CN103702659B - 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包括缀合的维生素的可注射的、基于透明质酸的水凝胶组合物。

Description

包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
相关申请
本申请要求2011年6月3日提交的美国临时专利申请No.61/493,309的优先权和权益，该专利的全部公开内容通过引用并入本文。
背景
本发明一般整体涉及皮肤填充剂组合物，且更具体地涉及包括抗氧化剂的可注射皮肤填充剂组合物。
皮肤衰老为一种渐进的现象，它随着时间的推移而发生且可受生活方式因素(诸如饮酒、吸烟和日光照射)的影响。面部皮肤衰老的特征为萎缩、松弛和发胖。萎缩对应于皮肤组织厚度的大量减少。皮下组织的松弛导致皮肤过量和下垂并且导致面颊和眼睑的外观下垂。发胖是指通过面部和颈部的底部肿胀而过量重量的增加。这些变化通常与干燥、弹性的丧失和粗糙的纹理相关。
透明质酸(hyaluronan)，也称为透明质酸(hyaluronic acid)(HA)，为广泛分布在人体的结缔、上皮和神经组织中的非硫酸化的糖胺聚糖。透明质酸大量存在于皮肤的不同层中，在那里其具有多个功能诸如(如)确保良好的水合，有助于细胞外基质的组化，充当填充剂物质；并参与组织修复机制。然而，随着年龄的增长，皮肤中存在的透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白和其它基质聚合物的量会减少。例如，反复暴露于紫外光(如来自太阳)引起皮肤细胞降低其透明质酸的产量以及增加透明质酸降解的速率。该透明质酸的丧失产生各种皮肤状况诸如(如)患有缺陷、瑕疵、疾病和/或病症等。例如，皮肤中的水含量和皮肤组织中透明质酸水平之间存在密切相关性。随着皮肤衰老，皮肤中透明质酸的数量和质量减少。这些变化导致皮肤干燥并且产生皱纹。
因为填充剂可替换丧失的内源性基质聚合物或增强/促进现有基质聚合物的功能，所以皮肤填充剂可用于治疗软组织病患以及用于其它皮肤治疗以便治疗这些皮肤状况。在过去，已将此类组合物用于化妆品应用以填充皱纹、纹、褶皱、疤痕和增强皮肤组织，诸如(如)使薄唇丰满或填充凹眼或浅颊。一种常见的用于皮肤填充剂组合物的基质聚合物为透明质酸。因为透明质酸对人体来说为天然的，它一般具有很好的耐受性并且对治疗多种皮肤状况具有相当低的风险。
最初地，包含透明质酸的组合物由天然存在的聚合物制得，所述聚合物以未交联的状态存在。作为皮肤填充剂，天然存在的透明质酸尽管对水分子显示出极好的生物相容性和亲和力，但是显示出弱的生物力学性质。一个主要的原因为该聚合物为未交联的，所以其高度可溶且因此当将其施用于皮肤区域时，其被快速地清除。这种体内清除主要由聚合物的快速降解来实现，所述快速降解主要为经由透明质酸酶的酶降解和经由自由基的化学降解。因此，尽管仍具有商业用途，但是包含未交联的透明质酸聚合物的组合物易于在施用之后几天内进行降解且因此需要相当频繁的再注入以维持其皮肤改善效果。
为了使这些体内降解途径的影响最小化，将基质聚合物彼此交联以形成稳定的水凝胶。因为包含交联的基质聚合物的水凝胶为较多固体物质，所以包含此类水凝胶的皮肤填充剂在植入点处保持时间更长。此外，这些水凝胶更适于用作皮肤填充剂因为其较多固体的性质改善填充剂的机械性能，使填充剂更好的举起并填充皮肤区域。透明质酸聚合物通常与交联剂交联以在透明质酸聚合物之间形成共价键。此类交联的聚合物形成对降解更耐受的水溶性较小的水凝胶网络，并因此比未交联的透明质酸组合物需要较低频率的再注入。
维生素C，也称为抗坏血酸或AsA，以抗氧化剂而熟知，其还原且因此中和活性氧物质(诸如过氧化氢)从而降低对各种临床有益的氧化应激，包括治疗心血管疾病、高血压、慢性炎性疾病、糖尿病和具有重度烧伤的病患。例如，除了这些益处之外，维生素C充当抗炎剂并促进胶原蛋白生成和血管生成。已知维生素C通过在酶促反应中充当辅因子以促进胶原蛋白形成、生长并维持血管和软骨来促进胶原蛋白生成和/或血管生成。已知维生素C抑制酪氨酸酶的生物学功能以预防黑色素形成或减轻黑色素沉着。由于这些原因，开发含有维生素C的皮肤填充剂组合物存在关注。
维生素C在暴露于空气、光和热时一般为不稳定的。在某些水平时，它也被认为具有细胞毒性。当将维生素C与透明质酸凝胶物理混合并注入皮肤时，所述维生素C在小于一周内从该混合物中完全释放。
期望提供具有维生素C或其它维生素的可注射的基于透明质酸的组合物，所述组合物具有持续释放速率，即超过几周甚至几个月而非几天的释放速率。然而，已证明开发包含维生素的稳定的、有效的、持续释放的皮肤填充剂产品为困难的。本发明提供包括缀合的维生素(例如，维生素衍生物)的改善的基于透明质酸的皮肤填充剂组合物。
概述
本发明提供用于治疗皮肤状况的新型皮肤填充剂。更具体地说，本发明提供一般包含生物相容的聚合物(例如，透明质酸)和维生素(例如，维生素C，例如维生素C衍生物)的有效的、长效的、治疗的皮肤填充剂组合物。
在本发明的一个方面，聚合物为多糖，例如，透明质酸。所述透明质酸包括交联的组分。维生素可包含维生素C，例如维生素C衍生物。更具体地说，维生素C为L-抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)、抗坏血酸基3-氨丙基磷酸酯(维他精)和抗坏血酸磷酸酯钠(AA2P)中的至少一种。
维生素一般被定义为对正常生长和营养是必需的并且由于它们不能通过身体来合成所以在饮食中需要量较小的任一组有机化合物。
在本发明的一个方面，维生素为维生素衍生物且通过合适的反应过程，例如，醚化、酰胺化和酯化(estherification)共价缀合于聚合物。
缀合度为至多约5mol％、至多约10mol％、至多约15mol％、至多约20mol％、至多约25mol％、至多约30mol％或至多约40mol％。
在本发明的另一方面，制备可注射皮肤填充剂组合物的方法包括交联的透明质酸和缀合的维生素C，如所提供。
在本发明的再另一方面，提供治疗皮肤缺陷的方法，所述方法包括根据本发明将组合物引入皮肤。
附图简述
图1表示L-抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)的结构。
图2表示抗坏血酸基3-氨丙基磷酸酯(维他精)的结构。
图3表示抗坏血酸磷酸酯钠(AA2P)的结构。
图4表示1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)的结构。
图5表示季戊四醇缩水甘油醚(Star-PEG环氧化物)的结构。
图6表示季戊四醇(3-氨丙基)醚(Star-PEG胺)的结构。
图7为示出根据本发明的各种皮肤填充剂组合物的缀合度和G’值的表。
图8为示出根据本发明的HA-AA2G(BDDE)皮肤填充剂组合物的缀合度、HA浓度和G’值的表。
图9为示出α-葡糖苷酶浓度对来自AA2G–PBS溶液的AsA释放的影响的表。
图10示出表示根据本发明游离的AsA从缀合的皮肤填充物的释放概况(持续释放)(AA2G转化(mol％)对比反应时间)。
图11A和11B示出根据本发明的各种皮肤填充剂的其它释放数据。
详述
在本发明的一个方面，提供皮肤填充剂组合物，所述组合物一般包含生物相容性聚合物，例如，多糖诸如交联的透明质酸和共价缀合于所述聚合物的维生素C衍生物。组合物为皮肤新胶原蛋白合成以及其它治疗或化妆益处提供持续释放的维生素C。当(例如)经皮内注射引入皮肤时，所述组合物与体内的内源性酶反应，并随着时间的推移，经由酶裂解体内生成生物活性维生素C。在为期几周或几月内，随着维生素C从组合物中释放，其伴随的益处可被身体利用。
所述聚合物可选自由以下组成的聚合物：蛋白质、肽和多肽、聚赖氨酸、胶原蛋白、前胶原蛋白、弹性蛋白和层粘蛋白。
所述聚合物可选自由以下组成的聚合物的组：具有羟基、胺和羧基官能团的合成聚合物、聚(乙烯醇)、聚乙二醇、聚乙烯胺、聚丙烯胺、脱乙酰基聚丙烯酰胺、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。所述聚合物可选自由树枝状或分枝状聚合物包括树枝状多元醇和树枝状多胺组成的聚合物。所述聚合物可选自由具有羟基、胺和羧基官能团的固体表面组成的聚合物的组。
多糖可为选自以下的多糖：包括淀粉及其衍生物；葡聚糖及其衍生物；纤维素及其衍生物；甲壳质和脱乙酰壳多糖和藻酸盐及其衍生物。
在本发明的示例性实施方案中，聚合物为糖胺聚糖。本文公开的水凝胶组合物可进一步包含两种或多种不同的糖胺聚糖聚合物。如本文所用，术语“糖胺聚糖”与“GAG”和“粘多糖”同义且是指由重复二糖单元组成的长的无支链多糖。重复单元由连接于己糖胺(含有氮的六碳糖)及其药学上可接受的盐的己糖(六碳糖)或己糖醛酸组成。GAG家族的成员在己糖胺、己糖或己糖醛酸单元的类型中有差别，它们含有，诸如(如)葡糖醛酸、艾杜糖醛酸、半乳糖、半乳糖胺、葡糖胺且也可在糖苷键的几何结构中有差别。任何糖胺聚糖聚合物可用于本文公开的水凝胶组合物条件是糖胺聚糖聚合物改善皮肤的状况。糖胺聚糖的非限制性实例包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸。糖胺聚糖可接受盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐及其组合。本文公开的可用于水凝胶组合物及方法的糖胺聚糖及其所得聚合物描述于(如)Piron和Tholin,Polysaccharide Crosslinking,Hydrogel Preparation,Resulting Polysaccharides(s)and Hydrogel(s),usesThereof,美国专利公开2003/0148995；Lebreton,Cross-Linking of Low and HighMolecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable MonophaseHydrogels；Lebreton,Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate andHydroxypropyl Methyl Cellulose,Preparation and Uses,美国专利公开2008/0089918；Lebreton,Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine,美国专利公开2010/0028438；和Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained,美国专利公开2006/0194758；和Di Napoli,Composition and Method for Intradermal Soft TissueAugmentation,国际专利公开WO 2004/073759，其每一篇通过引用全文并入本文。本文公开的可用于水凝胶组合物的GAG可商购获得，诸如(如)hyaluronan-based dermal fillers30,Ultra,UltraPlus,Ultra XC和Ultra Plus XC(Allergan Inc,Irvine,California)。表1列出代表性GAG。
本发明的方面部分提供包含硫酸软骨素聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“硫酸软骨素聚合物”是指可变长度的无支链的、硫酸化聚合物，其包含D-葡糖醛酸(GlcA)和N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)两种交替单糖及其药学上可接受的盐的二糖。硫酸软骨素聚合物还可包括可差向异构成L-艾杜糖醛酸(IdoA)的D-葡糖醛酸残基，在这种情况下，所得二糖被称为硫酸皮肤素。硫酸软骨素聚合物可具有超过100个单独糖的链，这些糖中的每一个可在可变位置和数量中进行硫酸化。硫酸软骨素聚合物为软骨的重要结构组分并提供于其对挤压的许多抗性。任何硫酸软骨素聚合物可用于本文公开的组合物，条件是所述硫酸软骨素聚合物改善皮肤状况。硫酸软骨素的药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸软骨素钠、硫酸软骨素钾、硫酸软骨素镁、硫酸软骨素钙及其组合。
本说明书的方面部分提供包含硫酸角质素聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“硫酸角质素聚合物”是指包含二糖单元的可变长度的聚合物，其自身包括β-D-半乳糖和N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)及其药学上可接受的盐。硫酸角质素重复区域内的二糖可被岩藻糖基化并用N-乙酰神经氨酸对链末端进行封闭。任何硫酸角质素聚合物可用于本文公开的组合物，条件是所述硫酸角质素聚合物改善皮肤状况。硫酸角质素的药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸角质素钠、硫酸角质素钾、硫酸角质素镁、硫酸角质素钙及其组合。
本说明书的方面部分提供包含透明质酸聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“透明质酸聚合物”与“HA聚合物”、“透明质酸聚合物”同义且“透明质酸盐聚合物”是指包含二糖单元的阴离子的、非硫酸化的糖胺聚糖聚合物，其自身包括经由交替的β-1,4和β-1,3糖苷键连接在一起的D-葡糖醛酸和D-N-乙酰氨基葡萄糖单体及其药学上可接受的盐。可将动物来源和非动物来源的透明质酸聚合物进行纯化。透明质酸聚合物的大小范围为约5,000Da至约20,000,000Da。任何透明质酸聚合物可用于本文公开的组合物条件是透明质酸改善皮肤的状况。透明质酸的药学上可接受的盐的非限制性实例包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙及其组合。
