KR20100100915A - 의료 용도의 카르복시메틸셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜 조성물 - Google Patents

의료 용도의 카르복시메틸셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜 조성물 Download PDF

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KR20100100915A
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cps
compositions
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KR1020107014364A
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사무엘 제이. 팔콘
리차드 에이. 버그
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프지오메드, 인코포레이티드
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Abstract

카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 비롯한 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)를 포함하는 조성물이 제공된다. 여기서 PEG는 부가 반응을 통해 CPS에 공유적으로 결합된 PEG-에폭사이드이다. 특정 구체예에서, PEG는 하나의 CPS에만 결합하여, 수식된 CPS를 형성한다. 또 다른 구체예에서는, 이관능성 PEG 분자가 인접하는 CPS에 결합함으로 해서, 공유적으로 교차 결합된 조성물을 형성한다. 이들 특정 구체예에서, PEG는 에테르 결합에 의해 CPS에 결합되고, 다른 구체예에서는 에스테르 결합에 의해 PEG가 CPS에 결합되며, 또 다른 구체예에서는, PEG 분자9들)이 에테르 결합과 에스테르 결합의 두가지 모두에 의해 CPS 분자(들)에 결합될 수 있다. PEG/CMC 조성물은 다분기형 및/또는 다지형 PEG를 포함할 수 있다. 목적하는 점탄성을 갖는 조성물을 만드는 것이 가능하며 이러한 조성물은 공간 충전 물질, 하중 지지용 물질, 항부착성 조성물, 약물 전달용 비히클 또는 조직과 의료 기기의 윤활제로서 이용될 수 있다.

Description

의료 용도의 카르복시메틸셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜 조성물{CARBOXYMETHYLCELLULOSE POLYETHYLENE GLYCOL COMPOSITIONS FOR MEDICAL USES}
우선권 주장
본 출원은 2007년 11월 28일자로 발명자 사무엘 제이.팔콘 및 리차드 에이. 버그의 미국 실용신안 특허출원 제11/998,048호 "의료 용도의 카르복시메틸셀를로스 폴리에틸렌 조성물"에 기초한 우선권 주장 출원이다.
기술분야
본 발명은 유도화된 카르복시다당류 (CPS: carboxypolysaccharides) 및 특히 카르복시메틸셀룰로스 (CMC: carboxymethylcellulose)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (1) PEG-수식 CMC, (2) 산성 촉매 하에 CMC에 결합된 PEG 에스테르, (3) 염기성 촉매 하에 CMC에 결합된 PEG 에스테르, 및 (4) CMC 또는 CPS에 결합된 PEG 에테르를 형성하기 위한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 유도화된 CMC, 및 (5) 이들의 공간 충전용 조성물, 하중 지지용 (load bearing) 조성물, 윤환제, 항접착성 조성물 및 피부 충전재로서의 용도에 관한 것이다.
카르복시메틸셀룰로스 (CMC)는 생체적합성과 생체재흡수성을 가지며 수용성인 반합성 다당류이다. 미국 식약청 (FDA)는 시판되는 고순도 CMC의 안정성을 확인하고 많은 제품에 사용하도록 승인하였다. CMC는 정전기적 상호반응,이온성 교차 결합, 수소 결합, 반 데어 발스 상호반응 및 물리적 상호침투에 의해 다양한 폴리머와 반응할 수 있다. CMC는 안정하고, 간편하며 다양한 이화학적 특성을 가지므로, 제약, 식품 및 화장품 산업에 다양하게 응용되고 있다.
CMC는 카르복시다당류 (CPS)의 일종이다. CPS는 이식가능한 폴리머 제조에도 이용되어 왔다. CPS는 히드록실 (-OH)기의 일부가 카르복실기 (-COOH 또는 -COO-)로 치환된 사카라이드 단당류로 만들어진 폴리머이다. 따라서, CMC와 같은 CPS에는 히드록실기와 카르복실기가 어느 정도 존재한다. 카르복실화에 의해 폴리머 사슬 사이에 이온 교환이 일어나거나, 또는 폴리머 사슬 간에 이온 교환이 일어날 수 있기 때문에 겔이 생성된다. 이러한 겔은 이식가능한 의료용 폴리머를 비롯하여, 다양한 용도에 사용되어 왔다.
발명의 개요
본 발명은, 종래의 이식용 폴리머 재료가, 이들이 위치하게 될 조직에 따라 바람직하지 못한 특성을 나타냈다는 이제까지 알려지지 않았던 발견에 기초한 것이다. 예를 들어, 생래적으로 탄성이 높은 조직에, 비교적 탄성이 낮은 폴리머를 이식할 경우 그 조직에 응력이 생겨서 조직 손상 및 부패를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 어떤 조직과 그 조직 내에 또는 그 조직 근방에 이식할 폴리머의 탄성을 맷치시켜 그 폴리머 소재의 생체적합성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 또 다른 측면은 CMC나 또는 기타 카르복시다당류 (CPS)를 함유하는 종래의 조성물들은, 광범위한 탄성을 갖거나 탄성을 충분히 조절할 수 있으면서 생체적합성이 향상된 이식용 폴리머를 제조하는데는 부적합하다는 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명자들은 이중기능성 또는 다관능성 폴리(에틸렌)글리콜 (PEG)에 의해 수식되거나 또는 이것과 교차 결합된 CPS를 함유하는 새로운 조성물을 개발하였다. 일반적으로 본 발명에 유용한 PEG는 글리시딜 에테르 부분을 갖는다. 글리시딜 에테르 부분은 독성 부산물을 형성함이 없이, 부가 반응을 통해, 다른 반응성기와 공유 결합을 형성할 수 있는, 에폭사이드이다. 이러한 PEG는 본 발명에서 "PEG-에폭사이드"로 칭한다. PEG-에폭사이드는 에폭사이드 부분을 에폭사이드 부분을 하나, 두개 ("PEG 디글리시딜 에테르; "PEGDDE") 또는 세개 또는 그 이상 ("다분기형 (multi-branch) PEG" 또는 "다지형 (multi-arm) PEG") 가질 수도 있다. 다분기형 PEG는 사슬내 탄소 원자들이 에폭사이드 부분을 가지고 있는 PEG이다. 다지형 PEG는 여러개의 PEG 폴리머 사슬이 "허브" 부분을 통해 서로 부착되어 있는 PEG로서, 상기 PEG 사슬들은 하나 이상의 에폭사이드 부분을 갖는 것이다. 글리시딜 에테르 부분을 하나 이상 갖는 PEG는 교차 결합된 부분을 점점 더 많이 가질 수 있는 조성물을 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 구체예들에 있어서는, 염기성 또는 산성 촉매 하에 이관능성 PEG, PEG 디글리시딜 에테르 (PEGDDE)를 CPS와 반응시켜 CPS 폴리머 사슬들 간에 공유 교차 결합을 갖는 조성물을 형성할 수 있다. 다관능성 PEG(예컨대, 이관능성 PEG 또는 PEGDDE; 다분기형 사슬 PEG 또는 다분기형 PEG를 이용하여 공유 결합에 의해, 사슬 내에 또는 사슬과 사슬 사이에 CPS-교차 결합된 조성물을 형성할 수 있다.
몇가지 구체예에서, PEG-에폭사이드는 CPS의 히드록실기와 공유결합을 형성할 수 있음으로 해서 에테르 결합을 형성할 수 있다. 또 다른 구체예에서, PEG-에폭사이드는 CPS의 카르복실기와 공유 결합을 형성할 수 있음으로 해서 에스테르 결합을 형성할 수 있다.
몇가지 구체예에서, 수산화나트륨 (NaOH) 존재 하에서 PEG-에폭사이드와 CPS의 염기성 촉매 작용에 의해 종래 기술의 CMC 조성물과 비교할 때 탄성이 감소된 조성물을 얻을 수 있다. 이러한 새로운 재료는 비교적 높은 에테르 함량과 비교적 낮은 에스테르 함량을 갖는다는 특징이 있다. PEG-에폭사이드의 상대적인 양이 증가함에 따라, 유도화된 CPS의 탄성은 조절 가능한 방식으로 감소될 수 있기 때문에, 목적하는 그리고 조절된 탄성을 갖는 이식용 CPS-함유 폴리머를 최초로 제조하는 것이 가능하였다.
또 다른 구체예에서, 수산화암모늄 (NH4OH) 존재 하에 PEG-에폭사이드 및 CPS의 염기성 촉매 작용에 의해 종래 기술의 CPS-함유 조성물에 비해 탄성이 증가된 재료를 제조할 수 있다. 이들 몇가지 구체예에서, 이 재료들은 에스테르 결합을 상당히 많이 갖는다는 특징이 있다.
또 다른 구체예에서, PEG-에폭사이드와 CPS의 산성 촉매 작용에 의해 종래 기술의 CPS 조성물에 비해 탄성이 증가된 재료를 만들 수 있다.
또 다른 구체예에서, CPS 상의 관능기 (히드록실기 및 카르복실기)의 수에 비해 비교적 소량의 PEG-에폭사이드를 사용할 수 있으면, PEG-에폭사이드가 오직 하나의 관능기에만 결합할 수 있음으로 해서, 다른 CPS 분자들 사이의 실질적인 교차 결합 없이 CPS 모노머를 "수식 (decorating)"할 수 있다. 또 다른 구체예에서는, 보다 많은 양의 PEG-에폭사이드를 사용하며, 사슬내 또는 사슬간 교차 결합을 일으킬 수 있다. 사슬내 교차 결합을 증가시키면 그 물질의 탄성을 증가시킬 수 있다. 따라서, PEG-에폭사이드와 CPS의 상대적인 비율을 조정하고, 촉매 (예컨대 NaOH, NH4OH, 또는 산성 촉매) 상태를 조절함으로써, 폴리머를 이식하고자 하는 조직의 탄성과 맷치되도록 그 폴리머 재료의 탄성을 미세하게 조정하는 것이 가능하다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 다중 반응성 에폭사이드 부분을 가질 수 있는 다지형 또는 다분기형 PEG를 사용하는 것을 들 수 있다. 이러한 다지형 및/또는 다분기형 PEG의 사용에 의해 CPS 유닛 당 보다 많은 교차 결합을 갖는 겔을 제공할 수 있고, 이로 인해 PEGDDE (" 이관능성" PEG)로 만들어진 재료보다 탄성을 더 높일 수 있다.
또한, 또 다른 측면에서, 추가의 침전 및/또는 정제 단계를 거치지 않고 CMC/PEG 겔을 현장에서 제조 및 중합시킬 수 있다. 이러한 측면의 구체예는 간편한 제조 공정이 요구되는 경우 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 새로운 조성물은 다양한 의료 및 기타 응용 분야에 사용될 수 있다. 이러한 PEG-CPS 결합된 재료를 함유하는 조성물은 일차 외과 수술 동안 항부착 용도의 겔이나 막으로, 또는 교정 외과 수술 동안 재부착을 감소시키기 위한 용도로, 또는 장기간 하이드로겔 임플란트용으로, 디스크 대체물용으로 만들어질 수 있다. 이러한 막, 비드, 미립자, 코팅물 및 겔의 제조 및 기타 용도는 미국특허 제5,096,997, 6,017,301, 6,034,140, 6,133,325, 6,566,345, 6,869,938 및 7,192,984에 설명되어 있으며, 이들 각각의 특허 문헌은 그 내용 전체가 본 발명에 참고 통합된다.
본 발명의 조성물은 약물을 조직에 전달하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물을 이용한 약물의 전달 장소의 비제한적인 예로는 피부, 상처, 점막, 내부 장기, 내피, 중피, 상피를 들 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물을 이용한 볼 (buccal), 눈, 코, 내장, 항문, 질 투여가 이용될 수 있다.
특정 구체예를 이용하여 본 발명을 더욱 설명한다. 본 발명의 기타 목적, 특성, 및 장점은 본 발명의 명세서와 첨부된 도면을 참조하면 명확히 이해할 수 있다. 본 발명의 도면에 관한 설명은 다음과 같다:
도 1은 PEGDDE에 의한 CMC 폴리머의 수식 및 에테르 결합 또는 에스테르 결합 형성을 도시한 다이아그램이다.
도 2는 본 발명의 두가지 에테르 결합을 경유하여 PEGDDE에 의한 CMC 폴리머의 사슬내 교차 결합을 도시한 다이아그램이다.
도 3은 본 발명의 NaOH 촉매 존재 하에 가교된 CMC/PEGDDE 복합체에 있어서 G"/G' 비율 (tanδ) 대 프리퀀시를 도시한 그래프이다.
도 4는 CMAG/EP의 비율을 달리하는 본 발명의 CMC/PEGDDE 복합체에 있어서 에폭사이드 당량이 tanδ에 미치는 효과를 도시한 그래프이다.
도 5는 NaOH 존재 하 염기성 조건 하에서 형성된 본 발명의 CMC/PEGDDE 복합체의 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 스펙트로그램이다. 곡선 A, B, C 및 D는 여러가지 CMAG/EP 비율을 갖는 복합체의 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 NH4OH 존재 하, 염기성 촉매 하에서 교차 결합된 본 발명의 CMC/PEGDDE 복합체의 tanδ 대 프리퀀시를 도시한 그래프이다.
도 7은 CMC 단독 (그래프 A) 또는 CMC/PEGDDE (그래프 B)에 대한 FTIR 스펙트러그램 그래프이다. 이들 복합체들은 NH4OH 존재 하 염기성 촉매 하에서 교차 결합된 것들로서, 그래프 B에서 에스테르 결합의 독특한 쇼울더를 나타내고 있다 (화살표).
도 8은 산성 촉매 하에 교차 결합되고 CMAG:EP 비율을 달리하는 본 발명의 CMC/PEGDDE 복합체와 CMC 의 tanδ 대 프리퀀시를 도시한 그래프이다.
도 9는 CMC A와 PEGDDE의 산성 촉매된 반응 산물의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다. 그래프 A는 미반응 CMC A, 그래프 B는 1%아세트산에서 반응되고 CMAG/EP 비율이 3.6인 CMC /PEGDDE, 그래프 C는 0.01% 시트르산에서 반응되고 CMAG/EP 비율이 14.3인 CMC A/PEGDDE의 그래프이다.
도 10은 미반응 CMC B (그래프 A) 및, 산성 촉매 하에서 교차 결합되고, CMAG/EP 비율이 5.1:1인 본 발명의 CMC B/PEGDDE 복합체 (그래프 B)의 tanδ 대 프리퀀시를 도시한 도면이다.
도 11은 CMC 및 산성 촉매 하에서 교차 결합되고, CMAG/EP 비율이 5.1:1인 본 발명의 CMC B/PEGDDE 복합체의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 12는 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용한 다분기형 PEG-에폭사이드를 도시한 도면이다.
도 13은 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용한 다지형 PEG-에폭사이드을 도시한 도면이다.
도 14는 두가지 겔, 즉, CMC C와 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)로 만들어지고 열안정화된 겔 (그래프 A) 및, CMC C와 PEGDDE로 만들어지고 후속적으로 열 안정화된 겔 (그래프 B)에 있어서의 tanδ 대 프리퀀시를 나타낸 그래프이다.
도 15a 및 15b는 PEG/CPS 조성물이 백에 담겨 있는, 본 발명의 두가지 구체예를 도시한 도면이다.
