ES2645860T3

ES2645860T3 - Hilos de ácido hialurónico reticulado y uso de los mismos

Info

Publication number: ES2645860T3
Application number: ES15183284.7T
Authority: ES
Inventors: Kenneth N. Horne; Vivek Shenoy; Naveen Jayakumar; Geoffrey C. Gurtner
Original assignee: Allergan Industrie SAS
Current assignee: Allergan Industrie SAS
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2011-10-13
Publication date: 2017-12-11
Anticipated expiration: 2031-10-13
Also published as: WO2012054311A1; ES2618280T3; EP2979709B1; US20130274222A1; EP2979709A1; CA2815141A1; EP2629809B1; EP2629809A1

Abstract

Un hilo de ácido hialurónico reticulado obtenible mediante el proceso que comprende las siguientes etapas: a) combinar ácido hialurónico y un agente reticulante en una composición acuosa hasta que el ácido hialurónico se reticula sustancialmente, proporcionando una composición sustancialmente reticulada; b) extruir la composición sustancialmente reticulada, proporcionando un hilo húmedo; y c) secar el hilo húmedo, proporcionando un hilo de ácido hialurónico reticulado.

Description

DESCRIPCION

Hilos de acido hialuronico reticulado y uso de los mismos 5 CAMPO

Esta divulgacion se refiere, en general, a hilos de acido hialuronico, a procedimientos de elaboracion de tales hilos y a usos de los mismos como se expone en las reivindicaciones.

10 ANTECEDENTES

El acido hialuronico es un polisacarido lineal (es decir, glicosaminoglicano no sulfatado) que consiste en una unidad disacarida repetida de p-D-N-acetilglucosamina y acido p-D-glucuronico unidos alternadamente, que puede representarse por la formula:

15

donde n es el numero de unidades de repeticion. A veces se hace referencia al acido hialuronico con la nomenclatura (-4GlcUAp1-3GlcNAcp1-)n) y es un componente principal de la matriz extracelular encontrada, por ejemplo, en tejido conectivo, epitelial y neural. El acido hialuronico natural es altamente biocompatible debido a su falta de especificidad de especie y organo, y se usa a menudo como biomaterial 20 en ingeniena de tejidos y como ingrediente comun en productos de aumento de tejido blando.

El acido hialuronico natural tiene una mala estabilidad in vivo debido a la rapida degradacion enzimatica y a la hidrolisis y, por consiguiente, se han sintetizado diversas formas modificadas qmmicamente de acido hialuronico (por ejemplo, formas reticuladas, formas modificadas ionicamente, formas esterificadas, etc.) para abordar este 25 problema. Actualmente, se usan el acido hialuronico o versiones reticuladas del mismo en diversas formas de gel, por ejemplo, para productos de aumento de tejido blando, barreras de adhesion y similares.

Sin embargo, existen problemas con el uso de geles de acido hialuronico o sus versiones reticuladas. En primer lugar, la fuerza requerida para dispensar geles de acido hialuronico o sus versiones reticuladas no es lineal, lo que 30 causa una eyeccion inicial de un "pegote" de gel que resenan muchos medicos cuando usan acido hialuronico. En segundo lugar, la dispensacion precisa de acido hialuronico a localizaciones espedficas puede ser diffcil debido a que dichos geles tienen poca resistencia mecanica. Ademas, el gel ocupara el espacio de menor resistencia, lo que hace problematico su uso en muchas aplicaciones (por ejemplo, tratamiento de arrugas finas) ya que el gel a menudo migrara a areas espaciales no deseadas, volviendo el procedimiento cosmetico diffcil y posiblemente 35 incluso peligroso. Muchos productos de aumento del tejido blando comunes que se inyectan en el sitio de tratamiento en forma de ffquido o gel son capaces de migrar y/o de causar "bultos" antiesteticos que son dolorosos de tratar. Ademas, estos productos de aumento de tejido blando no se recomiendan para uso alrededor de los ojos, ya que la migracion desde el sitio de inyeccion puede causar ceguera, necrosis cutanea y, en casos excepcionales, incluso apoplejfa. Los medicos clmicos consideran tambien que efectuar aumentos de labio usando estos rellenos es 40 muy lento, y los pacientes consideran los tratamientos en esta area tan dolorosos que se efectuan rutinariamente bloqueos nerviosos.

Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas formas ffsicas de acido hialuronico o de sus versiones reticuladas que puedan dispensarse uniformemente en localizaciones espedficas, independientemente de la resistencia de 45 tejido y sin el riesgo de migracion. Ademas, sena beneficioso disponer de hilos que pudieran soportar diversos tipos de esterilizacion. Tales nuevas formas tendran usos particulares, por ejemplo, en aplicaciones esteticas y quirurgicas, suministro de farmacos, terapia de heridas y apositos de heridas.

SUMARIO

50

Se han divulgado anteriormente procesos para fabricar hilos de acido hialuronico. Estos procesos implican la reticulacion de acido hialuronico durante el proceso de secado despues de extruir los hilos. En la presente divulgacion, la reticulacion de acido hialuronico se produce antes de la extrusion y el secado, aunque puede producirse algo mas de reticulacion durante la etapa de secado. Ademas, el acido hialuronico reticulado puede 55 secarse e irradiarse antes de formularse en un gel de acido hialuronico para extrusion y secado.

Se contempla que los hilos fabricados usando el proceso descrito en la presente memoria y expuestos en las reivindicaciones se degradan mas lentamente en comparacion con hilos fabricados por procesos descritos anteriormente. Ademas, se contempla que los hilos fabricados con acido hialuronico reticulado, que se ha irradiado 60 antes de la formulacion del gel de acido hialuronico, se degradan mas lentamente que los hilos que se han irradiado

despues de extruir y secar los hilos.

Ademas, se ha descubierto que el uso de ciertas relaciones de agente reticulante y acido hialuronico en la composicion, antes de la extrusion, proporciona una composicion que puede estar sustancialmente reticulada. Por lo 5 tanto, en un aspecto, se proporciona una composicion acuosa que comprende acido hialuronico y un agente reticulante, donde la relacion en peso de acido hialuronico y agente reticulante es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1.

En otro aspecto, se proporciona un acido hialuronico reticulado esterilizado que tiene una tasa de degradacion 10 comparable a o ligeramente mas rapida que la tasa de degradacion de acido hialuronico reticulado antes de la esterilizacion.

En otro aspecto, se proporciona un hilo de acido hiauronico reticulado preparado mediante el proceso de:

15 a) combinar acido hialuronico y un agente reticulante en una composicion acuosa, hasta que el acido hialuronico se reticula sustancialmente, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada;

b) extruir la composicion sustancialmente reticulada, proporcionando un hilo humedo; y

c) secar el hilo humedo, proporcionando un hilo de acido hialuronico reticulado.

20 En otro aspecto, se proporciona un procedimiento no terapeutico de tratamiento de una arruga en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento:

1) insertar un hilo proporcionado en la presente memoria en la piel del paciente, adyacente a o bajo la arruga; y

2) aplicar el hilo adyacente a o bajo la arruga, tratando asf la arruga.

25

En otro aspecto, se proporciona un hilo de acido hialuronico reticulado, obtenible mediante el proceso expuesto en las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un procedimiento de provision de remodelacion facial a un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento:

30 1) insertar un hilo proporcionado en la presente memoria en la piel del paciente, adyacente a o bajo una

localizacion de tratamiento; y

2) aplicar el hilo adyacente a o bajo la localizacion de tratamiento, proporcionando asf remodelacion facial.

En otro aspecto, se proporciona un kit de piezas que comprende un hilo, como se proporciona en la presente 35 memoria, y un dispositivo de suministro, tal como una aguja.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La divulgacion se entiende mejor a partir de la siguiente descripcion detallada cuando se lee junto con los dibujos 40 adjuntos. Se recalca que, de acuerdo con la practica comun, los diversos rasgos de los dibujos no estan a escala. Por el contrario, las dimensiones de los diversos rasgos estan expandidas o reducidas arbitrariamente para que sea mas claro. Se incluyen en los dibujos las siguientes figuras:

La Fig. 1A muestra una ilustracion esquematica de acidos hialuronicos reticulados. El filamento representa el HA 45 y la esfera y la barra representan el agente reticulante.

La Fig. 1B muestra una ilustracion esquematica de un hilo que incluye acidos hialuronicos reticulados.

La Fig. 2 muestra un esquema de acido hialuronico reticulado con butanodioldiglicidileter (BDDE).

La Fig. 3 ilustra un hilo enlazado con el extremo proximal de un aguja en su totalidad (N= aguja, T= hilo).

La Fig. 4 muestra una aguja enlazada con el hilo (N= aguja; T= hilo). La Fig. 4A ilustra una vista detallada de un 50 hilo insertado en el diametro interno de una aguja; y la Fig. 4B ilustra una vista detallada del extremo proximal de una aguja solida con el hilo superpuesto a la aguja.

