ITMI20130221A1 - Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgia - Google Patents
Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgiaInfo
- Publication number
- ITMI20130221A1 ITMI20130221A1 IT000221A ITMI20130221A ITMI20130221A1 IT MI20130221 A1 ITMI20130221 A1 IT MI20130221A1 IT 000221 A IT000221 A IT 000221A IT MI20130221 A ITMI20130221 A IT MI20130221A IT MI20130221 A1 ITMI20130221 A1 IT MI20130221A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- solution
- hyaluronic acid
- gellan
- water
- divalent metal
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 37
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title description 4
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 45
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 42
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 17
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012890 simulated body fluid Substances 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- NOLVNUOQUJETRB-NCZNAIGRSA-N C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O Chemical group C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O NOLVNUOQUJETRB-NCZNAIGRSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000790234 Sphingomonas elodea Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- -1 hydroxyapatite magnesium salt Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ZUPSABSQBFCIOU-JSHOUVFRSA-N methyl alpha-L-rhamnosyl-(1->2)-beta-D-galactoside Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZUPSABSQBFCIOU-JSHOUVFRSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229940023593 orthovisc Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940053210 supartz Drugs 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Descrizione
"FORMULAZIONE A BASE DI POLISACCARIDI BIOCOMPATIBILI E BIODEGRADABILI DA IMPIEGARE IN CHIRURGIAâ€
Campo dell'invenzione
La presente invenzione descrive e rivendica nuovi biomateriali a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare nel settore chirurgico, in particolare in chirurgia ortopedica.
Stato della Tecnica
Materiali biocompatibili e/o biodegradabili a base di polisaccaridi, eventualmente modificati o derivatizzati, e loro miscele, sono impiegati in una vasta gamma di applicazioni mediche e in particolare chirurgiche; questi materiali vengono specializzati (per esempio, tramite funzionalizzazione o formulazione con altri materiali) in funzione del tipo di utilizzo previsto.
Nel settore particolare della chirurgia ortopedica, si trovano attualmente in commercio prodotti aventi varie forme (membrane, spugne, garze o reti, gel) e a base di diversi composti; come esempi si possono citare le membrane MeRG<®>(Bioteck S.r.l., Riva di Chieri (TO)) per rigenerazione tissutale, a base di collagene liofilizzato; MaioRegen<®>(Fin-Ceramica Faenza S.p.A., Faenza (RA)), una matrice tridimensionale multistrato che mima sia la cartilagine che l’osso sub-condrale, a base di molecole di collagene e nanocristalli di sale di magnesio di idrossiapatite; e Cartifillâ„¢ (Sewon Cellontech Co., Ltd, Corea), una miscela fluida iniettabile per la riparazione della cartilagine articolare, anch’essa a base di collagene.
L’osteoartrite à ̈ la più comune affezione articolare di tipo infiammatorio, caratterizzata dall’erosione progressiva della cartilagine articolare, che può anche essere associata ad alterazioni dell’osso sub-condrale.
Questa forma di degenerazione della cartilagine può essere curata con diverse tipologie di intervento, da quelle mini-invasive con stimolazione midollare fino a quelle più aggressive basate sul trapianto di tessuti autoioghi o eterologhi.
Nel caso di lesioni condrali di grandi dimensioni, l’osso sub-condrale à ̈ anch’esso coinvolto e necessita di trattamento per ottenere il corretto ripristino degli strati articolari più superficiali; in queste situazioni si ricorre in genere ad un innesto osteocondrale bioingegnerizzato, pronto per l’uso ed immediatamente disponibile, che consenta di effettuare il trattamento in un unico tempo chirurgico. Le tecniche di innesto osteocondrale danno però generalmente luogo a complicazioni dovute all’applicazione dei diversi materiali, con reazioni infiammatorie conseguenti ad una prolungata permanenza in sito del materiale impiantato; ciò à ̈ vero in particolare per dispositivi biocompatibili ma non biodegradabili, oppure durante la degradazione dei materiali bioassorbibili che rilasciano sostanze infiammatorie.
I metodi chirurgici hanno quindi dei difetti ed à ̈ questo il motivo per cui il trattamento delle lesioni osteocondrali rappresenta tuttora una sfida per il chirurgo ortopedico, in considerazione dell’alta specializzazione e del basso potere di guarigione del tessuto cartilagineo.
