ES2621380T3

ES2621380T3 - Hidrogeles con forma de cabello para aumento de tejidos blandos

Info

Publication number: ES2621380T3
Application number: ES10711977.8T
Authority: ES
Inventors: Dimitrios Stroumpoulis; Karina Heredia Guillen
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2009-04-02
Filing date: 2010-04-02
Publication date: 2017-07-03
Anticipated expiration: 2030-04-02
Also published as: AU2010232547A1; CA2757557C; EP2413894B1; US20120034462A1; US20100255068A1; DK2413894T3; CA2757557A1; US20140094431A1; WO2010115081A2; EP2413894A2; WO2010115081A3

Abstract

Un método para preparar un producto de relleno para tejidos blandos, comprendiendo el método las etapas de: (i) preparar un material de hidrogel reticulado que comprende ácido hialurónico reticulado o una sal de ácido hialurónico farmacéuticamente aceptable y reticulada; (ii) hacer pasar el material de hidrogel reticulado a través de una malla metálica para formar múltiples hebras de hidrogel reticulado; y (iii) envasar el producto de hidrogel para su uso como material de relleno inyectable para tejidos blandos al tiempo que el hidrogel reticulado está en forma de hebras múltiples; en el que el tamaño de poro de la malla metálica es d 1-200 ~m , y cada hebra de hidrogel reticulado tiene un diámetro de 1-200 ~m y una longitud que es al menos dos veces el tamaño del diámetro.

Description

Hidrogeles con forma de cabello para aumento de tejidos blandos

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a hidrogeles útiles para aumento de tejidos blandos, y más específicamente se refiere a un material de relleno para tejidos blandos que comprende un hidrogel que es útil para el aumento de tejidos blandos.

Antecedentes de la invención

El ácido hialurónico (HA), también conocido como hialuronano, es un polisacárido soluble en agua y de origen natural, especificamente un glucosaminoglucano, que es un componente principal de la matriz extra-celular y se distribuye ampliamente en tejidos animales. HA tiene excelente biocompatibilidad y no provoca reacciones alérgicas cuando se implanta en un paciente. Además, HA tiene la capacidad de unirse a grandes cantidades de agua, lo que le convierte en un excelente agente para conferir volumen en tejidos blandos.

Los métodos de preparación de materiales de relleno para tejidos blandos basados en HA que incluyen HA tanto libre como reticulado se conocen bien. Generalmente, HA reticulado se forma haciendo reaccionar HA libre con un agente de reticulación en condiciones de reacción apropiadas.

Se ha demostrado que el desarrollo de materiales de relleno basados en HA que exhiben propiedades in vivo ideales así como también idoneidad quirúrgica ideal resulta difícil. Por ejemplo, los materiales de relleno basados en HA que exhiben propiedades de estabilidad deseables in vivo, pueden ser altamente viscosos de forma que la inyección a través de una aguja fina resulte dificil o imposible. Por el contrario, los materiales de relleno basados en HA que se inyectan de forma relativamente fácil a través de una aguja fina con frecuencia tienen propiedades inferiores de estabilidad in vivo.

La tasa de eliminación de un material biodegradable implantado de una ubicación en el cuerpo depende de diversos factores; por ejemplo, el tamaño y forma del material, así como otros mecanismos que puedan degradar el material para dar lugar a componentes más pequeños, (por ejemplo, degradación enzimática o por radicales libres).

Dos o más mecanismos de eliminación de biomateriales implantados, por ejemplo, hidrogeles basados en HA implantado usados para el aumento de tejidos blandos, son drenaje linfático y fagocitosis.

Los hidrogeles destinados al aumento de tejidos blandos con frecuencia se formulan para que resulten inyectables a través de una aguja fina. Esto se logra convencionalmente por medio de un proceso denominado en la industria como "dimensionado" que generalmente implica hacer pasar un material de hidrogel a granel en forma de gel sólido a través de un tamiz múltiples veces con el fin de reducir el material de hidrogel hasta partículas de hidrogel de tamaño micrónico que puedan fluir. Las partlculas de hidrogel se pueden mezclar posteriormente con HA no reticulado para mejorar la lubricidad del hidrogel y facilitar su inyección a través de una aguja.