本说明书的方面部分提供包含交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“交联”是指将单个聚合物分子或单体链连接至更稳定的结构(像凝胶)的分子间键。因此，交联的糖胺聚糖聚合物具有将至少一个单独的分子连接至另一分子的至少一个分子间键。糖胺聚糖聚合物的交联通常导致水凝胶的形成。此类水凝胶具有高粘度并需要相当多的力通过细针挤出。本文公开的糖胺聚糖聚合物可以使用二醛和二硫化物交联剂进行交联，所述交联剂包括但不限于多官能的基于PEG的交联剂、二乙烯砜、二缩水甘油醚和双环氧化物、双碳二亚胺。透明质酸交联剂的非限制性实例包括多官能的基于PEG的交联剂像季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、二乙烯砜(DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-双(2,3-环氧丙烷氧基)亚乙基(EGDGE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)、(亚苯基双-(乙基)-碳二亚胺和1,6六亚甲基双(乙基碳二亚胺)、己二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸盐(BS)、六亚甲基二胺(HMDA),1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷或其组合。其它可用的交联剂公开于Stroumpoulis和Tezel,Tunably Crosslinked PolysaccharideComposition，2010年10月22日提交的美国专利申请12/910,466，所述专利申请通过引用整体并入。交联的糖胺聚糖聚合物的方法的非限制性实例描述于(如)本文公开的用于组合物的糖胺聚糖聚合物及方法描述于(如)Piron和Tholin,Polysaccharide Crosslinking,Hydrogel Preparation,Resulting Polysaccharides(s)and Hydrogel(s),usesThereof,美国专利公开2003/0148995；Lebreton,Cross-Linking of Low and HighMolecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable MonophaseHydrogels；Lebreton,Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate andHydroxypropyl Methyl Cellulose,Preparation and Uses,美国专利公开2008/0089918；Lebreton,Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine,美国专利公开2010/0028438；和Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained,美国专利公开2006/0194758；和Di Napoli,Composition and Method for Intradermal Soft TissueAugmentation,国际专利公开WO 2004/073759，其每一篇通过引用整体并入本文。
根据本说明书，将式中“％”定义为重量/重量(即，w/w)百分比。例如：1％(w/w)意指10mg/g的浓度。
在一个实施方案中，水凝胶组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述交联的糖胺聚糖聚合物以足够改善本文公开的皮肤状况的量存在。在本实施方案的方面中，组合物包含交联的硫酸软骨素聚合物、交联的硫酸皮肤素聚合物、交联的硫酸角质素聚合物、交联的类肝素聚合物、交联的硫酸乙酰肝素聚合物或交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖表示存在于组合物中的总糖胺聚糖的(如)约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、或约9重量％或约10重量％。在本实施方案的再其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖表示存在于组合物中的总糖胺聚糖的(如)至多1重量％、至多2重量％、至多3重量％、至多4重量％、至多5重量％、至多6重量％、至多7重量％、至多8重量％、至多9重量％或至多10重量％。在本实施方案的又其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖表示存在于组合物中的总糖胺聚糖的(如)约0重量％至约20重量％、约1重量％至约17重量％、约3重量％至约15重量％或约5重量％至约10重量％，例如，约11重量％，约15重量％或约17重量％。
在本实施方案的方面，水凝胶组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖以(如)约2mg/g、约3mg/g、约4mg/g、约5mg/g、约6mg/g、约7mg/g、约8mg/g、约9mg/g、约10mg/g、约11mg/g、约12mg/g、约13mg/g、约13.5mg/g、约14mg/g、约15mg/g、约16mg/g、约17mg/g、约18mg/g、约19mg/g或约20mg/g的浓度存在。在本实施方案的其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖以(如)至少1mg/g、至少2mg/g、至少3mg/g、至少4mg/g、至少5mg/g、至少10mg/g、至少15mg/g、至少20mg/g或至少25mg/g或约40mg/g的浓度存在。在本实施方案的再其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖以(如)至多1mg/g、至多2mg/g、至多3mg/g、至多4mg/g、至多5mg/g、至多10mg/g、至多15mg/g、至多20mg/g、至多25mg/g或至多40mg/g的浓度存在。在本实施方案的又其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖以(如)约7.5mg/g至约19.5mg/g、约8.5mg/g至约18.5mg/g、约9.5mg/g至约17.5mg/g、约10.5mg/g至约16.5mg/g、约11.5mg/g至约15.5mg/g或约12.5mg/g至约14.5mg/g、至多约40mg/g的浓度存在。
本说明书的方面部分提供水凝胶组合物，其含低分子量的透明质酸聚合物、高分子量的透明质酸聚合物或低分子量和高分子量两者的透明质酸聚合物。如本文所用，术语“高分子量”，当提到“透明质酸”时，是指具有1,000,000Da平均分子量或更大的透明质酸聚合物。高分子量透明质酸聚合物的非限制性实例包括约1,500,000Da、约2,000,000Da、约2,500,000Da、约3,000,000Da、约3,500,000Da、约4,000,000Da、约4,500,000Da和约5,000,000Da的透明质酸聚合物。如本文所用，术语“低分子量”，当提到“透明质酸”时，是指具有小于1,000,000Da平均分子量的透明质酸聚合物。低分子量透明质酸聚合物的非限制性实例包括约200,000Da、约300,000Da、约400,000Da、约500,000Da、约600,000Da、约700,000Da、约800,000Da和约900,000Da的透明质酸聚合物。
在一个实施方案中，组合物包含低分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的方面，组合物包含具有(如)约100,000Da、约200,000Da、约300,000Da、约400,000Da、约500,000Da、约600,000Da、约700,000Da、约800,000Da或约900,000Da的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的再其它方面，组合物包含具有(如)至多100,000Da、至多200,000Da、至多300,000Da、至多400,000Da、至多500,000Da、至多600,000Da、至多700,000Da、至多800,000Da、至多900,000Da或至多950,000的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的又其它方面，组合物包含具有(如)约100,000Da至约500,000Da、约200,000Da至约500,000Da、约300,000Da至约500,000Da、约400,000Da至约500,000Da、约500,000Da至约950,000Da、约600,000Da至约950,000Da、约700,000Da至约950,000Da、约800,000Da至约950,000Da、约300,000Da至约600,000Da、约300,000Da至约700,000Da、约300,000Da至约800,000Da或约400,000Da至约700,000Da的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。
在另一实施方案中，组合物包含高分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的方面，组合物包含具有(如)约1,000,000Da、约1,500,000Da、约2,000,000Da、约2,500,000Da、约3,000,000Da、约3,500,000Da、约4,000,000Da、约4,500,000Da或约5,000,000Da的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的再其它方面，组合物包含具有(如)至少1,000,000Da、至少1,500,000Da、至少2,000,000Da、至少2,500,000Da、至少3,000,000Da、至少3,500,000Da、至少4,000,000Da、至少4,500,000Da或至少5,000,000Da的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的又其它方面，组合物包含(如)约1,000,000Da至约5,000,000Da、约1,500,000Da至约5,000,000Da、约2,000,000Da至约5,000,000Da、约2,500,000Da至约5,000,000Da、约2,000,000Da至约3,000,000Da、约2,500,000Da至约3,500,000Da或约2,000,000Da至约4,000,000Da的平均分子量的交联的透明质酸聚合物。
在再另一个实施方案中，组合物包含交联的透明质酸聚合物，其中所述交联的透明质酸聚合物包含高分子量透明质酸聚合物和低分子量透明质酸聚合物两者以各种比率的组合。在本实施方案的方面中，组合物包含交联的透明质酸聚合物，其中所述交联的透明质酸聚合物包含高分子量透明质酸聚合物和低分子量透明质酸聚合物以约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:5、约1:10、约1:15或约1:20比率的组合。
本说明书的方面部分提供水凝胶组合物，其包含具有交联度的交联的糖胺聚糖聚合物。如本文所用，术语“交联度”是指糖胺聚糖聚合物单体单元(诸如(如)结合至交联剂的透明质酸的二糖单体单元)的百分比。交联度表示为交联剂与糖胺聚糖的百分重量比。
本说明书的方面部分提供包含未交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“未交联的”是指缺乏连接单个糖胺聚糖聚合物分子或单体链的分子间键。因此，未交联的糖胺聚糖聚合物未通过分子间键连接于任何其它糖胺聚糖聚合物。在本实施方案的方面，组合物包含未交联的硫酸软骨素聚合物、未交联的硫酸皮肤素聚合物、未交联的硫酸角质素聚合物、未交联的类肝素聚合物、未交联的硫酸乙酰肝素聚合物或未交联的透明质酸聚合物。未交联的糖胺聚糖聚合物为水溶的并且在自然界中一般为流体。因此，未交联的糖胺聚糖聚合物经常与作为润滑剂的基于糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物混合以促进组合物通过细针的挤出过程。
在一个实施方案中，组合物包含未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述未交联的糖胺聚糖聚合物以足够改善本文公开的皮肤状况的量存在。在本实施方案的方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖以(如)约2mg/g、约3mg/g、约4mg/g、约5mg/g、约6mg/g、约7mg/g、约8mg/g、约9mg/g、约10mg/g、约11mg/g、约12mg/g、约13mg/g、约13.5mg/g、约14mg/g、约15mg/g、约16mg/g、约17mg/g、约18mg/g、约19mg/g、约20mg/g、约40mg/g或约60mg/g的浓度存在。在本实施方案的其它方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖以(如)至少1mg/g、至少2mg/g、至少3mg/g、至少4mg/g、至少5mg/g、至少10mg/g、至少15mg/g、至少20mg/g、至少25mg/g、至少35mg/g或至少40mg/g的浓度存在。在本实施方案的再其它方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖以(如)至多1mg/g、至多2mg/g、至多3mg/g、至多4mg/g、至多5mg/g、至多10mg/g、至多15mg/g、至多20mg/g或至多25mg/g的浓度存在。在本实施方案的又其它方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖以(如)约1mg/g至约60mg/g、约10mg/g至约40mg/g、约7.5mg/g至约19.5mg/g、约8.5mg/g至约18.5mg/g、约9.5mg/g至约17.5mg/g、约10.5mg/g至约16.5mg/g、约11.5mg/g至约15.5mg/g或约12.5mg/g至约14.5mg/g的浓度存在。
在一个实施方案中，组合物包含低分子量的未交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的方面，组合物包含具有(如)约100,000Da、约200,000Da、约300,000Da、约400,000Da、约500,000Da、约600,000Da、约700,000Da、约800,000Da或约900,000Da的平均分子量的未交联的透明质酸。在本实施方案的再其它方面，组合物包含具有(如)至多100,000Da、至多200,000Da、至多300,000Da、至多400,000Da、至多500,000Da、至多600,000Da、至多700,000Da、至多800,000Da、至多900,000Da或至多950,000的平均分子量的未交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的又其它方面，组合物包含具有(如)约100,000Da至约500,000Da、约200,000Da至约500,000Da、约300,000Da至约500,000Da、约400,000Da至约500,000Da、约500,000Da至约950,000Da、约600,000Da至约950,000Da、约700,000Da至约950,000Da、约800,000Da至约950,000Da、约300,000Da至约600,000Da、约300,000Da至约700,000Da、约300,000Da至约800,000Da或约400,000D至约700,000Da的平均分子量的未交联的透明质酸聚合物。
在另一实施方案中,组合物包含高分子量的未交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的方面，组合物包含具有(如)约1,000,000Da、约1,500,000Da、约2,000,000Da、约2,500,000Da、约3,000,000Da、约3,500,000Da、约4,000,000Da、约4,500,000Da或约5,000,000Da的平均分子量的未交联的透明质酸。在本实施方案的其它方面，组合物包含具有(如)至少1,000,000Da、至少1,500,000Da、至少2,000,000Da、至少2,500,000Da、至少3,000,000Da、至少3,500,000Da、至少4,000,000Da、至少4,500,000Da或至少5,000,000Da的平均分子量的未交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的再其它方面，组合物包含具有(如)约1,000,000Da至约5,000,000Da、约1,500,000Da至约5,000,000Da、约2,000,000Da至约5,000,000Da、约2,500,000Da至约5,000,000Da、约2,000,000Da至约3,000,000Da、约2,500,000Da至约3,500,000Da或约2,000,000Da至约4,000,000Da的未交联的透明质酸聚合物。在又其它方面，组合物包含具有(如)大于2,000,000Da且小于约3,000,000Da、大于2,000,000Da且小于约3,500,000Da、大于2,000,000Da且小于约4,000,000Da、大于2,000,000Da且小于约4,500,000Da、大于2,000,000Da且小于约5,000,000Da的平均分子量的未交联的透明质酸聚合物。