La Fig. 5 muestra el tratamiento de una arruga. La Fig. 5A ilustra una arruga facial final en la region periorbital de un ser humano; la Fig. 5B ilustra una aguja y un hilo que se estan insertando en la piel de la arruga en el margen medio; la Fig. 5C ilustra la aguja que se esta ajustando para atravesar por debajo la arruga; la Fig. 5D ilustra la 55 aguja saliendo por el margen lateral de la arruga; la Fig. 5E ilustra la aguja que ha arrastrado al hilo a la localizacion que ocupaba anteriormente bajo la arruga; y la Fig. 5E ilustra el hilo implantado bajo la arruga, con el hilo en exceso cortado.

La Fig. 6 muestra el tratamiento de calvicie o recrecimiento capilar. La Fig. 6A ilustra una vista aerea de un hombre con calvicie de patron masculino tfpica; la Fig. 6B ilustra donde se desea recrecimiento capilar, teniendo 60 en cuenta las lmeas capilares; la Fig. 6C ilustra una aguja curvada con hilo enlazado que se esta insertando en

una lmea imaginaria donde se desea recrecimiento capilar; la Fig. 6D ilustra la aguja que atraviesa la lmea imaginaria y sale de la piel; la Fig. 6E ilustra la aguja arrastrada distalmente, que arrastra consigo el hilo a la localizacion deseada; y la Fig. 6F ilustra tijeras que se estan usando para cortar el hilo en exceso.

La Fig. 7 muestra el tratamiento de una arruga. La Fig. 7A ilustra una vista en seccion transversal de un pliegue o 5 arruga; la Fig. 7B ilustra un hilo implantado debajo de una arruga que no se ha hidratado todavfa; y la Fig. 7C ilustra un hilo implantado debajo de una arruga que se ha hidratado completamente y ha alisado la apariencia de superficie de la arruga.

La Fig. 8 muestra el tratamiento de un tumor. La Fig. 8A ilustra un pancreas humano con un tumor; la Fig. 8B ilustra una aguja curvada con un hilo enlazado con la misma; la Fig. 8C ilustra una aguja curvada que atraviesa 10 el tumor en el pancreas; y la Fig. 8D ilustra el resultado final de implantaciones repetidas de hilo.

La Fig. 9 muestra una reconstruccion de pezon. La Fig. 9A ilustra multiples capas de rollos concentricos de hilo, conformados para representar un pezon humano; la Fig. 9B ilustra el implante de la Fig. 9A en seccion transversal; y la Fig. 9C ilustra como se usana un implante de hilo enrollado para la reconstruccion de pezon.

La Fig. 10 ilustra como se usanan aguja e hilo para colocar un hilo en una localizacion lineal espedfica para 15 promover el recrecimiento nervioso o vascular en una lmea espedfica.

La Fig. 11A muestra la colocacion de hilos en una orientacion relativamente paralela para la remodelacion facial en el surco lagrimal (hilo 1,2, 3, 4, 5 y 6). Esta figura muestra tambien la colocacion del hilo para la remodelacion facial del pliegue nasolabial (hilo 7 y 8). Los hilos pueden colocarse en cualquiera de las capas de la epidermis, dermis, hipodermis o combinaciones de las mismas.

20 La Fig. 11B muestra la colocacion de hilos en forma de tramado cruzado para remodelacion facial en el surco lagrimal (hilo 1, 2, 3, 4, 5 y 6). Los hilos pueden colocarse en cualquiera de las capas de epidermis, dermis, hipodermis o combinaciones de las mismas.

La Fig. 11C muestra una seccion transversal de las capas dermicas donde se han suministrado hilos a diversas capas, incluyendo las capas de la epidermis, dermis e hipodermis en planos paralelos.

25 La Fig. 11D muestra una seccion transversal tridimensional de las capas dermicas en forma de hamaca o de tramado cruzado. Lo que puede no ser facilmente evidente a partir de la figura es que los hilos pueden estar estratificados por las diversas capas para mejorar la remodelacion.

La Fig. 12 muestra un esquema de preparacion de los hilos de acuerdo con los procedimientos de la presente divulgacion.

30

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

1. Definiciones

35 A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que un especialista en la materia a la que pertenece esta divulgacion entiende comunmente. Como se usan en la presente memoria, los siguientes terminos tienen los siguientes significados.

Como se usa en la presente memoria, el termino "comprendiendo" o "comprende" pretende significar que las 40 composiciones y procedimientos incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. "Consiste esencialmente en", cuando se usa para definir composiciones y procedimientos, significara excluir otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinacion con el fin afirmado. Por tanto, una composicion que consiste esencialmente en los elementos como se definen en la presente memoria no excluina otros materiales o etapas que no afecten materialmente la caractenstica o caractensticas basicas y novedosas de la divulgacion reivindicada. "Que 45 consiste en" significara excluir mas que oligoelementos de otros ingredientes y etapas del procedimiento sustanciales. Las realizaciones definidas por cada uno de estas expresiones de transicion estan dentro del alcance de esta divulgacion.

El termino "aproximadamente", cuando se usa ante una denominacion numerica, por ejemplo, temperatura, tiempo, 50 cantidad y concentracion, incluyendo el intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 10 %, 5 % o 1 %.

Como se usa en la presente memoria, el termino "hilo" hace referencia a una forma larga, fina y flexible de un material. El hilo de la divulgacion puede tener una variedad de formas, en la seccion transversal, que se discuten a 55 continuacion.

El termino "acido hialuronico" o "HA" hace referencia al polfmero que tiene la formula:

imagen1

donde n es el numero de unidades de repeticion. Todas las fuentes de acido hialuronico son utiles en esta divulgacion, incluyendo fuentes bacterianas y aviares. Los acidos hialuronicos utiles en esta divulgacion tienen un 5 peso molecular de aproximadamente 0,5 MDa (megadalton) a aproximadamente 3,0 MDa. En algunas realizaciones, el peso molecular es de aproximadamente 0,6 MDa a aproximadamente 2,6 MDa y en aun otra realizacion, el peso molecular es de aproximadamente 1,4 MDa a aproximadamente 1,6 MDa. El termino "acido hialuronico modificado o activado" hace referencia a un HA que esta parcialmente reticulado, lo que significa que la reaccion de reticulacion no esta totalmente completa.

10

La expresion "condiciones ambientales" pretende hacer referencia a las condiciones ambientales tfpicas, y preferiblemente, a una presion de aproximadamente 1 atmosfera y/o a temperaturas de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 y preferiblemente 20 a 30 °C. En algunas realizaciones, las condiciones ambientales comprenden una humedad relativa de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 %.

15

Al menos una porcion del hilo esta reticulada. El termino "reticulado" pretende hacer referencia a dos o mas cadenas polimericas de acido hialuronico que se han unido covalentemente a traves de un agente reticulante. Tal reticulacion se diferencia de la deshidratacion intermolecular o intramolecular que da como resultado la formacion de lactona o anhfdrido en una sola cadena polimerica o entre dos o mas cadenas. Aunque se contempla que puede ocurrir 20 tambien reticulacion intramolecular en los hilos.

Los "agentes reticulantes" contienen al menos dos grupos reactivos que crean enlaces covalentes entre dos o mas moleculas. Los agentes reticulantes pueden ser homobifuncionales (es decir, tener dos extremos reactivos que son identicos) o heterobifuncionales (es decir, tener dos extremos reactivos diferentes). Los agentes reticulantes 25 debenan comprender grupos funcionales complementarios a los del acido hialuronico, de tal modo que pueda proceder la reaccion de reticulacion. En una realizacion, la reticulacion no forma acido hialuronico esterificado. Los agentes reticulantes adecuados incluyen, unicamente a modo de ejemplo, butanodioldiglicidileter (BDDE), divinilsulfona (DVS) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o una combinacion de los mismos. En una realizacion, el agente reticulante es BDDE.

30

La expresion "sustancialmente reticulado" significa que se completa al menos aproximadamente un 50 % de la reaccion de reticulacion. En algunas realizaciones, se completa al menos aproximadamente un 75 % de la reaccion de reticulacion. En aun otras realizaciones, al menos aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 % o incluso aproximadamente un 100% de reticulacion significa aproximadamente al menos. En algunas realizaciones, 35 se completa al menos aproximadamente un 75 % de la reaccion de reticulacion. En aun otras realizaciones, se completa al menos aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 % o incluso aproximadamente un 100 % de la reaccion de reticulacion. Para determinar la cantidad de reticulacion que ha ocurrido, pueden usarse una variedad de procedimientos incluyendo, pero sin limitacion, cromatograffa de exclusion por tamano, dispersion de luz, viscosidad o reometna, etc. Esto no quiere decir que el HA este reticulado al 50 %, sino que el porcentaje esta 40 relacionado con la cantidad de reticulacion posible, que esta determinada por la cantidad de HA y la cantidad de reticulante.

