JP2006521180A - ヒドロゲル糸による医療装置 - Google Patents

Abstract

医療装置として有用なヒドロゲル糸、およびヒドロゲルを形成するようプレポリマーのゲル化を開始させ、次いで装置からヒドロゲル糸として押し出す送達装置を利用する、ヒドロゲル糸の形成方法。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本願は、2003年３月25日付の米国仮特許出願第60/457,735号の優先権を主張する。

（発明の背景）
本発明は、医療装置として有用なヒドロゲル糸、およびヒドロゲル糸を形成する方法に関する。本方法は、プレポリマー組成物をゲル化開始剤に接触させて、ヒドロゲルを形成し、次いで、これをそれからヒドロゲル糸として押し出す装置を利用する。

ヒドロゲルは、数多くの生物医学的な用途において有用であることが示されている。たとえば、適切なヒドロゲルバイオマテリアルが、組織の修復、および組織の増強、たとえば、疾患、損傷または加齢によって生じた組織における欠損および状態の修復、組織における先天性欠損および状態の修復、ならびに望ましい機能、再建または美容上の変化を与えるための組織の増強に有用であることが示されている、多くの事例が存在する。下部食道括約筋の拡張は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置に用いられている。膀胱尿管反射は、内視鏡による粘膜下の空間への拡張剤の注入によって処置することができる。ある種の形式の失禁は、尿道粘膜下に拡張剤を注入して、この部分を「増強」し、筋の緊張を改善することによって、処置することができる。脊椎円板の交換または増強は、ヒドロゲルの使用が探求されているもう一つの用途である。

もう一つの適切なヒドロゲルバイオマテリアルの用途は、組織塞栓術である。ヒドロゲル塞栓剤は、様々な生物学的用途、たとえば血管の閉塞に、卵管のようなその他の体腔の閉塞に、動脈瘤嚢の充填に、動脈シーラントとして、また穿孔シーラントとして有用である。血管の塞栓術は、数多くの理由、たとえば血流を減らして、腫瘍、たとえば肝臓の腫瘍の萎縮を支援するため、血流を減らして、子宮筋腫の萎縮を誘導するため、血管の形成異常、たとえば動静脈形成異常（ＡＶＭ）および動静脈ろう（瘻）（ＡＶＦ）の処置のため、動脈瘤嚢への内部漏出をシールするため、制御されない出血を停止するため、または外科手術前の出血を抑えるために実施される。

ヒドロゲルは、薬物送達のためにも開発され、かつ使用されている。

ヒドロゲルバイオマテリアルは、たとえば、薬物送達のためのヒドロゲルの円板、または塞栓術向けのヒドロゲル微小球体のように、予め形成することができる。ヒドロゲルは、たとえば塞栓術の部位で、インシチュで形成することもできる。各形態は、その利点および短所を有する。固体の、予め形成された物品は、投与するのが困難になりかねず、より大きい物品は、侵襲的な外科手術を必要とする可能性があり、より小さい物品は、挿入後に移動しかねない。たとえば、固体粒子および微小球体は、動脈瘤、特に広首の動脈瘤を充填するには、粒子または微小球体が嚢外に移動するため、概して不適切である。

液体の、インシチュで形成された材料は、挿入の間にその部位から流失する可能性がある。もう一つの短所は、液体は、凝集性の固体塊を形成する可能性があり、ヒドロゲルの小片は、時間とともに脱落することがある。

予め形成されたポリマー糸が、バイオマテリアルとしての使用に提唱されている。Boockへの米国特許第6,312,421号明細書は、挿入のためにカテーテル内に定置される、予め形成された糸を提唱している。この糸は、設定された長さで入手可能であって、その使用の柔軟性を低下させる。

したがって、送達の時点で形成されるヒドロゲル糸ならば、多くの生物医学的な適用に有用であろう。この糸ならば、使用の時点で形成されることから、望みの長さで入手可能であろう。

（発明の要約）
医療装置として有用なヒドロゲル糸、およびプレポリマーのゲル化を開始させてヒドロゲルを形成させて、次いで送達装置からヒドロゲル糸として押し出す装置を利用する、ヒドロゲル糸の形成方法を開示する。