在另一实施方案中,组合物包含未交联的透明质酸聚合物，其中所述未交联的透明质酸包含高分子量透明质酸聚合物和低分子量透明质酸聚合物两者以各种比率的组合。在本实施方案的方面，组合物包含未交联的透明质酸聚合物，其中所述未交联的透明质酸聚合物包含高分子量透明质酸聚合物和低分子量透明质酸聚合物两者以约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:5、约1:10、约1:15或约1:20的比率组合。
本说明书的方面部分提供包含大体上未交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“大体上未交联的”是指在本文公开的组合物中未交联的糖胺聚糖聚合物以至少90重量％的组合物的水平存在，而剩余的至多10重量％的组合物由其它组分(包括交联的糖胺聚糖聚合物)构成。在本实施方案的方面，组合物包含大体上未交联的硫酸软骨素聚合物、大体上未交联的硫酸皮肤素聚合物、大体上未交联的硫酸角质素聚合物、大体上未交联的类肝素聚合物、大体上未交联的硫酸乙酰肝素聚合物或大体上未交联的透明质酸聚合物。在本实施方案的其它方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖表示存在于组合物中的总糖胺聚糖的(如)约90重量％或更多、约91重量％或更多、约92重量％或更多、约93重量％或更多、约94重量％或更多、约95重量％或更多、约96重量％或更多、约97重量％或更多、约98重量％或更多或约99％或更多或约100重量％。在本实施方案的再其它方面，组合物包含未交联的糖胺聚糖，其中所述未交联的糖胺聚糖表示存在于组合物中的总糖胺聚糖的(如)约90重量％至约100重量％、约93重量％至约100重量％、约95重量％至约100重量％或约97重量％至约100重量％。
本说明书的方面部分提供基本上不含交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“基本上不含”(或“基本上由…组成”)是指其中仅能检测到痕量的交联基质聚合物的组合物。在本实施方案的方面，组合物包含基本上不含交联的硫酸软骨素聚合物的硫酸软骨素、基本上不含交联硫酸皮肤素聚合物的硫酸皮肤素、基本上不含交联的硫酸角质素聚合物的硫酸角质素、基本上不含交联的类肝素聚合物的类肝素、基本上不含交联的硫酸乙酰肝素聚合物的硫酸乙酰肝素或基本上不含交联的透明质酸聚合物的透明质酸硫酸盐。
本说明书的方面部分提供完全不含交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。如本文所用，术语“完全不含”是指在仪器的检测范围内或正使用的方法不能检测交联的糖胺聚糖聚合物或不能确认其存在的组合物。在本实施方案的方面，组合物包含完全不含交联硫酸软骨素聚合物的硫酸软骨素、完全不含交联硫酸皮肤素聚合物的硫酸皮肤素、完全不含交联硫酸角质素聚合物的硫酸角质素、完全不含交联类肝素聚合物的类肝素、完全不含交联硫酸乙酰肝素聚合物的硫酸乙酰肝素或完全不含交联的透明质酸聚合物的透明质酸硫酸盐。
本说明书的方面部分提供包含一定比率的交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物的水凝胶组合物。交联的和未交联的糖胺聚糖聚合物的比率也称为凝胶：流体比率。任何凝胶：流体比率可用于制备本文公开的组合物条件是此类比率产生改善本文共开的皮肤状况的本文公开的组合物。本发明组合物中凝胶：流体比率的非限制性实例包括100:0、98:2、90:10、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、10:90、2:98和0:100。
在本实施方案的方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)约0:100、约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91或约10:90。在本实施方案的其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)至多1:99、至多2:98、至多3:97、至多4:96、至多5:95、至多6:94、至多7:93、至多8:92、至多9:91或至多10:90。在本实施方案的再其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)约0:100至约3:97、约0:100至约5:95或约0:100至约10:90。
在本实施方案的其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)约15:85、约20:80、约25:75、约30:70、约35:65、约40:60、约45:55、约50:50、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、约98:2或约100:0。在本实施方案的再其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)至多15:85、至多20:80、至多25:75、至多30:70、至多35:65、至多40:60、至多45:55、至多50:50、至多55:45、至多60:40、至多65:35、至多70:30、至多75:25、至多80:20、至多85:15、至多90:10、至多95:5、至多98:2或至多100:0。在本实施方案的又其它方面，组合物包含交联的糖胺聚糖聚合物和未交联的糖胺聚糖聚合物，其中所述凝胶：流体比率为(如)约10:90至约70:30、约15:85至约70:30、约10:90至约55:45、约80:20至约95:5、约90:10至约100:0、约75:25至约100:0或约60:40至约100:0。
本文公开的水凝胶组合物可进一步包含另一试剂或试剂的组合，当将所述组合物施用于个体时，所述试剂或试剂的组合提供有益效果。此类有益试剂包括但不限于抗氧化剂、抗痒剂、抗蜂窝炎剂、抗疤痕剂、抗炎剂、麻醉剂、抗刺激剂、血管收缩剂、血管扩张剂、抗出血剂像止血剂或抗纤维蛋白溶解剂、脱皮剂、紧张剂、抗痤疮剂、色素沉着剂、抗色素沉着剂或保湿剂。本说明书的方面部分提供可任选地包含麻醉剂的本文公开的水凝胶组合物。麻醉剂优选为局部麻醉剂，即，引起可逆局部麻醉和丧失伤害感受的麻醉剂，诸如(如)组胺局部麻醉剂和氨酯局部麻醉剂。包括在本文公开的组合物中的麻醉剂的量为在施用组合物时有效缓解个体经历的疼痛的量。因此，包括在本说明书中公开的组合物中的麻醉剂的量为约0.1重量％至约5重量％的总组合物。麻醉剂的非限制性实例包括利多卡因、氯布卡因、阿莫拉酮、阿米卡因、丁氧普鲁卡因(benoxinate)、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因(butoxycaine)、卡替卡因、氯普鲁卡因、己基苯酰爱康因(cocaethylene)、可卡因、环美卡因、辛可卡因、二甲异喹(dimethysoquin)、二甲卡因、地哌冬、双环胺(dycyclonine)、去水芽子碱(ecgonidine)、芽子碱(ecgonine)、氯乙烷、依替卡因、β优卡因(beta-eucaine)、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因(formocaine)、海克卡因、羟丁卡因、对氨苯酸异丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因(oxethazaine)、对乙氧卡因、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普拉卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因、罗哌卡因、邻羟苯甲醇(salicyl alcohol)、丁卡因(tetracaine)、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏、其组合及其盐。氨酯局部麻醉剂的非限制性实例包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、拉罗卡因(cimethocaine)、丙氧卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丁卡因(丁卡因(amethocaine))。组胺局部麻醉剂的非限制性实例包括阿替卡因、布比卡因、辛可卡因(狄布卡因)、依替卡因、左布比卡因、利多卡因(利诺卡因)、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。本文公开的组合物包含单个麻醉剂或多个麻醉剂。局部麻醉剂组合的非限制性实例为利多卡因/丙胺卡因(EMLA)。
因此，在一个实施方案中，本文公开的组合物包含麻醉剂及其盐。在本实施方案的方面，本文公开的组合物包含组胺局部麻醉剂及其盐或氨酯局部麻醉剂及其盐。在本实施方案的其它方面，本文公开的组合物包含普鲁卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因或其盐或其任意组合。在本实施方案的再其它方面，本文公开的组合物包含阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因或其盐或其任意组合。在本实施方案的又其它方面，本文公开的组合物包含利多卡因/丙胺卡因组合。
在本实施方案的其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计的(如)约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％、约5.0％、约6.0％、约7.0％、约8.0％、约9.0％或约10％的量的麻醉剂。在其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计的(如)至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1.0％、至少2.0％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％、至少6.0％、至少7.0％、至少8.0％、至少9.0％或至少10％的量的麻醉剂。在又其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计的(如)至多0.1％、至多0.2％、至多0.3％、至多0.4％、至多0.5％、至多0.6％、至多0.7％、至多0.8％、至多0.9％、至多1.0％、至多2.0％、至多3.0％、至多4.0％、至多5.0％、至多6.0％、至多7.0％、至多8.0％、至多9.0％或至多10％的量的麻醉剂。在其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计的(如)约0.1％至约0.5％、约0.1％至约1.0％、约0.1％至约2.0％、约0.1％至约3.0％、约0.1％至约4.0％、约0.1％至约5.0％、约0.2％至约0.9％、约0.2％至约1.0％、约0.2％至约2.0％、约0.5％至约1.0％或约0.5％至约2.0重量％的量的麻醉剂。
在另一实施方案中，本文公开的组合物不包含麻醉剂。
在本发明的一个方面，提供可注射皮肤填充剂，所述填充剂包含聚合物(例如糖胺聚糖聚合物，例如透明质酸聚合物,例如至少部分交联的透明质酸)和共价缀合于所述聚合物的有益试剂。
共价缀合于所述聚合物的有益试剂可包含例如可化学地缀合于聚合物的维生素、抗氧化剂、生长因子、肽或任何其它有益试剂以便增强体内试剂的缓释。
所述有益试剂可包含维生素。在一些实施方案中，维生素为维生素C、类维生素A和维生素E中的至少一种。
在特别有利的实施方案中，共价缀合于所述聚合物的有益试剂为维生素C或维生素C衍生物。组合物中维生素C的量为当其被释放于体内时，它能有效地提供至少一种所需治疗或化妆益处的量，例如，但不限于新胶原蛋白生成、抗炎症、促进细胞活性、抗氧化、血管生成、不透明和其它益处。包括在本文公开的组合物中的维生素C的量为总组合物的约0.04重量％至约5.0重量％，例如，总组合物的约0.1重量％至约4.0重量％，例如，总组合物的约0.2重量％至约2.0重量％。在一个实施方案中，包括在本文公开的组合物中的维生素C的量为约0.3重量％至约1.2重量％的总组合物。
共价缀合于本发明组合物中的聚合物的合适的维生素C或维生素C衍生物包括抗坏血酸、L-抗坏血酸、L-抗坏血酸2-硫酸盐(AA-2S)和L-抗坏血酸2-磷酸酯(AA-2P)、抗坏血酸2-O-葡糖苷(AA-2G)、6-O-酰基-2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(6-酰基-AA-2G)、(抗坏血酸基3-氨丙基磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯)、其衍生物及组合。本文公开的组合物可包含单一维生素C试剂或多个维生素C试剂。
在本发明的另一方面,化学地缀合于聚合物的有益试剂为类维生素A。合适的类维生素A包括视黄醇(-羟基，-OH)、维甲酸(视黄酸-羧酸基团-COOH)和阿达帕林(adapalence)(羧基，-COOH)。
在本发明的另一方面,化学地缀合于聚合物的有益试剂为维生素E，例如，(g-生育酚，d-生育酚)。
在本发明的另一方面，化学地缀合于聚合物的有益试剂为抗氧化剂，例如，α-硫辛酸(ALA，-COOH)、二甲基氨乙醇(DMAE，-OH)、过氧化氢酶(-OH)。
在本发明的另一方面，化学地缀合于聚合物的有益试剂为生长因子(具有胺基团)，例如，表皮生长因子(EGF-具有胺基团)、转化生长因子(TGF-具有胺基团)。
在本发明的另一方面，化学地缀合于聚合物的有益试剂为肽(具有胺基团)，例如,微胶原蛋白五肽、角蛋白或弹性蛋白。
在本发明的另一方面，提供可注射皮肤填充剂，所述填充剂包含至少部分为交联的糖胺聚糖聚合物和有效还原或防止本文公开组合物降解(诸如(如)化合物的酶促降解和/或化学降解)的量的抗氧化剂。因此，包括在本文公开组合物中的抗氧化剂的量为约0.1重量％至约10重量％的总组合物。抗氧化剂的非限制性实例包括多元醇、类黄酮、植物抗毒素、抗坏血酸试剂、生育酚、生育三烯酚、硫辛酸、褪黑激素、类胡萝卜素、其类似物或衍生物及其任意组合。本文公开的组合物可包含单个抗氧化剂或多个抗氧化剂、视黄醇、辅酶、艾地苯醌、别嘌呤醇、谷胱甘肽(gluthation)、亚硒酸钠。
本说明书的方面部分提供包含聚合物和共价缀合于所述聚合物的维生素C的水凝胶组合物。维生素C的非限制性实例包括抗坏血酸和抗坏血酸的钠盐、钾盐和钙盐，具有长链脂肪酸的抗坏血酸的脂溶性酯(抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯)、抗坏血酸磷酸酯镁(MAP)、抗坏血酸磷酸酯钠(SAP)和抗坏血酸2-葡糖苷(AA2GTM)、抗坏血酸磷酸酯钠(AA2P)、抗坏血酸硫酸酯二钠和抗坏血酸基3-氨丙基磷酸酯(维他精)。