El documento WO 2004/092222 divulga un proceso para reticular una mezcla de un polisacárido de alto peso molecular (por ejemplo, HA) y un polisacárido de bajo peso molecular.

El documento EP-A-O 466 300 divulga una suspensión de gel viscoelástica biocompatible que comprende partículas de gel reticuladas e hinchadas y una disolución polimérica.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención es un método de preparación de un producto de relleno para tejidos blandos, comprendiendo el método las etapas de:

(i): preparar un material de hidrogel reticulado que comprende ácido hialurónico reticulado o una sal de ácido hialurónico farmacéuticamente aceptable y reticulada;

(ii): hacer pasar el material de hidrogel reticulado a través de una malla metálica para formar hebras múltiples de hidrogel reticulado; y

(iii) envasar el producto reticulado para su uso como material de relleno inyectable para tejidos blandos al tiempo que el hidrogel se encuentra en forma de hebras múltiples;

en el que el tamaño de poro de la malla metálica es de 1-200 ~m, y cada hebra de hidrogel reticulado tiene un diámetro de 1-200 ~m y una longitud que es al menos dos veces el tamaño del diámetro.

Este método disminuye la fuerza de extrusión necesaria para someter a extrusión los hidrogeles reticulados a través de agujas finas y, además, tiene como resultado un hidrogel con una resistencia más elevada frente al drenaje linfático con respecto a los hidrogeles preparados de forma convencional.

Las hebras de hidrogel pueden tener diámetros de entre 25 ~m y 60 ~m y longitudes de al menos 0,1 mm y hasta 5 mm.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo de fuerza de extrusión de un producto de hidrogel basado en HA formado de acuerdo con un método de la presente invención y un producto de hidrogel basado en HA formado de acuerdo con los métodos de la técnica anterior.

La Figura 2 es un diagrama que muestra la afinidad de las partículas de los hidrogeles de HA formados de acuerdo con los métodos de la presente invención y formados de acuerdo con los métodos de la técnica anterior.

Descripcíón detallada

En una realización, el material de hidrogel, antes de conformarse para dar lugar a hebras múltíples, comprende una masa sólida de gel basado en ácido hialurónico reticulado. Se forma la masa sólida para dar lugar a hebras múltiples, haciéndola pasar a través de una malla metálica. La malla metálica tiene poros entre 1 ~m y 200 ~m, lo cual tiene como resultado hebras de material que tienen diámetros que corresponden al tamaño de los poros.

En una realización más particular, el material de hidrogel reticulado se hace pasar a través de la malla metálica un tiempo individual antes del envasado para su uso como producto de material de relleno para tejidos blandos. En otras palabras, las hebras de hidrogel no se hacen pasar a través de una malla una segunda vez, y por consiguiente conservan su configuración de tipo cabello o tipo hebra durante las etapas de procesado posteriores, y durante la inyección del mismo en el interior de un punto de tejido blando deseado.

El juícío convencional en la técnica de hidrogeles muestra que una masa de hidrogel reticulado se debe reducir a partículas de tamaño micrónico muy pequeñas con el fin de facilitar la extrusión a través una aguja fina y para favorecer el aspecto suave de la piel en el punto de inyección.

Sorprendentemente, se ha descubierto algo que va en contra del juicio convencional ya que la forma de tipo cabello que sustancialmente no tiene forma de partícula del presente producto de hidrogel es relativamente más resistente al drenaje linfático y la fagocitosis, mientras que al mismo tiempo requiere una baja fuerza de extrusión para la inyección a través de una aguja fina. Los presentes inventores tienen la teoría de que la forma de tipo cabello de los presentes hidrogeles facilita la extrusión de los mismos a través de agujas finas, posiblemente, permitiendo que los hidrogeles se alineen a lo largo de la dirección de flujo durante la inyección.

La presente invención va destinada también a una composición de material de relleno para tejidos blandos que tiene una forma de tipo hebra o cabello, por ejemplo, materiales de relleno dérmicos y subdérmicos, basados en ácidos hialurónicos (HA) y sales de HA farmacéuticamente aceptables, híaluronato de sodio (NaHA). Tal y como se usa en la presente memoria, el ácido hialurónico (HA) puede hacer referencia a cualquiera de sus sales de hialuronato, e incluyen, pero sin limitarse a, hialuronato de sodio (NaHA), hialuronato de potasio, hialuronato de magnesio, hialuronato de calcio y combinaciones de los mismos.