Come metodo alternativo, à ̈ possibile ricorrere alla viscosupplementazione, che consiste nell’infiltrazione endoarticolare di un materiale iniettabile a base di acido ialuronico esogeno, al fine di rifornire la composizione del liquido sinoviale e migliorarne la funzionalità . In questo modo si limita l’azione erosiva a carico delle superfici articolari indotta da una degenerazione in termini di elasticità e viscosità del liquido sinoviale.
È dimostrato che l'acido ialuronico esercita un’azione multifattoriale che va oltre la funzione semplicemente lubrificante e riempitiva nello spazio extra-cellulare, avendo un effettivo impatto sulla progressione dell'osteoartrite. Inoltre, à ̈ un ottimo supporto per la rigenerazione cellulare sia come barriera protettiva per le cellule, stimolandone la proliferazione.
L’acido ialuronico come tale à ̈ però caratterizzato da tempi di riassorbimento molto rapidi, incompatibili con il tempo di residenza necessario per poter esplicare le funzioni rigenerative richieste. Inoltre, l’acido ialuronico nativo non à ̈ processabile e come tale non può essere trasformato in forma di biomateriali. Di conseguenza, per l’uso nella viscosupplementazione l’acido ialuronico deve essere modificato e/o formulato con altri componenti. Attualmente in commercio esistono diverse formulazioni di acido ialuronico iniettabili approvate per il trattamento dell’osteoartrite al ginocchio, tra i quali Synvisc<®>(Genzyme Corporation, USA), Hyalgan<®>(Fidia Farmaceutici S.p.A., Abano Terme, Padova), Supartz<®>(Seikagaku Corporation, Giappone), Orthovisc<®>(Anika Therapeutics Ine., USA) e Euflexxaâ„¢ (Ferring Pharmaceuticals Ine., USA).
È comunque ancora sentita nel settore l'esigenza di poter disporre di nuovi prodotti per la cura delle affezioni articolari, aventi proprietà migliorate rispetto a quelli già noti.
Sommario dell'invenzione
Scopo dell’invenzione à ̈ di fornire una nuova formulazione iniettabile, utile in particolare per il trattamento delle affezioni articolari, costituita da una soluzione acquosa comprendente da 0,1 a 5 g di acido ialuronico, da 0,01 a 2 g di gellano deacetilato e da 0,1 a 5 g di sali di uno o più ioni bivalenti per 100 cc di soluzione.
Breve descrizione delle figure
- la Figura 1 mostra schematicamente la reazione di idrolisi che porta dal gellano naturale al gellano deacetilato, uno dei due polimeri che costituiscono le formulazioni dell'invenzione;
- la Figura 2 mostra in modo schematico diverse possibilità di ottenimento delle formulazioni dell’invenzione;
- le Figure 3 e 4 riportano grafici che rappresentano l’andamento nel tempo della degradazione di diverse formulazioni dell’invenzione; e
- la Figura 5 mostra un grafico rappresentativo delle caratteristiche elastiche dei gel ottenuti con le formulazioni dell’invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Le formulazioni dell’invenzione comprendono acido ialuronico, gellano deacetilato e ioni bivalenti in soluzione acquosa nelle quantità sopra riportate. Queste formulazioni consistono in miscele puramente fisiche e quindi prive di legami chimici tra i due polisaccaridi, in associazione a ioni bivalenti come ad esempio calcio e magnesio.
Formulazioni simili a quelle dell’invenzione sono descritte nella domanda di brevetto WO 2006/037592 A1; nelle formulazioni di questo documento, però, l’acido ialuronico à ̈ solfatato, con un grado di solfatazione compreso tra 0,5 e 2 gruppi sostituenti -S03per ogni unità ripetitiva dell’acido (costituita, come noto, da un residuo di acido D-glucuronico e uno di N-acetil-D-glucosammina); le formulazioni di questa domanda hanno applicazione nella prevenzione delle adesioni postoperatorie, in particolare nel settore della chirurgia spinale.
Gli inventori hanno verificato che sfruttando le proprietà rigenerative dell’acido ialuronico e adesive del gellano deacetilato à ̈ possibile ottenere formulazioni iniettabili utili nei processi rigenerativi coinvolti nella riparazione di lesioni condrali e osteocondrali.