抗坏血酸在组合物中可以以总组合物的按重量计(如)约0.01％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％、约5.0％、约6.0％、约7.0％、约8.0％、约9.0％或约10％的量存在。在再其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计(如)至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1.0％、至少2.0％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％、至少6.0％、至少7.0％、至少8.0％、至少9.0％、或至少10％的量的抗坏血酸。在又其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计(如)至多0.1％、至多0.2％、至多0.3％、至多0.4％、至多0.5％、至多0.6％、至多0.7％、至多0.8％、至多0.9％、至多1.0％、至多2.0％、至多3.0％、至多4.0％、至多5.0％、至多6.0％、至多7.0％、至多8.0％、至多9.0％或至多10％的量的抗坏血酸。在其它方面，本文公开的组合物包含总组合物的按重量计(如)约0.1％至约0.5％、约0.1％至约1.0％、约0.1％至约2.0％、约0.1％至约3.0％、约0.1％至约4.0％、约0.1％至约5.0％、约0.2％至约0.9％、约0.2％至约1.0％、约0.2％至约2.0％、约0.5％至约1.0％或约0.5％至约2.0％的量的抗坏血酸。
在本发明的一个实施方案中，提供水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含基于交联的透明质酸的聚合物和化学地缀合于所述聚合物的维生素C且具有至多约3mol％、至多约5mol％、至多约10mol％、至多约15mol％、至多约20mol％、至多约25mol％、至多约30mol％、或至多约40mol％的缀合度。
在本发明的一个实施方案中，提供皮肤填料，其中透明质酸与Star-PEG环氧化物或Star PEG酰胺交联。在该实施方案中，缀合度可以在约20mol％和约32mol％之间。
在本发明的另一实施方案中，提供皮肤填料，其中透明质酸与BDDE交联。在该实施方案中，缀合度可在约3mol％和约15mol％之间，例如，约10mol％和约13mol％之间。
在一些实施方案中，皮肤填料具有持久的生物利用度。例如，当被引入人类皮肤时，提供皮肤填充剂，所述皮肤填充剂能有效地将抗坏血酸或其它维生素释放至人体保持1个月和至多约20个月或更长。
本说明书的方面部分提供显示出复数模量、弹性模量、粘性模量和/或tanδ的本文公开的水凝胶组合物。如本文公开的组合物为粘弹性的，因为当施加力(压力、变形)时，组合物具有弹性组分(类固体诸如(如)交联的糖胺聚糖聚合物)和粘性组分(类液体诸如(如)未交联的糖胺聚糖聚合物或载体相)。描述该性质的流变学属性为复数模量(G*)，其限定组合物的总抗变形性。复数模量为具有实部和虚部的复数：G*＝G'+iG”。G*的绝对值为Abs(G*)＝Sqrt(G'2+G"2)。可以将复数模量定义为弹性模量(G’)和粘性模量(G”)的总和。Falcone等人，Temporary Polysaccharide Dermal Fillers:A Model for PersistenceBased on Physical Properties,Dermatol Surg.35(8):1238-1243(2009)；Tezel,supra,2008；Kablik,supra,2009；Beasley,supra,2009；其每一篇通过引用全文并入本文。
弹性模量(elastic modulus)或弹性模量(modulus of elasticity)是指水凝胶物质抵抗变形的能力，或，相反地，当将力施用于其时，物体非永久性变形的趋势。弹性模量表征组合物的刚度且为也称为储能模量因为它描述来自组合物运动的能量储存。弹性模量描述弹性和强度之间的相互作用(G’＝应力/应变)并且因此提供组合物的硬度或柔软性的定量测定。将物体的弹性模量定义为弹性变形区域中其应力-应变曲线的斜率：λ＝应力/应变，其中λ为Pascal的弹性模量；应力为引起变形的力除以施加力的面积；且应变为由应力引起的变化与物体的初始状态的比率。根据施加力的速度，较硬的组合物将具有更高的弹性模量且将花费更大的力以使给定距离的物质变形，诸如(如)注射。考虑待定义的多种类型的弹性模量指定怎样测量应力(包括方向)。三种主要的弹性模量为拉伸模量、剪切模量和体积模量。
粘性模量也称为损耗模量因为其描述以粘性耗散损失的能量。Tanδ为粘性模量和弹性模量的比率,tanδ＝G”/G’。如前，Falcone,2009。对于本说明书中公开的tanδ值，tanδ得自在1Hz频率时的动态模量。较低的tanδ对应于较硬、更坚固或更多的弹性组合物。
在另一实施方案中,本文公开的水凝胶组合物显示出弹性模量。在本实施方案的方面，水凝胶组合物显示出(如)约25Pa、约50Pa、约75Pa、约100Pa、约125Pa、约150Pa、约175Pa、约200Pa、约250Pa、约300Pa、约350Pa、约400Pa、约450Pa、约500Pa、约550Pa、约600Pa、约650Pa、约700Pa、约750Pa、约800Pa、约850Pa、约900Pa、约950Pa、约1,000Pa、约1,200Pa、约1,300Pa、约1,400Pa、约1,500Pa、约1,600Pa、约1700Pa、约1800Pa、约1900Pa、约2,000Pa、约2,100Pa、约2,200Pa、约2,300Pa、约2,400Pa或约2,500Pa的弹性模量。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至少25Pa、至少50Pa、至少75Pa、至少100Pa、至少125Pa、至少150Pa、至少175Pa、至少200Pa、至少250Pa、至少300Pa、至少350Pa、至少400Pa、至少450Pa、至少500Pa、至少550Pa、至少600Pa、至少650Pa、至少700Pa、至少750Pa、至少800Pa、至少850Pa、至少900Pa、至少950Pa、至少1,000Pa、至少1,200Pa、至少1,300Pa、至少1,400Pa、至少1,500Pa、至少1,600Pa、至少1700Pa、至少1800Pa、至少1900Pa、至少2,000Pa、至少2,100Pa、至少2,200Pa、至少2,300Pa、至少2,400Pa或至少2,500Pa的弹性模量。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至多25Pa、至多50Pa、至多75Pa、至多100Pa、至多125Pa、至多150Pa、至多175Pa、至多200Pa、至多250Pa、至多300Pa、至多350Pa、至多400Pa、至多450Pa、至多500Pa、至多550Pa、至多600Pa、至多650Pa、至多700Pa、至多750Pa、至多800Pa、至多850Pa、至多900Pa、至多950Pa、至多1,000Pa、至多1,200Pa、至多1,300Pa、至多1,400Pa、至多1,500Pa或至多1,600Pa的弹性模量。在本实施方案的又其它方面，水凝胶组合物显示出(如)约25Pa至约150Pa、约25Pa至约300Pa、约25Pa至约500Pa、约25Pa至约800Pa、约125Pa至约300Pa、约125Pa至约500Pa、约125Pa至约800Pa、约500Pa至约1,600Pa、约600Pa至约1,600Pa、约700Pa至约1,600Pa、约800Pa至约1,600Pa、约900Pa至约1,600Pa、约1,000Pa至约1,600Pa、约1,100Pa至约1,600Pa、约1,200Pa至约1,600Pa、约500Pa至约2,500Pa、约1,000Pa至约2,500Pa、约1,500Pa至约2,500Pa、约2,000Pa至约2,500Pa、约1,300Pa至约1,600Pa、约1,400Pa至约1,700Pa、约1,500Pa至约1,800Pa、约1,600Pa至约1,900Pa、约1,700Pa至约2,000Pa、约1,800Pa至约2,100Pa、约1,900Pa至约2,200Pa、约2,000Pa至约2,300Pa、约2,100Pa至约2,400Pa或约2,200Pa至约2,500Pa的弹性模量。
在另一实施方案中,本文公开的水凝胶组合物显示出粘性模量。在本实施方案的方面，水凝胶组合物显示出(如)约10Pa、约20Pa、约30Pa、约40Pa、约50Pa、约60Pa、约70Pa、约80Pa、约90Pa、约100Pa、约150Pa、约200Pa、约250Pa、约300Pa、约350Pa、约400Pa、约450Pa、约500Pa、约550Pa、约600Pa、约650Pa或约700Pa的粘性模量。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至多10Pa、至多20Pa、至多30Pa、至多40Pa、至多50Pa、至多60Pa、至多70Pa、至多80Pa、至多90Pa、至多100Pa、至多150Pa、至多200Pa、至多250Pa、至多300Pa、至多350Pa、至多400Pa、至多450Pa、至多500Pa、至多550Pa、至多600Pa、至多650Pa或至多700Pa的粘性模量。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物显示出(如)约10Pa至约30Pa、约10Pa至约50Pa、约10Pa至约100Pa、约10Pa至约150Pa、约70Pa至约100Pa、约50Pa至约350Pa、约150Pa至约450Pa、约250Pa至约550Pa、约350Pa至约700Pa、约50Pa至约150Pa、约100Pa至约200Pa、约150Pa至约250Pa、约200Pa至约300Pa、约250Pa至约350Pa、约300Pa至约400Pa、约350Pa至约450Pa、约400Pa至约500Pa、约450Pa至约550Pa、约500Pa至约600Pa、约550Pa至约650Pa或约600Pa至约700Pa的粘性模量。
在另一实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出tanδ。在本实施方案的方面，水凝胶组合物显示出(如)约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的tanδ。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至多0.1、至多0.2、至多0.3、至多0.4、至多0.5、至多0.6、至多0.7、至多0.8、至多0.9、至多1.0、至多1.1、至多1.2、至多1.3、至多1.4、至多1.5、至多1.6、至多1.7、至多1.8、至多1.9、至多2.0、至多2.1、至多2.2、至多2.3、至多2.4或至多2.5的tanδ。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物显示出(如)约0.1至约0.3、约0.3至约0.5、约0.5至约0.8、约1.1至约1.4、约1.4至约1.7、约0.3至约0.6、约0.1至约0.5、约0.5至约0.9、约0.1至约0.6、约0.1至约1.0、约0.5至约1.5、约1.0至约2.0或约1.5至约2.5的tanδ。
本说明书的方面部分提供具有透明性和/或半透明性的本文公开的水凝胶组合物。透明性(也称为透彻度或透明度)为允许光透过物质的物理特性，然而半透明性(也称为半透明度或半透明)仅允许光弥散透过。相反性质为不透明度。透明的物质为清晰的，而半透明物质不能清晰的看到。本文公开的丝心蛋白水凝胶可以或不可以显示出光学性质诸如透明性和半透明性。在某些情况下，(如)表面产品线填充，具有不透明的水凝胶将为有利的。在其它情况下，诸如开发透镜或“体液(humor)”用于填充眼睛，具有半透明水凝胶将为有利的。这些性质可以通过影响水凝胶物质的结构分布而改进。用于控制水凝胶光学性质的因素包括但不限于聚合物浓度、凝胶结晶度和水凝胶均匀性。
当光遇到物质时，光可以若干不同的方式与物质相互作用。这些相互作用取决于光的性质(其波长、频率、能量等)和物质的性质。光波通过反射和具有折射的透射比的一些组合与物体相互作用。因此，光学透明物质允许传播落在其上的大部分光而反射很少的光。将不允许光透射的物质称为光学不透明的或只是不透明的。
在一个实施方案中，本文公开的水凝胶组合物为光学透明的。在本实施方案的方面，水凝胶组合物传播(如)约75％的光、约80％的光、约85％的光、约90％的光、约95％的光或约100％的光。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物传播(如)至少75％的光、至少80％的光、至少85％的光、至少90％的光或至少95％的光。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物传播(如)约75％至约100％的光、约80％至约100％的光、约85％至约100％的光、约90％至约100％的光或约95％至约100％的光。
在另一实施方案中，本文公开的水凝胶组合物为光学不透明的。在本实施方案的方面，水凝胶组合物传播(如)约5％的光、约10％的光、约15％的光、约20％的光、约25％的光、约30％的光、约35％的光、约40％的光、约45％的光、约50％的光、约55％的光、约60％的光、约65％的光或约70％的光。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物传播(如)至多5％的光、至多10％的光、至多15％的光、至多20％的光、至多25％的光、至多30％的光、至多35％的光、至多40％的光、至多45％的光、至多50％的光、至多55％的光、至多60％的光、至多65％的光、至多70％的光或至多75％的光。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物传播(如)约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约5％至约55％、约5％至约60％、约5％至约65％、约5％至约70％、约5％至约75％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约15％至约55％、约15％至约60％、约15％至约65％、约15％至约70％、约15％至约75％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约25％至约55％、约25％至约60％、约25％至约65％、约25％至约70％或约25％至约75％的光。
在一个实施方案中，本文公开的水凝胶组合物为光学半透明的。在本实施方案的方面，水凝胶组合物广泛传播(如)约75％的光、约80％的光、约85％的光、约90％的光、约95％的光或约100％的光。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物广泛传播(如)至少75％的光、至少80％的光、至少85％的光、至少90％的光或至少95％的光。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物广泛传播(如)约75％至约100％的光、约80％至约100％的光、约85％至约100％的光、约90％至约100％的光或约95％至约100％的光。
