4-3 및 4-4에 비하여, 제조예 4-1 및 4-2에서 주입력이 낮은 값을 보였고, 특히는 제조예 4-1의 조성물에서 주입력이 25 N 이하로 매우 낮은 것을 볼 수 있었다. 이를 통하여 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 제조 시 가교제의 첨가량을 0.1 내지 0.5 mol%로 조절함으로써 주입력을 현저히 낮출 수 있고, 이로써 인체 등의 적용 부위에 안정적인 주입이 가능하다.
[제조예 5] 가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합 조성물
상기 제조예 1 내지 3에서 제조된 가교된 히알루론산 하이드로겔 중 복소 점도가 가장 뛰어난 제조예 3-4의 가교된 히알루론산 하이드로겔과, 상기 제조예 4에서 제조된 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔 중 주입력이 가장 낮은 제조예 4-1의 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 하기 표 9에 나타낸 다양한 혼합비로 혼합하여 혼합 조성물을 제조하였다.
구분　 혼합비(w/w)
제조예 3-4(g) 제조예 4-1(g)
제조예 5-1 60 40
제조예 5-2 70 30
제조예 5-3 80 20
제조예 5-4 90 10
제조예 5-5 95 5
[실험예 5] 안정성 평가
가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합 조성물의 안정성을 인-비트로(in vitro) 상에서 시험하였다. 상기 제조예 3-1 내지 3-5의 각 조건 별 혼합물을 유리 시험관에 각각 넣고, 완충 용액을 첨가하여 볼텍스 믹서(Voltex mixer)로 수분 동안 혼합 하였다. 위의 혼합물이 담지된 유리 시험관에 히알루론산의 함량 대비 6 Units/mg의 히알루로니다아제(hyaluronidase from bovine testes, E, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. USA)를 넣고 37 ℃에서 24 시간 동안 교반 배양(shaking incubation)하였다. 각각의 샘플을 3, 6, 9, 12, 24 시간 간격으로 샘플링하여 원심 분리하여 상등액을 취하였다. 상등액의 히알루론산의 함량은 Carbazol-Assay법으로 시험하였다. 가교 히아알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 하이드로겔 혼합 조성물의 분해능 정도로 안정성을 확인하였고, 구체적으로는 상기 혼합 조성물 내에 분해되지 않은 유효 성분의 함량을 측정하여 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합 조성물은 모두 우수한 안정성을 보였지만, 특히 가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 90 ~ 95: 5 ~ 10의 중량비로 혼합하여 얻어진 제조예 5-4 및 5-5의 혼합 조성물이 현저히 뛰어난 안정성을 보였다.
[제조예 6] 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물
상기 실험예 5에서 안정성이 가장 뛰어난 것으로 평가된 제조예 5-5의 가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합 조성물에 비가교된 히알루론산을 하기 표 10에 나타낸 혼합비로 혼합하였다.
구분 혼합비(w/w)
제조예 5-5(g) 비가교된 히알루론산(g)
제조예 6-1 80 20
제조예 6-2 85 15
제조예 6-3 90 10
제조예 6-4 95 5
[실험예 6] 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물의 주입력 평가
상기 실험예 4와 동일한 방법으로 상기 제조예 6-1 내지 6-4의 복합체 조성물에 대한 주입력 측정 시험을 수행하였다. 이때 주입력 측정은 시료를 각각 3회씩 측정하여 최소값, 최대값, 평균값을 계산한 후 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 가교 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물은 모두 25 N 이하의 낮은 주입력을 보였고, 특히 가교 히알루론산 하이드로겔과 가교 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물을 비가교 히알루론산과 80 ~ 90 : 10 ~ 20의 중량비, 바람직하게는 80 : 20의 중량비로 혼합하였을 때 현저히 낮은 주입력을 보였다.

