MXPA06008813A - Gel entrelazado biocompatible - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para producir un gel entrelazado biocompatible, que consiste en entrelazar una cantidad determinada de al menos un tipo de polímero biocompatible líquido, agregando una cantidad de un agente de entrelazamiento, para llevar a cabo una reacción de entrelazamiento, en agregar una cantidad adicional del polímero líquido, cuya masa molecular es mayor de 500, 000 Da, en llevar a cabo la mezcla de reacción de tal manera que la concentración total del polímero líquido se reduzca, en entrelazar y en detener la reacción de entrelazamiento removiendo el agente de entrelazamiento. El gel de la invención y su empleo, son también descritos.

Description

GEL ENTRELAZADO BIOCOMPATIBLE La presente invención se refiere a un proceso para la producción de un gel entrelazado biocompatible, dicho gel y el uso de dicho gel para constituir una matriz que comprende al menos un principio activo disperso o para separar, reemplazar o rellenar un tejido biológico o para aumentar el volumen de dicho tej ido o también para suplementar o reemplazar un fluido biológico . El aumento del volumen del tejido puede ser conveniente tanto en el caso de aplicaciones terapéuticas como para fines cosméticos. Se puede llevar a cabo por la introducción de una solución viscoelástica, basada en productos permanentes o biodegradables en los tejidos biológicos . La inyección de soluciones viscoelásticas, basadas en productos permanentes o biodegradables, es también considerada para reemplazar un fluido biológico. Por ejemplo, se usa para reemplazar el líquido sinovial natural, el cual, en pacientes artríticos, puede ya no cumplir con las funciones condroprotectoras de lubricación y absorción de choques, dada una reducción en la cantidad y peso molecular de los glicosaminoglicanos constituyentes. Pero esta solución viscoelástica, cuando está constituida por productos biodegradables, es eliminada rápidamente de la bolsa sinovial . En el caso de otras aplicaciones terapéuticas, este tipo de solución viscoelástica se usa para ciertos tejidos que requieren sean agrandados para asegurar su función; los ejemplos son las cuerdas vocales el esófago, el esfínter o la uretra . En el caso de aplicaciones cosméticas, este tipo de solución viscoelástica se usa, por ejemplo, para rellenar arrugas, cubrir cicatrices o aumentar el volumen de los labios. La inyección de estas soluciones viscoelásticas es un método no evasivo sencillo, con menos riesgo y menos problemas que la cirugía estética. El uso de soluciones viscoelásticas, basadas en productos permanentes, tiene la ventaja de gran permanencia en los tejidos donde se inyecta esta solución viscoelástica. La inyección de silicona se ha usado durante largo tiempo. Sin embargo, dado los efectos indeseados por períodos prolongados de este método, que se caracteriza por la apariencia de nodulos y úlceras en la piel, esta práctica está siendo abandonada gradualmente . La inyección de sólidos en micropartículas en suspensión, también permite un aumento permanente en el volumen del tejido. La patente U.S. 5,344,452 revela el uso de un sólido pulverulento, constituido por partículas pequeñas, de un diámetro comprendido entre 10 µm y 200 µm, y que tienen una superficie muy lisa. Los productos comerciales Artecoll® y Arteplast®, están constituidos por una suspensión de microesferas de polimetacrilato en una solución de colágeno. La patente EP 1 091 775 propone una suspensión de fragmentos de hidrogel de metacrilato, en una solución de hialuronato. Las partículas de silicona, cerámica, de carbón o metales (Patentes U.S. 5,451,406, 5,792,478 y solicitud U.S. 2002-151466) y los fragmentos de politetrafluoroetileno, de vidrio o de polímeros sintéticos (solicitud U.S. 2002-025340) se han usado pero los resultados no se aprueban. Así, reacciones secundarias, resultantes de problemas de la degradación biológica de la solución para las suspensiones biodegradables y la migración de fragmentos residuales, que pueden inducir una reacción inflamatoria, pueden aparecer. Asimismo, la inyección de partículas a través de agujas finas, puede ser difícil . cuando las partículas tienen un