可以将本文公开的水凝胶组合物进行进一步处理：通过将水凝胶磨碎成颗粒并任选地与载体相诸如(如)水或盐溶液混合以形成可注射的或局部用的物质如溶液、油、洗液、凝胶、油膏剂、霜膏、浆液、药膏或糊剂。因此，公开的水凝胶组合物可以为单相或多相组合物。可以将水凝胶粉碎成直径为约10μm至约1000μm，诸如约15μm至约30μm、约50μm至约75μm、约100μm至约150μm、约200μm至约300μm、约450μm至约550μm、约600μm至约700μm、约750μm至约850μm或约900μm至约1,000μm的粒径。
本说明书的方面部分提供本文公开的组合物为可注射。如本文所用，术语“可注射的”是指有必要将组合物通过使用带有细针的注射装置施用于个体的皮肤区域的性质的物质。如本文所用，术语“细针”是指为27规或更小的针。本文公开的组合物的可注射性可通过如以上讨论将水凝胶颗粒依大小排列来实现。
在本实施方案的方面，本文公开的水凝胶组合物可通过细针注射。在本实施方案的其它方面，本文公开的水凝胶组合物可通过(如)约27规、约30规或约32规的针注射。在本实施方案的再其它方面，本文公开的水凝胶组合物为可通过(如)22规或更小、27规或更小、30规或更小或32规或更小的针注射。在本实施方案的又其它方面，本文公开的水凝胶组合物为可通过(如)约22规至约35规、22规至约34规、22规至约33规、22规至约32规、约22规至约27规或约27规至约32规的针注射。
在本实施方案的方面，可以将本文公开的水凝胶组合物用约60N、约55N、约50N、约45N、约40N、约35N、约30N、约25N、约20N或约15N的挤压力以100mm/min的速度注射。在本实施方案的其它方面，可以将本文公开的水凝胶组合物用约60N或更小、约55N或更小、约50N或更小、约45N或更小、约40N或更小、约35N或更小、约30N或更小、约25N或更小、约20N或更小、约15N或更小、约10N或更小或约5N或更小的挤压力通过27规针注射。在本实施方案的再其它方面，可以将本文公开的水凝胶组合物用约60N或更小、约55N或更小、约50N或更小、约45N或更小、约40N或更小、约35N或更小、约30N或更小、约25N或更小、约20N或更小、约15N或更小、约10N或更小或约5N或更小的挤压力通过30规针注射。在本实施方案的又其它方面，可以将本文公开的水凝胶组合物用约60N或更小、约55N或更小、约50N或更小、约45N或更小、约40N或更小、约35N或更小、约30N或更小、约25N或更小、约20N或更小、约15N或更小、约10N或更小或约5N或更小的挤压力通过32规针注射。
本说明书的方面部分提供显示出内聚性的本文公开的水凝胶组合物。内聚性，也称为内聚力内聚吸引、内聚力或压力，为由起到结合分子作用的材料内样分子之间的分子内吸引形成的物质的物理特性。以克-力(gmf)表示内聚性。除了其它因素之外，内聚性受初始游离糖胺聚糖聚合物的分子量比率、糖胺聚糖聚合物的交联度、交联之后残余的游离糖胺聚糖聚合物的量和水凝胶组合物的pH的影响。组合物应充分地内聚以使保持定位于施用部位。另外，在某些应用中，充分的内聚性对于组合物在机械负荷循环的情况下保持其形状以及因此官能度为重要的。因此，在一个实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出与水同等的内聚性。在再另一实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出充分的内聚性以保持定位于施用部位。在又另一实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出充分的内聚性以保持其形状。在其它实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出充分的内聚性以保持其形状和官能度。
本说明书的方面部分提供显示出生理上可接受的同渗容摩的本文公开的水凝胶组合物。如本文所用，术语“同渗容摩”是指溶液中渗透活性溶质的浓度。如本文所用，术语“生理上可接受的同渗容摩”是指根据生物体的正常功能或表示生物体正常功能特征的同渗容摩。因此，施用如本文公开的水凝胶组合物显示出同渗容摩，当施用于哺乳动物时，同渗容摩大体上无长期的或持久的有害作用。同渗容摩以每升溶剂的渗透活性溶质的渗摩表示(Osmol/L或Osm/L)。同渗容摩不同于摩尔浓度因为它测量渗透活性溶质颗粒的摩尔而不是溶质的摩尔。产生所述不同因为一些化合物可以在溶液中解离，而其它的化合物则不会。溶液的同渗容摩可以从以下表达中进行计算：Osmol/L＝其中为渗透系数，其解释溶液的非理想度；η为分子解离成颗粒(如离子)的数目；且C为溶质的摩尔浓度；且i为表示特定溶质的特性的指数。本文公开的水凝胶组合物的同渗容摩可以使用测量溶液的常规方法进行测量。
在一个实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出生理上可接受的同渗容摩。在本实施方案的方面，水凝胶组合物显示出(如)约100mOsm/L、约150mOsm/L、约200mOsm/L、约250mOsm/L、约300mOsm/L、约350mOsm/L、约400mOsm/L、约450mOsm/L或约500mOsm/L的同渗容摩。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至少100mOsm/L、至少150mOsm/L、至少200mOsm/L、至少250mOsm/L、至少300mOsm/L、至少350mOsm/L、至少400mOsm/L、至少450mOsm/L或至少500mOsm/L的同渗容摩。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至多100mOsm/L、至多150mOsm/L、至多200mOsm/L、至多250mOsm/L、至多300mOsm/L、至多350mOsm/L、至多400mOsm/L、至多450mOsm/L或至多500mOsm/L的同渗容摩。在本实施方案的又其它方面，水凝胶组合物显示出(如)约100mOsm/L至约500mOsm/L、约200mOsm/L至约500mOsm/L、约200mOsm/L至约400mOsm/L、约300mOsm/L至约400mOsm/L、约270mOsm/L至约390mOsm/L、约225mOsm/L至约350mOsm/L、约250mOsm/L至约325mOsm/L、约275mOsm/L至约300mOsm/L或约285mOsm/L至约290mOsm/L的同渗容摩。
本说明书的方面部分提供显示出生理上可接受的渗透度的本文公开的水凝胶组合物。如本文所用，术语“渗透度”是指每千克体内溶剂的渗透活性溶质的浓度。如本文所用，术语“生理上可接受的渗透度”是指根据生物体正常功能或表示生物体正常功能特征的渗透度。因此，施用如本文公开的水凝胶组合物显示出渗透度，当施用于哺乳动物时，渗透度大体上无长期的或持久的有害作用。渗透度以每千克溶剂的渗透活性溶质的渗摩表示(osmol/kg或Osm/kg)且等于在该溶液中存在的所有溶质的重量摩尔浓度的总和。溶液的渗透度可以使用渗压计测量。在现代实验室中最常用的仪器为冰点降低渗压计。该仪器测量随着增加的渗透度在溶液中发生的冰点的变化(冰点降低渗压计)或随着增加的渗透度在溶液中发生的蒸汽压的变化(蒸汽压降低渗压计)。
在一个实施方案中，本文公开的水凝胶组合物显示出生理上可接受的渗透度。在本实施方案的方面，水凝胶组合物显示出(如)约100mOsm/kg、约150mOsm/kg、约200mOsm/kg、约250mOsm/kg、约300mOsm/kg、约350mOsm/kg、约400mOsm/kg、约450mOsm/kg或约500mOsm/kg的渗透度。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至少100mOsm/kg、至少150mOsm/kg、至少200mOsm/kg、至少250mOsm/kg、至少300mOsm/kg、至少350mOsm/kg、至少400mOsm/kg、至少450mOsm/kg或至少500mOsm/kg的渗透度。在本实施方案的再其它方面，水凝胶组合物显示出(如)至多100mOsm/kg、至多150mOsm/kg、至多200mOsm/kg、至多250mOsm/kg、至多300mOsm/kg、至多350mOsm/kg、至多400mOsm/kg、至多450mOsm/kg或至多500mOsm/kg的渗透度。在本实施方案的又其它方面，水凝胶组合物显示出(如)约100mOsm/kg至约500mOsm/kg、约200mOsm/kg至约500mOsm/kg、约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约300mOsm/kg至约400mOsm/kg、约270mOsm/kg至约390mOsm/kg、约225mOsm/kg至约350mOsm/kg、约250mOsm/kg至约325mOsm/kg、约275mOsm/kg至约300mOsm/kg或约285mOsm/kg至约290mOsm/kg的渗透度。
本说明书的方面部分提供显示出基本稳定性的本文公开的水凝胶组合物。如本文所用术语“稳定性”或“稳定的”，当提到本文公开的水凝胶组合物时，是指在施用于个体之前储存时，不易于降解、分解或损坏成任何基本的或明显程度的组合物。如本文所用，术语“基本热稳定的”、“大体上热稳定的”、“高压灭菌稳定的”或“蒸汽灭菌稳定的”是指当经受本文公开的热处理时，大体上为稳定的本文公开的水凝胶组合物。
本文公开的水凝胶组合物的稳定性可以通过使水凝胶组合物经受热处理诸如(如)在标准压力或压力下蒸汽灭菌(如，高压灭菌)来测定。优选地，热处理在至少约100℃的温度下进行约一分钟至约十分钟。本文公开的水凝胶组合物的基本稳定性可以通过以下评估1)在灭菌之后，通过测定本文公开的水凝胶组合物的挤压力(ΔF)中的变化，其中挤压力小于2N的变化表示如由(含有指定添加剂的水凝胶组合物的挤压力)-(不含加入的添加剂的水凝胶组合物的挤压力)测量的大体上稳定的水凝胶组合物；和/或2)在灭菌之后，通过测定本文公开的水凝胶组合物的流变性质的变化，其中tanδ1Hz中小于0.1的变化表示如由(含有添加剂的凝胶制剂的tanδ1Hz)-(不含添加剂的凝胶制剂的tanδ1Hz)测量的大体上稳定的水凝胶组合物。因此，本文公开的大体上稳定的水凝胶组合物在灭菌之后保持一个或多个以下特征：在热处理之前水凝胶所需的均质性、挤压力、内聚力、透明质酸浓度、试剂浓度、同渗容摩、pH或其它流变特性。
在一个实施方案中，使用保持本文公开的所需水凝胶性质的热处理来对包含本文公开的糖胺聚糖聚合物和至少一种试剂的水凝胶组合物进行处理。在本实施方案的方面，使用(如)约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃或约130℃的热处理来对包含本文公开的糖胺聚糖聚合物和至少一种试剂的水凝胶组合物进行处理。在本实施方案的其它方面，使用(如)至少100℃、至少105℃、至少110℃、至少115℃、至少120℃、至少125℃或至少130℃的热处理来对包含本文公开的糖胺聚糖聚合物和至少一种试剂的水凝胶组合物进行处理。在本实施方案的再其它方面，使用(如)约100℃至约120℃、约100℃至约125℃、约100℃至约130℃、约100℃至约135℃、约110℃至约120℃、约110℃至约125℃、约110℃至约130℃、约110℃至约135℃、约120℃至约125℃、约120℃至约130℃、约120℃至约135℃、约125℃至约130℃或约125℃至约135℃的热处理来对包含本文公开的糖胺聚糖聚合物和至少一种试剂的水凝胶组合物进行处理。
本文公开的水凝胶组合物的长期稳定性可以使水凝胶组合物经受热处理诸如(如)在约45℃环境下储存约60天来测定。本文公开的水凝胶组合物的长期稳定性可以通过以下评估1)在45℃热处理之后，通过评估水凝胶组合物的透明度和颜色，具有透光的和无色的水凝胶组合物指示大体上稳定的水凝胶组合物；2)在45℃热处理之后，通过测定本文公开的水凝胶组合物的挤压力(ΔF)的变化，其中挤压力小于2N的变化指示如由(在45℃热处理之前含有指定添加剂的水凝胶组合物的挤压力)-(在45℃热处理之后含有指定添加剂的水凝胶组合物的挤压力)测量的大体上稳定的水凝胶组合物；和/或3)在灭菌之后，通过测定本文公开的水凝胶组合物的流变性质的变化，其中tanδ1Hz中小于0.1的变化表示如由(在45℃热处理之前含有指定添加剂的凝胶制剂的tanδ1Hz)-(在45℃热处理之后含有指定添加剂的凝胶制剂的tanδ1Hz)测量的大体上稳定的水凝胶组合物。因此，本文公开的水凝胶组合物的长期稳定性通过在45℃热处理之后保留一个或多个以下特征来评估:透明度(透明性和半透明性)、均匀性和内聚性。
在本实施方案的方面，水凝胶组合物在室温下保持(如)约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约15个月、约18个月、约21个月、约24个月、约27个月、约30个月、约33个月或约36个月为大体上稳定的。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物在室温下保持(如)至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月、至少24个月、至少27个月、至少30个月、至少33个月或至少36个月为大体上稳定的。在本实施方案的其它方面，水凝胶组合物在室温下保持(如)约3个月至约12个月、约3个月至约18个月、约3个月至约24个月、约3个月至约30个月、约3个月至约36个月、约6个月至约12个月、约6个月至约18个月、约6个月至约24个月、约6个月至约30个月、约6个月至约36个月、约9个月至约12个月、约9个月至约18个月、约9个月至约24个月、约9个月至约30个月、约9个月至约36个月、约12个月至约18个月、约12个月至约24个月、约12个月至约30个月、约12个月至约36个月、约18个月至约24个月、约18个月至约30个月或约18个月至约36个月为大体上稳定的。
本说明书的方面部分提供为药学上可接受的组合物的本文公开的水凝胶组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指当施用于个体时，不会产生副反应、过敏反应或其它不良反应或不利反应的任何分子实体和组合物。药学上可接受的水凝胶组合物可用于医学和兽医应用。药学上可接受的水凝胶组合物可单独施用于个体或与其它补充性活性成分、试剂、药物或激素的组合施用于个体。