（発明の詳細な説明）
「ヒドロゲル」は、その重量の少なくとも１０〜９０％は水であり、絡み合った重合体成分とともに水相を有する材料を意味する。

「マクロマー」は、架橋結合できるマクロモノマーを意味する。

「マイクロカテーテル」は、遠位先端の大きさが約１．３mm（約４フレンチ）以下である、カテーテルを意味する。

「プレポリマー」は、何らかの開始事象にさらされるとヒドロゲルを形成する、マクロマーまたはポリマー組成物を意味する。

一態様では、本発明は、医療装置として有用なヒドロゲル糸である。もう一つの態様では、本発明は、ヒドロゲル糸を形成する方法である。本方法は、ヒドロゲルが、その中で形成され、かつ意図された部位で押し出される、送達装置を利用する。ヒドロゲルは、いかなる方式でも形成することができ、一般的にはプレポリマーから、これを装置内で開始剤と接触させて形成することができる。プレポリマー成分を、シリンジまたは他の貯留槽から装置に仕込み、糸を、望みの限り長く形成し、かつ押し出すことができる。一実施態様では、糸は、装置内で混合するとヒドロゲルを形成する、二つの液体成分を一緒にし、次いで装置から突き出すか、または押し出すことによって形成する。もう一つの実施態様では、装置内に開始剤を有して、この開始剤にプレポリマーが接触し、ヒドロゲルを形成し、次いで装置から押し出すことによって、糸を形成することができる。たとえば、開始剤は、カテーテルの先端の一部であることもできる。

好適な実施態様では、本方法は、末端に混合先端（mixing tip）を有する二重管腔カテーテル内で、二つの液体成分を一緒にすることを含む。二つの液体成分の様々な構成が可能である。一実施態様では、二つの液体成分は、それぞれ、プレポリマーを含有することができ、混合したときに、プレポリマーがヒドロゲルを形成する。もう一つの実施態様では、二つの液体成分は、それぞれ、プレポリマーを含有することができ、一方または双方の成分は、架橋開始剤を含有することができる。もう一つの実施態様では、プレポリマーは、一方の成分にのみ含まれることができ、一方または双方の成分が架橋開始剤を含有する。あるいは、プレポリマーは、一方の成分にのみに存在することができ、開始剤が、他方の成分に存在する。いずれにしろ、ヒドロゲルは、成分を混合先端で混合するときに形成される。

混合およびヒドロゲル形成は、送達カテーテルの管腔（またはシリンジの針）の中で実施される。ヒドロゲルは、完全にか、または部分的に架橋結合したヒドロゲルの糸として、カテーテルの遠位末端から出る。

（ヒドロゲル形成成分）
このヒドロゲル糸は、ゲル化して、ヒドロゲルを形成することができる、１種類以上のプレポリマーから形成される。例は、BioCure, Inc.への国際公開特許第01/68720号公報、およびHubbellらへの米国特許第5,410,016号明細書に記載されたような、マクロマーから形成されるヒドロゲルを包含する。

プレポリマーのゲル化は、数多くの機構、たとえば物理架橋または化学架橋を介してなされることができる。物理架橋は、錯化、水素結合、脱溶媒和、ファンデルワールス相互作用およびイオン結合を包含するが、これらに限定されない。化学架橋は、数多くの手段によって達成することができ、連鎖反応（付加）重合、段階（縮合）重合、およびポリマー／オリゴマーの分子量を非常に高い分子量まで増大させるその他の方法を包含するが、これらに限定されない。連鎖反応重合は、フリーラジカル重合（熱、光、酸化還元、原子移動重合等）、カチオン重合（オニウムを包含）、アニオン重合（基移動重合を包含）、ある種の配位重合、ある種の開環およびメタセシス重合等を包含するが、これらに限定されない。段階重合は、段階的成長速度論に従うすべての重合を包含し、求電子剤との求核剤の反応、ある種の配位重合、ある種の開環、およびメタセシス重合等を包含するが、これらに限定されない。ポリマー／オリゴマーの分子量を増大させるその他の方法は、高分子電解質形成、グラフト重合、イオン架橋結合等を包含するが、これらに限定されない。

様々な架橋結合性の基が当業者に公知であり、どの種類の架橋結合が望ましいかに従って用いることができる。たとえば、二価のカチオン性金属イオン（たとえばＣａ⁺²およびＭｇ⁺²）と、アルギン酸塩、キサンタンガム、天然ゴム、寒天、アガロース、カラギーナン、フコイダン、ファーセルラン（furcellaran）、ラミナラン（laminaran）、ヒプネア（hypnea）、ユーケウマ（eucheuma）、アラビアガム、ガッチガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、ペクチンおよびアミロペクチンのようなイオン性多糖類とのイオン性相互作用によって、ヒドロゲルを形成することができる。骨格に沿って複数のアミン官能基を有する多官能性カチオンポリマー、たとえばポリリシン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリグアニジン、ポリビニルアミンを用いて、イオン性架橋結合を更に誘導してもよい。

