CZ305132B6 - Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky - Google Patents
Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305132B6 CZ305132B6 CZ2012-408A CZ2012408A CZ305132B6 CZ 305132 B6 CZ305132 B6 CZ 305132B6 CZ 2012408 A CZ2012408 A CZ 2012408A CZ 305132 B6 CZ305132 B6 CZ 305132B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cellulose
- water
- dry
- carrier
- pharmacologically active
- Prior art date
Links
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 98
- 239000011324 bead Substances 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 4
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 4
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 4
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000229143 Hippophae Species 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 241000218628 Ginkgo Species 0.000 description 2
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 2
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940096421 milk thistle extract Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 235000020202 standardised milk Nutrition 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 241001530102 Tabebuia Species 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- -1 copper (I) cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000001599 direct drying Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000020727 milk thistle extract Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky, obsahující čistou perlovou celulózu a/nebo obsahující 10 až 15 % hmotn. karboxymethylcelulózy jako plniva a/nebo je perlová celulóza chemicky modifikována kyselinou monochloroctovou na hmotnostní kapacitu 1,4 až 1,7 mmol Cu.sup.2+.n./g sušiny, obsahuje jak krystalické, tak amorfní polymerní řetězce celulózy s polymeračním stupněm 300 až 500 jednotek a jeho nasákavost je až 18,7 ml vody/ 1 g sušiny, přičemž nasákavost udává, kolik ml pojme 1 g suchého nosiče po nebobtnání ve vodě tak, aby veškerá voda byla uvnitř částic. Je vyroben mísením vlhké odsáté perlové celulózy s obsahem 75 až 95 % hmotn. vody s vodným roztokem obsahujícím 7 až 9 % hmotn. polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 200 až 20 000 po dobu 50 až 70 minut, poté odsátím přebytečné kapaliny a sušením při teplotě 45 až 50 .degree.C do konstantní hmotnosti. Tento nosič je vhodný k přípravě léčiv, která jako farmakologicky účinnou látku obsahují extrakty z rostlin a/nebo živočichů a/nebo částice rostlinné a/nebo živočišné tkáně obsahující léčivé substance.
Description
Vynález se týká nosiče na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky, zejména suché přírodní extrakty, a způsobu jeho výroby a způsobu výroby léčivých preparátů.
Dosavadní stav techniky
Celulóza i její modifikace jsou běžnou součástí farmaceutických preparátů.
V současné době existuje celá řada rostlinných i syntetických léků, obsahujících kromě základních léčivých substancí řadu pomocných látek umožňujících tabletování, řada léků se také plní do kapslí.
Celulóza se používá jako plnivo, k němuž se přimíchávají léčivé substance [CA 2747679, WO 2011/087 629], Plnivo se používá z důvodu naředění účinné látky a zároveň umožňuje tabletování a homogenizaci dávkované účinné látky.
Jiný patent [US 2011/210 460] popisuje přípravu pellet pro farmaceutické účely obsahující mimo jiné též celulózu, dále cukr, vodu a případné další přísady. Nevýhodou tohoto postupuje použití vody za vzniku pasty s následnou extrudací do pellet a sušením.
Pro přípravu léků obsahujících celulózu jako pomocnou látku je popsána řada patentovaných postupů. V mnoha případech se, zejména při přípravě léků s prodlouženým účinkem, používá jako nosič synteticky připravený hydrofilní polymer nebo polykondenzát, který umožňuje zabudování léčivé substance do své matrice a následně její pomalé uvolňování.
Často se také k přípravě tablet používá mikrokrystalická celulóza, neboť na rozdíl od syntetických matric se jedná o zcela neškodnou přírodní látku.
Je také patentována příprava tablet s prodlouženým účinkem ze směsi obsahující léčivou složku (dipyridamol) a ve vodě bobtnající polymer jako v nitrogranulámí fázi a hydroxypropylmethylcelulózu jako extragranulámí fázi [EP 2 361 615], i další patenty popisují použití celulózových derivátů rozpustných ve vodě [KR 101002374, WO 2011/102 504, WO 2011/101 868].