本说明书的方面部分提供如本文公开的包含药学上可接受的赋形剂的水凝胶组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”与“药学赋形剂”或“赋形剂”同义且是指当施用于哺乳动物时大体上不具有长期或持久的有害作用的赋形剂并且涵盖以下化合物，诸如(如)稳定剂、填充剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、添加剂、媒介物、载体、稀释剂或辅助剂。赋形剂通常与活性成分混合或允许稀释或包封所述活性成分且其可为固体、半固体或液体试剂。还可想到如本文公开的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂促进活性成分加工成药学上可接受的组合物。任何药学上可接受的赋形剂的范围与活性成分不相容，所以设想其在药学上可接受的组合物中的用途。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于(如)Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(Howard C.Ansel等人编辑,Lippincott Williams&WilkinsPublishers,第7版.1999)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy(AlfonsoR.Gennaro编辑,Lippincott,Williams&Wilkins,第20版.2000)；Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman等人编辑,McGraw-HillProfessional,第10版2001)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(RaymondC.Rowe等人,APhA Publications,第4版2003)，其每一篇通过引用全文并入本文。
还可进一步想到本文公开的水凝胶组合物可任选地包括但不限于其它药学上可接受的组分，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透度调节剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。
药学上可接受的缓冲剂为可用于制备本文公开的水凝胶组合物的缓冲剂，条件是所得制剂为药学上可接受的。药学上可接受的缓冲剂的非限制性实例包括乙酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲盐水。任何浓度的药学上可接受的缓冲剂可用于配制本文公开的药物组合物，条件是使用该有效浓度的缓冲剂回收治疗有效量的活性成分。生理上可接受的缓冲剂的浓度的非限制性实例在约0.1mM至约900mM的范围内进行。可以调节药学上可接受的缓冲剂的pH，条件是所得制剂为药学上可接受的。应理解在需要时可以用酸或碱调节药物组合物的pH。任何缓冲的pH水平可用于配制药物组合物，条件是使用该有效的pH水平回收治疗有效量的基质聚合物活性成分。生理上可接受的pH的非限制性实例在约pH 5.0至约pH 8.5的范围内进行。例如，本文公开的水凝胶组合物的pH可为约5.0至约8.0或约6.5至约7.5、约7.0至约7.4或约7.1至约7.3。
药学上可接受的防腐剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。药学上可接受的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、稳定的氧氯组合物，诸如(如)(Allergan,Inc.Irvine,CA)和螯合剂诸如(如)DTPA或DTPA-双酰胺、DTPA钙和CaNaDTPA-双酰胺。
可用于本文公开的水凝胶组合物的药学上可接受的张力调节剂包括但不限于盐诸如(如)氯化钠和氯化钾；以及甘油。组合物可以盐提供且可用许多酸形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易于溶于水或对应游离碱形式的其它质子溶剂。应理解药理学领域中已知的这些和其它物质可包括在本文公开的药物组合物中。药学上可接受的组分的其它非限制性实例可见于(如)如前，Ansel,(1999)；如前，Gennaro(2000)；如前，Hardman(2001)；和如前，Rowe(2003)，其每一篇通过引用全文并入本文。
本说明书的方面部分提供通过施用本文公开的水凝胶组合物治疗个体的软组织病患的方法。如本文所用，术语“治疗”是指减少或消除个体软组织病患的美容症状或临床症状，特征在于软组织不完美、缺陷、疾病和/或病症；或延迟或预防个体病患的美容症状或临床症状的发作，特征在于软组织不完美、缺陷、疾病和/或病症。例如，术语“治疗”可意指将特征在于软组织缺陷、疾病和/或病症的病患的症状减少(如)至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。本文公开的水凝胶组合物在治疗特征在于软组织缺陷、疾病和/或病症的病患的效力可通过观察一种或多种美容、临床症状和/或与所述病患相关的生理学指标来测定。软组织缺陷、疾病和/或病症中的改善也可通过降低对协同治疗的需要来指示。本领域的技术人员将了解与特定的软组织缺陷、疾病和/或病症相关的适当的症状或指标并且将了解怎样确定个体是否为用本文公开的化合物或组合物治疗的候选者。
将水凝胶组合物施用于个体。个体通常为任何年龄、性别或种族的人类。通常，针对常规方法治疗软组织病患的候选者的任何个体为本文公开方法的候选者。尽管经历老化皮肤迹象的受试者为成年人，但是经历过早老化或适用于治疗的其它皮肤状况(例如，疤痕)的受试者也可用本文公开的水凝胶组合物治疗。此外，本公开的水凝胶组合物和方法可适用于以下个体，其寻求身体部分或区域的小的/适度的增长、形状的变化或轮廓的改变，这对于用现有的软组织植入技术为技术上不可能的或美学上不可接受的。手术前的评估除了完全知情同意公开该过程的所有相关风险和益处之外，通常包括常规的家庭史和身体检查。
本文公开的水凝胶组合物和方法适用于治疗软组织病患。软组织病患包括但不限于软组织不完美，缺陷，疾病和/或病症。软组织病患的非限制性实例包括乳房不完美、缺陷、疾病和/或病症，诸如(如)隆乳术、乳房再造、乳房固定术、乳房过小、胸部发育不良、波兰氏综合症(Poland's Syndrome)、由于植入并发症像胶囊状收缩和/或破裂的缺陷；面部的不完美、缺陷、疾病或病症，诸如(如)面部增大、颅面复原、中胚层疗法、Parry-Romberg综合征、深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profundus)、皮肤磕碰(dermal divots)、疤痕、凹陷的两颊、薄唇、鼻骨不完美或缺陷、后眼窝的不完美或缺陷、面部褶皱、纹和/或皱纹(像眉间纹、鼻唇纹、口周纹和/或木偶纹)、和/或面部的其它轮廓畸形或不完美；颈部不完美、缺陷、疾病或病症；皮肤不完美、缺陷、疾病和/或病症；其它软组织不完美、缺陷、疾病和/或病症，诸如(如)上臂、小臂、手、肩、背、躯干(包括腹部、臀、大腿、小腿包括小腿(calves)、足包括足底的脂肪垫、眼睛、生殖器或其它身体部分、部位或区域的的增大或重构或影响这些身体部分、部位或区域的疾病或病症；尿失禁、排便失禁、其它形式的失禁；和胃食管返流疾病(GERD)。如本文所用，术语“中胚层疗法”是指皮肤的非外科手术美容护理，其包括以小的多个液滴施用入表皮、皮肤-表皮结合处和/或真皮的试剂的内-表皮、内-真皮和/或皮下注射。
与本文公开的任何方法使用的水凝胶组合物的量通常将根据所需的改变和/或改善、所需的软组织病患症状减少和/或消除、个体和/或医师所需的临床和/或美容效果和正治疗的身体部分或区域来测定。组合物施用的效力可通过一个或多个以下临床和/或美容测量来证明：改变的和/或改善的软组织形状、改变的和/或改善的软组织大小、改变的和/或改善的软组织轮廓、改变的和/或改善的组织功能、组织向内生长支持和/或新胶原沉积、组合物的持续移植、改善的患者满意度和/或生活质量和降低可植入外源材料的使用。
例如，对于隆乳术程序，组合物的效力和方法可通过一个或多个以下临床和/或美容测量来证明：增加的乳房大小、改变的乳房形状、改变的乳房轮廓、持续移植、降低的胶囊状收缩的风险、降低的液化脂肪囊肿形成的速率、改善的患者满意度和/或生活质量和降低的乳房植入物的使用。
作为另一实施例，治疗面部软组织的组合物的效力和方法可通过一个或多个以下临床和/或美容测量来证明：面貌的增加的尺寸、形状和/或轮廓(像唇、面颊或眼部区域增加的尺寸、形状和/或轮廓)；面貌的改变的大小、形状和/或轮廓(像唇、面颊或眼部区域改变的大小、形状和/或轮廓)；皮肤中皱纹、褶皱或纹的减少或消除；对皮肤中皱纹、褶皱或纹的抗性；皮肤的再水化；增加的皮肤弹性；皮肤粗糙的减少或消除；增加的和/或改善的皮肤紧致性；拉伸纹或标记的减少或消除；增加的和/或改善的肤色、光泽、亮度和/或光彩；增加的和/或改善的皮肤颜色，皮肤苍白的减少或消除；组合物的持续移植；降低的副作用；改善的患者满意度和/或生活质量。
作为再另一实施例，对于尿失禁程序，对于括约肌支持的组合物的效力和方法可通过一个或多个以下临床测量来证明：降低的失禁频率、持续的移植、改善的患者满意度和/或生活质量和降低的可植入外源填充剂的使用。
在本实施方案的方面，施用的水凝胶组合物的量为(如)约0.01g、约0.05g、约0.1g、约0.5g、约1g、约5g、约10g、约20g、约30g、约40g、约50g、约60g、约70g、约80g、约90g、约100g、约150g或约200g。在本实施方案的其它方面，施用的水凝胶组合物的量为(如)约0.01g至约0.1g、约0.1g至约1g、约1g至约10g、约10g至约100g或约50g至约200g。在本实施方案的再其它方面，施用的水凝胶组合物的量为(如)约0.01mL、约0.05mL、约0.1mL、约0.5mL、约1mL、约5mL、约10mL、约20mL、约30mL、约40mL、约50mL、约60mL、约70g、约80mL、约90mL、约100mL、约150mL或约200mL。在本实施方案的其它方面，施用的水凝胶组合物的量为(如)约0.01mL至约0.1mL、约0.1mL至约1mL、约1mL至约10mL、约10mL至约100mL或约50mL至约200mL。
治疗期间通常将根据个体所需的美容和/或临床效果和正治疗的身体部分或区域来测定。在本实施方案的方面，可将本文公开的水凝胶组合物施用(如)约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约18个月或约24个月来治疗软组织病患。在本实施方案的其它方面，可将本文公开的水凝胶组合物施用(如)至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少18个月或至少24个月来治疗软组织病患。在本实施方案的再方面，可将本文公开的水凝胶组合物施用(如)约6个月至约12个月、约6个月至约15个月、约6个月至约18个月、约6个月至约21个月、约6个月至约24个月、约9个月至约12个月、约9个月至约15个月、约9个月至约18个月、约9个月至约21个月、约6个月至约24个月、约12个月至约15个月、约12个月至约18个月、约12个月至约21个月、约12个月至约24个月、约15个月至约18个月、约15个月至约21个月、约15个月至约24个月、约18个月至约21个月、约18个月至约24个月或约21个月至约24个月来治疗软组织病患。
本说明书的方面部分提供施用本文公开的水凝胶组合物。如本文所用，术语“施用”意指将本文公开的组合物提供至可能产生临床上、治疗上或实验上有益结果的个体的任何递送机制。用于将组合物施用于个体的实际递送机制可由本领域普通技术人员通过考虑以下因素来测定，所述因素包括但不限于皮肤状况的类型，皮肤状况的位置，皮肤状况的原因，皮肤状况的严重度，所需的减轻程度，所需减轻的持续时间，使用的特定组合物，使用的特定组合物的排泄速率，使用的特定组合物的药效学，包括在使用的特定组合物中的其它化合物的性质，特定的给药途径，个体的特性，家庭史和风险因素诸如(如)年龄、体重、总体健康等或其任何组合。在本实施方案的方面，将本文公开的组合物通过注射施用于个体的皮肤区域。
水凝胶组合物至个体患者的施用途径通常将根据个体和/或医师所需的美容和/或临床效果和正治疗的身体部分或区域来测定。本文公开的组合物可通过本领域普通技术人员已知的任何方法来施用，包括但不限于带有针的注射器、信号枪(例如，液压气动压缩信号枪)、导管、局部地或通过导向的外科手术移植。可将本文公开的水凝胶组合物施用于皮肤区域诸如(如)表皮区域或皮下区域。例如，可使用直径为约0.26mm至约0.4mm和长度为约4mm至约14mm范围的针注射本文公开的水凝胶组合物。可选地，针可为21至32G且具有约4mm至约70mm的长度。优选地，所述针为单次使用的针。所述针可以与注射器、导管和/或信号枪组合。
此外，可一次施用或多次施用本文公开的组合物。最后，使用的时间将遵循质量护理标准。例如，可单次施用或经具有间隔几天或几周期间的若干期施用本文公开的水凝胶组合物。例如，可以每1、2、3、4、5、6或7天或每1、2、3或4周将本文公开的水凝胶组合物施用于个体。将本文公开的水凝胶组合物施用于个体可基于每月或每两个月或以每3、6、9或12个月施用。
对于乳房软组织替换程序，施用途径可包括腋窝、腺体部分切除术和/或乳房下途径。可选地或此外，组合物可通过经腋路的内窥镜式胸肌下方法递送。对于面部软组织替换程序，施用途径可为额部、太阳穴、颧骨、眼周、下颌骨(amdibula)、口周或下巴途径。在尿失禁程序中，施用途径可包括经尿道的或尿道周的途径。可选地或此外，施用可经由顺行途径递送。本文讨论的途径不排除施用多个途径以实现所需的临床效果。
本说明书的方面部分提供皮肤区域。如本文所用，术语“皮肤区域”是指包含表皮-皮肤连接处和真皮的皮肤区域，所述真皮包括表面真皮(乳头状区域)和真皮深层(网状区域)。皮肤由三个主要的层组成：表皮，其提供防水且充当感染的屏障；真皮，其充当皮肤附属物的位点；和下皮组织(皮下脂肪层)。表皮不含血管且通过真皮的扩散提供营养。构成表皮的主要类型的细胞为角质细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞和麦克尔细胞(Merkelscells)。
真皮为由结缔组织组成的表皮下方的皮肤层且缓冲来自应力和应变的身体。真皮通过基底膜紧密地连接于表皮。它也具备提供触感和热感的多个机械感受器/神经末梢。它含有毛囊、汗腺、皮脂腺、顶浆腺、淋巴管和血管。真皮中的血管由其自己的细胞以及表皮基底层提供营养和废物去除。真皮在结构上被分成两个区域：邻近表皮的表面区域(被称为乳头状区域)和深层较厚区域(被称为网状区域)。
乳头状区域由松散的网状结缔组织组成。它因其朝向表皮延伸的指状凸起(被称为乳突)而命名。乳突为真皮提供与表皮互相交叉的“崎岖不平”的表面，这加强两层皮肤之间的连接。网状区域位于乳头状区域的深层且通常较厚。它由致密的不规则结缔组织组成且由编织贯穿其的致密浓度的成胶的、弹性的和网状纤维得到其名字。这些蛋白纤维赋予真皮强度、延展性和弹性的性质。发根、皮脂腺、汗腺、受体、指和血管也位于网状区域内。纹身墨水保留在真皮中。来自怀孕的妊娠纹也位于真皮中。
下皮组织位于真皮下面。其目的为将皮肤的真皮区域连接于下面的骨骼和肌肉并为其提供血管和神经。它由松散的结缔组织和弹性蛋白组成。主要的细胞类型为成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞(下皮组织含有50％体脂肪)。脂肪充当身体的填充物和绝缘物。
在本实施方案的方面，将本文公开的水凝胶组合物通过注入真皮区域或皮下区域施用于个体的皮肤区域。在本实施方案的方面，将本文公开的水凝胶组合物通过注入如，表皮-真皮连接处区域、乳头状区域、网状区域或其任何组合施用于个体的真皮区域。