도 15a는 실린더형 백에 PEG/CPS 조성물이 들어 있는 본 발명의 한가지 구체예를 도시한 도면이다.
도 15b는 구형 백에 백에 PEG/CPS 조성물이 들어 있는 본 발명의 한가지 구체예를 도시한 도면이다.
도 16a 및 16b는 환대 (annulus)에 의해 둘러싸인 수질핵 대체물로서, 백 중에 PEG/CPS 조성물을 갖는 척추골을 도시한 도면이다.
도 16a는 척추체, 환대, 그리고 수질핵 대체물로서 안에 포함된 PEG/CPS 충전 백을 도시하고 있는 척추골의 정면도이다.
도 16b는 환대에 의해 둘러싸인 수질핵 대체물로서 PEG/CPS 충전 백을 갖는 추간강을 나타내는, 두개의 인접한 척추골의 측면도이다.
도 17a 및 17b는 환대 내에 수질핵 대체물로서 복수개의 PEG/CPS 충전백을 갖는 척추골을 도시한 도면이다.
도 17a는 복수개의 PEG/CPS 충전백을 환대 태에 포함하고 있는 척추골의 정면도이다.
도 17b는 환대 내에 복수개의 PEG/4 충전백을 갖고 있는 추간강을 보여주는, 두개의 인접한 척추골의 측면도이다.
도 18은 추간강의 환대에 결손이 있고 그 안에 PEG/CPS 충전백이 복수개 함유되어 있는 본 발명의 일 구체예의 정면도로서, 하나의 백이 결손 부위를 막고 있다.
발명의 상세한 설명
정의
이하의 상세한 설명에서 사용되는 용어의 정의를 다음에 설명한다. 그러나 어떤 경우에 있어서는, 다른 의미의 정의가 해당 용어에 사용될 수도 있다. 그러한 경우에는 적절한 정의가 제공된다.
"교차 결합" 또는 "교차결합"이라는 용어는 화학 시약을 이용하여 두개의 다당류 사슬이 한데 공유 결합하는 것을 의미한다.
"수식 (decoration)"이라는 용어는 하나의 다당류 사슬에 화학 시약이 공유 결합하는 것을 의미한다.
"CMC"라는 용어는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 의미한다. "CMC A"는 허큘리즈 CMC 등급 7H PH 로트PEG 82666를 포함한다. "CMC B"는 허큘리즈 등급 9M31F PH 로트PEG 90252를 포함한다. "CMC C"는 허큘리즈 등급 7H PH 로트 PEG92013을 포함한다.
"교차-결합제" 또는 "교차결합제"라는 용어는 두개의 다당류 사슬이 서로 공유 결합할 때 사용되는 화학 물질을 의미한다.
"PEO"라는 용어는 폴리에틸렌 옥사이드를 의미하는 것으로서, -(O-CH2-CH2)-를 함유하는 화합물의 반복 단위로 구성된 폴리머이다. PEO는 분자량이 약 5000 kDa를 초과한다.
"달톤" 또는 "D"라는 용어는 분자량 단위로서, 1D는 양성자 질량에 상당한다.
"PEG" 또는 "폴리에틸렌 글리콜"이라는 용어는 -(O-CH2-CH2)-를 함유하는 화합물의 반복 단위로 구성되지만 분자량은 약 200 달톤 내지 약 5000 kDa인 폴리머를 의미한다.
"에폭사이드"라는 용어는 산소 원자 하나가 두개의 인접 탄소 원자들에 결합된 유기 관능기로서, 화학식은 -CH(O)CH2이다. 본 발명에서 에폭사이드는 "글리시딜 에테르"라고도 칭해진다. 에폭사이드는 교차 결합 또는 수식 반응에 이용될 수 있는, 매우 반응성이 높은 관능기이다.
"글리시딜 에테르"라는 용어는 -CH(O)CH2 부분을 함유하는 유기 관능기이다. 그의 한가지 예로는 본 발명의 구체예에 사용된 교차결합제인 폴리(에틸렌)글리콜 디글리시딜 에테르 (PEGDDE)를 들 수 있다. 다분기형 PEG와 다지형 PEG는 "글리시딜 체테르"의 의미 내에 포함된다.
"하이드로겔"이라는 용어는 물 중에서 팽윤하지만 물에 용해되지는 않는 폴리머 매트릭스를 의미한다.
"에테르 결합"이라는 용어는 탄소-산소-탄소 결합 결합으로 이루어진 유기 관능기를 의미한다. 한가지 예는 C-O-C 결합을 함유한다.
본 발명에서 중합과 관련하여 사용되는 "에스테르 결합"이라는 용어는 O=C-R기 (여기서 R은 폴리머이다)로 이루어진 유기 관능기를 의미한다.
"경벽압 (transmural pressure)"이라는 용어는 주머니 (sac) 내부의 정수압에서 주머니 외부의 정수압을 뺀 압력 값이다.
"라플라스의 법칙"이라는 용어는 경벽압, 용기 장치 (예컨대, "백", "주머니")의 반경 및 벽면 응력 사이의 두가지 관계를 가리킨다. 구형의 경우, 벽면 장력 "T" = 압력 "P" 곱하기 반경 "R" 또는 T=PR이다. 실린더의 경우, T=PR/2이다.
"점도"라는 용어는 가해진 힘에 반응하여 비교적 높은 내유동성을 갖는 물질의 액체와 유사한 특성을 가리킨다. 점도는 물질의 끈적이거나, 액체와 유사한 특성의 척도이다.
"저장 점도 (Storage Viscosity)" (G'/ω) = 탄성 계수 G'를 프리퀀시 (ω)로 나눈 값이다.
"역학적 점도 (Dynamic Viscosity)" (G"/ω) = 손실 계수 (G")를 프리퀀시 (ω)로 나눈 값이다.
"점탄성 (viscoelastic)"이라는 용어는 탄성 (고체와 유사한)과 점성 (액체와 유사한) 특성을 모두 갖는 폴리머 물질의 특성을 의미한다.ㅏ
"탄성 (elasticity)"이라는 용어는 어떤 물질의 전체적인 강성 (stiffness)에 대한, 탄성 계수 G'의 기여로서 정의되는 레올로지 특성을 의미한다. 탄성의 특정 구체예로서 퍼센트 탄성을 들 수 있다.
"퍼센트 탄성"이라는 용어는 100 * G'/(G'+G")로서 정의된다.
"의가소성 (pseudoplastic)"이라는 용어는 전단 속도가 빨라질 경우 용액 중의 점도가 감소하는 것으로 특징지어지는 몇가이 폴리머 용액의 레올로지 특성을 의미한다.
"요변성 (thixotropy)"이라는 용어는 일정한 전단력에서 용액의 좀도가 경시적으로 감소하는 것으로 특징지어지는 몇몇 폴리머 용액의 레올로지 특성이다.
"푸리에 변환 적외선 분광법", "FTIR 분광법" 또는 "FTIR"이라는 용어는 에스테르, 에테르 등과 같은 다양한 유기 관능기를 검출하는데 이용되는 분석 기술을 의미한다. FTIR은 분자 (예컨대 관능기)에 의한 적외선 전자기 래디에이션의 흡수도에 기초한다.
"카르복시메틸 무수글루코스 단위" 또는 "CMAG 단위" 또는 "CMAG"라는 용어는 다당류 폴리머 사슬의 개별적인 반복 단위이다.
"CMAG/EP 비율" 또는 "CMAG/EP"라는 용어는 교차결합 만응에서 CMAG 당량 대 에폭사이드 (EP) 당량의 비율을 의미한다.
"다지형 (multi-arm) PEG"라는 용어는, 코어 분자의 주변에 형성되는 PEG들로서 그 코어에 복수개의 PEG 분자가 공유적으로 결합되도록 해주는 PEG를 가리킨다. 다지형 PEG에는 4지형 PEG, 6지형 PEG, 또는 그 밖에 코어 분자에 부착된 복수개의 PEG를 갖는 여하한 PEG가 모두 포괄된다.
"다분기형 (multi-branch) PEG"라는 용어는 사슬내 (in-chain) 에폭사이드 부분이 결합되어 있는 하나의 PEG 폴리머를 가리킨다. 다분기형 PEG는 에폭사이드:에틸렌 옥사이드 부분의 비율이 특별하다는 특징을 가질 수 있다. 완전히 유도화된 다분기형 PEG는 에폭사이드:에틸렌 옥사이드 비율이 2이다. 그러나, 다분기형 PEG는 에폭사이드:에틸렌 옥사이드 비율이 2 미만일 수도 있고, 상기 비율의 평균값이 복수개의 PEG 분자들에 있어서 필수적일 필요는 없음을 숙지하여야 한다.
"인산염 완충염수" 또는 "PBS"라는 용어는 인산염 완충액을 함유하는 수용액을 의미한다.
"염기성 촉매작용"이라는 용어는 염기의 존재 하에 가속화 또는 증진되는 화학 반응을 의미한다.
"산성 촉매작용"이라는 용어는 산의 존재 하에 가속화 또는 증진되는 화학 반응을 의미한다.
"이온성 교차 결합" 또는 "이온성 교차결합"이라는 용어는 이온 결합을 통해 성분들을 결합시키는 방법을 의미한다.
특정 구체예에 관한 설명
특정 구체예에 대한 설명은 본 발명의 여러 측면들을 설명하고자 하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 명세서에 설명된 조성물들의 다른 응용예들 역시 과도한 실험에 의하지 않고도 당업자에 의해 실시될 수 있음을 이해할 수 있다. 이들 구체예들은 모두 본 발명의 일부이다.
PEG / CMC 조성물
본 발명은 에테르 또는 에스테르 결합으로 결합된 CMC와 PEG를 갖는 다양한 조성물을 포함한다. CMC는 서로 결합된 당 (sugar) 잔기로 구성된 폴리머로서, 이들 각각은 당 부분에 부착된 카르복실 잔기를 가질 수 있다. CMC의 각각의 당 잔기에는 카르복실화를 위한 잠재적인 부분이 3개 존재한다. 카르복실 잔기는 화학적으로 반응성이기 때문에, CMC 상의 이들 위치는 유도화를 위한 잠재적인 장소가 된다. 유도화된 CMC 상의 활성기의 수인 CMC의 치환도 (degree of substitution: "DS" 또는 "ds")는 조절 가능하다.
도 1은 본 발명의 CMC 및 PEG 성분들을 도시한 것이다. 도시된 CMC의 일부분은 두개의 셀로비오스 단위 (각각의 CMAG 단위는 FW가 242 달톤임)를 포함한다. 두개의 에폭사이드 단위를갖는 PEGDDE도 도시되어 있다 (동그라미친 부분). PEG는 에테르 결합 (좌하부) 또는 에스테르 결합 (우하부)를 통해 CMAG 단위에 결합될 수 있다.
도 2는 에테르 결합을 경유하여 PEG 교차결합된 CMC를 도시한 것이다. PEG 분자의 각 말단은 인접한 CMC 분자들의 히드록실기와 결합되어 있다.
PEG / CMC 조성물의 용도
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 다음 중 한가지 이상에 이용될 수 있다:
(1) 척수에서와 같이 큰 하중이 걸릴 수 있는 위치에서 수질핵의 증가 또는 대체를 위한, 하중 지지 (load-bearing)용 조성물로서 이식에 적합한 것들을 비롯한 공간 충전재로서;
(2) 약물, 성장 인자, 활성 펩티드, 유전자, 세포, 트롬빈과 같은 응혈 인자, 및 항생제, 항염제, 스테로이드, 에피네프린 등을 비롯한 호르몬, 및 노르에피네프린 등과 같은 혈관수축제 생물활성 물질의 조절 방출을 위한 전달용 비히클로서;
(3) 약물, 성장 인자, 활성 펩티드, 유전자, 세포, 트롬빈과 같은 응혈 인자 및 항생제, 항염제, 스테로이드, 에피네프린 등을 비롯한 호르몬, 및 노르에피네프린 등과 같은 혈관수축제와 같은 생물 활성 물질의 국소화된 방출을 위한 전달용 비히클로서;
(4) 조직 엔지니어링 산업 및 식품 산업의 두가지 모두에 있어서 지방 흡수 및 단백질 커플링용 바인더로서;
(5) 관절 및 의료 장비의 윤활제;
(6) 섬유증, 신경독소, 염증 매개물질, 자유 래디칼 및 기타 유독 물질로부터 조직을 코팅 및 조직을 보호;
(7) 항부착용 조성물; 및
(8) 피부 충전재로서;
유용한 특성의 비제한적인 예로는 생물부착성, 생물재흡수성, 항부착성, 점성 및 물리적 상호침투(physical interpenetration)를 들 수 있다.
PEG / CMC 조성물의 제조
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 겔, 막, 비드, 스폰지 및 코팅물을 비롯한 여러가지 형태들 중 한가지 이상으로 제조될 수 있다.
CMC와 기타의 CPS를 PEG-에폭사이드와 결합시키는 기술은 의료용 기구에 광범위한 잠재력을 가지며 두가지 유형의 조성물을 포함한다. 하나는 CMC 분자들을 함께 교차 결합시키지 않고, CMC를 PEG로 수식하는 방법을 포함한다. 또 다른 하나는 PEG-에폭사이드를 이용하여 CMC 분자들을 함께 교차결합시키는 방법을 포함한다. CMC와 PEG-에폭사이드와의 반응은 부가 반응이기 때문에 공지의 유독한 부산물을 전혀 생산하지 않는다. 미반응 PEG-에폭사이드를 가수분해시킴으로써, 생물학적으로 적합한 것으로 알려진 PEG 디올을 얻을 수 있다.
이와 대조적으로, 몇몇 종래기술에 따른 교차결합제는 바람직하지 못한 부산물을 만들어낼 수 있다. 예를 들어, 카르보디이미드는 폴리머를 교차 결합시킬 수 있지만, 이들의 반응은 단순한 부가 반응이 아니기 때문에, 반응성 부산물들이 일반적으로 생산되고, 이들은 다시 조직과 반응하여 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용은 심각한 부작용, 특히 폴리머 조성물이 장기간 동안 그 위치에 남도록 의도되는 경우 특히 심각한 부작용을 초래할 수 있다.
이와 유사하게, 다른 종래기술의 교차결합제도 원치 않는 부작용을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 디아크릴레이트, 디메타크릴레이트, 디아크릴아미드 및 디메타크릴아미드와 같은 아크릴레이트는 모두 반응성 부산물을 생산하며, 몇몇 경우에는 독성이 매우 높은 부산물을 만들어낸다. 마찬가지로, 히드라지드, 토실레이트, 티올-함유 CPS (예컨대 티올화 HA) 및 광활성화가능한 교차결합제들은 일반적으로 유독한 부산물을 생산하기 때문에, 이들의 생체적합성은 제한을 받는다.
본 발명에 포함될 수 있는 CPS의 종류는 CMC로 국한되지 않는다. 그보다, 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 히드록시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체도 포함된다.
종래기술의 CPS와 비교할 때, 조직 내에서의 CPS의 체류 시간이 장기간일 것이 요망되는 상황에서는 CMC이 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 히알루론산 (HA)은 많은 조직에 존재하는 흔한 CPS이다. HA는 이식용 조성물에 사용되어 왔지만, HA는 조직 효소에 의해 CMC보다 더 쉽께 분해될 수 있다. CMC는 생체적합성이 높고, 알려진 부작용이 거의 없으며, 조직에 장기간 노출된 후에도 잘 관용된다.