疎水性相互作用は、ポリマー溶液の粘度、沈澱またはゲル化の増大を誘導する、物理的な絡み合い、特にポリマーのそれを誘導できることが多い。水溶性ならびに水不溶性ポリマーのブロックおよびグラフトコポリマー、たとえばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンと、ポリスチレン、ポリカプロラクトン、ポリブタジエン等とのコポリマーは、そのような効果を示す。

ゲル化のためのその他の手段では、有利には、アミン、イミン、チオール、カルボキシル、イソシアナト、ウレタン、アミド、チオシアナト、ヒドロキシル等のような官能基に対して活性を示す基を有するプレポリマーも用いることができる。

望ましい架橋結合性の基は、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリラート、スチリル、ビニルエステル、ビニルケトン、ビニルエーテル等を包含する。特に望ましいのは、エチレン性不飽和の官能基である。

本方法は、プレポリマーを開始剤に接触させることによって、ヒドロゲルを形成することができる、いかなるプレポリマー系からも、ヒドロゲル糸を形成するのに用いることができる。たとえば、Rheeらへの米国特許第6,534,591号明細書に開示されたもののような、二重ポリマー系を用いることができる。

このヒドロゲルは、親水性または水溶性の部位、および架橋結合できる一つ以上の部位を包有する１種類以上のマクロマーから形成することができる。マクロマーは、分解または生物分解できる一つ以上の部位のような、その他の要素を包有してもよい。様々な因子（主に、形成されたヒドロゲルの望ましい特性）が、用いるのに最も適切なマクロマーを決定する。生体適合性ヒドロゲルを形成する多くのマクロマー系を、用いることができる。

マクロマーは、数多くの親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアルキルヒドロキシアクリラートおよびメタクリラート（たとえばヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシブチルメタクリラート（ＨＢＭＡ）およびジメチルアミノエチルメタクリラート（ＤＭＥＭＡ））、多糖類（たとえばセルロース、デキストラン）、ポリアクリル酸、ポリアミノ酸（たとえばポリリシン、ポリエチルイミン、ＰＡＭＡＭデンドリマー）、ポリアクリルアミド（たとえばポリジメチルアクリルアミド−co−ＨＥＭＡ、ポリジメチルアクリルアミド−co−ＨＢＭＡ、ポリジメチルアクリルアミド−co−ＤＭＥＭＡ）から構成することができるが、これらに限定されない。マクロマーは、直鎖状であるか、または分枝鎖状、ハイパー分枝鎖状もしくはデンドリマーの構造を有することができる。

本明細書に記載された組成物に用いるのに適するマクロマーは、BioCure, Inc.への国際公開特許第01/68720号公報に開示されている。その他の適切なマクロマーは、Hubbellらへの米国特許第5,410,016号、Dunnらへの同第4,938,763号、Cohnらへの同第5,100,992号および第4,826,945号、De Lucaらへの同第4,741,872号および5,160,745号ならびにNowinskiらへの同第4,511,478号明細書に開示されたものを包含する。

好適実施態様では、マクロマーは、BioCure, Inc.への国際公開特許第01/68720号公報に記載されたものである。これらのマクロマーは、ＰＶＡの骨格と、架橋結合することができる、エチレン性不飽和基を有する少なくとも二つのペンダントとを有する。架橋結合剤は、望ましくは、骨格１グラムあたり約０．０１〜１０ミリ当量、より望ましくは約０．０５〜１．５meq/gの量で存在する。

エチレン性不飽和基は、２部の酸化還元系を用いて架橋結合させる。この系１部は、第一鉄塩のような還元剤を含有する。たとえばグルコン酸第一鉄二水和物、乳酸第一鉄二水和物または酢酸第一鉄のような、様々な鉄塩を用いることができる。系の他の半分は、過酸化水素のような酸化剤を含有する。

その他の還元剤、たとえば、非限定的に、第一銅塩、第一セリウム塩、第一コバルト塩、過マンガン酸塩および第一マンガン塩を用いることができる。たとえば、アスコルビン酸塩は、還元体を再循環させ、必要とされる量を削減するための共還元体として用いることができる。これは、第一鉄ベースの系の毒性を軽減することができる。用いることができるその他の酸化剤は、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ｔ−ブチル、過酸化ベンゾイル、過酸化クミル等を包含するが、これらに限定されない。