diámetro demasiado grande, o una configuración irregular, que puede dar lugar a la aglomeración de las partículas entre sí. Igualmente, la inyección de partículas frágiles puede dañar su estructura, la cual conduce a la inyección de partículas demasiado pequeñas que no se adhieren a las células vecinas, sino migran hacia otros tej idos o son digeridas rápidamente por los micrófagos y • otros constituyentes del sistema linfático. Hablando generalmente, el carácter permanente de estos productos, conduce a inconvenientes mayores (U.S. 6,436,424) que tienen notablemente el riesgo de actuación de los micrófagos, la migración de fragmentos sintéticos, que constituyen el producto siendo capaces de dar lugar a una acción inflamatoria que puede aún conducir a la apariencia de granulomas . El tratamiento de estos granulomas requiere así o un tratamiento terapéutico por inyección de esteroides o un tratamiento quirúrgico por escisión, estos tratamientos siendo capaces de tener severas consecuencias en la salud del paciente o su calidad de vida. Como resultado, los efectos secundarios de los producto permanentes causan problemas que desaniman el uso de estos productos para fines puramente estéticos. Asimismo, la inyección de una solución viscoelástica, basada en productos permanentes, no permite el retocado, si fuera necesario. Entre los materiales degradables biológicamente, hay suspensiones de colágenos o de ácido hialurónico entrelazados. La Corporación de Colágeno ha desarrollado una preparación basada en colágeno entrelazado con glutaraldehído, descrita en la patente U.S. 4,582,640. Sin embargo, este producto es degradado rápidamente en el tej ido en el cual se inyecta, por los micrófagos, o por la acción enzimática o química, y es así eliminado del tejido por el sistema linfático. La patente U.S. 5,137,875 propone el uso de suspensiones o soluciones acuosas de colágeno, que contienen ácido hialurónico, pero este producto no puede constituir un tratamiento por período prolongado, debido a que también se digiere rápidamente y luego se elimina por el sistema linfático. Los tratamientos repetidos son así necesarios, lo cual da lugar al costo considerable y disminución de la calidad de vida del paciente. La patente EP 0 466 300 propone la inyección de un gel viscoelástico bifásico, que comprende una matriz dispersa en una fase líquida, las dos fsses estando comprendidas por hialano, hialuronato de peso molecular alto, de origen animal, entrelazado- y extraído. El uso de un polímero de alto peso molecular permite una permanencia mayor del gel viscoelástico biodegradable en el tejido. Esta tecnología ha dado lugar a varios productos en el mercado, tal como el Hylaform®, para llenar depresiones de la matriz intercelular del tejido conjuntivo, o el producto Synvisc® de viscosuplementación para el tratamiento de la artritis . Entre los productos biodegradables bifásicos, se pueden citar también los Restyane®, Macrolane®, Polane® o Durolane®, otras composiciones bifásicas constituidas por una fase fluida (hialuronato no entrelazado) y una fase comprendida por ácido hialurónico entrelazado. Adaptados para el aumento del volumen del tejido (cara, pecho) o el tratamiento de la artritis, estos productos se basan en la tecnología NASHA propiedad de Q-Med. Se ha observado que, bajo ciertas circunstancias, el uso de productos bifásicos puede inducir reacciones inflamatorias o aún dar lugar a la apariencia de granulomas (Laesch e K. Biocompatibilidad de micropartículas en rellenos de tejidos suaves. El Congreso de Medicina Estética y Cirugía Dermatológica, París, 2003) , aún si estas reacciones son menos observadas que la presencia de un gel basado en polímeros sintéticos. Asimismo, la fase fluida es muy rápidamente eliminada, lo cual da lugar a una pérdida de material que corresponde al volumen de esta fase fluida. Como resultado, cuando se busca el aumento el volumen del tejido, son necesarios numerosos retoques después de la primera inyección, lo cual disminuye la calidad de vida del usuario. Finalmente, , varios geles viscoelásticos monofásicos se han propuesto o para homogeneizar la cantidad de entrelazamiento en el gel (solicitud de patente U.S. 2003-148995) o para