L’acido ialuronico à ̈ un polisaccaride ben noto agli esperti del settore, che non necessita di una descrizione in questa sede. Le formulazioni dell’invenzione contengono l’acido in quantità comprese tra 0,1 e 5 g per 100 cc di soluzione. Per gli scopi dell’invenzione, l’acido ialuronico impiegato ha preferibilmente un peso molecolare compreso tra 100 kDa e 2500 kDa, e ancor più preferibilmente tra 250 kDa e 1000 kDa. L’acido ialuronico verrà anche indicato nel seguito con l’abbreviazioni HA (dall’inglese hyaluronic acid) comunemente impiegata nel settore.
Il gellano à ̈ un esopolisaccaride di origine microbica, prodotto dal microrganismo Sphingomonas elodea per fermentazione aerobica, che trova impieghi in campo alimentare, biotecnologico e farmaceutico, essendo definito GRAS (“Generally recognized as safe", cioà ̈ “generalmente riconosciuto come sicuro") dalla Food & Drug Administration (U.S. FDA). Viene utilizzato come addensante e stabilizzante per alimenti, nelle biotecnologie vegetali e come sostituto del più costoso agarosio nei mezzi di crescita delle colture batteriche.
L’aggregazione delle catene di gellano varia al variare della sua concentrazione in soluzione, della temperatura, del tipo di solvente e dell’eventuale presenza di ioni in soluzione. In condizioni adatte dei parametri sopra indicati, questo polimero à ̈ in grado di formare gel, e in presenza in particolare di ioni bivalenti forma istantaneamente gel molto compatti. Per queste sue caratteristiche, questo polimero viene utilizzato nell’industria farmaceutica per la formazione di microcapsule a rilascio ritardato, oppure per la formulazione di colliri in grado di gelificare, quando inoculati, per interazione con gli ioni sodio naturalmente presenti nel liquido oculare.
Il gellano nativo à ̈ un eteroglicano risultante dal concatenamento di unità ripetitive tetrasaccaridiche, ognuna costituita dalla sequenza glucosio-acido glucuronico-glucosio-ramnosio, in cui una delle unità di glucosio à ̈ parzialmente acetilata con gruppi 0(6)-acetile e 0(2)-L-glicerile, come mostrato nella parte superiore della Figura 1.
Per gli scopi dell’invenzione il gellano viene impiegato nella sua forma deacetilata, mostrata nella parte inferiore della Figura 1, che si ottiene per eliminazione di detti gruppi 0(6)-acetile e 0(2)-L-glicerile tramite idrolisi basica. Questo prodotto à ̈ anche disponibile commercialmente con il nome Gelrite<®>(CP Kelco U.S., Ine., USA). Comunemente, questo polimero ha un peso molecolare medio nell’ordine dei 1000 kDa. Per semplicità , nel resto della descrizione e negli esempi si farà riferimento a “gellano†, intendendo però con questa definizione il gellano deacetilato.
Il gellano à ̈ caratterizzato da tempi di riassorbimento non molto rapidi, senza dare luogo ad infezioni o al richiamo di cellule giganti come ad esempio i macrofagi; queste condizioni sono ideali per consentire un tempo di residenza sufficiente per la rigenerazione del tessuto coinvolto in una lesione articolare, vista anche la caratteristica principale di questo polimero di riuscire a trattenere ingenti quantitativi di liquido.
Nelle formulazioni dell'invenzione, l'associazione con acido ialuronico consente di diminuire l’interazione del gellano con i cationi, rallentando la formazione del reticolo polimerico e riducendo parzialmente l’elasticità dello stesso. In fase applicativa, questo fenomeno consente l’impiego della formulazione dell’invenzione in forma fluida, che può essere facilmente applicata in situ, e che forma lentamente un gel adattandosi alla forma della cavità articolare. Oltre a modulare la consistenza e il tempo di formazione del gel a base di gellano, l’acido ialuronico mantiene la sua funzione di matrice per contenere e supportare cellule che innestano un processo di rigenerazione delle lesioni condrali e osteocondrali.
Le formulazioni dell’invenzione comprendono da 0,01 a 2 g di gellano per 100 cc di soluzione; sotto 0,01 g per 100 cc di soluzione, il gellano non riesce ad avere la funzione di dare consistenza alla formulazione e a ridurre il tempo di riassorbimento dell’acido ialuronico, mentre sopra 2 g per 100 cc di soluzione la composizione diventa troppo viscosa, sia per essere iniettabile, che per poter esplicare la sua funzione nell’articolazione.