Byl udělen patent i na přípravu léku s pomalu uvolňovanou léčivou substancí fenylefrin, v němž je tato základní účinná složka zabudována v hydrofilní matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a karboxymethylcelulózu [SG 172660].
Nevýhodou výše uvedených vynálezů je fyzikální forma celulózy či jejích derivátů buď vláknitá, nebo vodorozpustná, která činí výrobu lékových forem složitější, než by mohla být při použití vhodnější matrice. Deriváty celulózy ve vodorozpustné formě fungují spíše jako pojivá, která slepují všechny složky do finální podoby léku (tablety apod.).
Celulóza je přírodní makromolekulámí látka sestávající z D-glukopyranosových jednotek svolnými karboxylovými a hydroxylovými skupinami. Existuje v celé řadě modifikací a v různém stupni polymerace.
Celulóza a její deriváty se používají jako chromatografické materiály a polymemí nosiče. Většinou se vyskytuje ve formě vláken a prášků. Pro chromatografické účely byla vyvinuta amorfní makromolekulámí perlová celulóza popsaná v ČS autorském osvědčení 172640, pro niž výchozí surovinou byla viskóza-xanthogenát celulózy. Postupným zvyšováním koncentrace vody v gelo- 1 CZ 305132 B6 vé botnací kapalině postupem podle AO 210701 se získá zregenerovaná vysoce porézní sférická celulóza, zbavená všech vodorozpustných složek.
Makroporézní perlová celulóza se liší od mikrokrystalické celulózy svou fyzikální strukturou. Perlová celulóza je tvořena jak krystalickými, tak amorfními polymemími řetězci s průměrným polymeračním stupněm mezi 300 až 500 jednotkami. Stupeň polymerace mikrokrystalické práškové celulózy se pohybuje v rozmezí 250 až 300 [Trepp M. R.: Textile res. J, 21 (1951) 886].
Původní nevysušená makroporézní perlová celulóza obsahuje 4,5 až 6,2 g vody/g sušiny [Peška J., Štamberg J., Hradil J., Hlavský M.: Cellulose Chem. Technol., 12 (1978) 419]. Tato hodnota se v ionexové terminologii nazývá W. R. (Water Regain). Lze ji vypočítat z obsahu vody a sušiny v celulóze:
W.R. - /o νο(Η.- [ g h2O / gram sušiny ] % sušiny
Tato veličina může být pro vodu též vyjádřena jako cm3/g sušiny, což vlastně udává celkový objem pórů v celulóze.
Pro přepočet suché a odsáté celulózy, v případě vody, platí:
gram suché celulózy odpovídá hodnotě W.R. + 1 gramům suché celulózy.
gram odsáté celulózy odpovídá hodnotě WR +1 gramům suché celulózy.
Porozitu (P) celulózy lze vypočítat:
154* WR
P [%1 = — — (1,54 * WR) + 1 *100.
Za předpokladu, že veškerá botnací voda se nachází v pórech částic perlové celulózy, tvoří tyto póry cca 90 % objemu částic. Morfologickou jednotkou jsou 30 až 40 nm globule, které vytvářejí aglomeráty [Peška J., Štamberg J., Pezlbauer Z.: Cellulose Chem. Technol., 12 (1978) 419], Z měření difuse dextranů rostoucí molekulové hmotnosti vyplynulo, že velikost největších pórů se pohybuje v rozmezí 10 až 60 nm. Přímým vysušením odsáté perlové celulózy (plně zbotnalé ve vodě) dojde k reorganizaci její struktury, doprovázené poklesem porozity, což se projeví v poklesu objemu botnacích pórů na cca 50 % z původní hodnoty.
Za strukturní stabilitu makroporézní perlové celulózy jsou zodpovědné vodíkové vazby, které tvoří krystalické oblasti.