（送達装置）
ヒドロゲル糸は、送達装置内で形成され、それから送達される。望ましくは、装置は、プレポリマー用の貯留槽を含むか、またはそれに連結されており、開始剤を含む。装置は、混合先端またはゲル化先端を有して、ここで、プレポリマーが、開始剤に接触し、ヒドロゲルを形成する。装置は、形成されたヒドロゲルを装置外へ押し出すルートも有する。送達装置の好適実施態様は、カテーテルである。カテーテルは、特に開始剤を第二の液体を通じて供給するならば、多管腔であることができる。

好適な実施態様では、少なくとも二つの管腔を有するカテーテルを、ヒドロゲル糸を形成する方法に用いる。並列型の二重管腔カテーテルを用いることもできるが、同軸カテーテルが好ましい。カテーテルの遠位部分は、２種類の溶液が混合し、ヒドロゲル糸を形成するのに充分な長さのゲル化室を含む。好ましくは、管腔またはカテーテルの一方は、ゲル化室の長さを変えることができるように、混合室内で滑動可能とする。

一実施態様では、カテーテルは、同軸二重管腔カテーテルであって、第一の、または外側のカテーテルと、第二の、または内側のカテーテルとを有する。第二カテーテルは、第一カテーテルの内部に位置して、同軸二重管腔カテーテルを形成する。カテーテルは、望ましくは、マニホールドとともに用いて、これが、２種類の溶液が、たとえばシリンジから送達されるよう、カテーテルと貯留槽との連結を与える。

装置は、更に、シリンジホルダーを含み、その中にシリンジを入れることができる結果、二溶液の送達を同調させることができる。望みであれば、案内ワイヤを用いて、カテーテルの配置を支援することができる。

図１によって図解される一実施態様では、装置１０は、たとえばルエルアダプタ１９を介して、その近位末端１８でマニホールド２０に取り付けることができる、第一カテーテル１６を含む。

マニホールド２０は、マニホールド２０の（第一の外側のカテーテルへと導く）内部空間２６と、シリンジ（図示せず）との間の（たとえばルエルロックを介しての）連結を第一溶液のために与える、シリンジアダプタ２２を含む。

第二の、内側のカテーテル３０は、第一カテーテル１６の内部で滑動することができるような寸法にする。更に、第二カテーテルは、第二カテーテルを配置したときに、第一カテーテルを通じての溶液の流れを許容するような寸法にしなければならない。換言すれば、第二カテーテルは、第一カテーテル内に過度に緊密に嵌合してはならない。

マニホールド２０は、第二カテーテル３０を受容するため、第二のアダプタ３４を含む。これは、Tuohy-Borstアダプタであることができ、これを通じて第二カテーテルを挿入することができる。そうして、第二カテーテル３０を、マニホールドを介して、かつ第一カテーテル１６内へと、またそれを通じて押し込む。上記により、第二カテーテル３０を通じて送達された第二溶液は、第一カテーテル１６を通じて送達された第一溶液に接触しない。シリンジ（図示せず）は、第二溶液の送達のための第二カテーテル３０に固定させる。

図２に示したとおり、第二カテーテル３０は、第一カテーテル１６の前で多少の距離を置いて終わる結果、ゲル化室３６が、第一カテーテル１６の遠位先端に形成される。２溶液は、ゲル化室３６内で組み合わせると、ヒドロゲル糸４０を形成する。

望みであれば、２溶液の同調させた送達を可能とするシリンジホルダ（図示せず）内に、第一および第二のシリンジを保持する。マニホールドは、シリンジが整合するよう設計するのが望ましいであろう。

意図された適用部位で、送達装置を血管内に配置するには、案内ワイヤ（図示せず）を用いることができる。

第一カテーテルは、商業的に入手できるカテーテル、たとえばFasTracker 325またはTracker 18なるミクロカテーテルであることができる。それは、適用の意図された部位に到達するのに適切な大きさのものでなければならない。したがって、第一カテーテルの外径は、その用途に適切である限り、いかなる大きさのものであることもできる。本発明で開示される装置は、約１．６フレンチ以下にもなるミクロカテーテルを必要とする場合もある、神経血管関係の用途、または部位選択的な用途に特に適用可能である。カテーテルの大きさに対する実際的な上限は、約８フレンチである。

一実施例では、第一カテーテルは、約０．０２１インチの内径を有するTracker 18であることができる。第二カテーテルは、約０．０１２インチの外径、および約０．００９インチの内径を有することができる。第一カテーテルの内径と第二カテーテルの外径との間の空間は、大きさを変えることができる。第二カテーテルは、約０．７フレンチという小ささであり得る。