controlar la biodegradabilidad del gel (U.S. 4,963,666) o para controlar las propiedades viscoelásticas del gel (U.S. 5,827,937). Un alto grado de entrelazamiento de los polímeros permite mayor permanencia en el tejido del gel viscoelástico biodegrdable . Sin embargo, la inyección del gel que comprende un polímero altamente entrelazado es más difícil. Igualmente, la inyección de tal gel hace mecánicamente frágiles los sitos no entrelazados del polímero, los cuales llegan a ser más vulnerable a los ataques bioquímicos y enzimáticos, que promueven la rápida degradación del gel . La invención tiene por objeto proponer un gel entrelazado biocompatible, el cual evite los inconvenientes mencionados, que tenga las ventajas simultáneas de fácil uso en su utilización clínica y de una tempo de vida tal que el gel entrelazado biocompatible desaparezca cuando su función ya no es conveniente, pero es suficiente para limitar el número de administraciones para la intervención médica o quirúrgica. Para este fin, la invención tiene por objeto un proceso para la producción de un gel entrelazado compatible, que comprende las etapas : de comenzar el entrelazamiento de una cantidad predeterminada de al menos un polímero biocompatible en solución, por la adición de una cantidad del agente de entrelazamiento; de la reacción de entrelazamiento de dicha cantidad de polímero; de agregar una cantidad suplementaria del polímero de peso molecular mayor de 500,000 Da, en solución con dilución de la mezcla de reacción, para así disminuir la concentración general del polímero en solución, y el entrelazamiento, y detener la reacción de entrelazamiento por la eliminación del agente de entrelazamiento. La etapa de agregar una cantidad suplementaria del polímero permite proporcionar nuevos sitios de reacción. Este proceso permite obtener un gel entrelazado biocompatble, que tiene simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y con larga permanencia. Por cohesivo, se entiende aquí la tendencia del gel a reagruparse y no diseminarse o separarse en forma interrumpida. El carácter cohesivo contribuye sí a obtener una alta compatibilidad y larga permanencia in vivo del gel. Por polidensificación, se entiende aquí una variación del grado de entrelazamiento aún dentro del propio gel. El carácter polidensificado del gel permite que la composición adquiera ventajas de inyectabilidad a través de una aguja de diámetro pequeño, y toda la permanencia in vivo del gel .

El carácter monofásico permite reducir el riesgo de reacciones inflamatorias y la apariencia de granulomas . El efecto de la larga permanencia del gel permite el espaciamiento de intervenciones médicas y así la mejora déla calidad de vida de los pacientes. Este gel monofásico, polidensificado, cohesivo, obtenido de acuerdo con la práctica de la presente invención, se caracteriza por la inyectabilidad facilitada y mayor permanencia in vivo de aquella del gel monofásico de la misma composición, cuya cantidad de entrelazamiento es homogénea dentro del gel . De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la etapa de comenzar el entrelazamiento se lleva a cabo en un medio básico . De acuerdo con otra modalidad de la invención, la etapa de comenzar el entrelazamiento se lleva a cabo en un medio ácido. De acuerdo con una modificación de la invención, una cantidad suplementaria del agente de entrelazamiento se agrega durante la etapa de adición de una cantidad suplementaria del polímero . Preferiblemente, la etapa de detener el entrelazamiento se lleva a cabo por diálisis. Esta diálisis asegura la detención final de la reacción., Elimina el agente de entrelazamiento y las cadenas de polímeros pequeñas que no han reaccionado . Convenientemente, los polímeros son de origen natural . El uso del polímero de origen natural permite la mejor biocompatibilidad, lo cual es decir que tal uso da lugar a menos riesgo de reacciones inflamatorias . Preferiblemente, los polímeros de origen natural son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: ácido hialurónico, sulfato de conroitina, queratán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparina, celulosa y sus derivados, alginatos, xantatos, carragahenina, proteínas o ácidos