"Tasa de degradacion" hace referencia tanto a la degradacion in vitro como a la in vivo. La cantidad de degradacion puede medirse en una variedad de modos, incluyendo mediante el ensayo in vitro descrito en el Ejemplo 12.

45

El termino "humedad porcentual" pretende hacer referencia al porcentaje total de agua en peso. En una realizacion, el porcentaje de hidratacion es de aproximadamente 30 % o menos, o como alternativa de aproximadamente 15 % o menos, o como alternativa de aproximadamente 10% o menos. Esto puede medirse normalmente mediante la valoracion de Karl Fischer.

50

La expresion "resistencia a la traccion definitiva" pretende hacer referencia a la resistencia a la traccion del hilo que se ha normalizado con respecto al area de seccion transversal. La expresion "resistencia a la traccion" pretende hacer referencia a la carga maxima que puede soportar un hilo sin fallar cuando se somete a tension. En una realizacion, se contempla que la resistencia a la traccion definitiva es suficiente para arrastrar el hilo a traves de la

piel y manipularlo una vez esta en la piel, de tal modo que no se comprometa sustancialmente la integridad de hilo, por ejemplo, por rotura o segmentacion. Se contempla que los hilos tengan preferiblemente una resistencia a la traccion definitiva de aproximadamente 3 kpsi ("kilolibras por pulgada cuadrada") o mayor, o 5 kpsi o mayor, o 10 kpsi o mayor, o 15 kpsi o mayor, o 20 kpsi o mayor, o 50 kpsi o mayor, o 75 kpsi o mayor.

5

Los hilos pueden elaborarse con una variedad de formas. La expresion "sustancialmente cilmdrico" hace referencia a un hilo donde la seccion transversal del hilo es redonda. La expresion "sustancialmente", como se usa para hacer referencia a las formas de los hilos, significa que al menos un 50 % del hilo tiene la forma descrita. El termino sustancialmente se usa tambien para englobar hilos que tienen una variedad de formas a lo largo de la longitud del 10 hilo. Por ejemplo, un hilo podna ser sustancialmente cilmdrico, pero los extremos del hilo pueden ser ahusados. Pueden proporcionarse hilos sustancialmente cilmdricos cuando el angulo de contacto de la mezcla acuosa y el sustrato sobre el que se extruyen tiene un angulo de contacto en equilibrio de mas de aproximadamente 90 grados.

La expresion "sustancialmente en forma de D" hace referencia a un hilo donde la seccion transversal tiene forma de 15 D o es sustancialmente semicircular. Los hilos sustancialmente en forma de D tienen un lado plano y un lado sustancialmente redondo. Pueden proporcionarse hilos sustancialmente en forma de D cuando el angulo de contacto de la mezcla acuosa y el sustrato sobre el que se extruye tiene un angulo de contacto en equilibrio de aproximadamente 90 grados.

20 La expresion "sustancialmente en forma de cinta" hace referencia a un hilo donde el grosor del hilo es menor de aproximadamente un 50 % de la anchura del hilo. En algunas realizaciones, la seccion transversal es sustancialmente rectangular. Pueden proporcionarse hilos en forma de cinta cuando el angulo de contacto de la mezcla acuosa y el sustrato sobre el que se extruye tiene un angulo de contacto en equilibrio de menos de aproximadamente 90 grados. Como alternativa, pueden formarse hilos en forma de cinta cortando un gel humedo 25 para conseguir la forma de la seccion transversal deseada. "En forma de cinta" puede incluir tambien formas que son sustancialmente elipsoidales. La expresion "sustancialmente elipsoidal" hace referencia a un hilo donde la seccion transversal es sustancialmente oblonga o elfptica.

El termino "agente terapeutico" puede incluir uno o mas agentes terapeuticos. En aun otra de las realizaciones 30 anteriores, el agente terapeutico es un anestesico incluyendo, pero no limitandose a, lidocama, xilocama, novocama, benzocama, prilocama, ripivacama, propofol o combinaciones de los mismos. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico incluye, pero no limitandose a, epinefrina, efedrina, aminofilina, teofilina o combinaciones de los mismos. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico es toxina botulmica. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico es laminina 511. En aun otra de las realizaciones 35 anteriores, el agente terapeutico es glucosamina, que puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad articular regenerativa. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico es un antioxidante incluyendo, pero no limitandose a, vitamina E o todos los acidos transretinoicos, tales como retinol. En aun otras de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico incluye celulas madre. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico es insulina, un factor de crecimiento tal como, por ejemplo, NFG 40 (factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) o purmorfamina, deferoxamina, NGF (factor de crecimiento nervioso), dexametasona, acido ascorbico, 5-azacitidina, pirrolopirimidina 4,6-disustituida, cardiogenoles, ADNc, ADN, iARN, BMP-4 (protema morfogenetica osea 4), BMP-2 (protema morfogenetica osea 2), un agente antibiotico tal como, por ejemplo, U- lactamas, quinolonas incluyendo fluoroquinolonas, aminoglicosidos o macrolidos, un agente antifibrotico incluyendo, 45 pero no limitandose a, factor de crecimiento de hepatocitos o pirfenidona, un agente anticicatrices tal como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-TGF-b2 (rhAnti-TGF-B2 mAb), un peptido tal como, por ejemplo, peptido de union a cobre GHK, un agente de regeneracion de tejido, un esteroide, fibronectina, una citocina, un analgesico tal como, por ejemplo, HCl de tapentadol, opiaceos (por ejemplo, morfina, codona, oxicodona, etc.), un antiseptico, interferon alfa, beta o gamma, EPO, glucagones, calcitonina, heparina, interleucina 1, interleucina 2, filgrastim, una 50 protema, HGH, hormona luteinizante, factor natriuretico auricular, factor VIII, factor IX o una hormona estimulante de folmulo.

La expresion "agente mejorador de la lubricacion" pretende hacer referencia a una sustancia o solucion que, cuando se pone en contacto con el hilo seco, actua lubricando el hilo seco. Un agente mejorador de la lubricacion puede 55 comprender, por ejemplo, agua y/o un alcohol, un tampon acuoso y puede comprender ademas agentes adicionales tales como polietilenglicol, acido hialuronico y/o colageno.

El termino "carga de fallo" pretende hacer referencia al peso maximo que, cuando se aplica al hilo, causa que el hilo falle. Se entiende por "fallar" que el hilo pueda romperse o segmentarse o perder de otro modo integridad estructural. 60 En algunas realizaciones, la tension de fallo es de aproximadamente 0,1 libras o 0,22 kilogramos o mayor.

El termino "composicion acuosa" o "mezcla acuosa" u otras composiciones de materiales, que se incluyen usados en la presente memoria, pretende hacer referencia a una composicion acuosa que comprende agua, acido hialuronico y un agente reticulante, que es util para su uso en una extrusora para elaborar fibras. En algunas realizaciones, la 5 composicion puede comprender ademas un tampon, de modo que el pH de la solucion cambie muy poco con la adicion de componentes de la composicion. El pH de la composicion tamponada es normalmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 10. En ciertas realizaciones, el pH es aproximadamente 7. En ciertas realizaciones, el pH es mayor de aproximadamente 9 o aproximadamente 10. En algunas realizaciones, el pH puede ajustarse anadiendo una cantidad apropiada de una base adecuada, tal como Na2CO3 o NaOH. En algunas 10 realizaciones, la composicion acuosa tamponada comprende solucion salina tamponada con fosfato. En algunas realizaciones, la composicion acuosa tamponada comprende tri(hidroximetil)aminometano (Tris), que tiene la formula (HOCH2)3CNH2. En algunas realizaciones, se anaden solutos adicionales para ajustar la osmolaridad y

concentraciones ionicas, tales como cloruro de sodio, cloruro de calcio y/o cloruro de potasio.