Generalmente, la concentración de HA en las presentes composiciones descritas en la presente memoria es preferentemente al menos 10 mg/ml hasta aproximadamente 40 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de HA en algunas de las composiciones está dentro del intervalo de entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml. Además, por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones tienen una concentración de HA de aproxímadamente 22 mg/ml , aproximadamente 24 mglml, aproximadamente 26 mg/ml o aproximadamente 28 mg/ml.

Las composiciones comprenden un producto de gel basado en HA reticulado para inyección en un tejido blando, en el que el producto comprende una composición de HA que tiene una forma de tipo cabello o hebra. En otras palabras, en lugar de naturaleza esférica o de partículas cuando se inyecta inicialmente en el tejido blando, el presente material de hidrogel comprende múltiples hebras finas de material de hidrogel reticulado.

Las hebras de hidrogel reticulado tienen diámetros entre 1 ~m y 200 ~m y longitudes de al menos dos veces, por ejemplo, hasta 100 veces o más, la magnitud del diámetro correspondiente. En algunas realizaciones, las hebras tienen un diámetro de entre aproximadamente 25 ~m y aproximadamente 60 ~m, y longitudes entre aproximadamente 100 ~m hasta varios mm, por ejemplo, hasta aproximadamente 5 mm. Las hebras pueden tener un corte transversal generalmente cuadrado, redondo, angular o de otra forma, que en algunas realizaciones, depende de la técnica de conformación de las hebras a partir del gel inicial. Por ejemplo, las hebras pueden tener un corte transversal cuya forma se ha generado conformando sustancialmente hasta la forma de los poros en un tamiz usado para formar las hebras a partir del gel inicial.

La longitud de las hebras puede depender bastante de la cohesividad de la composición de HA usada para formar las hebras. Aunque sin pretender quedar ligado a teoria de operación particular alguna, los presentes inventores plantean la hipótesis de que los geles que tienen cohesividad relativamente elevada producen hebras más grandes, mientras que los geles que tienen cohesividad relativamente baja producen hebras más cortas. Se piensa que los

5 geles con cohesividad más baja son relativamente frágiles y, de este modo, se rompen para formar hebras más pequeñas.

El método comprende preparar una composición de hidrogel de HA reticulado de precursor, por ejemplo, un gel basado en HA reticulado y cohesivo, y hacer pasar el gel a través de una malla metálica para obtener la estructura deseada. En algunas realizaciones, se hace pasar el gel a través de una malla metálica solo una vez antes de usarse como producto inyectable.

En determinadas realizaciones, la composición de precursor es un gel basado en HA hidratado y cohesivo. Oicho gel generalmente incluye no más de entre aproximadamente 1 % Y aproximadamente 10 % de forma líquida soluble o HA libre en volumen. En determinadas realizaciones, menos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de la composición de precursor comprende HA libre (es decir, no reticulado o ligeramente reticulado).

15 En otras realizaciones, la composición de precursor es un gel basado en HA hidratado y relativamente no cohesivo. Oicho gel "no cohesivo" generalmente incluye más de 10 %, más de aproximadamente 15 %, más de 20 % o más de HA libre.

En algunas realizaciones, la composición de precursor puede comprender un primer componente formado por HA relativamente muy reticulado en una fase sustancialmente sólida, y un segundo componente que comprende HA libre o relativamente menos reticulado en una fase sustancialmente fluida en la que se dispersa el HA relativamente muy reticulado.

En algunas realizaciones, la composición de relleno para tejidos blandos preparada a partir de la composición de precursor anteriormente mencionada tiene una naturaleza bastante parecida a hebras como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. La composición comprende hebras alargadas o HA relativamente muy

25 reticulado, dispersado en un medio de HA libre.

Generalmente, las hebras tienen un diámetro sustancialmente uniforme y una longitud que es al menos dos veces, por ejemplo, al menos tres veces, al menos diez veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces

o más, la magnitud del diámetro correspondiente. En algunas realizaciones, el diámetro medio de dichas hebras de HA reticulado es de aproximadamente 1 IJm, aproximadamente 100 IJm o 200 IJm.