nucleicos . Aún más convenientemente, al menos un polímero de origen natural es un polímero no presente naturalmente en el cuerpo humano, seleccionado del grupo que consiste de: celulosa y sus derivados, alginatos, xantanos, carragehenina , un polímero que está entrelazado con al menos un polímero presente naturalmente en el cuerpo humano, seleccionado del grupo que consiste de: ácido hialurónico, sulfato de condroitina, queratán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparina, proteínas o ácidos nucleicos. Convenientemente, el agente de entrelazamiento es una molécula biopolífuncional, seleccionada de compuestos del grupo que consiste de epóxidos, epihalohidrinas y divinilsulfona . La invención también tiene por objeto un gel preparado por el proceso antes mencionado . Preferiblemente, el gel constituye una matriz que comprende al menos un ingrediente activo disperso. El gel luego será usado como un vector que permite la liberación progresiva de dicho ingrediente activo del líquido o el tejido biológico en el cual se inyecta. Finalmente, la invención tiene por objeto el uso de este gel para separa, reemplazar o llenar un tejido biológico o para aumentar el volumen de dicho tej ido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico. La invención se comprenderá mejor, y otros objetos, detalle características y ventajas de ella serán aparentes más claramente, en el curso de la descripción detallada explicativa que sigue, de una modalidad de la invención, dada en una forma puramente de un ejemplo ilustrativo y no limitativo. El proceso para la producción del gel entrelazado biocompatible se caracteriza por las etapas sucesivas de comenzar el entrelazamiento de una cantidad predeterminada de al menos un polímero biocompatible en solución, de entrelazar dicha cantidad de polímero, de agregar una cantidad suplementaria de polímero de un peso molecular mayor de 500,000 Da, en solución con dilución de la mezcla de reacción, para así disminuir la concentración general del polímero en solución, de entrelazamiento y de detención de la reacción de entrelazamiento por medio de la eliminación del agente de reticulación . El inicio de comenzar el entrelazamiento se lleva a cabo por la adición de una cantidad del egente de entrelazamiento, el cual es una molécula bi- o poli-funcional, seleccionada de los compuestos del grupo que consiste del epóxido, epihalohidrinas y divinilsulfona. Los epóxidos preferidos son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1,4-butanodiol, diglicidil-éter (también llamado 1,4-bis (2,3-epoxipropoxi) butano) , 1- (2 , 3-epoxipropi1) 2,3-epoxi-ciciohexano y 1, 2-etanodiol-diglicidil-éter . De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la etapa de comenzar el entrelazamiento se lleva a cabo en un medio básico. La reacción de entrelazamiento es llevada a cabo en un medio básico y se caracteriza por la formación de otros enlaces, los cuales son muy sólidos. El entrelazamiento por eterificación permite una permanencia mayor in vivo .

De acuerdo con otra modalidad de la invención, el paso de comenzar el entrelazamiento se lleva a cabo en un medio ácido. La reacción de entrelazamiento se lleva a cabo en un medio ácido y se caracteriza por la formación de enlaces de éster que son más inestables que los enlaces de éter, mencionadas anteriormente. Sin embargo, la mayor inestabilidad de los puentes puede tener ciertas ventajas. Particularmente, tal gel usado como una matriz comprende un ingrediente activo disperso, que permite otra cinética de liberación de dicho ingrediente activo más adecuada para ciertas aplicaciones. La reacción de entrelazamiento es la reacción que asegura el puente de las cadenas de cada polímero entre sí. Puede ser cuantificada por la determinación de la cantidad de entrelazamiento . La cantidad de entrelazamiento se define como la relación entre el número de moles del agente de entrelazamiento que segura la formación de puentes de las cadenas de cada polímero, y el número de moles de las unidades del polímero . El entrelazamiento toma lugar en un intervalo de temperatura preferiblemente de 25 a 60°C. El entrelazamiento puede tomar lugar con un solo polímero o con una mezcla de polímeros.