本说明书部分公开的治疗皮肤状况的其它方面包含将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤状况的个体的步骤，其中所述组合物的施用改善皮肤状况，从而治疗所述皮肤状况。在本实施方案的方面，治疗皮肤脱水的方法的皮肤状况包含将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤脱水的个体的步骤，其中所述组合物的施用使皮肤再水化，从而治疗皮肤脱水。在本实施方案的另一方面，治疗缺乏皮肤弹性的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受缺乏皮肤弹性的个体的步骤，其中所述组合物的施用增加皮肤的弹性，从而治疗缺乏皮肤弹性。在本实施方案的再另一方面，治疗皮肤粗糙的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤粗糙的个体的步骤，其中所述组合物的使用降低皮肤粗糙，从而治疗皮肤粗糙。在本实施方案的又另一方面，治疗缺乏皮肤紧致性的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受缺乏皮肤紧致性的个体的步骤，其中所述组合物的施用使皮肤紧致，从而治疗缺乏皮肤紧致性。
在本实施方案的其它方面，治疗皮肤拉伸纹或标记的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤拉伸纹或标记的个体的步骤，其中所述组合物的施用减少或消除皮肤拉伸纹或标记，从而治疗皮肤拉伸纹或标记。在本实施方案的另一方面，治疗皮肤苍白的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤苍白的个体的步骤，其中所述组合物的施用增加肤色或光彩，从而治疗皮肤苍白。在本实施方案的另一方面，治疗皮肤皱纹的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于遭受皮肤皱纹的个体的步骤，其中所述组合物的施用减少或消除皮肤皱纹，从而治疗皮肤皱纹。在本实施方案的再另一方面，治疗皮肤皱纹的方法包括将本文公开的水凝胶组合物施用于个体的步骤，其中所述组合物的使用使得皮肤抵抗皮肤皱纹，从而治疗皮肤皱纹。
根据本发明的某些实施方案的缀合的维生素C/HA凝胶在释放概况方面已示出优于维生素C与HA的物理混合的明显的优势。缀合的HA凝胶在简易的体外释放条件下(不涉及酶)足够稳定。设想缀合的维生素C凝胶在酶的帮助下示出持续的释放。就通过醚化的缀合的AA2G凝胶而言，活性维生素C的释放通过α-葡糖苷酶和/或透明质酸酶引发。根据经由酰胺化的缀合的维他精或AA2P凝胶，活性维生素C的释放通过磷酸酶引发。就缀合的AA2G凝胶而言，活性维生素C的释放由水解作用和葡糖苷酶引发。
在一些实施方案中，皮肤填料具有持久的生物利用度。例如，提供皮肤填料，当引入人类皮肤时，(例如，为了纠正面部中软组织缺陷的空洞，皮内注射或皮下注射至人体)，将抗坏血酸(或其它维生素)释放至人体保持至少约1个月至至多约20个月或更长。
例如，为了预测与填料的持续时间相协调的持续的维生素C功效，对缀合度进行了估算。所述估算根据经由醚化AA2G缀合于HA的制剂。所述制剂在生理条件下未稳定的，但是通过连接于细胞膜的α-葡糖苷酶抗坏血酸(AsA)开始释放。AsA的释放发生在填充剂/细胞界面处因为α-葡糖苷酶连接于细胞膜。来自HA-AA2G的AsA的进一步释放将伴有HA的降解以制备对成纤维细胞可用的AA2G。因此，AsA的释放取决于AA2G的缀合度和HA的持续时间。具有5mol％缀合度的凝胶大约可在至少至多1个月的时间内，例如3～5个月之间，释放活性维生素C；具有10mol％缀合度的凝胶可在至多6～8个月的时间内释放活性维生素C；具有15mol％缀合度的凝胶可在至多10～个月的时间内释放活性维生素C；30mol％至多一年半。
*基于凝胶的参数：体积，0.1cc；浓度，24mg/ml。
(0.1X 24X 3％X1000)/(338*0.1)＝2.13(mM)
**假设：
·AsA以恒定的速率释放。
·AsA的有效浓度为0.05mM并保持有效性>2天2.13*2/(0.05*30)＝2.8(个月)
在本发明的一个实施方案中，提供皮肤填充剂，其包含与Star-PEG环氧化物交联的透明质酸并具有缀合于透明质酸的具有约5mol％至约40mol％缀合度的维生素C衍生物(例如，AA2G(抗坏血酸2-葡糖苷)中的一种、维他精(3-氨丙基-L-抗坏血酸基磷酸酯)和SAP(抗坏血酸磷酸酯钠))。
制备该皮肤填充剂的方法包括使季戊四醇(Star-PEG环氧化物)与抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)以某种比率反应，反应温度和反应时间适于实现含有由4-臂环氧化物(AA2G-4臂环氧化物)封端的AA2G、未反应的4-臂环氧化物和游离的AA2G的组合物。4臂环氧化物封端的AA2G(AA2G-4臂环氧化物)经由环氧基团缀合于透明质酸。未反应的4臂环氧化物充当交联剂以交联透明质酸且充当缀合剂以进一步缀合AA2G。
在本发明的另一实施方案中，提供皮肤填充剂，其包含与BDDE交联的透明质酸并具有缀合于透明质酸具有约3mol％和约15mol％缀合度的维生素C衍生物(例如，AA2G(抗坏血酸2-葡糖苷)中的一种、维他精(3-氨丙基-L-抗坏血酸基磷酸酯)和SAP(抗坏血酸磷酸酯钠))。
制备该皮肤填充剂的方法包括使BDDE与抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)以某种比率反应，反应温度和反应时间适于实现含有由BDDE(AA2G-BDDE)封端的AA2G、未反应的BDDE和游离的AA2G的组合物。BDDE封端的AA2G(AA2G-BDDE)经由环氧基团缀合于透明质酸。未反应的BDDE充当交联剂以交联透明质酸且充当缀合剂以进一步缀合AA2G。
图9为示出α-葡糖苷酶的浓度对来自AA2G–PBS溶液的AsA释放的影响表。AA2G至AsA的转化取决于α-糖苷酶的浓度。当α-糖苷酶浓度为6.3单位/克凝胶时，AA2G在15分钟内几乎完全转化成AsA。当α-糖苷酶浓度为4.7单位/克凝胶时，AA2G消耗30分钟完全转化成AsA。此外，降低α-糖苷酶浓度产生AA2G至AsA的变慢的转化。
图10示出表示根据本发明游离的AsA从缀合的皮肤填料的释放概况(持续释放)(AA2G转化(mol％)对比反应时间)。AA2G在40分钟内于AA2G/Juvederm混合物中完全转化成AsA。HA-AA2G缀合物示出AA2G转化成AsA的时间依赖性。
图11A和11B示出根据本发明对于各种皮肤填充剂的另外释放数据。更具体地说，HA-AA2G凝胶中AA2G至AsA的转化取决于α-糖苷酶的浓度。高的α-糖苷酶浓度产生AA2G至AsA的快速转化。对于给定的α-糖苷酶浓度，不同的制剂示出不同的AA2G至AsA的概况。
实施例
实施例1:使用BDDE作为交联剂将AA2G缀合于交联的HA凝胶
将400.6mg LMW HA在1802mg的1wt％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将800.7mgAA2G放于小瓶中，然后放入713.7mg BDDE和1416.8mg 10％NaOH。将以上溶液(pH>12)在50℃水浴中反应约20分钟，然后加入水合的HA。在添加后，将混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放入小瓶中并在50℃水浴中保持约2.5小时。将223.5mg 12M HCl加入9.05g PBS，pH7.4。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶。将凝胶切成小块，并将HCl-PBS溶液加入其中。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀过夜。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放入15,000MWCO RC透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约185小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。
实施例2:AA2G缀合物的测定
在透析之前和透析之后正确记下如实施例1所述的凝胶的重量。假设在透析之后凝胶为约1g/mL。在1L PBS中每>8小时无明显的AA2G出现时，在该点处停止透析。使用UV/Vis分光光度计(Nanodrop 2000C,ThermoScientific)在260nm处测量AA2G。使用2％HA中不同浓度的AA2G计算AA2G的校正曲线(A@260nm＝1.4838[AA2G(mM)])。
透析之后HA的重量：HA的起始重量×(透析之前的实际重量/理论重量)
透析之后AA2G的mmol：在透析之后将吸光度@260nm放入以下公式中(A@260nm＝1.4838[AA2G(mM)]).
AA2G的缀合@：(mmol of AA2G/mmol of HA)×100％
如实施例1中所述的凝胶中AA2G缀合度为14.7mol％。
实施例3:凝胶流变性质的测定:
使用振荡的平行板流变仪(Anton Paar,Physica MCR 301)测量实施例1中获得的凝胶的性质。使用的板的直径为25mm。将板之间的间隙设定在1mm。对于每次测量，首先运行在恒定应变下的频率扫描，然后以固定的频率进行应变扫描。在1％应变下由应变扫描获得G’(储能模量)。对于凝胶该值为1450Pa。
实施例4:使用BDDE作为交联剂将AA2G缀合于交联的HA凝胶，具有可调的缀合度和 凝胶流变性质。
该程序类似于实施例1中描述的程序。缀合度为通过调节交联剂与HA和AA2G的摩尔比率进行改进。凝胶性质如实施例3所述进行测量。细节如下：
将400.8mg LMW HA在1752.1mg的1％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将800.3mgAA2G放于小瓶中，然后放入354.1mg BDDE和1402.0mg 10％NaOH。将以上溶液(pH>12)在50℃水浴中反应约20分钟，然后加入水合的HA。在添加后，将混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放入小瓶中并在50℃水浴中保持约2.5小时。将140.9mg 12M HCl加入9.0053g PBS，pH7.4。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶。将凝胶切成小块并将HCl-PBS溶液加入其中。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀过夜。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放入15,000MWCO RC透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约164.5小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。缀合度为13％。凝胶储能模量(G’)为803Pa。
实施例5:使用BDDE作为交联剂，AA2G缀合于交联的HA凝胶，缀合度为5.3％，G’为 约300Pa。
将400.3mg LMW HA在3002.0mg 1％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将800.5mgAA2G放在小瓶中，然后放入264.3mg BDDE和100.0mg 10％NaOH。将以上溶液(pH>12)在50℃水浴中保持约20分钟，然后加入水合的HA。在添加后，将反应混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放入小瓶中并在50℃水浴中反应约2.5小时。将104.2mg 12M HCl加入8.5128g PBS，pH7.4。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶，并将HCl-PBS溶液加入其中。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀整周(约55小时)。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放在15,000MWCO RC透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约114小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。将缀合度和凝胶流变性质如实施例2和3中所述的程序进行测量。缀合度为5.3％。凝胶储能模量为约300Pa。
实施例6:使用star-PEG环氧化物作为交联剂，AA2G缀合于交联的HA凝胶，缀合度 为29.4％，G’为约235Pa。
将200.4mgLMW HA在2000mg 1％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将400mg AA2G放入小瓶中，然后放入312.7mg star-PEG环氧化物和1026.5mg 10％NaOH。将以上溶液在50℃水浴中反应约20分钟，然后加入水合的HA。在添加后，将混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放入小瓶中并在50℃水浴中保持约2.5小时。将187.4mg 12M HCl加入3.034g PBS，pH7.4。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶，并将HCl-PBS溶液加入其中。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀整周(约68小时)。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放在15,000MWCO RC透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约95小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。将缀合度和凝胶流变性质如实施例2和3中所述的程序进行测量。缀合度为29.4％。凝胶储能模量为约235Pa。
实施例7:使用star-PEG环氧化物作为交联剂，AA2G缀合于交联的HA凝胶，缀合度 为27.8％，G’为约363Pa。
将200.3mg LMW HA在2000mg 1％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将400.2mgAA2G放入小瓶中，然后放入313.4mg star-PEG环氧化物和1022.6mg 10％NaOH。将以上溶液加入水合的HA。在添加后，将混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放入小瓶中并在50℃水浴中保持约2.5小时。将196.5mg 12M HCl加入3.016g PBS，pH7.4。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶，并将HCl-PBS溶液加入其中。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀过夜(约24小时)。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放在15,000MWCO RC透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约98.5小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。缀合度和凝胶流变性质如实施例2和3中所述的程序进行测量。缀合度为27.8％。凝胶储能模量为约363Pa。