15 El termino "tampon" se pretende que haga referencia a una solucion que comprende una mezcla de un acido debil y su base conjugada o una base debil y su acido conjugado. Las soluciones tampon incluyen, pero sin limitacion, 2- amino-2-metil-1,3-propanodiol, 2-amino-2-metil-1-propanol, acido L-(+)-tartarico, acido D-(-)-tartarico, ACES, ADA, acido acetico, acetato de amonio, bicarbonato de amonio, citrato de amonio, formiato de amonio, oxalato de amonio, fosfato de amonio, fosfato de amonio y sodio, sulfato de amonio, tartrato de amonio, BES, BICINE, BIS-TRIS, 20 bicarbonato, acido borico, CAPS, CHES, acetato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, citrato, acido cftrico, dietanolamina, EPP, sal disodica de acido etilendiaminotetraacetico, solucion de acido formico, Gly-Gly-Gly, Gly-Gly, glicina, HEPES, imidazol, acetato de litio, citrato de litio, MES, MOPS, acetato de magnesio, citrato de magnesio, formiato de magnesio, fosfato de magnesio, acido oxalico, PIPES, solucion salina tamponada con fosfato, piperazina, D-tartrato de potasio, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, cloruro de 25 potasio, citrato de potasio, formiato de potasio, oxalato de potasio, fosfato de potasio, ftalato de potasio, tartrato de potasio y sodio, tetraborato de potasio, tetraoxalato de potasio deshidratado, solucion de acido propionico, solucion tampon de STE, 5,5-dietilbarbiturato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, bitartrato de sodio monohidratado, carbonato de sodio, citrato de sodio, cloruro de sodio, formiato de sodio, oxalato de sodio, fosfato de sodio, pirofosfato de sodio, tartrato de sodio, tetraborato de sodio, TAPS, TES, TNT, TRIS-glicina, TRIS-acetato, 30 solucion salina tamponada con TRIS, TRIS-HCl, TRIS fosfato-EDTA, tricina, trietanolamina, trietilamina, acetato de trietilamonio, fosfato de trietilamonio, acetato de trimetilamonio, fosfato de trimetilamonio, acetato Trizma®, base Trizma®, carbonato Trizma®, clorhidrato Trizma® o maleato Trizma®.

El termino "disolvente acuoso" pretende hacer referencia a una composicion acuosa no toxica no inmunogenica. El 35 disolvente acuoso puede ser agua y/o alcohol, y puede comprender ademas tampones, sales y otros de tales solutos no reactivos.

La expresion "angulo de contacto" o "angulo de contacto en equilibrio" hace referencia a la medida de la afinidad de un lfquido por un solido y cuantifica el grado de extension de una gota de lfquido cuando se coloca sobre el solido. 40 En el caso de la divulgacion, el lfquido es la mezcla acuosa y la superficie ngida o solida es el sustrato sobre el que se extruye la composicion. El angulo de contacto es una medida del angulo que hace el borde de una gota ideal con una superficie plana. Cuanto menor es el angulo de contacto, mayor atraccion entre la superficie y el lfquido. Por ejemplo, el agua se extiende casi completamente sobre vidrio y tiene un angulo de contacto muy bajo de casi 0 grados. El mercurio, en contraposicion, forma gotas y se extiende muy poco; su angulo de contacto es muy grande. 45

2. Composiciones de acido hialuronico reticulado

En un aspecto, se proporciona una composicion acuosa que comprende acido hialuronico y un agente reticulante, donde la relacion en peso de acido hialuronico y agente reticulante es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 50 10:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. En una realizacion, la relacion es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1. En otra realizacion, la relacion es de aproximadamente 2:1.

En otra realizacion, la composicion acuosa comprende ademas agua, donde la concentracion de acido hialuronico es de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, o de 0,1 % a aproximadamente 1 %, o de aproximadamente 55 0,25 % a aproximadamente 0,75 % p/p. En otra realizacion, la concentracion de acido hialuronico es de aproximadamente 0,40 % a aproximadamente 0,55 %. En otra realizacion, la concentracion de acido hialuronico es de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %.

En otra realizacion, la composicion acuosa excluye componentes que tengan un peso molecular medio de hasta 60 aproximadamente 14 kDa a aproximadamente 100 kDa, o de hasta aproximadamente 200 kDa. En otra realizacion,

la composicion acuosa excluye componentes que tengan un peso molecular de hasta aproximadamente 12 kDa. La cantidad no incluye ningun reticulante.

En otra realizacion, se proporciona una composicion liofilizada donde se liofiliza la composicion que se acaba de 5 describir. Antes de la liofilizacion, la composicion puede dializarse o diafiltrarse opcionalmente. Normalmente, esta etapa se realiza para retirar el reticulante no reaccionado o subproductos de reticulacion. La composicion liofilizada puede esterilizarse entonces opcionalmente por irradiacion con rayo de electrones, proporcionando una composicion liofilizada esterilizada. La composicion liofilizada (y opcionalmente esterilizada) puede formularse por rehidratacion. Los solidos de HA pueden ser de aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 %, basados en el peso total de la 10 formulacion rehidratada.

Dentro de los aspectos y realizaciones divulgados aqrn, en una realizacion, el acido hialuronico comprende acido hialuronico que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1 MDa a aproximadamente 3,5 MDa. En otra realizacion, el acido hialuronico comprende acido hialuronico que tiene un peso molecular medio de 15 aproximadamente 1,2 MDa a aproximadamente 3 MDa, de aproximadamente 1,4 MDa a aproximadamente 2,5 MDa o de aproximadamente 1,6 MDa a aproximadamente 2 MDa. En aun otra realizacion, el peso molecular es de aproximadamente 1,7 MDa. Puede emplearse tambien una mezcla de acidos hialuronicos que tienen diferentes pesos moleculares.

20 Dentro de los aspectos y realizaciones divulgados aqrn, en una realizacion, el agente reticulante se selecciona de entre el grupo que consiste en butanodioldiglicidileter (BDDE), divinilsulfona (DVS), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodimida (EDC) y combinaciones de los mismos. En otra realizacion, el agente reticulante es BDDE. En otra realizacion, el agente reticulante es DVS. En otra realizacion, el agente reticulante es EDC. En otra realizacion, el agente reticulante esta unido covalentemente al acido hialuronico. En otra realizacion, el agente 25 reticulante no esta unido covalentemente al acido hialuronico.

En otro aspecto, se proporciona un acido hialuronico reticulado esterilizado que tiene una tasa de degradacion comparable a o mas rapida que la tasa de degradacion de acido hialuronico reticulado antes de la esterilizacion.

30 En otro aspecto, se proporciona un hilo que comprende una composicion, que comprende acido hialuronico (por ejemplo, y sin limitacion, composiciones acuosas, composiciones liofilizadas y mezclas acuosas) proporcionado en la presente memoria. En otra realizacion, el hilo tiene un fallo de tension de 0,1 libras o mayor. En otra realizacion, el hilo se trenza, enrolla, escalona o teje para formar un material. En otra realizacion, el hilo es sustancialmente cilmdrico, sustancialmente en forma de D, sustancialmente en forma de cinta o sustancialmente elipsoidal. En otra 35 realizacion, el hilo comprende ademas un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente terapeutico, un agente de diagnostico, un agente mejorador de la fibrogenesis, un agente mejorador de la lubricacion, un agente inhibidor de la biodegradacion y combinaciones de los mismos.

En una realizacion, los hilos como se divulgan en la presente memoria tienen una elasticidad a lo largo de su 40 longitud de menos de aproximadamente un 150 %, o de aproximadamente 100 %, o de aproximadamente 50 %, o de aproximadamente 25 % o de menos de aproximadamente 50 %. En otra realizacion, las composiciones reticuladas e hilos como se divulgan en la presente memoria no son viscoelasticos. En otra realizacion, las composiciones e hilos como se divulgan en la presente memoria no son biomateriales termoplasticos amorfos. En una realizacion, las composiciones e hilos como se divulgan en la presente memoria no comprenden colageno y/o 45 acido ortico.

3. Procedimientos de elaboracion de los hilos

En otro aspecto, se proporciona un hilo de acido hialuronico reticulado preparado mediante el proceso de:

50

a) combinar acido hialuronico y un agente reticulante en una composicion acuosa hasta que el acido hialuronico se reticula sustancialmente, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada;

55

En algunas realizaciones, despues de combinar HA y el agente reticulante, se liofiliza la composicion. Se contempla que, cuando se combina BDDE con HA, se activa el HA y se produce la reticulacion durante la liofilizacion cuando el BDDE esta mas concentrado. Se contempla ademas que la reticulacion puede seguir produciendose durante la etapa de secado.

60

En otra realizacion, la relacion de acido hialuronico y agente reticulante es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. En una realizacion, la relacion es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1. En otra realizacion, la relacion es de aproximadamente 2:1.

5 En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de esterilizar la composicion sustancialmente reticulada antes de extruir. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de esterilizar el hilo humedo antes del secado. En otra realizacion, la etapa de esterilizacion comprende esterilizacion por rayo de electrones. Se contempla que las composiciones puedan esterilizarse tambien mediante una variedad de otros procedimientos, incluyendo oxido de etileno y autoclave. Estos procedimientos de esterilizacion pueden emplearse 10 en todas las etapas de esterilizacion del proceso descrito en la presente memoria.

En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de liofilizar la composicion antes de extruir, proporcionando una composicion liofilizada. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de dializar la composicion antes de liofilizar, proporcionando una composicion dializada seca.

15

En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de dializar la composicion antes de extruir, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada dializada. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de esterilizar la composicion sustancialmente reticulada dializada seca, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada dializada seca. En otra realizacion, la etapa de esterilizacion comprende 20 esterilizacion por rayo de electrones o esterilizacion por autoclave o esterilizacion por oxido de etileno.

En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de hidratar la composicion sustancialmente reticulada dializada seca esterilizada, proporcionando la composicion sustancialmente reticulada. En otra realizacion, la etapa de hidratacion comprende un tampon.