공간 충전재 ( Space Filling Materials )
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 질병이나 상처의 원인이 되는 조직 중의 공백 부분 (void)을 충전시키는데 특허 유용할 수 있다. 예컨대, 외과 수술 중 종양을 제거하면 조직 부피만큼 손실이 생길 수 있다. 장기 또는 조직의 기능이 장기 또는 조직의 형상에 의존하는 상황에서, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 그러한 공백 부분을 채우는데 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 조직 덩어리가 소실되는 함몰형 상처와 같은 상처에 있어서도, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 그러한 공백 부분을 메우는데 이용될 수 있다.
하중 지지용 재료 ( Load - Bearing Materials )
이에 더해서, 조직 덩어리가 퇴행 또는 다른 원인에 의해 소실되는 상황에서는, 본 발명의 PEG/CMC (PEG/CPS) 조성물을 이용하여 그러한 조직 소실의 부작용을 경감시킬 수 있다. 특정 측면에서, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 하중 지지용 목적으로 이용될 수 있다. 예컨대, 척추체의 뼈 중의 공백 부분 ("뼈 공백 부분") (예컨대, 척추디스크 핵의 퇴행 또는 종양의 외과적 제거에 의해 발생함)은 몇가지 경우에 있어서는 척추 신경의 압박으로 인하여, 통증, 감각 손상 및/또는 운동량 또는 기능의 저하등을 일으킬 수 있다. PEG/CMC 조성물은 교차결합도를 여러가지로 하여 제조될 수 있으며, 교차결합도가 높은 경우, 이들 조성물은 증가된 하중을 지지할 수 있다. 이러한 조성물을 만들기 위해서, 분자량이 더 작은 CMC를 사용할 수 있는데, 이에 따라, CMC를 보다 높은 농도로 사용할 수 있고, 이로 인해, 교차 결합에 이용가능한 에테르기와 카르복실기가 더 많을 수 있다. 또한, 저분자량의 PEG-에폭사이드, 다지형 PEG 및/또는 다분기형 PEG를 이용하여 매트릭스 중의 공유 교차결합의 수 ("교차결합 밀도")를 증가시킬 수 있다. 교차 결합 밀도가 증가할수록, 하중을 견디는 매트릭스 능력도 증가할 수 있다. 따라서, 특정 측면에서, 고도로 교차결합된 PEG/CPS 조성물을 핵 대체물로 사용하거나 또는 다른 뼈 공백 부분을 충전하는데 이용할 수 있다.
이러한 특정 구체예에서, PEG/CMC (또는 PEG/CPS) 조성물은, 추간판 공간 내의 생체적합성 주머니 또는 백에, 디스크 및/또는 디스크 핵이 존재하였던 뼈 공백 부분, 또는 본 발명 조성물을 함유시킬 것이 요망되는 기타의 장소에 위치될 수 있다. 백은 예컨대 SilasticTM 등과 같은 실리콘 기반 폴리머, MylarTM과 같은 변형성이 덜한 물질 또는 기타 적절한 물질로 만들 수 있다. 백에 가해질 것으로 예상되는 하중 하에서 파열되지 않고 견딜 수 있는 충분한 강도를 갖는 백을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, PEG/CPS 조성물과 벽면 장력 (라플라스의 법칙 하에서)의 두가지 모두는 하중을 견딜 수 있기 때문에, 이러한 구체예는 비교적 큰 하중이 걸릴 상황에서 이용될 수 있다.
따라서, 몇가지 구체예에서, 추간판 공간 또는 기타 위치에 잘 맞는 적절하나 크기를 갖는 생물학적으로 호환가능한 백 (백 내부로의 물질의 도입은 허용하지만, 원치 않는 물질 손실은 허용하지 않는 "일방형" 밸브를 가질 수 있음)를 수축된 조건 하에 삽입할 수 있다. 이러한 삽입은 척추체 및 환대에 대한 외상을 최소화시킬 수 있다. PEG/CPS 교차 결합된 조성물은 일단 공간 내로 삽입되면, 바늘을 이용하여 백 내부로 도입될 수 있다. 일단 백 내로 주입되면, PEG/CPS 조성물은 중합하여 지지 구조를 형성함으로써, 손상되거나 소실된 핵을 대체할 수 있다. 뼈의 명확한 손실이 있는 경우 (예컨대, 종양의 제거에 기인하는), PEG/CPS 조성물은 원하는 형상 (x선, CAT 스캐닝, 또는 기타 조영법)으로 형성될 수 있다. PEG/CPS 하중 지지용 조성물 대체물은 일반적으로 외과적으로 이식될 수 있다. 별법으로, 생체적합성 백 또는 주머니는 핵 치환을 위한 전술한 바와 같은 수축 조건 하에서 삽입된 다음, PEG/CPS 조성물로 충전되어, 하중 지지용 재료로 중합될 수 있다.
몇가지 구체예에서, 복수개의 백 또는 주머니를 이용할 수 있다. 특히, 큰 하중이 예상되는 상황 (예컨대, 무릎, 발목 또는 기타 하지 부분 또는 등 하부)에서는, 경벽압, 밀폐된 주머니의 반경과 벽면 응력 사이의 잘 알려진 라플라스 관계식을 이용하기 위하여 소형 주머니들을 여러 개 사용할 수 있다. 본 발명에서 "경벽압"이라는 용어는 주머니 내부의 정수압에서 주머니 외부의 정수압을 뺀 압력값이다. 따라서, 주어진 경벽압에서, 주머니의 반경이 작을수록, 그 주머니에 가해지는 벽면 응력도 낮아지게 된다. 이와 대조적으로 주머니 크기가 크면 반경이 더 크기 때문에, 동일한 경벽압에서 벽면 응력이 더 커지게 된다.
라플라스 관계식 (구형의 경우: T=PR, 실린더형의 경우; T=PR/2)에 기초해서, 본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 PEG/CPS 조성물로 충전된 소형의 실린더형 주머니들을 이용하여 뼈의 공백 부분 내로 이들을 각각 삽입할 수 있다. 예상되는 하중과 나란한 방향으로 소형 주머니들을 길이축 방향으로 정렬하는 것이 요망될 수 있다. 따라서, 중합이 일어나는 동안, 반경이 더 큰 주머니를 하나 이용하는 것보다소형 주머니들을 복수개 사용하는 것이 하중을 더욱 잘 지지할 수 있다.
이에 더해서, 환대가 손상된 상황에서는, 추간판 공간 내로 하나 이상의 주머니를 도입함으로써, 그 중 하나의 주머니는 환대 내의 구멍 근처에 위치시키도록 할 수 있다. 따라서, 충전시, 환대 내의 구멍 근방에 위치한 주머니는 그 구멍을 효과적으로 밀봉하여, 척추 물질의 손실을 최소화시킬 수 있다. 다른 구체예에서는 소형 주머니들은 삽입 및 충전 (하중을 지지하기 위해) 될 수 있고, 크기가 더 큰 "플러그" 주머니는 추간판 공간 내부로 도입될 수 있다. 이 플러그 주머니가 본 발명의 PEG/CPS 조성물로 팽창되면, 이 주머니는 환대 내부의 구멍을 효과적으로 막아서 작은 주머니들이 빠져 나가는 것을 방지해준다.
생물활성 물질들의 조절형 전달을 위한 비히클
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 약물, 생물학적 물질, 영양분 또는 기타 생물학적으로 활성적인 물질 (생물활성 물질)을 동물에게 전달하는데 이용될 수 있다. PEG/CMC 조성물은 조절 방출형 조성물 제공을 n이해, 그 안에 생물활성 물질을 혼입시킬 수 있다. 일반적으로, 교차 결합을 더 많이 갖는 PEG/CMC 조성물은 교차 결합을 덜 갖는 조성물에 비해 생물활성 물질을 더 잘 유지하는 경향이 있다. PEG/CMC 매트릭스 외부로의 단순한 확산에 의해 PEG/CMC 조성물로부터 방출된 생물활성 물질들의 경우가 그것이다. 생물활성 물질의 크기가 큰 경우 (예컨대, 단백질), 이 생물활성 물질은 PEG/CMC 매트릭스 외부로의 단순 확산 경로 및 PEG/CMC 매트릭스로서의 방출의 조합에 의해 방출되어 체내에서 분해된다.
방출이 일어나는 유형과 관계 없이, 생물활성제의 방출은 본 발명의 PEG/CMC 조성물의 조성을 변화시킴으로써 원하는대로 조절할 수 있음을 알 수 있다. 생물활성 물질의 종류는 한정될 필요가 없다. 오히려, 그 방출을 조절하고자 하는 생물활성물질을, 본 발명의 PEG/CMC 조성물을 이용함으로써 효과적으로 전달시킬 수 있다.
생물활성 물질의 국소화된 방출을 위한 비히클
생물활성 물질의 국소적 방출이 요망되는 상황에서 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 유용할 수 있다. 이러한 상황의 한가지 예는, 조직으로 국소화된 외상이 국소화된 염증을 일으키는 경우인 외과 수술 후 조직 치유가 일어나는 동안에 해당한다. 따라서, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 출혈을 제어하기 위한 혈관수축 물질 (예컨대 노르에피네프린과 같은 혈관수축제) 또는 지혈 촉진을 위한 물질 (예컨대, 응혈인자)을 함유할 수 있다. 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 화학요법 중 독성 물질의 국소화된 전달에도 유용할 수 있다. 예컨대, 종양재절제 수술 후, 수술 부위에 화학요법제가 혼입되어 있는 PEG/CMC 조성물을 국소적으로 투여하는 것이 요망될 수 있다. 이러한 국소화 응용예는 필요한 장소에서 항종양 의약의 농도 상승을 허용하는 한편, 전통적인 정맥 주사의 전신적인 부작용을 경감시켜 준다.
단백질 커플링용 바인더
다른 용도에는 생물활성적이건 그렇지 않건, 단백질, 지방 및 기타 생물학적 물질의 보다 일반적인 용도가 포함된다. 따라서, 본 발명의 공간 충전용 PEG/CMC 조성물에 단백질을 혼입시킬 수 있다. 이러한 단백질의 예로는 콜라겐, 젤라틴 또는 기타 기술 분야에 알려진 물질을 들 수 있다.
윤활제
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 의료 장치용으로 효과적인 윤활제일 수 있다. 의료 장치를 체내 삽입하는 경우, 적어도 일부의 조직 외상이 일어날 가능성이 있다. 외상은 아무리 사소한 것이어도 조직 손상을 일으킬 수 있고, 원치 않은 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 부작용으로는 출혈, 염증, 부착 형성 또는 상처를 들 수 있다. 의료 장치를 체내에 삽입하기 전에 본 발명의 PEG/CMC 조성물로 코팅함으로써, 이러한 외상을 줄일 수 있다.
윤활제는 급성 또는 만성 용도의 두가지 용도 모두로 사용할 수 있다. 따라서, 요도 카테터 삽입과 같은 급성 시술의 경우, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 용이한 삽입 뿐만 아니라 통증 경감 및 기타 불편 사항을 줄이는데 이용될 수 있다. 요도의 외상을 경감시킴으로써 본 발명의 PEG/CMC 조성물의 사용으로 인해, 카테터 삽입 후배뇨시 통증, 요도 흡착의 부작용을 감소시킬 수 있으며 감염 위험도 줄일 수 있다.
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 효과적인 조직 윤활제일 수도 있다. 조직이 인접한 조직 (예컨대 관절)에 상처를 입히는 상황에서, 본 발명의 조성물은 마찰을 감소시킴으로써 국소화된 외상을 경감시킬 수 있다. 따라서, PEG/CMC 조성물을 병소 관절 내로 주입함으로써, 통증을 완화시킬 수 있다. 마찰과 통증을 감소시킴으로써, 염증의 통상적인 연쇄작용을 억제할 수 있는 것이다. 염증을 억제함으로써, 염증의 2차 부작용도 감소시킬 수 있다. 이러한 부작용은 특히 대식세포, 백혈구, 비만세포, 호산구 및 단핵세포에 의해 매개될 수 있는데, 이들 세포는 각각 상황을 악화시킬 수 있는 생물활성 물질을 생산할 수 있다. 예컨대, 비만세포는 정상적인 조직 단백질을 분해할 수 있는 강력한 프로테아제를 함유할 수 있다 (예컨대 비만세포 트립타제 및 비만세포 키모트립타제). 뿐만 아니라, 호중구, 대식세포 및 다른 염증 세포로부터 일련의 인터류킨이 방출될 수 있다. 인터류킨은 강력한 화학유인 분자이룻 있고 다른 염증 세포들을 해당 부위에 국소적으로 끌어모을 수 있기 때문에 조직 외상의 부작용 효과를 지속시킬 수 있다. 마지막으로, 조직 외상은 통증 경로의 강력한 자극원인 물질 P를 함유하는 것으로 알려진 신경펩티드-함유 신경 (예컨대, c-섬유)를 활성화시킬 수 있다. 통증을 일으키는 것에 더해, 물질 P는 강력한 화학유인 물질이면서 비만세포의 자극원이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 PEG/CPS 조성물은 척추에서와 같이 관절을 윤활시키는데 이용될 수 있다. 특히, PEG/CPS 조성물은 인접한 측부 가시 돌기들 사이의 후관절을 윤활시키는데 이용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 조성물은 무릎, 어깨, 팔꿈치, 손목, 발목 및 엉덩이를 비롯한 다른 관절에 있어서도 윤활제로서 유용하다.
조직 코팅물 : 항부착용 조성물
본 발명의 PEG/CMC 조성물은 조직 코팅제로서 광범위한 용도를 갖는다. PEG/CMC 조성물은 항부착용 제제로서 이용될 수 있다. 부착이란 조직이 인접한 조직과 원치 않게 들러붙는 것이다. 부착은 외과수술의 결과로서 조직이 손상을 입는 경우 흔히 일어난다. 따라서, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 서로 들러붙는 경향이 있는 조직들 간의 물리적 장벽을 제공하는데 효과적으로 사용될 수 있다. PEG/CMC 조성물은 막, 겔 또는 스폰지일 수 있다. 미국특허 5,096,997, 6,017,301, 6,034,140, 6,133,325, 6,566,345, 6,869,938 및 7,192,984에는 많은 항부착 용도가 설명되어 있으며, 이들 문헌은 각각 그 내용 전체가 본 발명에 참고로 통합된다.
피부 충전물 ( Dermal Fillers )
피부를 증폭시키는 것은 미용 목적 또는 손상으로부터의 회복에 있어서 중요한 인자일 수 있다. 예를 들어서, 정상적인 노화시, 피부가 늘어지거나 또는 코입주름과 같은 주름이 생길 수 있다. 얼굴에 생기는 주름 또는 잔주름은 개인의 자존심이나 심지어는 경력에도 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 주름 또는 잔주름을 감소시킬 수 있는 조성물과 방법이 필요로 되어 왔다.
또한, 조직 손실로 인해 피부에 만흔이 남을 수도 있다. 예컨대, 진피낭 제거, 지방위축증 또는 고형 종양의 제거에 의해 조직 덩어리의 손괴가 일어날 수 있다. 그 밖에, 총상, 자상 또는 기타의 도려내진 상처는 피부에 만흔을 남길 수 있다. 원인이 무엇이든, 더욱 매끄럽고 심지어는 형상까지 제대로 갖출 수 있도록 조직의 부피감을 증가시킬 수 있는 피부 충전물을 제공하는 것이 요망될 수 있다.