Claims (29)

  1. 가교된 히알루론산 하이드로겔; 및 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔;을 유효 성분으로 포함하고,
    상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 히알루론산 및 수산화나트륨 수용액을 20 내지 30 : 70 내지 80의 중량비로 포함하며,
    상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 5 내지 10 mol% 양의 가교제의 존재 하에서 히알루론산을 가교 반응시키는 단계에 의해 제조되고,
    상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은, 0.1 내지 0.5 mol% 양의 가교제의 존재 하에서 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계에 의해 제조되며,
    상기 히알루론산 하이드로겔의 가교 반응 시 사용되는 가교제 및 상기 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 가교 반응 시 사용되는 가교제는 각각 독립적으로 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 하이드로겔의 가교 반응은 1 내지 60 시간 동안 수행되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 하이드로겔의 가교 반응은 4 내지 50 ℃의 온도 범위 내에서 수행되는, 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 가교된 히알루론산 하이드로겔은 상기 가교 반응시키는 단계 후에 PBS(phosphate buffered saline), 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조되는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자는 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone), 폴리글리코네이트(Polyglyconate), γ-PGA(Poly-γ-glutamic acid), 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 헤파린, 셀룰로오스 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자의 가교 반응은 1 내지 48 시간 동안 수행되는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자의 가교 반응은 10 내지 40 ℃의 온도 범위 내에서 수행되는, 조성물.
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서,
    상기 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은 상기 가교 반응시키는 단계 후에 증류수, 탈이온수 및 초순수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계에 의해 제조되는, 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 60 내지 95 : 5 내지 40의 중량비로 포함하는, 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 비가교된 히알루론산을 더 포함하는, 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 비가교된 히알루론산;을 80 내지 95 : 5 내지 20의 중량비로 포함하는, 조성물.
  20. (a) 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계;
    (b) 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계; 및
    (c) 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔 및 상기 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 혼합하는 단계를 포함하고,
    상기 (a) 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계는, 히알루론산 및 수산화나트륨 수용액을 20 내지 30 : 70 내지 80의 중량비로 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계 및 상기 혼합물에 5 내지 10 mol%의 양으로 가교제를 첨가하여 가교 반응시키는 단계를 포함하며,
    상기 (b) 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계는 0.1 내지 0.5 mol%의 가교제의 존재 하에서 1종 이상의 생체 적합성 고분자를 가교 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 히알루론산 하이드로겔의 가교 반응 시 사용되는 가교제 및 상기 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 가교 반응 시 사용되는 가교제는 각각 독립적으로 1,4-부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG) 및 DVS(Divinylsulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 (a) 가교된 히알루론산 하이드로겔을 준비하는 단계 시 상기 가교 반응시키는 단계 후에 용매의 존재 하에서 팽윤시키는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 (c) 혼합하는 단계에 앞서, (d) 비가교된 히알루론산을 준비하는 단계; 및
    상기 (c) 혼합하는 단계 시 비가교된 히알루론산을 추가로 첨가 및 혼합하는, 제조 방법.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 (c) 혼합하는 단계 시 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 상기 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔은 60 내지 95 : 5 내지 40의 중량비로 혼합되는, 제조 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 (c) 혼합하는 단계 시 상기 가교된 히알루론산 하이드로겔과 1종 이상의 가교된 생체 적합성 고분자 하이드로겔의 혼합물;과 상기 비가교된 히알루론산;은 80 내지 95 : 5 내지 20의 중량비로 혼합되는, 제조 방법.
  25. 제1항, 제6항, 제7항, 제9항, 제10항, 제13항, 제14항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 생체 재료용 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제를 추가로 더 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 폴리올, 완충제, 항산화제, 정균제, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 또는 미네랄염을 추가로 더 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 생물학적 조직의 필링(filling) 또는 대체를 위한 조성물, 주름의 필링(filling wrinkle), 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술 용적(lip volume)의 증가를 위한 조성물, 메조테라피(mesotherapy)에 의한 피부의 재수화(rehydration) 치료에 사용하기 위한 조성물, 관절염에서 활액(synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물, 비뇨기과 또는 부인과에서 괄약근 또는 요도의 용적을 증가시키기 위한 조성물, 안과에서 백내장 수술에서의 보조제(adjuvant) 또는 녹내장 치료를 위한 조성물, 약제학에서 활성 물질을 방출시키는 겔, 외과에서 골 재건(bone reconstruction), 성대 용적의 증가, 또는 외과용 조직(surgical tissue)의 제조를 위한 조성물인 것인, 약학적 조성물.
  29. 제1항, 제6항, 제7항, 제9항, 제10항, 제13항, 제14항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항의 가교된 히알루론산 기반 기능성 생체 적합성 고분자 복합체 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물.
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