Los polímeros que toman parte en la reacción de entrelazamiento pueden ser sintéticos, pero preferiblemente son de origen natural. El uso de polímeros de origen natural permite mejor biocompatibilidad, lo cual suministra menores riesgos de reacciones inflamatorias . Preferiblemente, se usan los polímeros antes mencionados de origen natural . Sin embargo, será obvio que la invención no se limita a los polímeros antes mencionados y puede usar polímeros de diferentes tipos y tamaños. El paso de agregar una cantidad suplementaria de polímero es acompañada con la dilución del medio de reacción de modo que la concentración general del polímero en la solución disminuya. Bajo estas condiciones, las cadenas del polímero tienen nuevos sitios de entrelazamiento que reaccionarán con el agente de entrelazamiento residual y/o el agente de entrelazamiento agregado en una pequeña cantidad, fiando en el gel entrelazado final y entre ellos con una menor cantidad del entrelazamiento, debido a que la cantidad del agente de entrelazamiento ha disminuido. El número de puentes en las cadenas de gel, formados en la primera etapa de entrelazamiento, es mayor que el número de puentes entre la última y las cadenas agregadas, y que el número de puentes entre estas cadenas agregadas. El grado de entrelazamiento varía así en el gel final, el cual está constituido por cubos fuertemente entrelazados (por ejemplo con la cantidad de entrelazamiento del 25%) interconectados por un gel que es menor y está menos entrelazado (cuya cantidad de entrelazamiento disminuye progresivamente y puede llegar al 1%) . Esta particularidad da excepcionales propiedades viscoelásticas, que permiten que el gel, mientras tiene una cantidad grande de entrelazamiento y así una permanencia larga in vivo, sea cohesivo (un solo y el mismo gel) e inyectable por cualquier clase de dispositivos médicos, en particular con aguj as delgadas . La adición de polímeros suplementarios toma lugar en cualquier nivel del progreso de la reacción inicial de entrelazamiento, preferiblemente al 75% de la reacción inicial de entrelazamiento. Este paso puede ser llevado a cabo por la adición del polímero en una manera continua o discontinua. Los polímeros suplementarios deben tener un peso molecular mayor de 500,000 Da. Ellos pueden también ser sintéticos o naturales. Se pueden agregar en la forma de una mezcla de polímeros. Ellos pueden ser de una naturaleza o tamaño idéntico o diferente del usado en el paso inicial de entrelazamiento. Convenientemente, los polímeros suplementarios agregados están constituidos por cadenas más largas que los polímeros inicialmente presentes. Esto da al gel una mejora de su estructura mecánica externa, las cadenas largas siendo más difícilmente degradadas que aquellas cortas . Este proceso, por lo tanto, permite obtener un gel entrelazado biocompatible que tiene simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y con permanencia larga. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, una cantidad suplementaria del agente de entrelazamiento se agrega durante la etapa de la adición de una cantidad suplementaria del polímero. Este agente de entrelazamiento puede ser de una naturaleza idéntica o diferente de aquella usada durante el inicio de la reacción. Se selecciona preferiblemente de los componentes del grupo antes mencionado. La cantidad agregada es sustancialmente menor que la cantidad agregada para el entrelazamiento inicial . La etapa de detención de la reacción de entrelazamiento asegura la detención final de la reacción. Es, por ejemplo, llevada a cabo por diálisis, que permite la eliminación del agente de entrelazamiento y las cadenas cortas del polímero, que no han reaccionado. Así, la inyección de un gel que comprende tal agente, conduce a reacciones infamatorias debido a que esos agentes son compuestos químicos difícilmente asimilables y además son muy reactivos . Preferiblemente, el gel constituye una matriz que comprende al menos un ingrediente aditivo disperso. ?l gel es así usado como un vector que permite la liberación progresiva de dicho ingrediente activo en el líquido o el tejido biológico, donde se ha inyectado. El ingrediente activo es un agente activo farmacológicamente, que puede, por ejemplo, ser un agente antioxidante . Este ingrediente activo puede también ser de diferente naturaleza. Una mezcla de ingredientes activos de diferente naturaleza puede también ser disperso en el gel . Este gel se inyecta preferiblemente . Finalmente, el gel es usado convenientemente para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido, por ejemplo, en el caso de aplicaciones terapéuticas (aumento en el volumen de las cuerdas vocales, del esófago, o del esfínter, de la uretra o de otros órganos) . o para fines cosméticos para el llenado de arrugas, cubierta de cicatrices o el aumento del volumen de los labios. Puede también suplementar o reemplazar un fluido biológico, por ejemplo el líquido sinovial natural.