La composición de precursor puede fabricarse mediante compresión de una masa de gel basado en HA reticulado a través de una malla metálica para crear hebras de HA reticulado de tamaño y forma generalmente uniformes. Estas hebras se pueden mezclar posteriormente con un material portador, por ejemplo, una cantidad de HA libre, para generar un producto de gel que se puede usar como un material de relleno eficaz para tejidos blandos, por ejemplo, un material de relleno facial. El producto de gel se somete a extrusión de forma relativamente sencilla a través de

35 una aguja fina ya que es posible que se requiera menos fuerza para la extrusión, por ejemplo, con respecto a un gel sustancialmente idéntico que no tiene dicha estructura de tipo hebra. En algunas realizaciones, el producto de gel resiste la degradación, una vez colocado en el paciente, de manera más sencilla con respecto a un gel sustancialmente idéntico que no tiene dicha estructura de tipo hebra.

La fabricación de las presentes composiciones de HA puede comprender, en una realización, la etapa inicial de proporcionar un material de HA de materia prima en forma de fibras secas de HA o polvo. El material de HA de materia prima puede ser HA, sales y/o mezclas de los mismos. El material de HA puede comprender fibras o polvo de NaHA, y en algunas realizaciones, NaHA de procedencia bacteriana. Altemativamente, el material de HA de materia prima puede tener procedencia animal. El material de HA puede ser una combinación de materias primas que incluyen HA y al menos otro polisacárido, por ejemplo, glucosaminoglucano (GAG).

45 En algunas realizaciones, el material de HA de las composiciones casi comprende por completo o consiste en un HA de peso molecular elevado. Es decir, casi 100 % del material de HA de las presentes composiciones puede ser HA de peso molecular elevado como se ha definido con anterioridad. En otras realizaciones, el material de HA de las composiciones comprende una combinación de HA de peso molecular relativamente elevado y HA de peso molecular relativamente bajo, como se define a continuación.

El HA de peso molecular elevado, tal y como se usa en la presente memoria, describe un material de HA que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 1,0 millón de Oalton (mw ~ 106 Oa / 1,0 MOa) a aproximadamente 4,0 MOa. Por ejemplo, el HA de peso molecular elevado de las presentes composiciones puede tener un peso molecular de aproximadamente 2,0 MOa. En otro ejemplo, el HA de peso molecular elevado puede tener un peso molecular de aproximadamente 2,8 MOa.

55 El HA de peso molecular bajo, tal y como se usa en la presente memoria, describe un material de HA que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 1,0 MOa. El HA de peso molecular bajo puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 200.000 Oa (0,2 MOa) a menos de aproximadamente 1,0 MOa, por ejemplo, El material de HA de las composiciones puede comprender entre aproximadamente 5 % Y aproximadamente 95 % de HA de peso molecular elevado, siendo el equilibrio del material de HA que incluye HA de peso molecular bajo. En una realización de la invención, la proporción de HA de peso molecular elevado con respecto a HA de peso molecular bajo es al menos aproximadamente, y preferentemente, mayor que 2 (p/p ~ 2) , presentando el HA de peso molecular elevado un valor de peso molecular por encima de 1,0 MOa.

Los expertos en la técnica apreciarán que la selección de material de HA de alto y bajo peso molecular y sus porcentajes relativos o proporciones dependen de las características deseadas, por ejemplo, fuerza de extrusión, módulo elástico, módulo viscoso y ángulo de fase expresado como la proporción de módulo viscoso con respecto a módulo elástico, cohesividad, etc., del producto final basado en HA.

Los geles basados en HA se pueden preparar de acuerdo con la presente invención primero limpiando y purificando el material de HA seco o de materia prima que tiene una proporción deseada de peso molecular alto/bajo. Estas etapas generalmente implican la hidratación de las fibras de HA secas o polvo con la proporción deseada de peso molecular alto/bajo, por ejemplo, usando agua pura, y filtrando el material para eliminar la materia extraña y/u otras impurezas. El material filtrado e hidratado se seca posteriormente y se purifica. El HA de peso molecular alto y bajo se puede limpiar y purificar por separado, o se pueden m ezclar juntos, por ejemplo, en la proporción deseada, justo antes de la reticulación.