이러한 목적에 몇가지 조성물이 이용될 수 있다. 연조직 확장에는 주사가능한 물질로서 콜라겐이 흔히 사용된다. 또한, 단백질, 지방, 히알루론산 (HA), 폴리알코올 및 기타 폴리머를 비롯한 수많은 다른 물질들이 주사용 피부 충전물로서 사용되어 왔다. 그러나, 콜라겐, 젤라틴 및 HA와 같은 비교차결합성 친수성 폴리머는 그 성능이 만족스럽지 않고 그 장소에 효과적으로 남아있기 위해서는 공유적으로 교차결합되어야만 한다. 한 예가 ZYDERM
Figure pct00001
인데, 이것은 교차결합되지 않은 소의 콜라겐으로서, 이것이 피부 충전물로서 효과적이기 위해서는, 이를 글루타르알데히드와 먼저 교차결합시켜 ZYPLAST
Figure pct00002
로 변환시켜야만 한다. 마찬가지로, HA 역시도 교차 결합을 먼저 행하지 않고서는, 체내에 주사 또는 이식되었을때 공간 충전 물질로서 충분히 효과적이지 못하였다.
CMC 및 변형 CMC 조성물은 피부에 주사될 이러한 조성물이 공간을 충전시켜주고 지지체 요구되는 부위에 지지 역할을 해주는 독특한 특성을 갖는다. 요망되는 지지체의 한가지 예는 노화로 인해 피부 및 피하의 부피감이 소실된 얼굴에 있어서 피부 확장이다. CMC는 역동적이고, 가소성이며 제로 전단 점도, 조직 부착성, 응집력 및 유동 특성과 같은 독특한 물리적 특성을 갖는 탄성 겔이라는 특징을 갖는다. 이에 더하여, 이것은 공유 교차결합을 필요로 하지 않고도 이러한 특성을 달성할 수 있다. CMC는 CMC를 화학적 변형시킴으로써 사람에 대한 시술용으로 이를 주사하기에 이상적인 폴리머로 만들어주는 다수의 물리적 특성을 갖는다. 예컨대, 치환도를 변화시키면 겔의 점도와 요변성이 극적으로 변화한다. 이 물질의 생물적합성과 점탄성은 사람 피부 내로 주사하기에 매우 유용하며 체내에서 공간을 충전시켜주는 생체적합 폴리머가 된다.
공간 충전용 겔로서의 능력을 시험받은 다른 폴리머들로서 연조직 충전에 사용되어 온 다당류를 들 수 있으나 이들은 CMC보다 열등하다. 예컨대, HA는 탄성 겔로서 기능하기 위해서는 교차 결합시켜야만 한다. 교차 결합에 의해 HA는 입자로 변환되기 때문에, 교차 결합은 좁은 주사바늘을 통과하는 능력에 제한을 가한다. 예컨대, RESTYLANE
Figure pct00003
은 호환가능한 용액 중에 교차 결합된 HA로 이루어진 제품이다.
콜라겐과 같이 피부 증식에 사용되는 단백질 역시도 피부 충전물로서 작용하기 위해서는 교차 결합시켜야만 한다. 예컨대, ZYPLAST
Figure pct00004
는 교차 결합된 소의 콜라겐 피부 충전물이다.
CMC는 피부에 있어서 PEO 및 에멀젼과 같은 하이드로겔 폴리머를 비롯한 부가적인 물질을 위한 담체일 수 있다. CMC는 항산화제, 레티놀, 비타민 및 성장인자와 같은 약물을 피부에 전달하는데 이용될 수 있다. 폴리머들의 공유적 교차결합에 의해 이들이 입자로 변환되는데 이는 이들의 부가적인 폴리머, 리포좀, 에멀젼 또는 기타 미립자들의 전달 능력을 저하시킨다.
얼굴의 진피 중의 연조직을 증식시킴으로써 피부 함몰을 충전하기 위한 성형술을 개선하기 위해 수많은 물질들이 오랫동안 시험되어 왔다 (클라인 및 엘슨, Klein and Elson, The History of Substances for Soft Tissue Augmentation, Dermatological Surgery 26:1096-1105, 2000). 이 분야는 이제까지 명백히 우월한 물질 또는 재료가 없었기 대문에 앞으로도 지속적으로 연구되어야 할 분야이다 (호타, Hotta, Dermal Fillers : The Next Generation, Plastic Surgical Nursing 24(1):14-19, 2004). 이들 충전물은 소의 콜라겐, 돼지 콜라겐, 닭 또는 세균 발효된 HA, 젤라틴을 비롯한 여러가지 폴리머로부터 제조되는데, 이들 모두는 용해 시간 또는 면역원성 반응을 경감시키기 위해 공유적으로 교차 결합된다. 충전물은 또한 자가적인 인간 콜라겐 (환자로부터 유래된 교차 결합된 콜라겐), 인간 시신 진피 (교차 결합된 인간 콜라겐)을 포함하기도 한다. 또 다른 충전물은 PMMA 비드, 예TFE (증식된 폴리테트로플루오로에틸렌), 폴리락트산, 재조합 엘라스틴 및 인간에게 주사될 경우 겔을 형성하는 열가소성 물질을 비롯한, 진피 내에서 불용성인 것들이다 (클라인 및 엘슨, Klein and Elson, The History of Substances for Soft Tissue Augmentation, Dermatological Surgery 26:1096-1105, 2000). 최근, 세라믹 입자 (미국특허: 5,922,025)와 PMMA 마이크로스피어 (렘펄 등, Migration Studies and Histology of Injectable Microspheres of Different Sizes in Mice, Plast. Reconstr. Surg 113(5):1380-1390 (2004)도 연조직 증식에 이용된 바 있다.
피부 충전물은 흉터, 함몰부 및 주름을 충전하는데 사용된다. 피부 충전 ㅁ물질은 재료에 따라서는 이물 반응에 대한 포식작용을 비롯하여, 피부에서 여러가지 염증성 반응을 일으킨다 (렘펄 등, Lemperle et al., Human Histology and Persistence of Various Injectable Filler Substances for Soft Tissue Augmentation, Aesthetic Plast. Surg. 27(5):354-366; discussion 367 (2003). 피부 충전물의 한가지 목적은 허용불능한 염증 반응, 통증, 발적을 일으키는 이물질 반응 또는 과민 반응 또는 일정 기간 과도한 흉터 형성을 일으킴이 없이, 피부 표면을 보정하기 위해 진피를 일시적으로 증식시키는 것이다.
피부 증식에 사용된 최초의 물질은 소의 콜라겐으로부터 유래된 ZYPLAST
Figure pct00005
이다. 이러한 목적에 사용된 보다 새로운 물질은 세균이 생산한 HA로부터 유도된 RESTYLANE
Figure pct00006
이다. 생체적합성과 피부에서의 지속성 두가지 모두 충족되어야 하기 때문에, 새로운 피부 충전물질은 ZYPLAST
Figure pct00007
또는 RESTYLANE
Figure pct00008
와 같은 기존 제품과 비교되곤 한다 (나린스 외 Narins et al., A Randomized , Double - Blind , Multicenter Comparison of the Efficacy and Tolerabiliyt of Restylane Versus Zyplast for the Correction of Nasolabial Folds, Dermatol. Surg. 29:588-595 (2003).
최근, CMC를 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) 및 다가 이온과 함께 사용함으로써 이온적으로 결합된 물질이 생산된바 있다 (미국특허 7,192,984, 본 발명에 참고 ㅌ통합됨).
I 일반적 방법
다음 섹션에서는 CMC/PEG 조성물의 제조 방법이 설명된다. 그러나, CMC가 반드시 이하에 사용된 CPS일 필요는 없다. 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이, 여하한 CPS든, PEG/CPS 조성물을 제조하는데 이용할 수 있다.
A. CPS / PEG 조성물의 제조
본 발명의 CPS/PEG (또는 CMC/PEG) 조성물 제조를 위해서는, 일반적으로 물, 염수, 인산염 완충염수 또는 기타 적절한 용매에 CPS를 용해시킨다. 예를 들어, 수성 용매에 CMC를 용해시키는 것은 일반적으로, 미리 칭량된 분량의 분말 건조형 CMC를 상기 용매가 함유된 용기에 넣으면서, CMC가 완전히 용해될 때까지 보텍스 믹서 등을 이용하여 교반해주면서 수행한다. 몇몇 구체예에서, CMC는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 농도로 존재한다. CMC의 분자량은 약 50,000 D 내지 약 1,000,000 D, 또는 약 90 kD 내지 약 700kD일 수 있다.
PEG를 CMC와 반응시키기 위해서는, 에폭사이드 부분을 갖는 미리 칭량된 양의 PEG를 CMC 용액에 첨가하면서 CMC가 용해될 때까지 교반한다. 이어서, 촉매를 첨가하여 반응을 개시한다. 일반적으로, 이 반응은 완결될 때까지 진행시키며, CMC/PEG 조성물을 용액으로부터 침전, 건조시킨 후 분석 및/또는 사용을 위해 용액으로 재조성시킨다. 몇가지 구체예에 있어서는, 용액은 생체적합한 pH, 이온 강도 및 콜로이드 삼투압을 갖는, 생리적으로 적합한 용액일 수 있다. 에폭사이드 부분을 갖는 단쇄, 다분기형 또는 다지형 PEG를 사용할 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
PEGDDE는 약 0.01% 내지 약 20%의 농도로 사용할 수 있다. PEG의 분자량은 200 D 내지 약 50,000 D 범위이며, 다른 구체예에 있어서는 약 500 D 내지 약 8000 D이다.
특정 구체예에서, NaCl을 약 0.001 % 내지 약 10%의 범위로, 그리고 별법으로 약 0.01 내지 약 5.0%의 농도 범위로 사용할 수 있다. 어떤 구체예에서는, 등장염수를 사용할 수 있다 (예컨대, 약 0.9%).
필요하면, 다가 이온을 용액에 첨가하여 이온 결합된 물질을 생산할 수 이다. CaCl2*H2O는 약 0.001% 내지 약 50%의 농도로, 별법으로 약 0.01% 내지 약 10%의 농도로 사용할 수 있다. 다른 구체예에서, CMC/PEG 조성물은 인산염 완충염수 중에서 만들어질 수 있다.
촉매를 이용하여 교차 결합을 개시할 수 있다. 예컨대, 아세트산과 시트르산을 사용할 수 있다. 시트르산은 약 0.001% 내지 약 50%의 농도로, 또는 별법으로 약 0.01% 내지 약 10%의 농도로 사용할 수 있다. 아세트산은 약 0.001% 내지 약 100%의 농도, 또는 약 1% 내지 약 20%의 농도로 사용된다. 염기성 촉매 반응은 NaOH를 약 0.001% 내지 약 80%의 농도로, 또는 약 5% 내지 약 20%의 농도로 하여 달성할 수 있다. NH4OH는 약 0.001% 내지 약 40%의 농도, 또는 약 1% 내지 약 20%의 농도로 사용할 수 있다.
또한, 수소 결합 성분들을 얼마간 함유하는 조성물을 제조하기 위해 pH를 변화시킬 수 있다. 유용한 pH 범위는 약 6.0 내지 약 7.5의 범위일 수 있다. CMC/PEG 조성물을 적절한 pH를 갖는 완충 용액 중에 침지시킴으로써 pH를 조절할 수 있다.
또 다른 구체예에서, CMC/PEG 조성물은 후속적인 침전 및 재조성 단계 없이, CMC와 PEG-에폭사이드를 한데 혼합한 후 곧바로 사용될 수도 있다. 이렇게, CMC/PEGDDE 용액을 제조하여 시린지에 넣은 다음, 시린지를 멸균 (예컨대, 스팀을 이용)한 다음, 교차 결합 반응을 진행시킬 수 있다. 반응이 일어나면, 소형 (예컨대 29 또는 30 게이지) 주사 바늘을 통해 목적 장소로 상기 얻어진 물질을 주입할 수 있다. 다른 구체예에서, CMC 및 PEG 용액을 혼합에 앞서 멸균할 수 있다.
PEGDDE에 더하여, 다른 PEG-에폭사이드를 PEGDDE에 사용된 것과 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 따라서, 분자량을 달리하는 다지형 PEGs, 다분기형 PEGs, 또는 PEG-에폭사이드를 본 발명의 범위를 이탈함이 없이 사용할 수 있다.
B. 레올로지 방법
일단 CMC/PE 조성물이 제조되면, 그의 점탄성 특성은 기술 분야에 잘 알려진 장비와 방법에 의해 쉽게 측정할 수 있다. Thermo Haake RS300 Rheometer Newington, NH를 이용하여 원추형 및 평판 지오메트리에서 소규모 변형 진동 측정을 수행할 수 있다. 모든 측정은 25℃에서 35mm/1O 티타늄 원추형 센서를 이용하여 실시하였다. 탄성 계수 G' 및 손실 계수 G"를 프리퀀시 범위 0.628-198 rad/sec의 범위에서 구하였다. tanδ는 G"/G'로서 계산하였다.
카르복시메틸셀룰로스나트륨 (CMC)은 허큘리즈사 (Hercules)로부터 구입하였다 폴리(에틸렌 글리콜)디글리시딜 에테르 (PEGDDE)는 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corporation)로부터 구입하였다. 제조업체에 따르면, CMC A는 평균 Mn이 ~700,000 Da이고 CMC B는 평균 Mn이 ~200,000 Da이다. 피어스 케미칼 [Pierce Chemical (catalog No. 28374)]로부터 구입한 BupH 변형 Dulbecco' 인산염 완충염수 용액 (PBS) 중에서 30 mg/ml 고체 농도에서 제조된 겔에 대하여 레올로지 측정을 실시하였다. CMC를 실온에서 2시간 이상 PBS 내로 교반 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 얻어진 용액은 무색 투명하였으며 고체 흔적이 없었기 때문에 여과 없이 사용하였다.
CMC/PEG 조성물은 증기 멸균, 조사 또는 여과와 같은 방법으로 멸균 처리할 수 있다.
C. PEG / CPS 조성물의 압축 강도 측정
PEG/CPS 조성물의 압축 강도를 측정하기 위하여, 적절한 형상을 갖는 물질 시편 (예컨대, 1 inch x 1 inch x .25 inches)을 제조하여 탁자 등의 표면에 위치시켰다. 일단 중합이 일어나면, 특정 하중 (예컨대, 기지 중량)을 조성물에 가할 수 있다. 조성물이 파열될 때까지 중량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 또는, 조성물을 압력 게이지가 삽입된 바이스 내에 위치시키고, 조성물이 파열될 때까지 ㅎ하중량을 점진적으로 증가시킬 수도 있다.
II PEG - 유도화된 CPS 의 제조
CPS를 PEG로 유도화시켜 본 발명의 교차 결합형 물질이나 또는 비교차 결합형 물질 ("수식형 CPS")를 형성시킬 수 있다. 본 발명에서 PEG와 관련하여 "수식" 또는 "수식하다" 등의 용어는 PEG의 한쪽 말단에서 CPS 분자 상의 다른 장소까지의 공유 부착을 칭한다. PEG의 오직 한쪽 말단만이 CPS에 부착되기 때문에, PEG의 다른쪽 말단은 결합되지 않은 상태이다. 따라서, 수식된 CPS는 인접한 다른 CPS 분자나 또는 내부-CPS 결합을 통하여 그 자신끼리 교차결합하지 않는다. 이에 따라, CPS는 CMC 분자를 "수식"하는 PEG의 측쇄를 갖는다. 다른 구체예에서, CPS/CMC 조성물은 사슬내부 및/또는 사슬간 공유 결합이 일어날 수 있도록 제조될 수 있다.