Le formulazioni dell’invenzione contengono infine uno o più sali, per esempio cloruri, di ioni bivalenti ad elevata biocompatibilità , scelti per esempio tra stronzio, rame, ferro e, preferibilmente calcio e magnesio; questi sali sono presenti nella formulazione in quantità complessiva compresa tra 0,1 e 5 g per 100 cc di soluzione.
I rapporti tra i tre componenti della formulazione possono essere variati al fine di modulare le caratteristiche del prodotto, in particolare l’elasticità e il tempo di degradazione, pur mantenendo tempi di residenza idonei ad esplicare le funzioni necessarie alla rigenerazione tissutale scopo dell’invenzione.
Le formulazioni così ottenute, proprio perché formate dalla semplice miscelazione fisica di due polisaccaridi riconosciuti per le loro proprietà biologiche, sono inoltre completamente biodegradabili.
Le formulazioni dell’invenzione possono essere prodotte in-situ all’interno della lesione, secondo varie modalità di addizione dei componenti. Di seguito vengono elencate alcune possibili modalità d’uso, simulando la componente cellulare con il Fluido Corporeo Simulato (abbreviato nel seguito come SBF, dall'inglese simulated body fluid).
In una prima modalità d’applicazione, rappresentata schematicamente in figura 2. a, l’acido ialuronico ed il sale di un metallo bivalente vengono solubilizzati in SBF; il gellano (indicato con l’abbreviazione G in Fig. 2) viene sciolto in acqua per preparazioni iniettabili (p.p.i.); le soluzioni vengono autoclavate a 121 °C per 20 minuti. La soluzione salina di acido ialuronico viene inserita nella lesione e poi ricoperta con un egual volume della soluzione di gellano fino al riempimento della lesione stessa.
In una seconda possibilità d’impiego, rappresentata schematicamente in figura 2.b, l’acido ialuronico viene solubilizzato in SBF, il gellano in acqua p.p.i. e, a parte, il sale di un metallo bivalente viene solubilizzato in acqua p.p.i. Le soluzioni sono autoclavate a 121 °C per 20 minuti. La soluzione di acido ialuronico viene inserita nella lesione e poi ricoperta con un egual volume della soluzione di gellano, fino al riempimento della lesione stessa. La soluzione di sale viene lentamente versata sulla superficie del gellano.
In una terza modalità d’applicazione, rappresentata schematicamente in figura 2.c, l’acido ialuronico e il sale di un metallo bivalente vengono solubilizzati in acqua p.p.i., autoclavati a 121 °C per 20 minuti e di seguito liofilizzati. Il gellano viene sciolto in acqua p.p.i. e autoclavato a 121 °C per 20 minuti. Il liofilo di acido ialuronico e sale di metallo bivalente viene imbibito con sangue midollare, la sospensione ottenuta viene inserita nella lesione e di seguito ricoperta con un egual volume della soluzione di gellano, fino al riempimento della lesione stessa.
Secondo un’ultima possibile modalità d’applicazione, rappresentata schematicamente in figura 2.d, l’acido ialuronico viene solubilizzato in acqua p.p.i. autoclavato e liofilizzato; il gellano viene solubilizzato in acqua p.p.i.; a parte, il sale di un metallo bivalente viene solubilizzato in acqua p.p.i. Le soluzioni sono autoclavate a 121 °C per 20 minuti. Il liofilo di acido ialuronico viene imbibito con sangue midollare. La sospensione viene inserita nella lesione e poi ricoperta con un egual volume della soluzione di gellano, fino a riempimento della lesione stessa. Infine la soluzione del sale di metallo bivalente viene lentamente versata sulla superficie del gellano.