25

En otra realizacion, la composicion sustancialmente reticulada dializada excluye componentes que tienen un peso molecular medio de menos de aproximadamente 14 kDa, o de menos de aproximadamente 12 kDa.

En otra realizacion, la etapa de secado comprende de aproximadamente 36 horas a aproximadamente 60 horas, o 30 aproximadamente 48 horas. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas la etapa de aplicar al hilo de acido hialuronico seco una cantidad suficiente de un agente terapeutico, un agente de diagnostico, un agente mejorador de la fibrogenesis, un agente inhibidor de la biodegradacion, un agente mejorador de la lubricacion o combinaciones de los mismos, opcionalmente seguida por la etapa de resecar el hilo.

35 En otra realizacion, la etapa de extrusion comprende extruir el hilo humedo sobre un sustrato. En otra realizacion, el sustrato se selecciona de entre el grupo que consiste en politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido, nailon, poli(tereftalato de etileno) (PET), poliestireno, silicio, poliuretano y celulosa activada.

En otra realizacion, el agente reticulante se selecciona de entre el grupo que consiste en butanodioldiglicidileter, 40 divinilsulfona, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y combinaciones de los mismos. En otra realizacion, el agente reticulante es butanodioldiglicidileter.

4. Procedimientos de uso de hilos de acido hialuronico reticulado

45 En otro aspecto, se proporciona un procedimiento no terapeutico de tratamiento de una arruga en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento:

1) insertar un hilo, proporcionado en la presente memoria, en la piel del paciente adyacente a o bajo la arruga; y

2) aplicar el hilo adyacente a o bajo la arruga, tratando asf la arruga.

50

En otra realizacion, se efectuan las etapas 1) y 2) de 2 a 6 veces. En otra realizacion, se inserta el hilo con una aguja. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas retirar la aguja de la piel. En otra realizacion, el procedimiento comprende ademas hidratar el hilo. En otra realizacion, antes de la etapa 1), se aplica al hilo un agente mejorador de la lubricacion.

55

Procedimientos para el tratamiento de una arruga

Se contempla que los hilos tienen una capacidad mejorada de fomentar la fibrogenesis y/o reparacion de tejido in vivo, formando una estructura de tipo armazon en el cuerpo para la deposicion de colageno. Esta reparacion de 60 tejido podna prolongar los efectos "de relleno" del hilo cuando se usa para tratar o rellenar una arruga in vivo, mas

alia de la semivida del hilo basado en acido hialuronico. Esto se describe en el Ejemplo 8.

En algunas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a un procedimiento no terapeutico de tratamiento de una arruga en un paciente que lo necesita mediante 1) la insercion de la aguja en la piel del paciente adyacente a o 5 bajo la arruga y 2) la aplicacion del hilo adyacente a o bajo la arruga, tratando asf la arruga. Estas etapas puede efectuarse al menos una vez y hasta 6 veces para tratar cada arruga. En algunas realizaciones, el hilo se enlaza con el extremo distal de una jeringa, como se muestra en las Fig. 3, 4A y 4B. El hilo se inserta con una aguja, retirandose entonces la aguja. Opcionalmente, y segun sea necesario, se hidrata el hilo con agua o solucion salina o con los fluidos que normalmente perfunden el tejido circundante. Ademas, el resto de la arruga puede rellenarse con un 10 material biocompatible tal como Pluronic™ de transferencia de fase, que puede introducirse en forma de un lfquido y que se solidifica in vivo. Como alternativa, puede introducirse gel de acido hialuronico convencional para rellenar la arruga. En cualquier caso, la trama formada actua manteniendo el relleno biocompatible en el sitio de la arruga.

En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento no terapeutico de tratamiento de una arruga en un 15 sujeto. En algunas realizaciones, el medico clmico a cargo puede adormecer el area de tratamiento de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, usando una variedad de anestesicos incluyendo, pero no limitandose a, lidocama topica, hielo o un bloque con inyeccion de lidocama. Por ejemplo, la arruga puede estar en la region periorbital, como se ilustra en la Fig. 5A. El hilo puede enlazarse con una aguja, como se ilustra, por ejemplo, en las Fig. 3, 4A y 4B. El extremo distal de la aguja puede insertarse a traves de la superficie de la piel del sujeto hasta la 20 piel adyacente a o dentro de la arruga como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 5B. En algunas realizaciones, se inserta el hilo en el espacio de la hipodermis, en lugar de en la dermis. La aguja puede atravesar entonces la dermis o el espacio de la hipodermis del sujeto bajo la arruga como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 5C. La aguja puede salir entonces de la piel del sujeto por el margen opuesto de la arruga, como se ilustra por ejemplo en la Fig. 5d. La aguja puede arrastrarse entonces distalmente hasta que se retira del sujeto, de tal modo que el hilo se arrastre a la 25 localizacion ocupada anteriormente por la aguja bajo la arruga, como se ilustra por ejemplo en la Fig. 5E. Finalmente, se corta el hilo sobrante de la aguja en la superficie de la piel del sujeto, lo que deja el hilo implantado como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 5F.

Aunque no se desea que este ligado a teona alguna, el procedimiento anterior puede tratar exitosamente arrugas 30 como se muestra en las Fig. 7A, 7B y 7C. Se ilustra una arruga tfpica en la Fig. 7A. La Fig. 7B ilustra un hilo implantado bajo una arruga que no esta todavfa hidratado. A medida que el hilo implantado bajo la arruga se vuelve totalmente hidratado, se alisa simultaneamente la apariencia superficial de la arruga como se ilustra en la Fig. 7C.

En algunas realizaciones, se manipula el hilo de tal forma que un extremo del hilo sea suficientemente duro para 35 usar el hilo para penetrar la piel. Esto puede lograrse recubriendo el hilo con un material endurecedor, tal como un recubrimiento de azucar. En otra realizacion, se recubre el hilo en su totalidad, por ejemplo, con un recubrimiento de azucar, proporcionando al hilo una resistencia columnar aumentada.

Remodelacion facial

40

Se contempla que los hilos sean utiles en la remodelacion facial. Lo que se entiende por remodelacion facial es que los hilos puedan aplicarse a cualquier area de la cara, cuello o pecho que el paciente desee aumentar incluyendo, solo a modo de ejemplo, los labios, el pliegue nasolabial y el surco lagrimal.

45 El aumento de labios es un procedimiento estetico comunmente deseado. Normalmente, el objetivo estetico es labios mas carnosos y mas abultados. Algunos estudios psicologicos han descrito una atraccion mayor de los hombres por mujeres con labios mas carnosos (Lip Size Key to Sexual Attraction, 4 de marzo de 2003.
http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/2817795.stm). La explicacion hipotetica de este fenomeno es que la carnosidad o el abultamiento de labios esta correlacionado con mayores niveles de estrogeno, y por lo tanto, se percibe como un 50 signo de fertilidad. Las areas de mejora pueden incluir el prolabio (o borde labial) para supresion y remodelacion de labios y la union de mucosa humeda y seca para aumentar la carnosidad. Otras tecnicas incluyen la infiltracion mas difusa del musculo orbicular de la boca.

La remodelacion y aumento de labios mediante productos de aumento del tejido blando temporal es una opcion 55 popular de bajo riesgo debido a la invasividad minima y a la naturaleza temporal del procedimiento. Los defectos principales de los productos de aumento de tejido blando actualmente usados en los procedimientos labiales son que (a) son dolorosos, (b) es diffcil inyectar el gel de forma consistente y homogenea en la localizacion deseada y (c) el gel puede migrar durante la duracion del implante, causando que cambien los resultados esteticos.

60 La presente divulgacion aborda los defectos descritos anteriormente. Mas alla de abordar los defectos anteriormente

enumerados para los productos de aumento de tejido blando temporal existentes y descritos anteriormente, se ha hallado que el procedimiento basado en hilo de HA para mejorar la apariencia de los labios es muy rapido. Un paciente normal puede tener 3 hilos en su labio o labios en solo 3 minutos. Los procedimientos labiales de productos de aumento de tejido blando actuales pueden llevar de 15 a 20 minutos.

5

En realizaciones dirigidas a la remodelacion facial, el medico clmico a cargo puede adormecer el area de tratamiento de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, usando una variedad de anestesicos incluyendo, pero no limitandose a, lidocama topica, hielo o un bloque con inyeccion de lidocama. Los hilos elaborados con HA (acido hialuronico) pueden enlazarse con el extremo proximal de una aguja y arrastrarse al labio. La aguja puede servir 10 como grna precisa y puede usarse tambien para predecir y corregir la localizacion del implante antes de arrastrar el hilo a la localizacion deseada. Este mecanismo de suministro preciso puede usarse para suministrar hilos a lo largo del prolabio a remodelar, superficialmente si se desea, asf como en la union humeda-seca para su abultamiento, mas profundamente en el labio si se desea.