링커의 한쪽 말단만이 CPS 스트랜드에 커플링되도록 하기 위하여, CPS를 과량의 몰 (CPS의 치환도에 기초함)로서 사용할 수 있다. 예컨대, 활성 카르복실산기 대 링커의 몰 비율을 약 20 - 약 50의 범위로 사용함으로써 고도로 비교차결합된 CPS 또는 CMC를 얻을 수 있다. 별법으로, 낮은 몰 비율을 이용하여, CPS 분자들 간에 보다 많은 교차 결합이 일어나도록 할 수도 있다. 고도로 교차결합된 CPS가 요망되는 구체예에서는, 카르복실 잔기 대 링커에 대한 몰 비율을 비교적 낮게 할 수 있다 (예컨대 약 0.5 미만 내지 약 20). 비수축형 CPS 분자를 함유하는 용액 (예컨대 비교적 묽은 CPS 용액) 중에서 링커 분자를 몰 과량 사용하면 교차 결합이 거의 없이 CPS를 유도화시킬 수 있다. 그러나, CPS 분자가 수축되거나 (예컨대 높은 CPS 농도) 또는 한데 밀집되어 있는 경우, 상이한 CPS 사슬들 간에 교차 결합하려는 경향이 증가될 수 있다. 당업자들은 복적하는 교차결합도를 갖는 CPS를 제조하기 위해 카르복실 잔기 대 링커 분자의 몰 비율을 적절히 선택할 수 있다.
PEG로 수식된 CPS는 일반적으로 비수식형의 CPS에 비해 탄성과 점도가 더 낮다. 따라서, PEG로 수식된 CMC는 조직에 더 부착될 수 있고, 수식되지 않은 CMC가 PEG-수식형 CMC에 비해 감소된 생체적합성을 가질 수 있는 상황에서 더욱 유용하게 사용될 수 있다.
A PEG 수식형 CPS ( PEG Decorated CPS )
일련의 구체예에서, PEG의 글리시딜 에테르 부분은 CPX 상의 두가지 유형의 반응성 부분, 즉, 히드록실기 또는 카르복실기와 반응할 수 있다. PEG가 히드록실기와 반응할 경우, 얻어지는 부자는 에테르 결합을 함유한다. PEG가 CPS 상의 카르복실기와 반응할 경우에는, 얻어지는 분자는 에스테르 결합을 함유한다.
CPS의 반응성 부분들의 수에 비해 PEG가 몰 과량으로 존재하는 상황에서, 선호되는 반응은 PEG들끼리의 실질적인 사슬간 교차결합 없이 하나의 PEG와 하나의 CPS 간의 반응이다. 이러한 "PEG로 수식된 CPS"는 교차결합된 PEG/CPS 조성물과 대조할 때, 탄성이 비교적 낮은 조성물에 있어서 특히 유용하다.
CMC를 PEG로 수식하면 조성물의 생체적합성을 증가시킬 수 있다. CPS를 PEG로 수식하면 또한 조성물의 탄성이 감소될 수 있는데, 이는 유도된 물질이 (높은 치환도 (d.s.)를 갖는 CPS에서) 이용가능한 유리 히드록실을 덜 갖게 될 것이기 때문이다. 이용가능한 반응성 기의 수가 적을수록, 그 물질의 요변성 역시도 감소된다.
B. PEG 교차 결합형 CPSs
탄성이 더 많은 조성물이 요망되는 상황인 경우, CPS를 PEGDDE와 함께 교차결합시킬 수 있는데, 이 경우 CPS와 PEGDDE의 상대적인 양은 더욱 동등하다. 특정 구체예에서는, PEGDDE에 비해 CPS를 더 많은 양으로 사용함으로써, PEGDDE 한 분자가 CPS 두 분자와 결합하도록 선호되는 반응을 유도할 수 있다.
CPS 상에는 반응성 부분이 두가지 유형 (예컨대 카르복실기와 에테르기)으로 존재하기 때문에, PEG 교차결합형 CPS는에스테르 또는 에테르 결합을 가질 수도 있고, 또는 PEG의 한쪽 말단에는 에스테르 결합이, PEG의 다른쪽 말단에는 에테르 결합이 있을 수도 있다.
1. 산성 촉매 또는 염기성 촉매의 효과
본 발명자들은 일어나는 반응의 종류에 반응 조건이 영향을 미칠 수 있다는 것도 발견하였다. 예를 들어, CPS에 PEGDDE를 산성 촉매형으로 부가시킬 경우 한가지 유형의 교차 결합된 조성물이 생성되는 반면, CPS에 PEGDDE를 염기성 촉매반응으로 부가시킬 경우에는 또 다른 유형의 교차 결합 조성물이 생성될 수 있다. 이들 두가지 유형의 반응은 각각 소망되는 서로 다른 특성을 갖는 PEG 교차 결합형 CPS를 생성시킬 수 있다.
2. 다관능성 PEG
PEGDDE ("이관능성" PEG)에 더해, 다관능성 PEG도 사용할 수 있다. 다분기형 PEG 및 다지형 PEG를 이용하여 교차 결합도가 증가된 CMC/PEG 조성물을 만들 수 있다. 예컨대, 이러한 유형의 PEG를 사용하면 중합을 보다 신속하게 수행할 수 있다. 이에 따라, 이러한 물질은 이식 전, 이식 후에 신속 제조할 수 있고, 현장 (in situ) 결합을 실시하여 보다 오래 지속되고 보다 탄성적인 물질을 만들어낼 수 있다. 이러한 조성물은 공백 부분을 채워야 하는 상황, 또는 디스크 핵이 손상되어 척추 신경이 척추체 또는 가시돌기에 의해 압박을 받는 상황에서 사용하는데 특히 유용하다.
보다 반응성인 종류를 사용함으로써 CMC/PEG 조성물의 탄성 및/또는 강성을 증가시킬 수 있음을 이해할 수 있다. CMC (또는 CPS)의 MW를 증가시키면 점도가 더 높은 용액이 생성되어, 조작하기가 더 어려워지는 것으로 알려져 있다. 이와 반대로, CMC의 MW를 저하시키면 점도가 더 낮은 수용액이 얻어질 수 있다. 분자량이 더 낮은 CMC (또는 CPS)를 사용하면 교차 결합의 양을 증가시킬 수 있다. 분자량이 더 낮은 CMC를 사용할 경우, 잘 녹을 수 있는 CMC의 총질량을 증가시키는 한편, 용액의 점도는 조작하기 쉬울 정도로 낮추는 것이 가능하다. 이에 따라, 원하는 탄성을 갖는 교차 결합된 조성물을 생성하는데 필요한 CMAG/EP 비율을 제공하는데 충분한 PEG 에폭사이드를 적절한 양으로 첨가함으로써, 반응 속도가 상승되어, 물질을 보다 쉽게 제조할 수 있다.
3. 현장 교차 결합 ( In Situ Cross - Linking )
이러한 신속한 교차 결합 반응은 신속한 투여가 요망되는 부위에 있어서 현장 사용하는데 특히 바람직하다. 몇몇 구체예에서는 성분들을 사용 전에 멸균시키고, 최종제제를 멸균 용액으로부터 제조할 수 있다. 이러한 상황에서는 신속히 교차 결합하는 혼합물을 제조한 다음 원하는 부위로 도입할 수 있다. 전술한 논의 내용으로부터, 가교 결합 반응 속도를 증가시키는 방법은 여러가지가 있을 수 있다. PEGDDE 또는 다관능성 PEG의 양을 증가시키거나, CMC (또는 CPS)의 MW를 감소시키는 것, 개시제 또는 촉매의 양을 증가시키는 방법을 단독으로 또는 조합적으로 사용함으로써 지지 관절, 함몰성 상처, 외과 수술등을 비롯한 다양한 상황에서 유용하게 사용되기에 충분히 빠른 속도로 중합시킬 수 있다. 또한, 이러한 현장 중합 조성물을 이용하여 코입주름, 눈가의 까마귀발 주름 및 기타 피부 잔주름을 충전시키는 것과 같이, 보다 장기간 지속되며 보다 간편한 주름 충전물을 제공할 수 있다.
1. 산성 촉매반응
CMC와 PEG의 산성 촉매 생성물을 생산하기 위해, 본 발명자들은 다음 표 1에 제시된 물질과 조건을 이용하였다.
Figure pct00009
전술한 반응 조건은 어디까지나 설명을 위한 것이고, 탄성을 여러가지로 달리하는 본 발명의 여러가지 조성물을 이용하는데 다른 조건 (CPS, 산, pH, CMAG/EP의 비율 등)을 사용할 수 있음을 이해할 수 있다. 일반적으로, 본 발명자들은 강산 (예컨대 아세트산)이 탄성이 높은 조성물을 만들어내는 경향이 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 반응 온도가 높을수록 더 탄성적인 물질이 생산되는 것도 발견하였다. 뿐만 아니라, 본 발명자들은 CMAG/EP 비율을 약 10 미만으로 할 경우, CMAG/EP 비율이 그보다 더 높은 경우에 비해, 탄성이 더 큰 조성물이 생산되는 것도 발견하였다. 그러나, 고온 (예컨대 40℃)에서 매우 낮은 비율의 CMAG/EP (예컨대 2.4)로, 강산 (예컨대 아세트산)을 사용하는 경우, 교차 결합성이 너무 높아서 불용성인 조성물이 얻어졌다.
본 발명자들은 또한 두가지 반응 물질 모두가, 유도화되지 않은 CMC보다 낮은 프리퀀시에서 약간 낮은 복합 점도 (complex viscosity)를 갖는다는 것도 발견하였다. 높은 프리퀀시에서, 유도화되지 않은 CMC는 유도화된 CMC에 비해 훨씬 높은 복합 점도를 가졌다. 복합 점도의 강도에는 두가지 요소가 있는데, 저장 점도 (η"=G'/ω)와 역학적 점도 (η'=G"/ω)가 그것이다. 본 발명자들은 낮은 프리퀀시에서, 역학적 점도가 유도화된 CMC에 비해 유도화되지 않은 CMC의 경우 훨씬 더 높다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 손실 계수 G"이 낮은 프리퀀시에서 더 높고 낮은 변형 속도에서 복합 계수에 더 큰 기여를 한다는 것을 시사하는 것이다.
2. 염기성 촉매반응
특정 구체예에서, 본 발명자들은 염기성 촉매를 이용하여 글리시딜 에테르를 CMC와 반응시켰다. 특정 구체예에서, 수산화나트륨 (NaOH)과 수산화암모늄(NH4OH)을 사용할 수 있다. 본 발명자들은 NaOH를 이용한 염기성 촉매 반응에 의해 에스테르가 거의 없는 교차결합된 조성물이 생성됨으로 해서, 주로 에테르-결합된 조성물이 얻어졌다는 것을 발견하였다. 이러한 조성물들은 유도화되지 않은 CMC에 비해 탄성이 낮다. 염기성 촉매 반응에 의한 물질들은 일반적으로, 유도화되지 않은 CMC에 비해 탄성이 더 낮다. 겔의 탄성은 에폭사이드 대 히드록실 비율을 조절함으로써 변경될 수 있다. 상기 비율이 감소될수록 탄성은 증가한다. 이와 반대로, 에폭사이드 함량이 증가할수록, 조성물의 탄성은 감소한다. 특정한 이들 구체예에서, 고도로 교차 결합된 조성물은 형성되지 않으며, 반응에 의해 PEG 수식형 CMC가 생산된다.
이와 대조적으로, 본 발명자들은 NH4OH를 이용한 염기성 촉매반응에 의해 에스테르가 약간 형성된 조성물이 생산되었음을 발견하였다. NH4OH 촉매된 PEGDDE/CMC 반응에 의해, 탄성이 감소된 조성물이 얻어졌는데 이것은 고도로 수화(팽윤)된 하이드로겔이다.
3. 중성 촉매반응
조직을 산성 또는 염기성 조성물에 노출시키는 것이 바람직하지 않은 상황에서는, 중성 조건을 이용하여 PEG/CPS 폴리머를 만들 수 있다. 비록 중합 반응 속도는 산성 또는 염기성 조건에서 개시되는 것들보다 일반적으로 느리지만, 에폭사이드는 카르복실기 또는 에테르기와 중성 조건 하에서 반응할 수 있다. 그러나, 반응 속도는 그 반응에 이용가능한 반응성 부분의 수를 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다. 따라서, 평균 분자량이 낮은 CPS 또는 PEG를 사용함으로써, 다분기형 PEG, 다지형 PEG 또는 이들 성분들 각각의 조합물을 사용함으로써, 고도로 교차 결합된 폴리머 조성물을 생산할 수 있으며, 이관능성 PEG 및 고분자량 성분으로 만들어진 조성물에 비해, 압축 강도와 탄성을 더 높일 수 있다.
C. CMC / PEG 조성물의 멸균
전술한 바와 같이, CMC/PEG 조성물은 열을 이용하여 간편하게 멸균시킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 오토클라브나 기타 증기를 내는 기구를 이용하여 조성물을 가열할 수 있다. 몇몇 경우에서는 CMC/PEG 조성물을 제조한 다음 이를 시린지와 같은 전달 기구내에 넣는 것이 요망될 수 있다. "3 단계" 공정을 이용하여 CMC/PEG 조성물을 만들 수 있다. 여기서 3 단계란 (1) CMC/PEG 혼합물을 얻는 단계, (2) 개시제를 첨가하여 교차 결합 반응을 개시하는 단계 및 (3) 교차 결합된 물질을 침전 및 재조성시키는 단계이다. 별법으로, CMC/PEG 조성물을 "1단계" 공정을 이용하여 제조할 수도 있는데, 여기서는 CMC/PEG 용액을 개시제를 이용하여 만든 다음 멸균용 ㅈ전달 기구에 넣는다. 이러한 상황에서는, 가열에 의해 조성물이 멸균될 뿐만 아니라, 교차 결합 속도도 증가된다. 현장 멸균 후, CMC/PEG 조성물을 쉽게 사용할 수 있다.
III . CMC / PEG 조성물의 용도
본 발명의 CMC/PEG 조성물은 공간 충전 물질, 생물활성 물질용 전달 비히클, 하중 지지용 물질, 항부착용 조성물 및/또는 조직, 관절, 의료 기구용 윤환제, 피부 충전물 및 기타 의료 용도로 이용될 수 있다.