Le soluzioni e i liofili da impiegare nelle modalità d’applicazione sopra descritte possono essere preparate come segue:
- la soluzione di gellano viene preparata sospendendo la quantità desiderata di materiale in acqua p.p.i. e lasciando sotto agitazione magnetica fino a completa solubilizzazione del prodotto, se necessario scaldando sino a 60-70 °C; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti;
- la soluzione di acido ialuronico viene preparata sospendendo la quantità desiderata di materiale in SBF e lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti;
- la soluzione di acido ialuronico e sale di un metallo bivalente viene preparata sospendendo le quantità desiderate dei materiali in SBF e lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti; - la soluzione di uno o più sali di metalli bivalenti viene preparata sospendendo la quantità desiderata di sali in acqua p.p.i. e lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti;
- il liofilo di acido ialuronico viene preparato sospendendo la quantità desiderata di materiale in acqua p.p.i. e lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti, raffreddata e liofilizzata; - il liofilo di acido ialuronico e sali bivalenti viene preparato sospendendo le quantità desiderate dei due materiali in acqua p.p.i. e lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione; la soluzione ottenuta viene poi sterilizzata a vapore a 121 °C per 20 minuti, raffreddata e liofilizzata;
- soluzione di Fluido Corporeo Simulato: 700 mi di acqua sono portati a 37 °C sotto blanda agitazione. Successivamente vengono aggiunti i seguenti reagenti nell’ordine riportato, attendendo la solubilizzazione del precedente prima di ogni aggiunta:
• 7.996 g NaCI
• 0.350 g NaHCO3
• 0.224 g KCI
• 0.228 g K2HP04-3H20
• 0.305 g MgCI2·6Η20
• 36 ml HCI 1M
• 0.28 g CaCI2
• 0.071 g Na2S04
• 6.057 g (CH2OH)3CNH2(Tris)
Dopo l’ultima aggiunta, mantenendo la T 37 °C, si porta la soluzione a pH 7.4 con HCI 0,1 M, e il volume viene portato ad 1 litro per aggiunta di acqua. La soluzione viene infine sterilizzata in autoclave a 121 °C per 20 minuti.
L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. Negli esempi, le concentrazioni dei componenti delle soluzioni vengono riportate come percentuali peso/volume (p/v; g di soluto per 100 cc di soluzione), a meno che non sia diversamente indicato.
ESEMPIO 1
Formulazione HA 2%, CaCI22%, gellano 2%
20 mg di HA e 20 mg di CaCI2vengono solubilizzati in 1 mi di SBF. 20 mg di gellano vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.. Questa soluzione viene versata goccia a goccia sulla soluzione di HA e CaCI2in SBF. Si lascia a riposo per circa 10 minuti, osservando la formazione di un idrogel.
ESEMPIO 2
Formulazione acido lauronico 1%, MgCI21%, gellano 2%
10 mg di HA e 10 mg di MgCI2, vengono solubilizzati i 1 mi di SBF. 20 mg di gellano vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.. Questa soluzione viene versata goccia a goccia sulla soluzione di HA e MgCI2in SBF. Si lascia a riposo circa 10 minuti, osservando la formazione di un idrogel.
ESEMPIO 3
Formulazione acido lauronico 0,5%, CaCI20,5%, gellano 1%
5 mg di HA e 5 mg di CaCI2vengono solubilizzati in 1 mi di SBF. 10 mg di gellano vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.; questa soluzione viene versata goccia a goccia su quella di HA e CaCI2, e lasciata a riposo per circa 10 minuti, osservando la formazione di un idrogel.
ESEMPIO 4
Formulazione HA 2%, gellano 2%, CaCI22%
20 mg di HA vengono solubilizzati in 1 mi di SBF. 20 mg di gellano vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.; questa soluzione viene versata goccia a goccia su quella di HA. 20 mg di CaCI2vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.; questa soluzione viene versata goccia a goccia su quella di gellano, fino ad avvenuta formazione di un idrogel, che richiede circa 10 minuti.
ESEMPIO 5
Formulazione HA 1,5%, gellano 2%, MgCI22%
15 mg di HA vengono solubilizzati in 1 mi di SBF. 20 mg di gellano vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.; questa soluzione viene versata goccia a goccia su quella di HA. 20 mg di MgCI2vengono solubilizzati in 1 mi di acqua p.p.i.; questa soluzione viene versata goccia a goccia su quella di gellano, fino ad avvenuta formazione di un idrogel, che richiede circa 10 minuti.
ESEMPIO 6
Viene prodotta una serie di dodici campioni corrispondenti ad altrettante formulazioni diverse dell’invenzione, aventi concentrazione costante di gellano e contenenti quantità variabili di HA e di ione bivalente (Ca<2+>da CaCI2); in particolare, le formulazioni prodotte comprendono gellano a concentrazione fissa di 0,5%, HA nelle concentrazioni 0,25%, 0,5%, 1,0% e 1,25%, e CaCI2nelle concentrazioni 0,25%, 0,5% e 1.0%. Le diverse formulazioni vengono prodotte con la seguente metodologia: quantità pari a 5, 10, 20 e 25 mg di HA e 5, 10 e 20 mg di CaCI2vengono solubilizzate in 1 mi di acqua p.p.i.; a parte, e la soluzione così ottenuta viene versata goccia a goccia su quella di HA/CaCI2; si lascia a riposo fino ad avvenuta formazione di un idrogel.