De acuerdo con la presente invención, se hidratan fibras de NaHA secas y puras en una disolución acuosa, por ejemplo, una disolución neutra, ligeramente ácida o alcalina, para producir un gel de Na HA libre. En una realización, se puede usar una disolución alcalina apropiada para hidratar el NaHA, por ejemplo, disoluciones acuosas que contienen hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), bicarbonato de sodio (NaHC03), hidróxido de litio (LiOH) y similares. En otra realización, la disolución alcalina apropiada es una disolución acuosa que contiene NaOH. El gel alcalino resultante tiene un pH por encima de 7,5. El pH del gel alcalino resultante puede tener un valor mayor que 9, o un valor mayor que 10, o un valor mayor que 12 o un valor mayor que 13.

El proceso de fabricación implica además la etapa de reticulación del gel de NaHA hidratado con un agente de reticulación apropiado. El agente de reticulación apropiado puede ser cualquier agente conocido que resulte apropiado para reticular los polisacáridos y sus derivados por medio de sus grupos hidroxilo. Los agentes de reticulación apropiados incluyen, pero sin limitarse a, éter diglucidílico de 1,4-butanodiol (o 1,4-bis(2,3epoxipropoxi)butano o 1,4-bisglucidiloxibutano, todos ellos conocidos comúnmente como BODE), 1,2-bis(2,3epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano. El uso de más de un agente de reticulación o un agente de reticulación diferente no se excluye del alcance de la presente invención. En una realización, los geles de HA descritos en la presente memoria se reticulan usando BODE.

La etapa de reticulación se puede llevar a cabo usando cualquier medio conocido por los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán el modo de optimizar las condiciones de la reticulación de acuerdo con la naturaleza del HA, y el modo de llevar a cabo la reticulación hasta un grado optimizado. El grado de reticulación para los fines de la presente invención se define como la proporción en porcentaje en peso del agente de reticulación con respecto a unidades monoméricas de HA dentro de la parte reticulada de la composición basada en HA. Se mide por medio de la proporción en peso de monómeros de HA con respecto al agente de reticulación (monómeros de HA: agente de reticulación).

En algunas realizaciones, el HA se reticula durante la etapa de hidratación de las fibras de HA de materia prima. En otras realizaciones, el HA se reticula tras la etapa de hidratación de las fibras de HA de materia prima.

El grado de reticulación del componente de HA de las presentes composiciones es de al menos aproximadamente 2 % y es de hasta aproximadamente 20 %. En algunas realizaciones, el grado de reticulación es mayor que 5 %, por ejemplo, es de aproximadamente 6 % a aproximadamente 8 %. En algunas realizaciones, el grado de reticulación está entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 12 %. En algunas realizaciones, el grado de reticulación es menor que aproximadamente 6 %, por ejemplo, es menor que aproximadamente 5 %.

En algunas realizaciones, el gel de HA es capaz de absorber al menos aproximadamente una vez su peso en agua. Cuando se neutraliza y se hincha, el componente de HA reticulado y el agua absorbida por el componente de HA reticulado están en una proporción en peso de aproximadamente 1: 1.

Una vez que se prepara el gel de HA por medio de mezcla de las proporciones de peso molecular alto y bajo de las fibras de HA secas, hidratación de las fibras secas y reticulación del componente de HA hasta el grado deseado, la siguiente etapa de la presente invención implica formar y conformar el hidrogel de tipo hebra. La formación o conformación del hidrogel de tipo hebra se logra haciendo pasar la masa de gel de HA reticulado a través de una malla metálica para cortar a través de la masa de gel y, de este modo, formar el hidrogel conformado de tipo hebra a partir de la misma. De acuerdo con una realización particular, el hidrogel de tipo hebra no se somete a ninguna etapa de corte, formación o dimensionado. En una realización, se hace pasar el gel de HA de precursor a través de una malla metálica únicamente un vez antes de envasar el producto final en una jeringa para su uso como material de relleno para tejidos blandos. Se contempla que esta etapa de formación o conformación puede, en algunos Ejemplo 1

Preparación del producto de relleno de HA para tejidos blandos de acuerdo con la presente invención

Se mezcla 1 gramo de fibras de hialuronato de sodio (NaHA, Mw = 0,5-3 MOa) con 5-10 g de hidróxido de sodio al 1 % Y se permite la hidratación de la mezcla durante 1-5 horas formando un gel de NaHA hidratado. Se añaden 50200 mg de éter diglucidílico de 1,4-butanodiol (BOOE) al gel de NaHA y se homogeneíza la mezcla de forma mecánica.