实施例8:使用BDDE作为交联剂，AA2G缀合于交联的HMW HA凝胶，缀合度为 9.8mol％，G’为约238Pa。
将400.3mg HMW HA在2501.3mg 4wt％NaOH中于注射器中水合约30分钟。将1200mgAA2G放入小瓶中，然后放入304.7mg BDDE和1178.6mg 16wt％NaOH。将以上溶液(pH>12)在50℃水浴中反应约20分钟并转移至20cc注射器，然后加入水合的HA。在添加后，将混合物在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将混合的糊剂放在20cc小瓶中并在50℃水浴中保持约2.5小时。在约2.5小时之后，形成HA-AA2G凝胶。然后将226.6mg 12M HCl加入8492.2mg 10X PBS，pH7.4得到HCl-PBS溶液并加入HCl-PBS溶液以中和和溶胀凝胶。将凝胶在定轨振荡器上中和和溶胀48小时。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放在20,000MWCO CE透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约114小时，繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。缀合度和凝胶流变性质如实施例2和3中所述的程序进行测量。缀合度为5.3％。凝胶储能模量为约300Pa。
实施例9:使用BDDE作为交联剂，维他精缀合于交联LMW HA凝胶，缀合度为 15mol％，G’为约365Pa。
将398.2mg LMW HA在1753.24mg 1wt％NaOH中于注射器中水合约40分钟。将BDDE(311.7mg)加入溶胀的HA并继续让HA溶胀另外80分钟。将溶胀的HA/BDDE混合物在50℃下预反应20分钟。
将801.9mg维他精单独地溶解于1459.7mg 10wt％NaOH并与BDDE预反应的HA混合。将混合物在50℃下继续继续反应另外的2.5小时。在约2.5小时之后，形成HA-维他精凝胶。然后将195mg 12M HCl加入9004.0mg 10X PBS，pH7.4得到HCl-PBS溶液并加入HCl-PBS溶液以中和和溶胀凝胶。将凝胶在定轨振荡器中和和溶胀48小时。将凝胶通过约60μm大小的筛网并在2个注射器之间通过反复传递约20次进行混合。将凝胶放在20,000MWCO CE透析袋中并在PBS，pH7.4缓冲剂中进行透析。透析进行约120小时，频繁更换PBS缓冲剂。在透析之后，将凝胶放入注射器并储存在4℃冰箱中。凝胶流变性质如实施例3中所述的程序进行测量。缀合度，以质量平衡计，计算为约15mol％，凝胶储能模量为约365Pa。
实施例10:经由酰胺化化学维他精缀合于线型HA
将200.3mg HMW HA在10ml水中于60cc注射器中水合。将500mg维他精溶解于0.5ml水中并将溶液中和至pH4.8。将197.7mg EDC和149mg NHS分别溶解于6ml水中。将以上溶液(溶液和EDC/NHS溶液)加入含有23.5ml水的另一60cc注射器中。将两个注射器通过在2个注射器之间反复传递20次进行混合。将混合物储存在一个注射器中并浸泡在37℃浴中保持4小时。将溶液最后用PBS pH7.4缓冲剂进行透析直到不能观察到显而易见的维他精。缀合度通过如实施例3所述的类似的方法测定。缀合度为约10mol％。
实施例11:AA2P缀合于交联的HA凝胶
将200.4mg LMW HA在1000mg MES 5.2缓冲剂中于注射器中水合约30分钟。将292mg AA2P放在小瓶中，然后加入300mg star-PEG胺。将以上溶液在室温下反应过夜。将凝胶与PBS缓冲剂水合并用PBS缓冲剂透析以去除未反应的AA2P。最终的凝胶如实施例2和3进行表征以确定缀合度和凝胶流变性质。缀合度为约20mol％。储能模量(G’)为约500Pa。
实施例12
具有AA2G的HA/BDDE皮肤填充剂的制剂
对于以上实施例中描述的任何凝胶，在透析之后，可将合适量的游离HA凝胶添加至所述凝胶以改善改性的凝胶的内聚性和/或可注射性。例如，将游离的HA纤维在磷酸盐缓冲液中溶胀以便获得均匀的粘弹性凝胶(“游离的”HA凝胶)。将该未交联的凝胶加入至在实施例1中获得的HA/BDDE交联的凝胶，然后进行透析步骤。(例如，获得具有约1％至约5％，w/w游离HA的组合物)然后将所得凝胶填充至预先填充(Ready-to-Fill)无菌注射器并在足够的温度和压力下高压灭菌至少1分钟用于消毒。在高压灭菌之后，将最终的HA-AA2G产品进行包装并分配给医师用作皮肤填充剂。
实施例13
包括利多卡因的HA-AA2G皮肤填充剂的制剂
遵循实施例12的步骤，但是在透析步骤之后且在添加游离的HA凝胶之前，将利多卡因盐酸盐(利多卡因HCl)加入混合物。可首先将呈粉末形式的(利多卡因HCl)溶解于WFI并过滤通过0.2μm过滤器。将稀释的NaOH溶液加入内聚的HA-AA2G凝胶以便达到弱碱性pH(例如，约7.5至约8之间的pH)。然后将利多卡因HCl溶液加入弱碱性凝胶以达到最终所需的浓度，例如，约0.3％(w/w)的浓度。然后，HA-AA2G/利多卡因混合物的所得pH为约7并且HA浓度为约24mg/mL。进行机器混合以便在配备有适当的搅拌机制的标准反应器中获得适当的均匀性。
实施例14
含有羧基官能团的添加剂与HA水凝胶的缀合物
添加剂诸如视黄酸(AKA，维甲酸)、阿达帕林和α-硫辛酸含有羧基官能团(-COOH)。将这些添加剂使用EDC化学经由酯化作用缀合于HA水凝胶。根据本发明的实施方案，对于缀合物的一个实施例如下所述：
将200mg HMW HA在10ml pH 4.8MES缓冲剂中于60cc注射器中水合。在另一注射器中，将200mg视黄酸溶解于5ml水-丙酮混合物中(水/丙酮体积比率为1:3)。将以上两支注射器经由注射器连接器混合约20次。然后将197.7mg EDC和149mg NHS分别溶解于在单独的注射器中的6ml水中。将含有EDC和NHS的注射器连接于含有HA和视黄酸的注射器以将反应物在2个注射器之间反复传递至少20次进行混合。将混合物储存在一个注射器中并浸泡在37℃浴中保持4小时。将凝胶用异丙醇透析以去除未缀合的视黄酸，并且然后在无菌条件下用PBS缓冲液透析。将凝胶包装至无菌的注射器中并储存在4℃。
实施例15
含有羟基官能团的添加剂与HA水凝胶的缀合物。
添加剂诸如视黄醇(AKA，维甲酸)、过氧化氢酶、二甲基氨基乙醇和g-生育酚含有羟基官能团(-OH)。这些添加剂使用EDC化学经由酯化作用缀合于HA水凝胶。针对该缀合物的典型实施例如下所述：
将200mg HMW HA在10ml pH 4.82-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲液于60cc注射器中水合。在另一注射器中，将200mg视黄醇酸溶解于5ml水-丙酮混合物中(水/丙酮体积比率为1:3)。将以上两支注射器经由注射器连接器混合约20次。然后将197.7mg EDC和149mgNHS分别溶解于在单独的注射器中的6ml水中。将含有EDC和NHS的注射器连接于含有HA和视黄醇的注射器以将反应物在2个注射器之间反复传递至少20次进行混合。将混合物储存在一个注射器中并浸泡在37℃浴中保持4小时。将凝胶用异丙醇透析以去除未缀合的视黄醇，并且然后在无菌条件下用PBS缓冲液透析。将凝胶包装至无菌的注射器中并储存在4℃。
实施例16
含有羟基官能团的添加剂与通过修饰后的HA水凝胶的缀合。
这为两步过程。步骤1：将HA水凝胶，如Juvederm或restylane，用EDC/NHS处理以活化HA的羧基。步骤2：将活性的HA水凝胶用含有羟基的添加剂处理。含有羟基的添加剂为视黄醇、过氧化氢酶、二甲基氨基乙醇和g-生育酚羟基官能团(-OH)。添加剂与交联的HA凝胶的缀合的典型实施例如下：
将2gm Juvederm凝胶与200gm EDC和150mg NHS在室温下混合。然后加入在3ml丙酮-水混合物中的200mg视黄醇。将以上混合物在37℃下反应4小时。将凝胶用异丙醇透析以去除未缀合的视黄醇，并且然后在无菌条件下用PBS缓冲液透析。将凝胶包装至无菌的注射器中并储存在4℃。
实施例17
生长因子、肽或弹性蛋白与HA水凝胶的缀合
添加剂诸如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)和含有官能化胺基的肽可缀合于HA以形成有益的皮肤填料。这些添加剂经由酰胺化化学缀合于HA。针对缀合的典型实施例如下所述：
将200.3mg HMW HA在10ml MES pH 5.4缓冲液中水合。加入在100mgMES溶液中的20mgEGF。将197.7mgEDC和149mg加入至以上混合物。将所得反应混合物在37℃下反应4小时。在反应完成之后，将凝胶在异丙醇中进一步透析并且然后在无氧条件下用PBS缓冲液透析。将凝胶包装至无菌的注射器中并储存在4℃。
最后，应理解尽管通过提及各种实施方案描述了本说明书的方面，本领域技术人员将容易理解，公开的具体实施例仅为阐明本文公开的主题的原理。因此，应理解，公开的主题决不限于本文描述的特定的方法学、方案和/或试剂等。因此，本领域技术人员可在不脱离本说明书精神的情况下，根据本文的教导对本公开的主题进行各种修改或改变或替代性构造。在不脱离如所附权利要求书定义的本发明精神的情况下，可以对细节进行改变。最后，本文使用的术语仅为描述特定的实施方案，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅仅由权利要求书确定。此外，期望以上描述中含有的或附图中示出的所有主题应被解释为说明性的且不是限定性的。因此，本发明不限于本文所精确显示和描述的。
此发明的某些实施方案在本文中描述，包括发明人已知的实施该发明的最佳模式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明时，这些所述实施方案的变更将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员酌情利用这些改变，并且发明人旨在以不同于本文具体描述的方式实施该发明。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括在所附的权利要求书中所引用主题的所有修改和等同物。而且，在其所有可能的变更中，上述要素的任何组合均由本发明涵盖，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的群组不应解释为限制。每一群组成员可单独地或以与组的其它成员或本文中存在的其它要素进行任何组合的方式被提及和被要求保护。可以预见，出于方便性和/或专利性的考虑，群组的一个或多个成员可包括在群组中或从群组中删除。当发生任何这种包括或删除时，说明书被视为包含改变的组，因而符合所附权利要求书中使用的马库什(Markush)组的书面描述。
除非另外指出，否则表达说明书和权利要求书中使用的成分、性质(诸如分子量、反应条件等等)的量的所有数字应理解为在所有情况下中被术语“约”修饰。如本文使用的术语“约”意指物品、参数或术语，其限定为涵盖在所述物品、参数或术语的数值以上或以下加或减百分之十的范围。因此，除非指出有相反情况，说明书和所附的权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可根据期望的寻求将由本发明获得的性质而变化。在最低限度，并且不试图限制对权利要求的范围应用等同原则，至少应当根据报道的有效数字个数并通过应用普通舍入技术解释每个数值参数。尽管阐明本发明广泛范围的数字范围和参量是近似值，但具体实例中阐述应尽可能予以精确报道。然而，任何数字固定地包含某些错误，必然由在其各自的测试测量中发现的标准偏差引起。
术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“该/所述(the)”及在描述本发明的上下文中使用的相似的指示物(尤其在以下权利要求书的上下文中)将被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文中值范围的引用仅仅意图充当单独涉及落在范围内的每个不同值的简易方法。除非本文另外指出，将每个单个值并入说明书，如同其在本文中被单独引用一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅仅意图更好地阐明本发明，并且不会对以其他方式要求保护的本发明范围构成限制。说明书中的语言不应解释为指出任何未要求保护的实施本发明的必需要素。
在权利要求书中使用语言“由…组成”或“基本上由……组成”可进一步限定本文公开的特定实施方案。当在权利要求书中使用时，无论是在提交时还是通过修正案加入，转化术语“由……组成”不包括未在权利要求书中指定的任何要素、步骤或成分。转化术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定材料或步骤及实质不影响基本性质和新颖性的材料或步骤。这样要求保护的本发明的实施方案在本文中是固有地或清楚地描述且被授权。
为描述和公开，本说明书中参考和确认的所有专利、专利公开和其它出版物单独地和明确地通过引用整体并入本文，例如，可能结合本发明使用的该公布中所描述的组合物和方法学。在本申请的申请日期之前单独提供这些公布以将其公开。就此而言，任何事情都不应被解释为承认发明人不享有先于由于在先发明或出于任何其它原因的此类公开。所有关于日期的说明或关于这些文件的内容的陈述基于申请人可以得到的信息，并不构成任何关于这些文件的日期或内容的正确性的承认。

Claims (9)

1.一种可注射皮肤填充剂组合物，其包含：
经由1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)共价缀合于透明质酸(HA)的L-抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)；
其中缀合度在3mol％和40mol％之间；并且
其中，HA是经由BDDE交联的；以及
未交联的透明质酸聚合物。
2.根据权利要求1所述的皮肤填充剂组合物，其中缀合度在3mol％和15mol％之间。
3.根据权利要求1所述的皮肤填充剂组合物，其中缀合度在10mol％和13mol％之间。
4.在治疗皮肤缺陷时使用的根据权利要求1所述的皮肤填充剂组合物，其中当被引入人类皮肤时，释放抗坏血酸至人类至少1个月且至多20个月。
5.根据权利要求1所述的皮肤填充剂组合物，其还包含麻醉剂。
6.根据权利要求5所述的皮肤填充剂组合物，其中所述麻醉剂是利多卡因或其盐。
7.一种制备权利要求1所述的皮肤填充剂组合物的方法，其包括以下步骤：
提供透明质酸；
使1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)与L-抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)反应以实现含有由BDDE封端的AA2G(AA2G-BDDE)、未反应的BDDE和游离的AA2G的组合物；
使BDDE封端的AA2G(AA2G-BDDE)经由AA2G-BDDE环氧基团缀合于透明质酸；和
使透明质酸与未反应的BDDE交联。
8.权利要求1所述的皮肤填充剂组合物用于制备处理皮肤状况的药剂中的用途，其中所述药剂被引入患者，其中所述皮肤状况选自皮肤脱水、缺乏皮肤弹性、皮肤粗糙、缺乏皮肤紧致性、皮肤拉伸纹和皮肤皱纹。
9.权利要求8所述的用途，其中所述皮肤状况是妊娠纹。
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