공간 충전용 물질 ( Space Filling Materials )
또 다른 구체예에서, 공간 충전용 물질은 내부 장소에서 벌크를 제공하는데 이용될 수 있다. 예를 들어서, 움직임이 많지 않은 (예컨대 몸통) 부위의 내부 조직의 제거 (예컨대, 지방세포낭의 제거, 총상, 국소화된 종양의 제거)로 인하여 공백 부분이 생긴 경우, 원하는 형상과 원하는 탄성을 갖는 임플란트를 만들 수 있다. 본 발명의 원리에 따라 만들어진 이러한 공간 충전 물질은 체내에서 오래도록 머물 수 있으면서 고도로 생체적합한 물질이다. 이러한 물질은 어떤 형상이든지 원하는대로 만들 수 있다. 따라서, 만일 공백 부분이 불규칙적인 경우, 외과 시술의는 그 공백 부분에 맞게 임플란트의 형상을 맞출 수 있다. 피부를 통해 외과적 절제를 행한 후, 그 이식물을 삽입하고 상처를 봉합한다. 별법으로, 외과 시술의는 PEG/CMC 물질이 안에 들어 있는 입자들을 갖는 겔을 함유하는 조성물을 주사할 수도 있다. 공백 부분 내부로 도입된 후, 상기 물질은 그 공백 부분의 형상에 따라 모양을 갖추기 때문에, 균일한 외관 구조를 제공할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 공간 충잰 물질을 생체적합성 주머니에 함유시킬 수도 있다. 예컨대, PEG/CMC 교차 결합된 조성물을 척추 내로 삽입하여 추간판 핵이 손상된 상황을 지지할 수 있다. PEG/CMC 조성물을 주머니 안에 가둠으로써, 이 이식된 물질은 압착력을 견딜 수 있고, 이에 따라, 퇴행성 디스크에 환자들에 있어서 통증의 흔한 원인이 되는 신경 자통 (nerve pinching)을 피할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 PEG/CMC 물질을 건조시켜 막을 만들 수 있다. 미국특허 5,906,997 (본 발명에 참고로 통합됨)에 설명된 바와 같이, 겔을 제조한 다음 겔을 건조시킴으로써 CPS/PEO 막을 만들 수 있다. 본 발명의 PEG/CMC 조성물을 이용하여 유사한 막을 만들 수 있다.
하중 지지용 물질
또 다른 측면에서, PEG/CPS 조성물을 이용하여 골격계 내의 하중을 지지시킬 수 있다. 예컨대, 척추는 퇴행, 손상 또는 질병으로 인해 구조적 지지체의 손상이 흔히 발생하는 부위이다. 특히, 디스크가 손상된 경우, 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 쉽게 사용할 수 있다. 수질핵이 부분적으로 또는 완전히 소실된 경우, 본 발명의 조성물을 이용하여 소실된 조직을 대체할 수 있다. 이들 몇몇 구체예에서는, 손상된 부위에 삽입 전에, 탄성이 있고 비교적 비압착성인 조성물을 중합할 수 있다. 또 다른 경우, 본 발명의 조성물을 중합 전에 투여하여, 조성물이 현장 중합되도록 한다. 예컨대, 뼈가 단순히 손실되어, 불규칙한 형성으로 손괴가 생긴 경우, 본 발명 성분들의 혼합물을 주사할 수 있다. 중합 후, 이 조성물은 그 손괴 부위에 딱 들어맞음으로 해서, 구조적 지지체 역할을 할 수 있다.
또 다른 상황에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 백 또는 주머니에 집어 넣을 수 있다. 이들 구체예에서는 (1) 조성물이 백 또는 주머니에 의해 압착에 대해 지지될 수 있고, 및/또는 (2) 조성물이 그 자신의 하중 지지 능력을 가지기 때문에, 하중 지지 능력이 증가될 수 있다.
도 15a 및 15b는 PEG/CPS 조성물이 백 또는 주머니에 들어 있는 본 발명의 구체예를 도시한 도면이다. 도 15a는 구체예 1500을 도시한 것으로, 외형의 꼭대기 부분 1504 및 외형의 측면부 1508이 봉입 공간을 정의한다. 이 구체예에서는, 봉입된 공간 내에 PEG/CPS 조성물 1512가 그려져 있다. 도 15b는 또 다른 구체예 1501 를 도시하고 있는데, 백 또는 주머니의 외형의 1504는 구형을 갖는다. PEG/CPS 조성물 1512는 외형 1504에 의해 정의된 형상 안에 나타나 있다.
항부착 물질 ( Antiadhesion Materials )
또 다른 구체에에서, 본 발명의 조성물은 항부착 물질로서 이용될 수 있다. 항부착 목적을 위해 CMC 조성물을 사용하는 방법은 미국특허 5,906,997, 6,017,301, 6,034,140, 6,133,325, 6,193,731, 6,869,938, 및 7,192,984에 개시되어 있다. 이들 각각의 특허 문헌은 그 내용 전체가 본 발명에 참고로 통합된다. 본 발명의 CMC/PEG 조성물의 겔, 막 및 기타 유형은 유사한 방식으로 이용될 수 있다.
CMC / PEG 복합체를 이용한 약물 전달
본 발명의 CMC/ㄸ 조성물을 이용하여, 여러가지 약물, 생물학적 물질및 기타 화학 물질을 전달할 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다. 바람직하지 못한 전신적인 부작용은 줄이면서도, 원하는 장소에 원하는 농도로 국소적으로 전달하는데 특정 물질이 유리하게 이용될 수 있다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는 치료적 단백질, 예컨대, 지혈을 달성 및 유지하는데 도움을 주는 트롬빈, 뼈, 연골, 피부 및 기타의 조직 및 세포 유형의 성장 인자를 들 수 있다. 이들 펩타이드 및 단백질 성장 인자들 중 몇몇은 골형성 단백질 (BMP: bone morphogenic protein), 상피성장인자 (EGF: epidermal growth factor), 연결조직 성장인자 (CTGF: connective tissue growth factor), 혈소판 유도형 성장인자 (PDFG: platelet derived growth factor), 안지오텐신 및 관련 펩타이드 및 RGD-함유 펩타이드를 포함한다.
또한, 국소적으로 작용하는 약물은 진균제, 히스타민, 항히스타민, 항염 약물 (메토트렉세이트), 국소용 마취제, 혈관신생 촉진약물 (예컨대, 심혈관 치료용) 및 항신생혈관 인자 (예컨대, 종양 치료용)을 포함한다.
안티센스 DNA를 비롯한 DNA-기반 치료제, 유전자 치료제 및 RNA-기반 치료제 역시 본 발명의 조성물을 이용하여 적절하게 전달된다. 이 제제들은 내인성 유전자의 전사를 억제 또는 촉진하기 위해 이용될 수 있거나, 또는 별법으로 국소 치료를 촉진하기 위해 외인성 유전자 산물을 제공할 수 있다.
국소적으로 전달되는 화학요법제 역시도 전달가능하다. 이들의 예로는 미생물 병태를 치료하기 위한 항생제, 항진균제, 항기생충제, 알킬화제를 비롯한 항신생조직제, 항대사물질제 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
경점막 경로 또는 경피 경로로 전달될 수 있는, 기타 전신 작용 약물들처럼, 여러가지 호르몬과 스테로이드들이 전달될 수 있다. 여기에는 IgG, 응혈 인자 및 점액다당류증 또는 기타 병태의 치료를 위한 효소가 포함된다.
심혈관계 약물에는 혈관확장제, 예컨대 터뷰탈린 및 저투여량의 에피네프린을 비롯한 베타-아드레노수용체 작용제, 노르에피네프린, 고투여량의 에피네프린 등을 비롯한 알파-아드레노수용체 길항제, 및 니트로프루사이드 및 니트로글리세린을 비롯한 혈관확장제가 포함된다.
전술한 설명에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 이들은 단지 본 발명의 다른 많은 구체예를 대표할 뿐이다.
관절의 윤활작용
본 발명의 특정한 측면은 관절 및 연골 조직의 윤활을 위하여 PEG/CPS 교차결합된 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 뼈, 인대, 힘줄, 근막 또는 기타 연조직이 손상된 상황에서는, 치유가 되어도 매끄럽게 작용하는 조직이 생성되지 않을 수 있다. 예컨대, 척추 중 후관절에 대한 손상은 척추골의 비정상적인 정렬을 초래하고, 이는 다시 디스크 (환대 또는 수질핵)의 손상으로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 인접 척추의 측방 가시돌기들 사이에 주사할 수 있다 (정상적인 운동 중 정상적으로 서로서로 슬라이드하여 통과할 수 있음). 이러한 주사 후, 측방 가시돌기들을 서로 분리할 수 있으며, PEG/CPS 조성물에 의해 제공된 고유한 윤활작용이 추가적인 자극을 감소시켜줄 수 있다.
이와 유사한 방식으로, 힘줄, 인대, 및 근막에 대한 손상은 통증, 부기 및 기능 저하를 초래할 수 있다. 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 삽입함으로써, 운동성이 향상되고, 이들 조직에 대한 추가 손상 가능성을 저하시킬 수 있다.
조직 보호
PEG/CMC 조성물은 또한 조직을 손상으로부터 보호시키는데 이용될 수도 있다. 예컨대, 이러한 조성물은 말초 신경, 힘줄, 인대, 기타 연질 조직, 윤활막, 관절을 보호함으로써 통증을 완화시켜줄 수 있다.
예컨대, 힘줄 및 인대의 손상은 다른 조직 보다 그 치유가 더딘데, 그 이유는 부분적으로는 힘줄과 인대로의 혈류 속도가 근육, 장간막 등과 같은 조직에 비해 느리기 때문이다. 또한, 힘줄 스트레스-관련 손상은 종종 인접한 인대에 대한 스트레스 손상을 수반한다. 따라서, 정상 기능을 회복하기 위해서는 두가지 조직 모두의 치유가 요구된다. 그러나, 이러한 회복은 종종 더디고, 재발도 흔하다. 또한, 치유된 경우에도, 힘줄과 인대는 매끄럽지 못한 흉터를 수반하기 마련이다. 따라서, 치유 후에도, 먼저 상처 입은 힘줄이나 인대는 주변 조직과 마찰을 일으켜 상처가 재발하거나 회복 과정이 더뎌진다.
또 다른 예의 경우, 척수에서, 손상된 가시돌기 또는 척추체 역시 인접 조직에 마찰을 일으킬 수 있다. 이에 더해, 척추핵의 손실은 척추체에 압박을 가할 수 있어 척추 신경과 부딪치게 되는 결과를 초래하여, 종종 통증 및/또는 마비를 일으킬 수 있다.
또 다른 예는 말초 신경에 대한 손상을 포함할 수 있는데, 이 경우 연질 조직 손상, 외상 또는 염증 반응이 신경 조직의 손실이나 통증으로 이어질 수 있다. 본 발명의 PEG/CMC 조성물을 적용하면 염증성 반응이 감소될 수 있으므로, 예컨대 대식세포, 백혈구, 비만세포 또는 기타 유형의 염증 세포에 의해 매개되는 염증 반응에 의해 초래되는 2차 손상을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 관절의 통증을 최소화시키는데 유용할 수 있다. 관절염, 외상성 손상, 연골 퇴행 및 인대 손상을 비롯한 여러가지 병태에서, 관절이 아플 수 있다. 본 발명의 PEG/CMC 조성물은 손상된 관절 내로 도입되어 관절을 윤활시켜 줌으로써 움직임에 의해 야기되는 손상으로부터 인접 조직을 보호해준다. 예컨대, 무릎에 있어서, 관절경 시술시 PEG/CMC 조성물을 도입시킬 수 있다. 관절이 하중을 지지하여야 하는 상황 (예컨대 무릎, 엉덩이, 발목, 척추)에서는, PEG/CMC 조성물을 특히 높은 탄성을 갖도록 만들 수 있다.
피부 충전
본 발명의 조성물은 피부 충전물로서 특히 적합하다. 전술한 바와 같이, 종래 기술의 피부 충전물을 이용할 경우 겪는 어려움 중의 하나는 조직과 피부 충전물의 탄성의 미스맷치로 인한 것이다. 조직이 비교적 탄성적이고 피부 충전물은 비교적 덜 탄성적인 경우, 조직은 늘어날 수 있지만, 피부 충전물은 그렇지 못한 종괴(lump)가 발생할 수 있다. 이와 반대로, 피부 충전물의 탄성이 조직의 탄성보다 더 높을 경우에는, 공백 부분의 충전이 불완전하게 될 수 있다.
따라서, 피부 충전물의 점탄성 특성을 조직의 탄성과 근접 또는 맷치시킴으로써, 보다 양호한 공백부분 충전 물질을 생산 및 사용할 수 있는 한편, 조직-충전물 미스맷치로 인한 부작용도 최소화시킬 수 있다.
이에 더해, 사람은 나이가 들수록, 피부의 탄력/탄성이 저하되는 경향이 있다. 따라서, 피부 탄성이 감소된 대상자에 있어서는, 탄력적인 피부를 갖는 젊은 이들에서 사용되는 것보다, 탄성이 낮은 피부 충전제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 마찬가지로, 특정 조직들은 탄성이나 운동성을 달리하는 경향이 있다. 예컨대, 얼굴 근육을 둘러싼 피부 (예컨대 코입 주름)는 다른 조직 (예컨대 입술)과는 다른 스트레스를 받을 수 있다. 따라서, 동일 대상자라 하더라도 상이한 점탄성 특성을 갖는 피부 충전물을 선택할 수 있다.
이러한 피부 충전물의 사용은 특정한 필요에 따라 달라진다. 예컨대, 코입주름, 또는 눈가의 "까마귀발" 주름과 같은 잔주름을 충전하는데 사용될 경우, 균질한 겔 또는 소립자 형태의 피부 충전물을 사용하는 것이 요망될 수 있다. 균질한 젤을 사용하는 한가지 장점은 이들 물질들이 매우 작은 바늘을 이용하여 주사될 수 있고, 잔주름을 평탄하게 하는데 특히 적합한, 매우 매끄러운 충전물을 생산할 수 있다는 것이다. 보다 깊은 주름 (예컨대 코입 주름)에 사용되는 경우에는, PEG/CMC의 입자를 갖는 겔을 포함하는 조성물을 사용하는 것이 요망될 수 있다. 이러한 입자들은 본 발명이 속한 기술 분야의 공지 방법에 따라 제조될 수 있으며, 소망도는 크기를 갖도록 만들어질 수 있다. 코입 주름에 사용될 경우, 상기 입자는 작은 바늘 (예컨대 25 또는 30 게이지 바늘)을 쉽게 통과할 수 있을 정도로 충분히 작아야 한다. 조성물의 나머지는 비교적 점성이 더 낮은 PEG/CMC 겔일 수 있다. 주사 후, 입자들은 조직 내에서 추가로 수화될 수 있음으로 해서, 보다 균질한 조성물을 형성할 수 있다.
특정 구체예 (예컨대, "1단계")는 적절한 전달 기구 (예컨대 시린지)에서 제조하기 쉬운 예비 멸균 조성물을 제조할 수 있다. 목적하는 탄성을 갖는 예비 제조된 PEG/CMC 조성물은 작은 주사 바늘 (예컨대, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 게이지)을 통하여 원하는 부위로 직접 주사될 수 있다.
전술한 각각의 상황에서, 본 발명의 PEG/CMC 조성물이 유리하게 사용될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 설명된 구체예로 한정되는 것은 아니다. 당업자들은 본 발명의 교시 내용을 변형 또는 적의 채택하여 과도한 실험 없이 다른 변형예를 만들거나 이용할 수 있을 것이다. 그러한 모든 구체예 역시도 본 발명의 일부이다.