A continuación, se coloca la mezcla en un horno a 40-70 oC durante 1-4 horas. Se neutraliza el hidrogel reticulado resultante con una cantidad equimolar de ácido clorhídrico (HCI) y se híncha en disolución salina tamponada de fosfato (PBS, pH 7). El hidrogel se dimensiona haciéndolo pasar a través de un tamiz de malla metálica de 25 ¡;m o 43 ¡;m una (1) vez. Tras hacer pasar a través de un tamiz de malla metálica una sola vez, las hebras de tipo cabello finas resultantes de hidrogel se someten a diálisis, se envasan y se esterilizan.

Ejemplo 2

Preparación de un gel de relleno de HA por medio del proceso de la técnica anterior

Se mezcla 1 gramo de fibras de hialuronato de sodio (NaHA, Mw =0,5-3 MOa) con 5-10 g de hidróxido de sodio al 1 % Y se permite la hidratación de la mezcla durante 1-5 horas. Se añaden 50-200 mg de éter diglucidílico de 1,4butanodiol (BOOE) al gel de NaHA y se homogeneíza la mezcla de forma mecánica.

A continuación, se coloca la mezcla en un horno a 40-70 oC durante 1-4 horas. Se neutraliza el hidrogel reticulado resultante con una cantidad equimolar de ácido clorhídrico (HCI) y se hincha en PBS (pH 7). El hidrogel se dimensiona haciéndolo pasar a través de un tamiz de malla metálica de 105 ¡;m siete (7) veces. Tras hacer pasar a través de un tamiz de malla metálica siete veces, las particulas de hidrogel resultante de tamaño micrónico se someten a diálisis, se envasan y se esterilizan.

Comparacíón 1

Ensayo de Fuerza de Extrusión Continua

Para evaluar las propiedades reológicas de los geles de relleno de HA preparados en los Ejemplos 1 y 2, se llevaron a cabo ensayos de fuerza de extrusión continua. Este ensayo mide la fuerza necesaria para hacer pasar el gel a través de una aguja. Específicamente, cuanto menor sea la fuerza de extrusión, más sencilla es la extrusión del gel. Se desean fuerzas de extrusión menores que 40 N a través de una aguja de 30G para la inyección en un tejido blando.

Se llevaron a cabo los ensayos de fuerza de extrusión en un instrumento Instron usando una jeringa de 1 mi con aguja 27G. Se sometieron a extrusión 0,5 mi de cada muestra a una tasa constante de 50 mm/mino La fuerza pico registrada cuantifica la facilidad de extrusión. La Figura 1 representa la fuerza de compresión como función de la extensión de compresión para las dos muestras. Los resultados muestran que el pico de la fuerza de extrusión registrado para el gel preparado por medio del proceso de la invención es significativamente más bajo que el registrado para el proceso de la técnica anterior. Además, el perfil de la fuerza de extrusión para el primer caso es más suave como queda demostrado por una meseta relativamente plana.

Comparacíón 2

Afinidad de Partícula

Para evaluar la cohesividad de los geles, se llevaron a cabo mediciones de afinidad de partícula. Este ensayo mide indirectamente la afinidad que el gel tiene por sí mismo midiendo la masa de 5 gotas de gel formadas durante la extrusión a través de una jeringa 30 a una tasa constante. Un gel con afinidad de partícula más elevada (es decir, más cohesivo/adherente) tendría una gotas más grandes y pesadas. Se sintetizaron tres geles como se ha descrito anteriormente, y se dimensionaron por medio de tres métodos diferentes. El primer método fue por medio de 1 paso a través de una malla metálica de 25 ¡;m y el segundo se hizo pasar 1 vez a través de una malla metálica de 43 ¡;m, formando un gel de tipo cabello. El tercer método de dimensionado se llevó a cabo haciendo pasar el gel 7 veces a través de una malla metálica de 105 ¡;m. Esto tiene como resultado un gel en forma de partículas. La Figura 2 muestra los resultados de afinidad de partícula. Los geles que se hicieron pasar a través de una malla metálica de 25 y 43 ¡;m tuvieron afinidades de partícula más elevadas que el gel en forma de partículas formado a partir de múltiples pasadas a través de la malla metálica de 105 ¡;m.