第一カテーテルは、標準的なカテーテル材料、代表的には、たとえばポリウレタン、ポリエチレン、シリコーンまたはナイロンのような、ポリマーで作成することができる。第二のミクロカテーテルは、ポリマーで作成することができるが、望ましくは、ステンレス鋼または二成分ニッケルチタン合金（ニチノール）のような金属で作成する。第二カテーテルも、標準的なカテーテルプラスチックから形成することができるが、マイクロカテーテルとしての使用には、金属、たとえば白金、白金合金、ニッケル合金、チタン合金、およびある種のステンレス鋼（たとえば３１６Ｌステンレス鋼）から形成するのが望ましい。望ましくは、二元系ニッケルチタン合金（ニチノール）を用いる。ポリイミド、ポリエチレン、ポリウレタンおよびＰＴＦＥのような、いくつかのプラスチックを、好ましくは用いる。製造材料に対する要件は、マイクロカテーテルの望ましい特性、たとえば柔軟性および強さ、ならびに長さおよび直径のような設計上のパラメータに依存することになる。望ましくは、医療グレードの超弾力性ニチノールを用いる。

（方法）
ヒドロゲル糸を形成する方法を、動脈瘤の充填に関して説明するが、本方法は、様々な生物医学的な用途に適用可能である。たとえば、本方法および糸は、疾患、損傷または加齢によって生じた、組織における欠損および状態の修復、組織における先天性欠損および状態の修復、ならびに望ましい機能、再建または美容上の変化を与えるための組織の増強に用いることができる。例は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置のための下部食道括約筋の拡張、膀胱尿管反射を処置するための、内視鏡による粘膜下の空間への拡張剤の注入、尿道粘膜下への拡張剤の注入して、この部分を「増強」し、筋の緊張を改善することによる失禁の処置、ならびに脊椎円板の交換または補強を包含する。

二つの液体成分の様々な構成が可能である。一実施態様では、二つの液体成分は、それぞれ、プレポリマーを含有することができ、混合したときに、プレポリマーがヒドロゲルを形成する。もう一つの実施態様では、二つの液体成分は、それぞれ、プレポリマーを含有することができ、一方または双方の成分は、架橋開始剤を含有することができる。もう一つの実施態様では、プレポリマーは、一方の成分にのみ含まれることができるが、一方または双方の成分が、架橋開始剤を含有する。あるいは、プレポリマーは、一方の成分のみに存在することができ、開始剤が、他方の成分中に存在する。

本方法の好適な実施態様では、上記の同軸二重管腔マイクロカテーテルを用いる。内側カテーテルの内径が非常に小さいことから、内側カテーテルを通じて送達される溶液の粘度は、低くなければならない。マクロマーを含有する溶液は、第一（外側）カテーテルを通じて送達され、開始剤溶液は、第二（内側）カテーテルを通じて送達される。開始剤は、還元体または酸化体のいずれであることもでき、この対の他方は、マクロマーとともに送達される。液体の造影剤は、両溶液に含まれることができる。

上記のマイクロカテーテルを用いて、第一（外側）カテーテルを、望ましくは案内ワイヤを用いて、投与部位に配置する。第二（内側）カテーテルを、第一カテーテルを貫いて通す（案内ワイヤが用いられているならば、初めに案内ワイヤを取り出す）。第一および第二カテーテルを、（上記のような）２溶液を保持するシリンジその他のディスペンサ装置に連結する。カテーテルは、所望であれば、マニホールドおよびシリンジホルダを含む送達装置の一部であってもよい。次いで、本方法は、カテーテルのゲル化室内でゲル化する２溶液を送達することを必要とする。

ゲル化室３６内の糸４０の性質は、ゲル化室３６の長さによって変化する。室の近位先端で、まず、溶液は接触し、混合を開始する。ゲル化の開始が開始し、糸の形成が始まる。図２に示したように、この組成物は、近位先端で液体であり、遠位先端でゲル化する。カテーテル内への溶液の更なる注入して、カテーテルの遠位先端から糸を出し、たとえば、動脈瘤内に入れる。

望ましくは、内側カテーテルは、外側カテーテル内を滑動することができる。操作者が、よりゲル化されていない組成物を動脈瘤に注入したいならば、内側カテーテルをゲル化室の遠位先端の方へと滑動させることができる（これは、カテーテル内に存在する組成物が、より固体でないことを意味する）。これは、たとえば空間を満たすために望ましいことがある。