15 Se contempla que, cuando se usa el hilo para remodelacion facial, puede usarse cualquier numero de hilos dependiendo del efecto deseado y del tamano del hilo. Por ejemplo, se comenta a continuacion en el Ejemplo 11 la descripcion del procedimiento realizado para el aumento y remodelacion de labios.

Se ha hallado sorprendente e inesperadamente que esos hilos pueden implantarse en diversos planos de tejido del 20 paciente, proporcionando asf un aspecto mas natural cuando se efectua la remodelacion facial. Por ejemplo, pueden implantarse los hilos de manera que formen una hamaca en la localizacion deseada. Dadas las propiedades excepcionales de los hilos, el medico clmico a cargo puede depositar o implantar los hilos en la epidermis, dermis e hipodermis.

25 Esta tecnica es posible por la precision con la que pueden colocarse los hilos, y su tamano respecto a la dermis y estructuras subyacentes. Los hilos pueden conferir diferentes efectos a los rasgos faciales, tales como arrugas, perfiles, pliegues y surcos, dependiendo de donde se implanten.

Por ejemplo, la experiencia clmica reciente indica que colocar un hilo (en este caso, uno que era de 30 aproximadamente 0,008 pulgadas de diametro) profundamente, por ejemplo en el espacio de la hipodermis a lo largo del eje de una arruga de la frente, puede ayudar a atenuar la apariencia de la arruga que se forma cuando el paciente se alegra, tensando la frente, lo que normalmente exacerbana la apariencia de la arruga. Estos tipos de arrugas dinamicas se tratan actualmente bien solo con Botox®, que tiene el efecto no deseado de impedir que el paciente exprese todas las expresiones faciales. Ademas, la experiencia clmica reciente muestra que las arrugas 35 estaticas, aquellas que son visibles en reposo, pueden tratarse eficazmente mediante la colocacion de un hilo (de 0,004 a 0008 pulgadas de diametro) superficialmente, por ejemplo en la dermis.

La tecnica de estratificacion de los planos de tejido de implante de hilo se usa exitosamente tambien para mejorar la apariencia de los pliegues nasolabiales (hasta 4 hilos de 0,008 pulgadas), las lmeas glabelares, lmeas de marioneta 40 y labios.

Esta es otra tecnica que es posible gracias a los hilos de HA y su procedimiento de implantacion. Para suavizar la apariencia de cavidades o surcos, tales como el surco lagrimal, o remodelar de otro modo el rostro en areas tales como los pomulos o barbilla, pueden implantarse por ejemplo hilos con patrones de tramado simple (vease la Fig. 45 11A) y/o tramado cruzado (vease la Fig. 11B) para incidir en areas mayores que la anchura de un solo hilo. Como se ve en las Fig. 11A y 11B, se suavizan efectivamente los surcos lagrimales de dos pacientes al colocar hilos paralelos, en un caso (Fig. 11A), y en tramado cruzado en otro caso (Fig 11B). El tramado cruzado podna realizarse de manera oblicua a la direccion inicial, como era el caso en la Fig. 11B, o perpendicularmente. Ademas, las rayas tambien pueden estar en diferentes planos de tejido tambien.

50

En otra realizacion de esta tecnica, el tramado puede realizarse de manera oblicua a la direccionalidad del area que se esta tratando. Por ejemplo, en la Fig. 11A siguiente, se colocan los hilos alineados con el eje del surco lagrimal. En lugar de ello, los hilos podnan colocarse de manera oblicua al eje del surco lagrimal para soportar el tejido en el area de forma diferente.

55

Se contempla que la implantacion de los hilos en diversos planos pueda realizarse tambien en el tratamiento de arrugas, como se describe anteriormente.

5. Kits

60

En otro aspecto, se proporciona un kit de piezas que comprende un hilo y un medio para el suministro del hilo a un paciente. En otra realizacion, el medio para el suministro a un paciente es una jeringa, una aguja o una pistola de aire. En otra realizacion, el kit de piezas es para su uso en el tratamiento de una arruga en un paciente.

5 El tamano (o diametro) de la aguja puede depender del uso del hilo, y por lo tanto estar basado tambien en el area de seccion transversal del hilo usado. El diametro externo de la aguja o jeringa puede ser mayor o igual al area de seccion transversal del hilo usado para rebajar el requisito de traccion del hilo, a medida que se aplica a la piel. Se contempla ademas que el diametro externo del hilo pueda ser mayor que el diametro externo de la aguja. La piel es bastante flexible, asf que tener una aguja de diametro menor puede permitir que el tamano de la puncion sea menor 10 incluso con el uso de un hilo de mayor diametro. Ademas, el grosor del hilo sena diferente en el caso en que el hilo sea una sutura, en comparacion con el tratamiento de lmeas finas y arrugas, donde puede ser que se use un hilo mas fino. Puede enlazarse tambien mas de un hilo con una sola aguja.

Ademas, el tamano del dispositivo de suministro, la aguja, dependera del uso al que se destina y del tamano del hilo. 15 Se contempla que para uso en remodelacion facial y/o relleno de arrugas, sera suficiente un hilo de 0,006 a aproximadamente 0,008 pulgadas de diametro o un hilo de 0,003 a aproximadamente 0,004 pulgadas de diametro. En una realizacion, la aguja es de acero inoxidable. En otras realizaciones, el tamano del hilo es de aproximadamente 0,01 a 0,02 pulgadas de diametro.

20 El enlazamiento del hilo con la aguja puede ser cualquier enlazamiento mecanico y/o con el uso de un adhesivo, tal como con cianoacrilato. En una realizacion, el hilo tejido o anudado a traves de orificios en el extremo proximal de la aguja, o como alternativa, el hilo enrollado alrededor del extremo proximal de la aguja o, como alternativa, el hilo enhebrado a traves de un ojal de la aguja y atado o unido con un adhesivo para formar un nudo o, como alternativa, el hilo fijado (mecanicamente o unido con un adhesivo) a un orificio del extremo proximal de la aguja. En otra 25 realizacion, el hilo puede hacerse para formar un enlazamiento ffsico con la aguja durante el proceso de secado, a medida que el hilo se forma a partir del gel. Por ejemplo, si se usa una aguja que tenga poros en el extremo proximal, los poros pueden rellenarse con el gel durante el proceso de extrusion y el hilo se fijana por tanto despues de secar. La aguja puede ser ngida o flexible para posibilitar al usuario seguir la aguja bajo la arruga en la piel. Ademas, la aguja puede estar equipada con una rampa para guiar a la aguja a la profundidad deseada en la piel, y 30 despues de la insercion de la aguja, puede soltarse la grna a medida que la aguja se lleva a traves de la superficie de la piel. En algunas realizaciones, el hilo se enlaza a una aguja.

Se contempla ademas que el kit comprenda una aguja y el hilo enlazado a la misma, que este envasado de forma esteril y este destinada a un solo uso. Como alternativa, un kit puede comprender varias agujas, cada una con un 35 hilo enlazado. En una realizacion adicional, un kit incluye hilos de diferentes tamanos para posibilitar opciones de tratamiento para el medico a la vez que se minimiza el numero de pinchazos requerido. En aun otra realizacion, el kit incluye hilos y agujas de diferente longitud y formas curvadas para simplificar la implantacion en areas que sean de diffcil acceso o tratamiento con una aguja recta, por ejemplo, cerca de la nariz, alrededor de los ojos y en la porcion media del labio superior.

40

Ejemplos

La presente divulgacion se define ademas por referencia a los siguientes ejemplos. Resultara evidente para los especialistas en la materia que pueden practicarse muchas modificaciones, tanto en los hilos como en los 45 procedimientos, sin apartarse del alcance de la actual divulgacion. El acido hialuronico y los agentes reticulantes estan disponibles en fuentes comerciales.

Ejemplo 1: Smtesis general de los hilos reticulados

50 En una realizacion, el proceso de fabricacion de hilo es como se describe a continuacion:

1. Se prepara una solucion de acido hialuronico de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 % p/p. Se contempla que el peso molecular del HA pueda oscilar de aproximadamente 750 kDa a aproximadamente 3 MDa. El pH de la solucion puede oscilar de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0.

55 2. Se anade butanodioldiglicidileter (BDDE) a una relacion de BDDE y HA que oscila de 2:1 a 0,25:1 y se agita

la solucion durante aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas. Pueden usarse tambien otros reticulantes usados comunmente para reticular acido hialuronico, tales como divinilsulfona. Basandose en el reticulante, puede variarse tambien el pH de la solucion y la concentracion del reticulante. Tambien pueden emplearse relaciones adicionales de Ha y BDDE. Se dejan reaccionar el BDDE y el HA durante cualquier tiempo de 60 aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas o mas.

3. Si el nivel de reticulante no reaccionado o subproductos de reticulacion es alto, se dializa o diafiltra la solucion de acido hialuronico reticulado.