실시예 1. 묽은 NaOH 중 CMAG / 에폭사이드 비율 0.8/1을 이용한 CMC A와
PEGDDE 와의 교차결합
400ml 폴리펜텐에 증류된 탈이온수 (DIW) (250mL) 및 NaOH (2.5g; 60.25mm)를 첨가하였다. 400rpm에서 4분간 교반한 후, CMC A (5.0g; 40.83mm OH)를 첨가하고 25℃에서 35분간 계속 교반하였다. 이어서, PEGDDE (6.884g; 6.0mL; 8.7mm)를 첨가하고, 주변 온도에서 90분간 계속 교반하였다. 이후, 본 발명자들은 혼합물을 약 70℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 약 90℃에서 2 시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 밤새 냉각시켰다.
DIW를 이용하여 약 250 mL가 되도록 용액을 희석하고 빙초산 3.5ml로 중화시켰다. 이 시점에서 pH는 5.3이었는데 20% NaOH를 첨가하여 pH를 6.8로 만들었다. 얻어진 폴리머를 IPA로 침전시키고, 수집한 다음 블렌더에서 약 250 mL의 이소프로필 알코올/메탄올 (IPA/MeOH) 1:1의 부피 비율로 분쇄하였다. 과립성 고체를 수집하고 아세톤 약 50 mL로 3회 세척한 다음 후드에서 20분간 건조시키고 약 80℃의 온도에서 진공 건조시켰다. 레올로지 테스트를 위해, 건조된 이 조성물을 인산염 완충염수 (PBS)에 재조성시켰다.
PBS 중 30mg/ml 용액의 레올로지 특성을 공지 방법에 따라 측정하였다. 이들PEG/CMC 조성물의 탄성은 도 3 곡선 A에 도시된 바와 같이 그리고 후술하는 바와 같이 극적으로 증가하였다.
실시예 2. 묽은 NaOH 중 CMAG / 에폭사이드 비율 35.5/1을 이용한 CMC A와
PEGDDE 와의 교차결합
400ml 폴리펜텐 비이커에, DIW (250mL) 및 NaOH (10g; 250mM)를 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 400rpm에서 5분 경과 후, CMC A (7.5g; 67.3mM OH)를 첨가하고 25℃에서 35분간 계속 교반하였다. 이어서, PEGDDE (0.23g; 무수(neat); 0.2mL; 0.87mm)를 첨가하고, 주변 온도에서 90분간 계속 교반한 다음 약 70℃의 온도로 3 시간 가량 가열한 후, 주변 온도로 밤새 냉각시켰다.
DIW를 이용하여 약 250 mL 부피가 되도록 용액을 희석하고 빙초산으로 pH 6으로 중화시켰다. 얻어진 폴리머를 IPA와 함께 침전시키고, 수집한 다음 MeOH 250ml와 함께 블렌더에서 분쇄하였다. 과립성 고체를 수집하여 약 50mL의 MeOH로 3회 세척한 다음, 후데엇 20분간 건조시키고 약 60℃의 온도에서 진공 건조시켰다.
이 물질 30mg/ml 용액의 레올로지 특성은 도 3의 곡선 C에 나타나 있다. 도 3은 CMAG/EP 비율이 0.8, 2.4, 25.6인 경우 그리고 CMC에 EP가 없는 경우, 1% NaOH 용액 중 CMC A와 PEGDDE와의 반응 산물에 있어서의 G"/G' 비율 대 프리퀀시의 그래프이다. 색칠된 삼각형 (▲) A는 CMAG/EP 비율이 0.8인 경우의 반응 산물에 대한 tanδ 대 프리퀀시를 나타내고, 색칠된 원 (●) B는 CMAG/EP 비율이 2.4인 경우의 반응 산물에 대한 tanδ 대 프리퀀시를 나타내며, 색칠되지 않은 네모 (□) C는 CMAG/EP 비율이 35.6인 경우의 반응 산물에 대한 tanδ 대 프리퀀시를 나타내며, 아무런 기호가 없는 직선 (___) D는 EP가 없는 미반응 CMC에 있어서의 tanδ를 나타낸 그래프이다. 이들 데이타는 미반응 CMC가 가장 낮은 tanδ 값을 갖거나 또는 가장 탄성이 높은 물질임을 명백히 가리킨다. 이 경우, 모든 유도화된 겔은 미반응 CMC보다 높은 tanδ를 가지며 CMAG/EP 비율이 25.6에서 2.4으로, 다시 0.8로 감소함에 따라, tanδ는 증가하고 물질은 덜 탄성적으로 됨을 알 수 있다. 겔의 탄성은 PEGDDE와의 반응시 감소하기 때문에, 이는 NaOH 촉매 반응에 있어서, CMC가 PEGDD과 교차결합된 것이 아니라 쉭된 것임을 가리키는 것이다. CMC를 염기 중에서 PEGDDE롸 반응시킴으로서, CMC/PEG 겔의 tanδ는 CMCEP 비율을 조정함으로써 조절될 수 있다.
도 4는 도 3에 도시된 CMC/PEG 조성물의 0.628 rad/sec에서의 G"/G' (tanδ) 대 에폭사이드의 양 (mM 단위)의 그래프를 도시한 도면이다. 에폭사이드 당량이 증가할수록, CMAG/EP 비율은 감소하며, tanδ는 증가하고 CMC/PEO 겔은 덜 탄성적으로 되었다. 겔의 tanδ과 겔 중에 함유된 에폭사이드 당량 간에는 탁월한 상관관계가 있었다 (R2 = 0.9907).
도 5는 여러가지 상이한 CMAG/EP 비율에서 CMC A와 PEGDDE와의 반응으로부터 얻은 PEG/CMC 겔의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다. 그래프 A는 CMAG/EP 비율이 2.4인 PEG/CMC 조성물의 경우이다. 그래프 B는 CMAG/EP 비율이 0.8인 물질의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다. 그래프 C는 CMAG/EP 비율이 35.6인 물질의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다. 그래프 D는 미반응 CMC의 FTIR 스펙트럼이다. 도시된 모든 조성물에 있어서, 에스테르는 거의 형성되지 않았다. 본 발명자들은 이 연구로부터 NaOH 촉매 조건 하에서, CMC와 PEG는 주로 에테르 결합을 통해 교차결합된 폴리머를 형성한다고 결론지었다.
실시예 3. 묽은 NH 4 OH 중 CMAG / 에폭사이드 비율 1.78/1에서의 CMC A와
PEGDDE 와의 교차결합
이 실시예에서는, 400ml 폴리펜텐 비이커에 DIW (250mL) 및 20% NH4OH (5ml)를 400 rpm에서 5분간 계속 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 용액의 pH는 11이었다. 이 용액에, CMC A (7.5g; 67.3mM OH)를 25℃, 700 rpm에서 35분간 계속 교반하면서 첨가하였다. 이 시점에서, PEGDDE (2.3g; 무수 2mL; 8.7mM)를 첨가하고 주변 온도에서 2 시간 교반한 다음 다시 2ml (8.7mM)의 PEGDDE를 추가 첨가한 다음, 다시 2 시간 교반하였다. 이 용액을 묽은 HCl을 이용하여 pH 6.8로 중화시키고 폴리머를 IPA와 함께 침전시킨 다음 수집하였다. 고체를 MeOH와 함께 블렌더에서 분쇄하고 과립상 고체를 수집하여 약 50mL의 MeOH로 3회 세척한 다음 후드에서 20분간 건조시킨 다음, 약 60℃의 온도에서 진공 건조시켰다.
도 6은 미반응 CMC A (색칠된 동그라미; ●; 그래프 A) 및, 묽은 NH4OH 존재 하, 염기 촉매를 이용하여 CMAG/EP 비율 3.57에서 CMC A와 PEGDDE를 반응시킴으로써 얻은 PEG/CMC를 이용하여 만든 겔 (색칠된 네모; ■; B)에 있어서의 tanδ 대 프리퀀시의 그래프를 도시한 도면이다. NH4OH 촉매 반응에 의해 미반응 CMC A보다 훨씬 낮은 프리퀀시 tanδ를 갖는 고도로 탄성적인 겔이 얻어졌다.
도 7은 PBS 중 이 조성물의 30 mL 용액의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다. 미반응 CMC A (그래프 A), 및 묽은 NH4OH를 이용한 CMC 및 PEGDDE의 염기 촉매반응 하에 형성된 PEG/CMC 겔 (그래프 B). 그래프 B는 약 1730 cm-1 (점선 화살표)에서 피크를 보이는데 이는 에스테르가 형성되었음을 명확히 가리키는 것이다.
실시예 4. 묽은 아세트산 중 CMAG / 에폭사이드 비율 3.6/1에서의 CMC A와
PEGDDE 와의 교차결합
400ml 폴리펜텐 비이커에 DIW (250mL) 및 빙초산 (HOAc) (2.5ml;49mmol)을 첨가하였다. 400rpm에서 5nsrks교반한 후, CMC A (7.5g; 67.3mM OH)를 첨가하고, 주변 온도에서 55분간 계속 교반하였다. 이 시점에서 PEGDDE (2.85g; 2.5mL; 무수; 5.4mmol)를 첨가하고 주변 온도 (약 40℃)에서 5 시간 동안 계속 교반한 다음 ㄱ교교반을 중단하고 용액을 실온에서 70 시간 동안 정치시켰다.
농축된 물질을 200mL의 DIW로 희석하고 IPA (300ml)로 침전시켰다. 전체 질량을 블렌더에서 250 mL의 MeOH와 함께 분쇄하고, 고체를 흡입 여과시킨 다음, 아세톤으로 세척, 후드 건조시킨 후, 60CMC의 진공 오븐에서 추가 건조시켰다.
이들 물질들의 레올로지 특성을 도 8에 나타내고 후술하였다.
실시예 5. 묽은 시트르산 중 CMAG / 에폭사이드 비율 14.3/1에서의 CMC A와
PEGDDE 와의 교차결합
이 연구에서는, 600ml 폴리펜텐 비이커에 DIW (250mL) 및 시트르산 (2.5g)을 계속 교반하면서 첨가하였다. 400rpm에서 5분간 교반한 후, CMC A (7.5g; 31mM)를 첨가하고, 주변 온도에서 55분간 계속 교반하였다. 이 시점에서 PEGDDE (2.85g; 무수; 0.5mL; 1.1mmol)를 첨가하고 60℃ 온도에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 그 후, 교반을 중단하고 용액을 실온에서 70 시간 동안 정치시켰다. 농축된 덩어리를 200mL의 DIW로 희석하고, 묽은 NaOH를 이용하여 pH 6.8로 중화시킨 다음, 폴리머를 IPA (300ml)로 침전시켰다. 전체 덩어리를 250 mL의 MeOH와 함께 블렌더에서 분쇄한 다음, 고체를 흡입 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음 후드 건조시키고, 60℃의 진공 오븐에서 추가 건조시켰다.
PBS 중 30mg/ml 용액의 레올로지 데이타는 교차 결합된 물질의 탄성이 ㅈ즈증가하였음을 나타낸다, 도 8의 곡선 C.
도 8은 미반응 CMC A, 색칠된 네모 (■: 그래프 A) CMAG/EP 비율 3.6에서 1% 아세트산 중 반응된 CMC/PEGDDE, 색칠된 원 (●; 그래프 B), 및 CMAG/EP 비율 14.3에서 0.01% 시트르산 중 반응된 CMC/PEGDDE, 색칠된 세모 (▲; 그래프 C)에 있어서 G"/G' 비율 (tanδ) 대 프리퀀시를 도시한 그래프이다. 산 촉매된 반응은 낮은 프리퀀시에서 미반응 CMC에 비해 더 탄성적인 겔을 생산하였다. 이 경우, CMAG/EP 비율을 3.6 내지 14.3으로 조정하자 동일한 낮은 프리퀀시 tanδ 약 0.3을 갖는 겔이 생성되었다. CMC와 PEGDDE 간의 산 촉매 반응은 교차결합인 것으로 보이며 CMAG 단위를 수식하는 것 같지는 않다. 본 발명자들은 교차 결합된 물질의 탄성이 유도화되지 않은 CMC에 비해 증가되었다는 것을 발견하였다.
도 9는 CMC A와 PEGDDE의 산 촉매 반응의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다. 그래프 A는 미반응 CMC A의 FTIR 스펙트럼을, 그래프 B는 CMAG/EP 비율 3.6에서 1% 아세트산 중에서 반응된 CMC A/PEGDDE의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이고, 그래프 C는 CMAG/EP 비율 14.3에서 0.01% 시트르산 중에서 반응된 CMC A/PEGDDE의 FTIR 스펙트럼을 도시한 도면이다. 이들 스펙트럼은 모두 매우 유사하며 에스테르 피크는 거의 나타나지 않는다. 본 발명자들은 아세트산을 이용한 산성 촉매 반응하에 교차 결합시킬 경우 주로 에테르 결합을 통해 생성물들이 결합하는 것으로 결론지었다.
실시예 6. 묽은 아세트산 중 CMAG / 에폭사이드 비율 4.7/1에서의 CMC B와
PEGDDE 와의 교차결합
이 연구에서는, 600ml 폴리펜텐 비이커에, DIW (250mL)를 첨가하고 빙초산 (2.5ml)에서 교반하였다. 400rpm에서 5분간 교반한 후, pH는 4였다. 이어서, CMC B (12.5g; 51.7mM)를 첨가하고 700 rpm에서 25℃의 온도에서 35분간 계속 교반하였다. 이 시점에서, PEGDDE (2.93g; 무수; 2.5mL; 5.56mm)를 첨가하고 주변온도에서 2 시간 동안 교반을 계속한 다음, 온도를 약 60℃로 3 시간에 걸쳐 승온시켰다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고 밤새 정치시켰다. 농축된 덩어리를 200mL의 DIW로 희석하고, 묽은 NaOH를 이용하여 pH 6.8로 중화시킨 다음, IPA (300ml)와 함께 침전시켰다. 전체 덩어리를 블렌더에서 250 mL의 MeOH와 함께 분쇄하고, 고체를 흡입 여과 및 아세톤으로 tcjr한 다음 후드 건조시키고, 60℃ 온도의 진공 오븐에서 더욱 건조시켰다.
PBS 중 이 물질 3% 용액의 탄성을 도 10에 나타내었다. 도 10은 미반응 CMC B (색칠된 네모 ■: 그래프 A), 및 CMAG/EP 비율 5.1;1에서 1% 아세트산 중 CMC B와 PEGDDE 반응물 (색칠된 원 ●; 그래프 B)에 있어서 tanδ 대 프리퀀시를 나타낸 그래프이다. CMC/PEGDDE 겔 (그래프 B)가 가장 탄성이 높았는데 (즉, tanδ가 낮음), 이는 CMC가 PEGDDE와 교차결합되었음을 가리키는 것이다.
도 11은 미반응 CMC B (그래프 A) 및 CMAG/EP 비율 5.1 대 1에서 1% 아세트산 중 PEGDDE와 반응한 CMC B (그래프 B)의 FTIR 스펙트럼 도면이다. 교차 결합된 CMC/PEGDDE 물질은 약 1730 cm-1에 화살표 표시된 바와 같이 어느 정도 에스테르가 형성되었음을 가리킨다. 본 발명자들은 이 연구로부터, 이러한 조건 하에서, CMC와 PEGDDE가 서로 반응하여 적어도 약간의 에스테르 결합을 갖는 교차 결합된 폴리머를 생산한다고 결론지었다.