本方法は、明確な固体の糸から半固体の近似液体までにわたる組成物を送達することができる。

組成物のゲル化時間は、約０．５秒から１０分、所望であれば、それ以上の長さにも変化させることができる。ゲル化時間は、一般的には、少なくとも次の変数、開始剤系、架橋剤の密度、マクロマーの分子量、マクロマーの濃度（固体含量）、および架橋剤の種類を変えることによって、影響を受け、または変更されることができる。より高い架橋剤密度は、より速やかなゲル化時間を与え、より低い分子量は、より遅いゲル化時間を与えことになる。より高い固体含量は、より速やかなゲル化時間を与えることになる。酸化還元系に関しては、ゲル化時間は、酸化還元成分の濃度を変えることによって設定することができる。より高い還元体、およびより高い酸化体は、より速やかなゲル化を与え、より高い緩衝剤濃度、およびより低いpHは、より速やかなゲル化を与えることになる。

形成されるヒドロゲルの堅固さは、部分的には、親水性／疎水性バランスによって決定され、より高い疎水性百分率は、より堅固なヒドロゲルを与える。堅固さは、架橋結合剤密度（より高い密度は、より堅固なヒドロゲルを与える）、マクロマー分子量（より低いＭＷは、より堅固なヒドロゲルを与える）、および架橋剤の長さ（より短い架橋剤は、より堅固なヒドロゲルを与える）によっても決定されるだろう。

ヒドロゲルの膨潤は、架橋剤密度に反比例する。一般に、膨潤は、皆無であるか、最小限であること、望ましくは約１０％未満が望ましい。

形成されるヒドロゲルの弾力性は、架橋結合間の骨格の大きさを増大させ、架橋剤密度を低下させることによって増大させることができる。不完全な架橋結合も、より弾力的なヒドロゲルを与えることになる。好ましくは、ヒドロゲルの弾力性は、組成物を投与しようとする組織の弾力性に実質的に合致する。

（造影剤）
ヒドロゲル糸には、造影剤を含ませるのが望ましいことがある。造影剤は、たとえばＸ線撮影によってモニターすることができる、生体適合性（非毒性）の材料である。造影剤は、水溶性または水不溶性であることができる。水溶性造影剤の例は、メトリザミド、イオパミドール、イオタラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム、およびメグルミンを包含する。ヨウ素化された液体造影剤は、Omnipaque（登録商標）、Visipaque（登録商標）およびHypaque-76（登録商標）を包含する。水不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウム、金、タングステンおよび白金である。これらは、好ましくは約１０μm以内の粒径を有する粒子として、一般的に入手可能である。

造影剤は、投与の前に溶液の一方または双方に加えることができる。固体および液体双方の造影剤は、一方または双方の溶液と単純に混合することができる。液体造影剤は、約１０〜８０容量％、より望ましくは約２０〜５０容量％の濃度で混合することができる。固体造影剤は、望ましくは、約１０〜４０重量％、より好ましくは約２０〜４０重量％の量で加える。

（活性薬剤）
生物学的活性を有する１種類以上の薬剤の有効量を、一方または双方の溶液に該薬剤を単に含ませることによって、ヒドロゲルに組み込むことができる。形成されたヒドロゲルから活性薬剤を送達するのが望ましいことがある。送達するのが望ましい、生物学的活性を有する薬剤は、有機および無機分子、ならびに細胞を包含する、予防、治療および診断用薬剤を包含する（本明細書ではまとめて「活性薬剤」または「薬物」と呼ぶ）。非常に様々な活性薬剤を、ヒドロゲルに組み込むことができる。ヒドロゲルからの組み込まれた添加剤の放出は、ヒドロゲルからの薬剤の拡散、ヒドロゲルの分解、および／または薬剤をポリマーに結合させている化学的結合の分解によって達成される。因みに、「有効量」は、望みの効果を得るのに必要とされる活性薬剤の量を意味する。

組み込むことができる活性薬剤の例は、抗血管形成剤、化学療法剤、放射線送達装置、たとえば近距離療法のための放射性シード、および遺伝子療法組成物を包含するが、これらに限定されない。

組み込むことができる化学療法剤は、水溶性化学療法剤、たとえばシスプラチン（プラチノール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）またはマイトマイシンＣ（ムタマイシン）を包含する。その他の化学療法剤は、ケシ油のヨウ素化された脂肪酸エチルエステル、たとえばリピオドールを包含する。