ESEMPIO 7
I campioni prodotti nell’Esempio 6 vengono sottoposti a prove di degradazione nel tempo. Ogni campione viene pesato subito dopo la sua produzione (registrandone il peso iniziale Wo) e immerso in 10 mi di SBF; a tempi prestabiliti, il solvente viene eliminato, i campioni vengono delicatamente asciugati e ripesati (registrandone il peso al tempo t, wt), e immersi in una nuova aliquota di 10 mi di SBF. Nelle Figure 3 e 4 vengono riportate le cinetiche di degradazione delle formulazioni, espresse in rapporto percentuale tra il peso al tempo t e il peso iniziale (wt/w0, %); nella legenda delle figure, G sta per gellano. Risulta evidente come la degradazione sia inferiore per campioni a maggior contenuto di sale bivalente (a causa della formazione di un reticolo più elastico di gellano/Ca), e che aumenti invece all’aumentare del contenuto di HA (le cui catene interferiscono con la formazione del reticolo gellano/Ca.
ESEMPIO 8
Sui campioni prodotti nell’Esempio 6 vengono svolte misure di compressione, condotte con uno strumento TA-XT2i Texture Analyzer della società Texture Technologies Corp. (Scarsdale, New York, U.S.A.). I campioni vengono compressi fino al 50% di deformazione; in Figura 5 viene riportato lo stress subito dai campioni al massimo valore di deformazione, σ5o% (misurato in Pa), che risulta correlato all’elasticità del materiale. Risulta evidente come tale parametro risulti superiore per campioni a maggior contenuto di sale bivalente (a causa della formazione di un reticolo più elastico di gellano/Ca), e che tali valori diminuiscano invece all'aumentare del contenuto di HA (le cui catene interferiscono con la formazione del reticolo gellano/Ca).
Claims (9)
- Rivendicazioni: 1. Formulazione iniettabile per uso nel settore chirurgico, in particolare per il trattamento delle affezioni articolari, costituita da una soluzione acquosa comprendente da 0,1 a 5 g di acido ialuronico, da 0,01 a 2 g di gellano deacetilato e da 0,1 a 5 g di sali di uno o più ioni bivalenti per 100 cc di soluzione.
- 2. Formulazione iniettabile secondo la rivendicazione 1, in cui l’acido ialuronico impiegato ha peso molecolare compreso tra 100 kDa e 2500 kDa.
- 3. Formulazione iniettabile secondo la rivendicazione 2, in cui l’acido ialuronico impiegato ha peso molecolare compreso tra 250 kDa e 1000 kDa.
- 4. Formulazione iniettabile secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il gellano deacetilato ha un peso molecolare medio nell’ordine dei 1000 kDa.
- 5. Formulazione iniettabile secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detti ioni bivalenti sono scelti tra stronzio, rame, ferro, calcio o magnesio.
- 6. Metodo per la produzione di una formulazione di una qualunque delle rivendicazioni precedenti, che consiste in: - solubilizzare l’acido ialuronico ed il sale del metallo bivalente nelle quantità desiderate in fluido corporeo simulato; - disciogliere il gellano deacetilato nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - trattare le soluzioni in autoclave a 121 °C; - ricoprire la soluzione di acido ialuronico e sale del metallo bivalente con un la soluzione di gellano deacetilato.
- 7. Metodo per la produzione di una formulazione di una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, che consiste in: - solubilizzare l’acido ialuronico nella quantità desiderata in fluido corporeo simulato; - disciogliere il gellano deacetilato nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - disciogliere il sale di metallo bivalente nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - trattare le soluzioni in autoclave a 121 °C; - ricoprire la soluzione di acido ialuronico con la soluzione di gellano deacetilato; e - versare la soluzione di sale di metallo bivalente sopra la soluzione di gellano deacetilato.