실시예 7. CMC / 다분기형 PEG 조성물
다분기형 PEG를 이용하면 교차 결합이 더 많이된 CMC의 조성물을 만들 수 있다. 이러한 PEG는 선바이오사 (SunBio, Orinda, CA)로부터 입수할 수 있으며 도 12에 도시하였다. 도 12는 PEG의 화학 구조를 도시하고 있는데, 여기서 각각의 사슬 탄소 원자들에는 에폭사이드 잔기가 부착되어 있다. 이러한 PEG는 에폭사이드:에틸렌 옥사이드 비율이 2:1이다. 그러나, 에폭사이드 부분에 의해 완전히 치환되지 않은 PEG를 사용할 수도 있다. 또한, 에폭사이드:에틸렌 옥사이드 비율이 다른 PEG를 사용할 수도 있다. 따라서, 치환도를 달리하는 CMC 또는 다른 CPS를 사용하는 것과 함께, 다분기형 PEG 상의 에폭사이드 부분의 수를 변경시킴으로써 선택의 폭을 넓힐 수 있다.
이 실시예에 따라 교차 결합된 CMC/다분기형 PEG 조성물을 만들기 위해, 실시예 1에 설명된 것과 같은 방법을 이용할 수 있다. CMC를 선택하고, 다분기형 PEG를 선택하며, 수용액 중 CMC의 용액을 만들고, 다분기형 PEG를 도입한 다음 반응이 일어나도록 한다.
본 발명자들은 다분기형 PEG 상의 에폭사이드 잔기의 수가 증가함에 따라 교차 결합의 양도 증가하고, 체류 시간도 증가하며 조성물의 탄성도 증가함을 발견하였다.
실시예 8. 다지형 PEG 를 함유하는 CMC 조성물
부가적인 조성물을 제공하기 위해, CMC와 다지형 PEG를 이용하여 교차 결합된 조성물을 만들어낼 수 있다. 다지형 PEG는 두개 이상의 PEG 분자를 함유하는 분자로서, 이들 각각은 1개 이상의 에폭사이드 부분을 함유하는 것이다. 일반적으로, 다지형 PEG는 코어 분자를 갖는다. 4지형 PEG의 경우, 코어는 펜타-에리트리톨일 수 있다. 6지형 PEG의 경우에는 육탄당 백본을 이용할 수 있다. 두가지 경우 모두, 코어 분자들이 PEG 분자들과 공유결합할 수 있는 반응성 기를 제공한다. 펜타-에리트리톨 코어의 경우, 얻어진 4지형 PEG의 구조를 도 13에 도시하였다.
다지형 PEG를 이용하여 CMC/PEG 교차 결합된 조성물을 제조하기 위해, 실시예 1 또는 7에 설명된 방법을 이용한다. CMC를 선택하여 수용액 중에서 제조한다. 이어서, 다지형 PEG를 선택하고 CMC 용액에 도입한다. 반응을 진행시키고, 교차 결합된 CMC/PEG 조성물을 분리한다.
실시예 9. 다지형 PEG 및 다분기형 PEG / CMC 조성물의 용도
실시예 7 및/또는 8에 설명된 CMC/PEG 조성물들은 보다 강한 교차결합이 요구되는 경우 이용될 수 있다. CMC/다지형 PEG 또는 CMC/다분기형 PEG 조성물들을 이용하여 내부 조직 또는 피부 중의 함몰성 공백 부분을 충전하기 위한 조성물의 영속성을 증가시키기 위해 이용할 수 있다. 이러한 조성물은 반응성 에폭사이드 부분이 증가된 수로 존재하기 때문에 PEGDDE에 비해 더 빠른 속도로 중합할 수 있다.
에폭사이드 부분의 수가 증가되거나 및/또는 분자량이 낮은 PEG를 선택함으로써 (예컨대, 에틸렌 옥사이드 부분의 수가 적은 것), CMC/PEG 조성물의 중합 속도, 조직 체류 시간 및 탄성을 증가시킬 수 있다. 마찬가지로, 치환도가 높은 CMC를 선택하면 중합 속도가 빠르고 조직 체류시간 및 탄성이 더 높은 CMC/PEG 조성물이 얻어진다.
실시예 10. 추간판핵의 대체 용도 I
추간판핵 대체물의 제공이 요망되는 상황에서, CMC/다분기형 PEG 또는 CMC/다지형 PEG 조성물은 현장형 중합 반응을 수행할 수 있다. 이에 따라, 비교적 낮은 점도를 갖는 조성물을 척추 공간 내로 이식할 수 있다. 이어서, 중합 반응이 일어날 수 있는데, 이에 따라, 교차 결합되고, 고도로 탄성이며, 하중을 지지할 수 있는 조성물이 제공되고, 이에 따라, 디스크핵의 퇴행이나 압출과 대개 연관된 증상이 감소될 수 있다.
실시예 11. 증기 멸균과 병행하여, 묽은 시트르산 중 CMAG / 에폭사이드 비율
2.3:1에서 CMC C와 PEG DDE 와의 교차 결합
이 실시예에서는, 사용 전에 침전 및 재조성 없이, PEG/CMC 조성물을 만들 수 있는지를 결정하고자 하였다. 따라서, 본 발명자들은이러한 단계를 수행하지 않고, CMC/PEGDDE 혼합물을 이용하여 시린지 내로 로딩시켜 일련의 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 이러한 물질의 탄성을, 칼슘 이온을 함유하는 CMC/PEO 조성물의 경우와 비교하였다. 이러한 칼슘/CMC/PEO 조성물은 미국특허 6,869,938에 설명되어 있으며, 이 문헌의 내용은 본 발명에 참고 통합된다.
본 발명자들은 염화칼슘 (0.04g) 및 염화나트륨 (0.313g)을 기계적으로 교반하면서 100 ml 비이커 중 0.01% 시트르산을 함유하는 용액 50mL에 용해시켰다. 이어서 본 발명자들은 고체상 CMC C (1.804g; 7.45mm)를 약 2분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 교반 5분 후, 이번에는 PEGDDE (0.75mL; 0.855g 무수; 3.25mm)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 균질한 혼합물을 3mL 폴리프로필렌 ㅅ시실시린지 내로 로딩시키고 멸균 파우치에 집어 넣은 다음, 122℃ 오토클라브에서 32분간 멸균 처리하고 밤새 실온으로 냉각시켰다.
이 CMC/PEGDDE 겔의 레올로지를 전술한 바와 같이 제조된 PEGDDE 없이 CMC 겔의 레올로지와 비교하고 이를 도 14에 도시하였다. 도 14는 두가지 다른 겔들의 G"/G' (tanδ) 대 프리퀀시의 그래프를 도시한 것이다. 그래프 A (색칠된 네모)는 0.01% 시트르산 중, CaCl2 및 NaCl과 함께 CMC C와 PEGDDE의 반응에 의해 생산되고 CMAG/EP 비율이 2.3에서 스팀 멸균된 겔에 대한 결과를 도시한 그래프이다. 그래프 B (단순한 선)는 CaCl2 및 NaCl와 함께 DIW에 용해된 비관능성 PEO와 CMC C로부터 생산되고 스팀 멸균된 겔에 대한 결과를 도시한 것이다. 본 발명자들은 특히 낮은 프리퀀시에서, 공유적으로 교차 결합된 CMC/PEGDDE 겔이 이온적으로 교차 결합된 물질인 CMC/PEO보다 탄성이 더 크다고 결론지었다.
실시예 12: 추간판 핵의 대체물로서의 용도 II
환자는 추간판 핵이 손상되거나 퇴행된 사람이다. 환자를 마취시키고 척주 일부를 드러내었다. 추간판 공간에 하중 지지 구조를 만들기 위해, 생물학적으로 적합한 구형 또는 실린더형 주머니를 환대의 작은 구멍을 통해 납작한 상태로 삽입시키고 환자의 추간판 공간 내로 삽입하였다. 일단 위치시킨 후, 본 발명의 PEG/CMC 조성물을 주머니 내로 도입한다. 이어서, PEG/CMC 조성물이 탄성이 있고, 하중을 지지하는 구조가 되도록 중합시킨다.
도 16a 및 16b는 본 발명의 조성물의 수질핵의 일부 또는 완전 대체물로서의 용도를 설명한다. 도 16a는 본 발명의 구체예 1600의 정면도이다. 척추는 척추체 1604, 배면 가시 돌기 1608, 측면 가시 돌기 1612, 및 척추관 1616 (척수가 위치하는 장소)를 갖는다. 도시된 바와 같이, 환대 1618은 핵이 소실된 공간을 감싸고 있다. 그러나, 환대 1618에서, 본 발명의 PEG/CPS 조성물 1624를 함유하는 백 1620을 위치시킨다.
도 16b는 본 발명의 도 16a에 도시된 바와 같은 구체예 1600의 측단면도를 도시한 도면이다. 두개의 인접한 척추골이 도시되어 있다. 척추체 1604는 환대에 1618에 의해 함께 연결되어 있다. 배면 가시 돌기 1608은 배향을 위해 도시되어 ㅇ있다. gort소실되었으며, 그 자리에 본 발명의 PEG/CPS 조성물 1624로 충전된 백 1620이 도시되어 있다.
실시예 13: 추간판 핵의 대체물로서의 용도 III
환자는 추간판핵이 손상되거나 퇴행된 사람이다. 환자를 국소마취 시키거나 일반 마취시키고, 척주의 일부를 드러내었다. 손상 부위를 국소화하고, 환대를 인테그리티에 대해 평가하였다. 환대 중에 만족할만한 구멍이 없으면, 환대에 작은 절개부를 만들었다. 복수개의 PEG/CPS-충전된 주머니들을 환자의 환대 중의 구멍의 크기에 따라 팽창된 상태 또는 납작한 상태로 도입하였다. 환대가 온전한 경우에는, 환대에 작은 구멍을 뚫고 실린더형 또는 구형의 주머니들 여러개를 주간판 공간 내로 도입하였다. 실린더형 주머니의 길이 축(들) 을 하중 방향과 나란히 정렬시킨 다음, 주머니에 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 충전시켰다. 조성물들이 중합되도록 하였다.
도 17a 및 17b는 본 발명의 또 다른 구체예 1700을 도시한 도면이다. 도 17a 는 척추체 1604, 배면 가시 돌기 1608 및 측면 가시 돌기 1612를 갖는 척추골의 정면도이다. 척추관 1616이 도시되어 있다. 환대 1618이 도시되어 있으며 핵이 소실된 위치에 외곽 1504를 가지며 본 발명의 PEG/CPS 조성물 1512로 충전된 소형 백들이 다수 그 안에 들어있다.
도 17b는 도 17a에 도시된 바오 같은 구체예 1700의 측단면도이다. 각각의 척추골의 척추체 1604는 환대 1618을 통해 서로 연결되어 잇으며, 수질핵이 ㅅ소솟소실된 공간을 정의하고 있다. 외곽 1504를 갖는 복수개의 백들은 본 발명의 PEG/CPS 조성물 1512로 충전된 것으로 도시되어 있다.
실시예 14: 추간판핵의 대체물로서의 용도 IV
추간판핵이 손상되거나 퇴행된 사람이다. 환자를 국소마취 시키거나 일반 마취시키고, 척주의 일부를 드러내었다. 손상 부위를 국소화하고, 환대를 인테그리티에 대해 평가하였다. 환대 중에 만족할만한 구멍이 없으면, 환대에 작은 절개부를 만들고 한대 내의 추간판 공간 내로 하나 이상의 실린더형 주머니를 도입한다. 이런 방식으로 도입되면 각각의 주머니에 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 충전한다. 이어서, 추간판 공간 내로 크기가 더 큰 납작한 주머니를 넣고 환대의 구멍 부근에 위치시킨다. 일단 자리를 잡으면, 본 발명의 PEG/CPS 조성물을 주머니 내로 도입하여 중합시킨다. 이 "플러그" 주머니는 환대 내에 머물면서 환대 내의 구멍을 막아 작은주머니들이 구멍을 통해 빠져나가지 않도록 해준다.
도 18은 본 발명의 또 다른 구체예 1800의 정면도이다. 척추골은 척추체 1604, 배면 가시 돌기 1608 및 측면 가시 돌기 1612를 갖는 것으로 도시되어 있다. 척추관 1616 역시도 도시되어 있다. 환대 1618은 결손 또는 구멍 1802을 갖는 것으로 도시되어 있다. 또한 본 발명의 PEG/CPS 조성물 1512로 충전되고 외곽 1504를 갖는 복수개의 백들도 있다. 또한, 결손부 1802를 막고 있음으로 해서, 백들이 빠져나올 가능성을 줄여주는, PEG/CPS-충전 백 1500도 도시되어 있다.
전술한 실시예에서, 구형, 실린더형 또는 기타 막힌 형상의 다른 형상들도 이용가능하다.
전술한 실시예들은 본 발명의 특정 구체예를 상세히 설명할 목적으로 제공된 것이다. 당업자들은 과도한 실험 없이 본 출원의기술 내용에 기초해서 다른 구체예도 쉽게 생산할 수 있을 것이다. 이러한 모든 구체예는 본 발명의 범위에 포괄된다. 본문에 언급된 모든 참고문헌은 그 내용 전부가 본 발명에 통합된다.

Claims (13)

  1. 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC); 및
    에폭사이드 부분을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (상기 PEG는 카르복실에 대한 상기 에폭사이드 부분의 부가 반응을 통해서 또는 상기 CMC의 에테르 부분을 통하여 상기 CMC에 결합된다)
    를 함유하여 이루어지는 생물학적으로 적합한 이식가능한 PEG/CMC 조성물.
  2. 수성 매질 또는 현탁액 중 에테르 결합 또는 에스테르 결합 수단에 의해 결합된 CMC와 PEG를 포함하여 이루어지는 생물학적으로 적합한 이식가능한 PEG/CMC 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CMC 반복 단위 (CMAG) 대 에폭사이드 단위의 비율은 약 0.5 내지 약 30의 범위인 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물을 추가로 함유하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 막, 비드, 고상 구체 또는 스폰지인 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 PEG/CMC 조성물은 PEG/CMC 수성 겔 중의 PEG/CMC 미립자인 것인 조성물.
  7. CMC를 선택하는 단계;
    폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (PEGDDE)를 선택하는 단계;
    상기 CMC와 상기 PEGDDE를 수용액 중에서 혼합하는 단계;
    상기 PEG/CMC 조성물을 형성시키는 단계; 및
    상기 PEG/CMC 조성물을 분리하는 단계
    를 포함하여 이루어지는, PEG/CMC 조성물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 산 촉매 및 염기 촉매, 아세트산, 시트르산, 수산화나트륨 및 수산화암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 촉매를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, CMAG 대 EP의 비율은 약 0.5 내지 약 30의 범위인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 PEG/CMC 조성물을 제공하는 단계; 및
    상기 조성물을 필요로 하는 대상자의 신체 일부 내로 상기 조성물을 도입하는 단계
    를 포함하여 이루어지는, PEG/CMC 조성물을 사용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용도는 공간 충전, 뼈의 공백 부분을 충전하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 뼈의 공백 부분은 추간판 내부에 있고 상기 조성물은 추간판 공간 내로 도입되는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 PEG/CMC 조성물은 상기 대상자 신체의 상기 일부분 내로 미리 도입된 하나 이상의 생체적합성 주머니 내로 도입되는 것인 방법.
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