Ejemplo 3

Se hidratan las fibras de NaHA o el polvo en una disolución alcalina, por ejemplo, una disolución acuosa que Se diluye un agente de reticulación, BODE, en una disolución acuosa y se añade al gel de HA alcalino. Se homogeneiza la mezcla durante varios minutos.

Alternativamente, se puede añadir BODE directamente a las fibras de HA (estado seco) al comienzo del proceso, antes de la hidratación. La reacción de reticulación se inicia relativamente lenta a temperatura ambiente, garantizando una mejor homogeneidad y eficacia de la reticulación. Los métodos de reticulación de polímeros en estado seco usando un agente de reticulación polifuncional tal como BODE se describen, por ejemplo, en Piran et al., patente de Estados Unidos N.o 6.921.819 que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad, como si fuera parte de la presente memoria descriptiva.

La mezcla de gel HA reticulado resultante se calienta a continuación a aproximadamente 50 oC durante aproximadamente 2,5 horas. Ahora el material es un gel de BODE/HA altamente reticulado (aspecto = gel sólido). A continuación, se neutraliza el gel reticulado con una disolución ácida apropiada. El gel de HA neutralizado se hincha después en un tampón de fosfato a temperatura fría, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 5 oC, para obtener un gel de HA altamente cohesivo. En este ejemplo específico, la disolución salina tamponada con fosfato contiene agua para inyección (WFI), hidrógeno fosfato de di sodio y dihidrogeno fosfato de sodio. Cuando se neutraliza y se hincha, el componente de HA reticulado y el agua absorbida por medio del componente de HA reticulado es una proporción en peso de aproximadamente 1: 1. A continuación, se hace pasar el hidrogel a través de un tamiz de malla metálica una (1) vez (diámetro de poro de tamiz 25 ¡Jm -60 ¡Jm), creando un gel de HA que comprende hebras de tipo cabello que tienen un diámetro aproximadamente equivalente al diámetro de poro del tamiz y longitudes generalmente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 3 mm.

El gel de HA de tipo cabello se agita después mecánicamente y se rellena dentro de membranas de diálisis y se somete a diálisis frente a un tampón de fosfato. Después, se rellena el gel en el interior de membranas de diálisis y se somete a diálisis frente a un tampón de fosfato durante varios días con cambios regulares del baño, con el fin de eliminar el agente de reticulación que no ha reaccionado, para estabilizar el pH a valores próximos a la neutralidad (pH = 7,2) Y para garantizar la osmolaridad apropiada del gel de HA. A continuación, se envasa el gel dentro de jeringas para inyección dérmica y se esteriliza de acuerdo con un medio convencional.

Ejemplo 4

El gel de HA de tipo cabello se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, exceptuando que antes del envasado en jeringas, se añade clorhidrato de lidocaína (HCI de lidocaína). En prímer lugar, se disuelve HCI de lidocaína en forma de polvo en WFI y se filtra a través de un filtro de 0,2 ¡Jm. Se añade la disolución de NaOH diluida al gel de HA con el fin de alcanzar un pH ligeramente básico (por ejemplo, un pH entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 8). A continuación se añade HCI de lidocaina al gel ligeramente básico para alcanzar una concentración final deseada, por ejemplo, una concentración de aproximadamente 0,3 % (p/p). El pH resultante de la mezcla HAllidocaína es aproximadamente 7 y la concentración de HA es de aproximadamente 24 mg/ml. Se puede llevar a cabo la mezcla mecánica con el fin de obtener una homogeneidad apropiada.