4. Se liofiliza la solucion de HA reticulado dializado.

5. El HA reticulado liofilizado puede esterilizarse por irradiacion con rayo de electrones. Pueden usarse tambien 5 otras formas de esterilizacion como irradiacion gamma, oxido de etileno, vapor, etc.

6. Se hidrata el HA reticulado liofilizado. El pH de la solucion de hidratacion puede oscilar de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0. El contenido de solidos de la formulacion puede oscilar de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 %.

7. Se extruyen los hilos usando boquillas que oscilan de 15G a 20G.

10 8. Se secan los hilos extruidos a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a aproximadamente 72

horas.

Ejemplo 2: Smtesis de hilos reticulados 15 Ejemplo 2A

Se preparo una solucion de acido hialuronico (HA) al 0,5 % p/p (aproximadamente 1,5 MDa) disolviendo el HA en tampon TRIS 10 mM (pH 7,00). Se anadio butanodioldiglicidileter (BDDE) a la solucion de HA y se agito la solucion durante una noche. La relacion de BDDE y HA era de 2:1. Se dializo entonces la solucion de HA sustancialmente 20 reticulado frente a agua desionizada en exceso usando una membrana de dialisis con un corte de peso molecular de aproximadamente 12 a aproximadamente 14 kDa. Se liofilizo entonces la solucion dializada para obtener acido hialuronico sustancialmente reticulado seco.

Se expuso el acido hialuronico reticulado seco (2,0 g) a un rayo de electrones de 25 kGy (temperatura de irradiacion 25 de 1-3 °C) y no se expuso a irradiacion 1,0 g de acido hialuronico reticulado seco. Se formularon entonces ambos grupos a 16 % de solidos (p/p) en tampon TRIS 10 mM (pH 7,00).

Se extruyo entonces el gel con HA reticulado irradiado a traves de dos boquillas de tamano diferente (20G y 16G). Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 h a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales 30 de los hilos secos extruidos con la boquilla de 20G fueron de 0,007 pulgadas de grosor y 0,011 pulgadas de anchura.

Las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla de 16G fueron de 0,016 pulgadas de grosor y 0,019 pulgadas de anchura.

35

Se extruyo entonces el gel con HA reticulado no irradiado a traves de una boquilla de 16G. Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 h a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos fueron de 0,025 pulgadas de grosor y 0,029 pulgadas de anchura.

40 Ejemplo 2B

Se preparo una solucion de acido hialuronico (HA) al 0,5 % p/p (aproximadamente 2,7 MDa) disolviendo el HA en tampon TRIS 10 mM (pH 7,00). Se anadio butanodioldiglicidileter (BDDE) a la solucion de HA y se agito la solucion durante una noche. La relacion de BDDE y HA era de 2:1. Se dializo entonces la solucion de Ha reticulado frente a 45 agua desionizada en exceso usando una membrana de dialisis con un corte de peso molecular de 12-14 kDa. Se liofilizo entonces la solucion dializada para obtener acido hialuronico sustancialmente reticulado seco.

Se expuso el acido hialuronico sustancialmente reticulado seco (2,0 g) a un rayo de electrones de 25 kGy (temperatura de irradiacion de 1-3 °C) y no se expuso a irradiacion por rayos de electrones 1,0 g de acido hialuronico 50 sustancialmente reticulado seco. Se formularon entonces ambos grupos a 16% de solidos (p/p) en tampon TRIS 10 mM (pH 7,00).

Se extruyo entonces el gel con HA reticulado irradiado a traves de dos boquillas de tamano diferente (20G y 16G). Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 h a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales 55 de los hilos secos extruidos con la boquilla de 20G fueron de 0,009 pulgadas de grosor y 0,010 pulgadas de anchura. Las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla de 16G no se midieron.

Se extruyo entonces el gel con HA reticulado no irradiado a traves de una boquilla de 16G. Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 h a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos 60 fueron de 0,026 pulgadas de grosor y 0,016 pulgadas de anchura. Los hilos fabricados como se describe

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

anteriormente se colocaron entonces en tampon fisiologico (PBS) y se incubaron a 37 °C. Todos los hilos reteman sustancialmente su estructura durante al menos 3 d^as.

Ejemplo 3: Lavado (rehidratacion) y resecado del hilo

En una realizacion, se lavan los hilos. Se lavan los hilos secos con un disolvente acuoso para retirar los contaminantes. Se efectua el lavado mediante diversos procedimientos, tales como immersion en un disolvente acuoso o usando un sistema de flujo paralelo, colocando el hilo en una fosa en pendiente y dejando que un disolvente acuoso fluya sobre el hilo. Ademas, una vez se rehidrata, se estira el hilo antes del resecado. Se reseca entonces el hilo rehidratado y lavado, proporcionando el hilo seco. El resecado se efectua normalmente en condiciones ambientales (es decir, temperatura y/o presion ambiental) durante de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que el hilo seco tenga un porcentaje de humedad de aproximadamente un 30 %. Se observa la integridad estructural del hilo, el aumento de la longitud total del hilo, tras lavarlo varias veces (por ejemplo, 10 veces o mas).

Ejemplo 4: Comparacion de la resistencia a la traccion definitiva de diferentes hilos

Se prueba en hilos preparados como se describe en la presente memoria la resistencia a la traccion usando un dinamometro (por ejemplo, dinamometro digital de Precision Instruments). Se usa Monocryl® segun se adquiere como patron. Se determina el fallo por la fuerza a la que se rompe el hilo. La medida cero es el resultado de la incapacidad de formar un hilo para probar la calidad.

Ejemplo 5: Tratamiento de arrugas de un cadaver con hilos de acido hialuronico

Se adhieren agujas hipodermicas (22 Ga) con tiras sencillas o dobles de hilos de acido hialuronico (reticulado con BDDE) con LocTite 4014. Se usa mas de un hilo para tratar las arrugas para conseguir el efecto de relleno deseado (2 a 4 hilos). Puesto que el tejido cadaverico no tiene las mismas caractensticas de hidratacion que el tejido vivo, se hidratan los hilos aplicando una solucion salina al 0,9 % en el area tratada. Se observa visiblemente el efecto de la hidratacion del hilo sobre la rebaja de la arruga.

Ejemplo 6: Colocacion de hilos de acido hialuronico en perros

Se efectuan estudios caninos graves y cronicos. Se adhieren agujas epidermicas (22 a 25 Ga) con tiras sencillas o dobles de hilos de acido hialuronico (reticulado con BDDE) que oscilan de 0,004 a 0,008 pulgadas de grosor. Se esterilizan las muestras por rayo de electrones a 29 kGy. Se observa visiblemente el impacto sobre la superficie cutanea de los animales, por ejemplo en forma de un bulto lineal. Se observan ademas los hilos por diseccion (por ejemplo, despues de 3 dfas).

Ejemplo 7: Organizacion de los hilos mediante microscopia de fuerza atomica (MFA)

Se determina la organizacion de los hilos reticulados y geles por microscopfa de fuerza atomica (MFA). Se recogen las imagenes de MFA usando un NanoScope III Dimension 5000 (Digital Instruments, Santa Barbara, California, EE.UU.). Se calibra el instrumento frente a un patron trazable del NIST. Se usan puntas de silicio NanoProbe®. Se emplean procedimientos de procesamiento de imagenes que implican autoalisamiento, ajuste de plano o convolucion. Se toman imagenes de un area de 20 cm x 20 cm en una localizacion aleatoria tanto del gel como de las muestras de hilo. Se presentan las diferencias topograficas de estas imagenes en grado de sombreado, donde las areas oscuras son bajas y las areas claras son altas.

Ejemplo 8:Ensayo in vivo o in vitro respecto al aumento de fibrogenesis

Se logra la estimulacion in vivo de la produccion de colageno causada por los hilos de la divulgacion usando los procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de Wang y col. (Arch Dermatol. (2007) 143(2): 155-163), se aplica el hilo a un paciente, seguido de una biopsia del area de tratamiento en uno o mas intervalos temporales despues del tratamiento. La smtesis de novo de colageno puede valorarse entonces usando analisis inmunohistoqmmico, reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa y microscopfa electronica.

Se contempla que los hilos como se divulgan en la presente memoria daran como resultado la smtesis de colageno en el sitio de tratamiento, prolongando por tanto los efectos de relleno de arruga de los hilos mas alla de la semivida del hilo.

Ejemplo 9: Contenido de agua de los hilos secos por valoracion de Karl Fischer

El acido hialuronico (HA) es un poUmero de union a agua que esta presente en los tejidos de mairnferos. El 5 hinchamiento y captacion de agua en agregados de HA depende de la tendencia de las moleculas de agua a interaccionar con los grupos polares de este polfmero. Los estudios de espectroscopfa IR sobre pelfculas de HA en estados seco e hidratado han demostrado la presencia de organizacion intramolecular unida por hidrogeno en estado seco (Haxaire y col. (2003) Biopolymers, 72(3): 149-161). Tras la interaccion con agua, esta organizacion se desarrolla hasta estructuras intermoleculares unidas por hidrogeno donde nanoagregados de agua forman puentes 10 entre las moleculas de HA. La estructura intracatenaria unida por hidrogeno que existe en los estados secos contiene pares de N-H-(-)O-C=O. A mayor humedad, los grupos N-H y (-)O-C=O se hidratan con nanogotas que contienen 25 moleculas de agua.