Se proponen ejemplos para así ilustrar la invención, pero, de ninguna manera, son limitativos de la invención.

Ejemplo 1 (Comparativo) 10 g de ácido hialurónico (PM = 2xl06 Dalton) se diluyeron en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El ácido hialurónico se hidrató por esta etapa preliminarmente al entrelazamiento . El total se homogeneizó en una mezcla hasta obtener una solución transparente. La reacción se entrelazamiento luego se inició por la adición de 470 µl de, 1, 4-butanodiol-diglicidil-éter (BDDE) a la solución y el total se mezcló durante 15 horas a 25°C, en una atmósfera exenta de oxígeno. El pH se reajustó al pH fisiológico con HCl 1M. El volumen se ajustó a 400 ml con la ayuda de una solución reguladora a un pH = 7. El gel obtenido luego se dializó durante 24 horas (celulosa regenerada, límite de separación; PM = 60 kDa) contra una solución regulada a un pH = 7, (Gel I) . Este gel tiene un contenido total de ácido hialurónico del 2.5% en peso.

Ejemplo 2 (Comparativo) El gel se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 1, excepto que una cantidad mayor del agente de entrelazamiento se agregó. 10 g de ácido hialurónico (PM = 2xl06 Dalton) se diluyeron en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El total se homogeneizó en una mezcla hasta obtener una solución transparente . 760 µl del 1, 4-butanodiol-diglicidil-éter (BDDE) a la solución y el total se mezcló durante 15 horas a 25°C, en una atmósfera exenta de oxígeno . El pH se reajustó al pH fisiológico con HCl 1M. El volumen se ajustó a 400 ml con una solución regulada a un pH = 7. El gel obtenido luego se dializó durante 24 horas (celulosa regenerada, límite de separación; PM = 60 kDa) contra una solución regulada a un pH = 7, (Gel II) . Este gel tiene un contenido total de ácido hialurónico del 2.5% en peso.

Ejemplo 3 (Comparativo) El gel se obtuvo de la misma manera como en los Ejemplos 1 ó 2, excepto que una cantidad aún mayor del agente de entrelazamiento se agregó. g de ácido hialurónico (PM = 2xl06 Dalton) se diluyeron en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El total se homogeneizó en una mezcla hasta obtener una solución transparente . 950 µl del 1, 4-butanodiol-diglicidil-éter (BDDE) a la solución y el total se mezcló durante 15 horas a 25°C, en una atmósfera exenta de oxígeno . El pH se reajustó al pH fisiológico con HCl 1M. El volumen se ajustó a 400 ml con una solución regulada a un pH = 7 y el total de homogeneizó. El gel obtenido luego se dializó durante 24 horas (celulosa regenerada, límite de separación; PM = 60 kDa) contra una solución regulada a un pH = 7, (Gel III) . Este gel tiene un contenido total de ácido hialurónico del 2.5% en peso.

Ejemplo 4 (de acuerdo con la invención) 10 g de ácido hialurónico (PM = 2xl05 Dalton) se diluyeron en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El total se homogeneizó en una mezcla hasta obtener una solución transparente. La reacción de entrelazamiento se inició por la adición de 950 µl del 1, 4-butanodiol-diglicidil-éter (BDDE) a la solución y el total se mezcló durante 9 horas a 25°C, en una atmósfera exenta de oxígeno. Luego se agregó un polímero suplementario, mientras se ajustaba el volumen en 200 ml con una solución de ácido hialurónico al 0.5%, pH = 11 (PM = 2 x 106 Da) . La reacción se continuó durante 6 horas más. El pH se reajustó al pH fisiológico con HCl 1M y el volumen se ajustó a 400 ml . El total de homogeneizó. Para detener finalmente la reacción de entrelazamiento, el gel obtenido luego se dializó durante 24 horas (celulosa regenerada, límite de separación) PM = 60 kDa) contra la solución regulada a un pH de 7 (Gel IV) . Solamente este último gel se produjo de acuerdo con la invención, los otros tres tipos de geles se produjeron de acuerdo con la técnica anterior, es decir con un entrelazamiento uniforme. Este gel tiene un contenido total de ácido hialurónico del 2.75% en peso. Se llevó a cabo un estudio reológico en los geles de los Ejemplos 1 a 4. Este estudio consistió en la medición de la fuerza límite de extrusión (F) de un gel, la cual se dice es la fuerza desde la cual el gel puede ser extruido.