Si se desea, se puede añadir una cantidad apropiada de HA libre a la mezcla de gel de HAllidocaína con la ventaja de aumentar la cinética del aporte de lidocaína. Por ejemplo, las fibras de HA libre se hinchan en una disolución tampón de fosfato, con el fin de obtener un gel viscoelástico homogéneo. Este gel de HA libre se añade posteriormente al gel de lidocaína/HA reticulado (por ejemplo, a aproximadamente 5 %, p/p). El gel resultante se filtra posteriormente en el interior de jeringas estériles y se somete a tratamiento de autoclave a temperaturas y presiones suficientes para la esterilización durante al menos aproximadamente 1 minuto.

Tras el tratamiento de autoclave, se envasa el producto final de lidocaína/HA y se distribuye a los facultativos. El producto fabricado de acuerdo con este método exhibe una o más características de estabilidad como se define en algún otro punto de la presente memoria. Por ejemplo, el producto de lidocalna/HA sometido a tratamiento con autoclave tiene viscosidad, cohesividad y fuerza de extrusión que son aceptables. No se aprecia degradación alguna del producto de gel de lidocalna/HA durante el ensayo del producto una vez que el producto ha transcurrido varios meses en almacenamiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Un método para preparar un producto de relleno para tejidos blandos, comprendiendo el método las etapas de:

(i)

preparar un material de hidrogel reticulado que comprende ácido hialurónico reticulado o una sal de ácido hialurónico farmacéuticamente aceptable y reticulada;

(ii)

hacer pasar el material de hidrogel reticulado a través de una malla metálica para formar múltiples hebras de hidrogel reticulado; y

(iii) envasar el producto de hidrogel para su uso como material de relleno inyectable para tejidos blandos al tiempo que el hidrogel reticulado está en forma de hebras múltiples;

en el que el tamaño de poro de la malla metálica es d 1-200 ~m, y cada hebra de hidrogel reticulado tiene un diámetro de 1-200 ~m y una longitud que es al menos dos veces el tamaño del diámetro.
2.-Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de hidrogel reticulado se hace pasar a través de la malla metálica una sola vez antes del envasado para su uso como producto de relleno para tejidos blandos.
3.-Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la etapa de preparación del material de hidrogel reticulado comprende combinar ácido hialurónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con al menos un agente de reticulación escogido entre éter diglucidílico de 1,4-butanodiol (BODE), 1,4-bis(2,3epoxipropoxi)butano, 1,4-bisglucidiloxibutano, 1 ,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno, 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano y divinil sulfona (DVS).
4.-Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el material de hidrogel reticulado comprende hialuronato de sodio reticulado.
5.-Un método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el hialuronato de sodio se reticula con BODE.
6.-Un método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende la etapa de añadir un lubricante a las hebras múltiples antes de la etapa de envasado.
7.-Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el lubricante es un hidrogel no reticulado.
8.-Un material de relleno para tejidos blandos que comprende un producto de hidrogel que comprende hebras de hidrogel múltiples, comprendiendo las hebras de hidrogel ácido hialurónico reticulado o una sal de ácido hialurónico farmacéuticamente aceptable y reticulada, y presentando las hebras de hidrogel un diámetro de 1-200 ~m y una longitud que es al menos dos veces el tamaño del diámetro.
9.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 8, en el que cada hebra de hidrogel tiene un diámetro de 1-60 ~m.
10.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 9, en el que cada hebra de hidrogel tiene un diámetro de 25-60 ~m.
11.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 8, en el que cada hebra de hidrogel tiene una longitud de al menos 0,1 mm.
12.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que cada hebra de hidrogel tiene una longitud de 0,1-5 mm.
13.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 12, en el que cada hebra de hidrogel tiene una longitud de 0,5-3 mm.
14.-Un material de relleno de acuerdo con la reivindicación 8, en el que cada hebra de hidrogel tiene un diámetro de 25-60 ~m y una longitud de 0,1-5 mm.

Fuerza de Extrusión vs Método de Dimensionado

o 5 10 15 20 25 Extensión Compresiva (mm)

Figura 1: Resultados del Ensayo de Fuerza de Extrusión

51 50 49 48 47 46

~

('(! 45

<J) ('(!

::E

43 42 41

25 um , 1 pase 43 um . 1 pase 105 um , 7 pases

Figurll 2: Afinidlld de plIrtículll de hidrogeles de ácido hillhll"ónico dimensionlldos Jlor tres métodos dife."entes