組織成長を促進する細胞、または望みの活性薬剤を分泌する細胞を包含する細胞を、組成物に組み込むことができる。たとえば、組み込むことができる細胞は、繊維芽細胞、内皮細胞、筋細胞、幹細胞等々を包含する。細胞は、成長因子のような活性薬剤を分泌するよう改質することができる。

活性薬剤は、該薬剤を一方または双方の溶液に単に混合することによって、組成物に組み込むことができる。そうして、活性薬剤がヒドロゲル糸にとり込まれることになる。活性薬剤は、化合物形態をなすことができるか、あるいは分解性または非分解性ナノもしくはマイクロ球体の形態をなすことができる。ある場合には、活性薬剤をマクロマーに付着させることが可能であり、かつ望ましいことがある。活性薬剤は、マクロマーまたはヒドロゲルから、時間とともにか、または環境条件に応じて放出され得る。

（その他の添加剤）
酸化還元開始系に過酸化物安定剤を含ませるのが望ましいことがある。過酸化物安定剤の例は、たとえばDequest（登録商標）2010およびDequest（登録商標）2060Sのような、Solutia Inc.からのDequest（登録商標）製品である。これらは、過酸化物系の安定化を与えるホスホン酸塩およびキレート化剤である。Dequest（登録商標）2060Sは、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。これらは、製造者が推奨する量で加えることができる。

組成物に充填剤、たとえば、形成されたヒドロゲルから、ある期間にわたって浸出し、ヒドロゲルを多孔性にさせる充填剤を含ませるのが望ましいことがある。そのようなものは、たとえば、組成物を化学塞栓に用い、追跡用量の化学的活性薬剤を投与するのが望ましいことがある場合に、望ましいことがある。適切な充填剤は、たとえばカルシウム塩を包含する。

以下の実施例は、本発明を更に例示し、本明細書にクレームされた化合物、組成物、物品、装置および／または方法を作成し、評価する方法を当業者に提供するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。実施例中、別途明示的な断りがない限り、量および百分率は、重量により、温度は、摂氏であるか、または周囲温度であり、圧力は、大気圧であるか、またはその近傍である。実施例は、本発明の範囲を制限しようとするものではない。

２種類のプレポリマー溶液を、下記のとおり配合した。溶液は、それぞれ、個別に秤量するか、または磁気撹拌棒を備えた２０ml入りシンチレーションバイアルに分与し、次いで、均質になるまで撹拌した。次いで、溶液を放置して、生じたいかなる気泡も放散させた。

パートＡ：
３０％のアクリルアミド官能化ＰＶＡマクロマー ２．３３ｇ
５０％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホナート、ナトリウム塩（pH８）
０．６０ｇ
オムニパーク３５０ ５．００ｇ
４１５mMの過酸化水素 ５００ｕＬ
脱イオン水 １．５７ｇ

パートＢ：
５０％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホナート、ナトリウム塩（pH８）
２．００ｇ
オムニパーク３５０ ５．００ｇ
８３mMの乳酸鉄（II） １．５０ｇ
４１５mMのアスコルビン酸 ０．２０ｇ
脱イオン水 １．３０ｇ

プレポリマー溶液のパートＡおよびパートＢを、同軸マイクロカテーテル系を通じて送達した。Tuohy-BorstのＹ字コネクタをFasTracker 325マイクロカテーテル（Boston Scientific, Target；長さ１２５cm）に取り付け、次いで生理食塩水で水洗した。らせんを刻んだ先端を有するニチノールカテーテル（長さ１６５cm、外径約０．０１２インチ）を、生理食塩水で事前に水洗し、Ｙ字コネクタを介してマイクロカテーテルに挿入した。ニチノールカテーテルの先端がマイクロカテーテルの先端の後方約１０cmに達したら、Ｙ字コネクタで固定した。

１ml入りLuer-Lokシリンジに、パートＡ溶液を吸引し、次いでＹ字コネクタに取り付けた。（ニチノールカテーテルを固定するのに用いた）Ｙ字コネクタ上のねじ山を緩めた。次いで、Ｙ字コネクタをパートＡ溶液で戻し洗いして、生理食塩水を置き換えた（Ｙ字コネクタの緩めたねじ山の頭から排出した）。生理食塩水が交換されたら、Ｙ字コネクタのねじ山を再び締め、パートＡ溶液の注入を続けて、マイクロカテーテルを洗った。完了したら、シリンジを取り外し、再充填した。シリンジを、手動トルク式シリンジ送達装置に取り付け、次いで、気泡の形成を避けるよう注意しつつ、Ｙ字コネクタに再度取り付けた。