- 8. Metodo per la produzione di una formulazione di una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, che consiste in: - solubilizzare l’acido ialuronico ed il sale del metallo bivalente nelle quantità desiderate in acqua per preparazioni iniettabili; - disciogliere il gellano deacetilato nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - trattare le soluzioni in autoclave a 121 °C; - liofilizzare la soluzione di acido ialuronico e sale del metallo bivalente ed imbibire il liofilo così ottenuto con sangue midollare; - ricoprire la sospensione di acido ialuronico e sale del metallo bivalente in sangue midollare con un la soluzione di gellano deacetilato.
- 9. Metodo per la produzione di una formulazione di una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, che consiste in: - solubilizzare l’acido ialuronico nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - disciogliere il sale di metallo bivalente nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - disciogliere il gellano deacetilato nella quantità desiderata in acqua per preparazioni iniettabili; - trattare le soluzioni in autoclave a 121 °C; - liofilizzare la soluzione di acido ialuronico ed imbibire il liofilo così ottenuto con sangue midollare; - ricoprire la sospensione di acido ialuronico in sangue midollare con un la soluzione di gellano deacetilato; e - versare la soluzione di sale di metallo bivalente sopra la soluzione di gellano deacetilato.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000221A ITMI20130221A1 (it) | 2013-02-18 | 2013-02-18 | Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000221A ITMI20130221A1 (it) | 2013-02-18 | 2013-02-18 | Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20130221A1 true ITMI20130221A1 (it) | 2014-08-19 |
Family
ID=48096016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000221A ITMI20130221A1 (it) | 2013-02-18 | 2013-02-18 | Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgia |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20130221A1 (it) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000268A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Sprayable wound care compositions |
| WO2006037592A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials consisting of sulphated hyaluronic acid and gellan to be used in the prevention of spinal adhesions |
| JP2011000075A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Q P Corp | 酸性透明ゲル状食品 |
| WO2011124381A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Fillers comprising gellan or pectin beads |
| WO2012089537A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Altergon S.A. | Hyaluronic acid compositions stabilised against the degrading effect of heat or enzymes |
-
2013
- 2013-02-18 IT IT000221A patent/ITMI20130221A1/it unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000268A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Sprayable wound care compositions |
| WO2006037592A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials consisting of sulphated hyaluronic acid and gellan to be used in the prevention of spinal adhesions |
| JP2011000075A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Q P Corp | 酸性透明ゲル状食品 |
| WO2011124381A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Fillers comprising gellan or pectin beads |
| WO2012089537A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Altergon S.A. | Hyaluronic acid compositions stabilised against the degrading effect of heat or enzymes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | Application of xanthan gum as polysaccharide in tissue engineering: A review | |
| Maharjan et al. | Regenerated cellulose nanofiber reinforced chitosan hydrogel scaffolds for bone tissue engineering | |
| US9919076B2 (en) | Biodegradable single-phase cohesive hydrogels | |
| ES2621380T3 (es) | Hidrogeles con forma de cabello para aumento de tejidos blandos | |
| JP5746617B2 (ja) | キトサン混合物を形成する注入可能なヒドロゲル | |
| EP2861626B1 (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| US20110262489A1 (en) | Hyaluronic acid cryogel - compositions, uses, processes for manufacturing | |
| CN106714780A (zh) | 热凝胶组合物 | |
| CN105451786B (zh) | 交联的透明质酸、用于其制备的工艺及其在美学领域中的用途 | |
| US10806820B2 (en) | Injectable homogeneous aqueous solution of chitosan having a pH close to the physiological pH | |
| CA3035153A1 (en) | Injectable gels comprising cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite, and methods of manufacturing thereof | |
| SA520412301B1 (ar) | منتج هلام قابل للحقن | |
| EP3316911B1 (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| KR20130132503A (ko) | 열 또는 효소의 분해 효과에 대해 안정화된 히알루론산 조성물 | |
| Kaya et al. | Rheological properties of injectable hyaluronic acid hydrogels for soft tissue engineering applications | |
| CN107073167A (zh) | 灭菌的热凝胶组合物 | |
| ITMI20130221A1 (it) | Formulazione a base di polisaccaridi biocompatibili e biodegradabili da impiegare in chirurgia | |
| Wang et al. | Determination of gelation kinetic parameters for a chitosan/β-glycerophosphate injectable hydrogel by means of rheological measurement | |
| KR20230153377A (ko) | 중합체를 기반으로 하는 이식가능한 또는 주입가능한 생성물 및 그의 제조 방법 | |
| Sudha et al. | Advances in guar gum-based materials in biomedical applications with special reference to tissue engineering applications |