Se analiza, en los hilos elaborados mediante los procedimientos anteriores, la humedad porcentual mediante 15 valoracion de Karl Fischer. Una molecula de agua por unidad disacarida dara un 4,5 % de contenido de agua en la preparacion de HA.

Ejemplo 10: Organizacion de los hilos mediante microscopia electronica de transmision (MET)

20 Se retiran de la nevera muestras de gel de acido hialuronico e hilo como se preparan en el Ejemplo 1 y se tapan entonces con carbono protector, metal iridio y platino local. Se preparan muestras listas para MET mediante molienda por haz de iones enfocado (HIE). Se seccionan transversalmente las muestras de fibra en la direccion longitudinal usando el procedimiento de extraccion por FIB in situ con un FEI 830 Dual Beam FIB equipado con un Omniprobe Autoprobe 2000. La muestra de gel es un corte aleatorio. Se efectua normalmente la obtencion de 25 imagenes por MET a temperatura ambiente en el modo de MET de campo brillante usando un FEI Tecnai TF-20 accionado a 200 kV.

Ejemplo 11: Aumento de labios

30 Se implantan en un paciente hilos de HA para mejora de labios, remodelacion y/o abultamiento. El paciente puede recibir solo un anestesico topico en el rostro, pero generalmente no se aplica espedficamente a los labios. Se sigue el siguiente procedimiento:

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• Se abre despegando la bolsa y se retira la bandeja esteril que mantiene los hilos de HA (acido hialuronico).

• Usando guantes esteriles o un instrumento esteril, tal como pinzas, se retira el hilo de HA deseado de la bandeja.

• Se inserta el extremo afilado de la aguja en un margen del area de tratamiento pretendida.

• Se traslada la aguja dentro de la piel bajo o cerca del area de tratamiento pretendida. Si la aguja no esta en la localizacion deseada en ningun punto, se retira suavemente la aguja y se reinserta para corregir la localizacion.

• Se sale de la piel por el margen opuesto del area de tratamiento pretendida usando el extremo afilado de la aguja. Si la aguja no esta en la localizacion deseada, se retira suavemente la aguja y se reinserta para corregir la localizacion.

• Tras confirmar la localizacion deseable de la aguja, se arrastra rapidamente la aguja distalmente, arrastrando el hilo hacia el sitio en la piel

• Usando tijeras quirurgicas esteriles o escalpelo, se corta el hilo en exceso que sobresale de la piel por ambos margenes del area de tratamiento. Esto separa efectivamente la aguja, que debena desecharse apropiadamente.

50 Las areas de mejora incluyen el prolabio (o borde labial) para supresion y remodelacion de labios y la union de mucosa humeda y seca para aumentar la carnosidad. Otras tecnicas incluyen infiltracion mas difusa del musculo orbicular de la boca. El medico clmico a cargo es capaz de seleccionar la localizacion de la colocacion de hilo, el numero de hilos y el tamano de los hilos dependiendo del efecto deseado. Se contempla que cada area se trate con 1 a 2 hilos, donde cada hilo tiene un diametro de cualquiera de 200 micrometros a aproximadamente 500 55 micrometros, cuando el hilo esta seco. Despues de la hidratacion, se contempla que el hilo sea de 0,5 milfmetros a aproximadamente 5 milfmetros.

Ejemplo 12: Procedimiento de ensayo para la caracterizacion del perfil de degradacion de hilos reticulados

A continuacion, se describe el procedimiento in vitro para caracterizar el perfil de degradacion de hilos de acido hialuronico reticulado (XL HA) de la divulgacion. Se usa el siguiente procedimiento.

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• Si no esta ya disponible, se prepara una solucion de PBS 0,01 M pH 7,4 y se almacena refrigerada.

• Se obtienen tubos de microcentnfuga de plastico de 2 ml.

• Se marcan las tapas de los tubos con los numeros de ID de muestra asignados. La muestras se procesan normalmente por duplicado, por lo tanto, puede usarse un sufijo -1, -2 para identificar las duplicaciones. Los numeros de ID se usara para seguir los datos de degradacion en una hoja de calculo de seguimiento de datos.

• Se colocan los tubos en una gradilla de tubos de microcentnfuga.

• Se pipetea 1 ml de solucion de PBS (solucion salina tamponada con fosfato) a cada tubo.

• Se corta un trozo (o trozos) de hilo de muestra de ensayo en 4 secciones de aproximadamente 0,75 pulgadas de longitud.

• Se colocan las secciones de hilo en un tubo y se cierra la tapa.

• Se repite hasta que todas las muestras estan en los tubos.

• Se colocan las muestras en una incubadora configurada a 37 °C.

• Se valora el perfil de degradacion puntuando el estado de la muestra usando el sistema de puntuacion definido a continuacion. Se valoran las muestras diariamente (semana laboral) a menos que se especifique otra cosa en un plan experimental.

• El sistema de puntuacion de estudio por grados oscila de 0 a 3 de acuerdo con las siguientes directrices.

Puntuacion: Descripcion

3: 90-100 % del hilo aun presente en el vial

2: 50-90 % del hilo aun presente en el vial

1: 10-50 % del hilo aun presente en el vial

0: 0-10 % del hilo aun presente en el vial

Claims

REIVINDICACIONES

I. Un hilo de acido hialuronico reticulado obtenible mediante el proceso que comprende las siguientes etapas:

5 a) combinar acido hialuronico y un agente reticulante en una composicion acuosa hasta que el acido

hialuronico se reticula sustancialmente, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada;

b) extruir la composicion sustancialmente reticulada, proporcionando un hilo humedo; y

c) secar el hilo humedo, proporcionando un hilo de acido hialuronico reticulado.

10 2. El hilo de acido hialuronico reticulado de la reivindicacion 1, donde la relacion de acido hialuronico y agente reticulante es de 1:2 a 10:1.
3. El hilo de acido hialuronico reticulado de la reivindicacion 1 o 2, donde el agente reticulante se selecciona de entre el grupo que consiste en butanodioldigicidileter, divinilsulfona, clorhidrato de 1-etil-3-(3-

15 dimetilaminopropil)carbodiimida y combinaciones de los mismos.
4. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el proceso comprende ademas la etapa de esterilizar la composicion sustancialmente reticulada antes de extruir.

20 5. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el proceso comprende ademas la etapa de esterilizar el hilo humedo antes de secar.
6. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el proceso comprende ademas la etapa de liofilizar la composicion reticulada antes de extruir, proporcionando una composicion

25 sustancialmente reticulada liofilizada.
7. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el proceso comprende ademas la etapa de dializar la composicion reticulada antes de extruir, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada dializada.

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8. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el proceso comprende ademas la etapa de dializar la composicion reticulada antes de liofilizar, proporcionando una composicion sustancialmente reticulada dializada.

35 9. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el proceso comprende ademas la etapa de aplicar al hilo de acido hialuronico seco una cantidad suficiente de agente terapeutico, agente de diagnostico, agente mejorador de la fibrogenesis, agente mejorador de la lubricacion, agente inhibidor de la biodegradacion o combinaciones de los mismos, opcionalmente seguido de la etapa de resecado del hilo.

40 10. Un kit de piezas que comprende el hilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un medio para el suministro del hilo a un paciente.

II. El kit de piezas de la reivindicacion 10, donde el medio para el suministro a un paciente se selecciona de entre una jeringa, una aguja o una pistola de aire.

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12. Un procedimiento no terapeutico de provision de remodelacion facial a un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

1) insertar el hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la piel del

50 paciente adyacente a o bajo la localizacion de tratamiento; y

2) aplicar el hilo de acido hialuronico reticulado adyacente a o bajo la localizacion de tratamiento, proporcionando asf remodelacion facial.
13. El procedimiento no terapeutico de la reivindicacion 12, donde la localizacion de tratamiento se selecciona de 55 entre los labios, el pliegue nasolabial y el surco lagrimal.
14. Un hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un procedimiento para proporcionar remodelacion facial a un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

1) insertar el hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la piel del paciente adyacente a o bajo la localizacion de tratamiento; y

2) aplicar el hilo de acido hialuronico reticulado adyacente a o bajo la localizacion de tratamiento, proporcionando asf remodelacion facial.

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15. El hilo de acido hialuronico reticulado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso de acuerdo con la reivindicacion 14, donde la localizacion de tratamiento se selecciona de entre los labios, el pliegue nasolabial y el surco lagrimal.