Para hacer esto, el gel se colocó en un cilindro de acero inoxidable de 2.5 cm de diámetro y se extruyó a través de poros de 0.2 mm de diámetro . Los resultados obtenidos se dan en la siguiente tabla: s = variación típica Los geles I, II y III son geles cuya cantidad de entrelazamiento es constante a través del gel . Solamente el gel IV es un gel cuya cantidad de entrelazamiento es variable. Este método muestra, ante todo, que una adición creciente del agente de entrelazamiento (de los geles de tipo I a III) , resulta en una fuerza límite de extrusión, que es también mayor, que la fuerza que se va a aplicar para extruir un gel con una cantidad creciente de entrelazamiento, aumentos para geles que tienen una cantidad homogénea de entrelazamiento .

El gel de tipo IV (gel de acuerdo con la invención) con 2.75% en peso del ácido hialurónico se inyecta aproximadamente tan fácil como un gel con 2.5% en peso del ácido hialurónico, con una cantidad menor de entrelazamiento y el cual es homogéneo (gel del tipo II) y más fácilmente (con una fuerza F del 15% menor) que un gel con 2.5% en peso del ácido hialurónico, cuya cantidad de entrelazamiento es idéntica, pero homogénea (gel del tipo III) . Como resultado, este ejemplo provee que un gel, de acuerdo con la invención, cuya cantidad de entrelazamiento es heterogénea, permite, con un alto grado de entrelazamiento, y así con alta permanencia in vivo, ser fácilmente extruido por dispositivos del tipo de una aguja fina.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Proceso para la producción de un gel entrelazado biocompatible, el cual comprende las etapas de: comenzar el entrelazamiento de una cantidad predeterminada de cuando menos un polímero biocompatible, en solución, por la adición de una cantidad de un agente de entrelazamiento; entrelazar dicha cantidad de polímero; agregar una cantidad suplementaria de un polímero de un peso molecular mayor de 500,000 Da, en asociación con la dilución de la mezcla de reacción, para así disminuir la concentración general del polímero en solución, y del entrelazamiento; y detener la reacción de entrelazamiento, por la eliminación del agente de entrelazamiento.
2. 2. Proceso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciar el entrelazamiento es llevada a cabo en un medio básico.
3. 3. Proceso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciar el entrelazamiento es llevada a cabo en un medio ácido.
4. 4. Proceso, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se agrega una cantidad suplementaria del agente de entrelazamiento, durante la etapa de dicha adición de una cantidad suplementaria del polímero.
5. 5. Proceso, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de detener el entrelazamiento se lleva a cabo por diálisis.
6. 6. Proceso, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los polímeros son de origen natural.
7. 7. Proceso, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque los polímeros de origen natural son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: ácido hialurónico, sulfato de condroitina, queratán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparina, celulosa y sus derivados, alginatos, xantano, carragahenina, proteínas o ácidos nucleicos .
8. 8. Proceso, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque al menos un polímero de origen natural es un polímero no presente naturalmente en el cuerpo humano, seleccionado del grupo que consiste de: celulosa y sus derivados, alginatos, xantano, carragahenina, un polímero el cual está entrelazado con al menos un polímero naturalmente presente en el cuerpo humano, seleccionado del grupo que consiste de: ácido hialurónico, sulfato de condroitina, queratán, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparina, proteínas o ácidos nucleicos .
9. 9. Proceso, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente de entrelazamiento es una molécula bi- o polifuncional, seleccionada de los componentes del grupo que consiste de epóxidos, epihalohidrinas y divinilsulfona .
10. 10. Gel, preparado por el proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9.
11. 11. Gel, preparado de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque constituye un gel que comprende cuando menos un ingrediente activo disperso.
12. 12. El empleo de un gel, de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 u 11, para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico, o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.