ニチノールカテーテルを、Luer-Lokシリンジを用いて生理食塩水で洗った。次いで、パートＢ溶液を、新たな１ml入りLuer-Lokシリンジに吸引し、ニチノールカテーテルに取り付け、最終的に手動トルク式シリンジ送達装置に取り付けて、制御された量のパートＡおよびパートＢ溶液が同時に送達されるようにした。

パートＡおよびパートＢ溶液を、カテーテルから徐々に注入した。２溶液がマイクロカテーテルの先端内で接触すると、ヒドロゲル形成が開始された。得られたポリマーは、直径がマイクロカテーテルの内径に等しい糸または糸状の形態で、マイクロカテーテルの先端から出た。

２種類のプレポリマー溶液を、下記のとおり配合した。溶液は、それぞれ、個別に秤量するか、または磁気撹拌棒を備えた２０ml入りシンチレーションバイアルに分与し、次いで、均質になるまで撹拌した。次いで、溶液を放置して、生じたいかなる気泡も放散させた。

パートＡ：
３０％のアクリルアミド官能化ＰＶＡマクロマー ３．００ｇ
アクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド（８０％） ０．３８ｇ
オムニパーク３５０ ６．１０ｇ
４１５mMの過酸化水素 ５００ｕＬ

パートＢ：
３０％のアクリルアミド官能化ＰＶＡマクロマー ０．６７ｇ
アクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド（８０％） １．２５ｇ
オムニパーク３５０ ６．３５ｇ
８３mMの乳酸鉄（II） １．５０ｇ
４１５mMのアスコルビン酸 ０．２０ｇ

実施例１と同様の送達装置を用いた。外側カテーテルは、約２．５フレンチのRenegadeマイクロカテーテル（Boston Scientific, Target；１５０cm長）であった。内側カテーテルは、らせんを刻んだ先端を有するニチノールカテーテル（長さ１７５cm、外径約０．０１２インチ）であった。混合室は、約６cmであった。

実施例１のように、ほぼ送達装置の外側カテーテルの直径を有するヒドロゲル糸を、装置から押し出した。

これまでの詳細な説明から、本発明の変更および変形は、当業者には明らかであると思われる。すべての変更および変形は、請求の範囲によって包含されるものとする。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、ここに、参考としてその全体を組み込む。

ヒドロゲル糸送達装置の一実施態様の模式図である。 ヒドロゲル糸送達装置の一実施態様の遠位先端の模式図であって、混合室、および押し出されたヒドロゲル糸を示す。

符号の説明

１０ ヒドロゲル糸送達装置
１６ 第一カテーテル
１８ 第一カテーテルの近位末端
２０ マニホールド
２２ シリンジアダプタ
２６ 内部空間
３０ 第二カテーテル
３４ 第二アダプタ
３６ ゲル化室
４０ ヒドロゲル糸

Claims (9)

1. ヒドロゲル糸を形成する方法であって、
   ゲル化室を有する送達装置を供給する工程と、
   ゲル化開始剤に接触させるとヒドロゲルを形成する、プレポリマー組成物を供給する工程と、
   ゲル化室内で、プレポリマーをゲル化開始剤に接触させて、ゲル化室内でヒドロゲルを形成する工程と、
   ヒドロゲルを送達装置からヒドロゲル糸として押し出す工程と
   を含む方法。
2. 送達装置がカテーテルである、請求項１記載の方法。
3. 送達装置が多管腔カテーテルである、請求項２記載の方法。
4. 送達装置が、少なくとも二つの管腔、および一つのゲル化室を遠位末端に有するカテーテルである、請求項１記載の方法。
5. カテーテルが、内側カテーテルおよび外側カテーテルを有する同軸カテーテルであり、方法が、内側カテーテルを外側カテーテル内で滑動させて、ゲル化室の長さを増減する工程を更に含む、請求項４記載の方法。
6. プレポリマー組成物が、ゲル化室内で混合したときにヒドロゲルを形成する、少なくとも２種類の溶液を含む、請求項１記載の方法。
7. プレポリマー組成物をゲル化室内に移動する際に、ヒドロゲルを押し出す、請求項１記載の方法。
8. 送達装置が同軸二重管腔カテーテルであり、内側カテーテルが外側カテーテル内で滑動可能なため、ゲル化室内に存在する際のヒドロゲル糸の形成度を、内側カテーテルをゲル化室の遠位末端へと滑動させて変更することができる、請求項１記載の方法。
9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の方法のいずれかによって形成されたヒドロゲル糸。

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