V celulóze, nebereme-li v úvahu koncové skupiny, se nacházejí vedle primárních hydroxylových skupin též glykosídické skupiny. Hydroxylové skupiny celulózy poskytují běžné reakce alkoholů tj. etherifikaci, esterifikaci, adici na nenasycené vazby i oxidační reakce. Reaktivita hydroxylových skupin glukopyranosových jednotek v krystalických a amorfních oblastech celulózy je odlišná.
Jak amorfní tak, i krystalický podíl různou měrou ovlivňuje řadu vlastností celulózy jako je botnavost, pevnost, adsorpce vody, dostupnost hydroxylových skupin apod. Jednotlivé oblasti celulózy jsou v závislosti na stupni uspořádání různě dostupné pro molekuly rozpouštědla (kapaliny). Například difúze vody do celulózy způsobuje objemovou změnu v amorfním podílu, zatímco krystalický podíl zůstává nezměněn, neboť samotná voda do krystalitů pronikat nemůže
-2CZ 305132 B6 [Šarkov V. J., Levanova V. P.: Cellulose Chem. Technol., 6 (1972) 263]. Jiná činidla např. roztoky alkalických hydroxidů, některé anorganické kyseliny a kyselina jodistá [Šarkov V. J.: Žurnál Prikl. Chim. (Leningrad 49 (1976) 453] jsou schopny pronikat krystalickými oblastmi, měnit strukturu celulózových řetězců ajejich vzájemnou polohu, avšak bez jejich oddělení a rozpouštění celulózy. Nej důležitějším botnacím činidlem pro celulózu je roztok hydroxidu sodného.
Amorfní podíl perlové celulózy představuje asi 26 % celulózové struktury [Pospíšilík K.: „Distribuce substituentů ve sférické karboxymethylcelulóze“, kandidátská dizertační práce, Brno, květen 1988, str. 96] (měřeno adsorpcí jodu).
Při úplném vysušení tato vysoce porézní perlová celulóza ztrácí velkou část své původní porózity. CS AO 233502 se zabývá způsobem výroby suché porézní perlové celulózy, která je schopna pojmout až 4,0 ml vody /g suché celulózy. Autoři toho dosahují postupným promýváním vlhké celulózy rozpouštědly jako je aceton, etanol, propanol, butanol a jejich směsi s cyklohexanem, nebo benzenem.
Postupnou záměnou vody v makroporézní perlové celulóze za aprotické rozpouštědlo (diethylether, n-hexan) a jejich odpařením lze obdržet perlovou celulózu, která si částečně uchová původní porozitu i ve vysušeném stavu [Peška J„ Štamberg J„ Pezlbauer Z.: Cellulose Chem. Technol., 12 (1978) 419] v podstatně větší míře, než když je vysušena bez předchozích úprav.
Makroporézní perlová celulóza může obsahovat také plnidla, jako například karboxymethylcelulózu, přidanou při samotném perlení, tedy výrobě makroporézních celulózových kulových částic. Používá se také možnost dodatečné modifikace již hotových makroporézních celulózových perel funkčními skupinami. Například reakcí s kyselinou monochloroctovou vzniká karboxymethylderivát makroporézní perlové celulózy. Obsah karboxylových skupin v karboxymethylderivátu se stanovuje iontovou výměnou například s měďnatými kationty jako hmotnostní kapacita stejně jako u iontoměničů.
Makroporézní perlová celulóza se používá jako chromatografický nosič, co dodatečném zavedení funkčních skupin též jako iontoměnič, sorbent pro různé typy chromatografií, k dělení bílkovin apod.
V patentu CZ 233 752 se používá perlová celulóza k přípravě zásypu na rány, jehož podstatou je vysušená makroporézní perlová celulóza s nanesenou léčivou substancí, přičemž léčivá substance se nanáší promytím celulózy jejím ethanolovým roztokem s následným promytím diethyletherem a vysušením. Celulóza není ničím modifikována. Otázka pórovitostí se neřeší.
V patentu CZ 237 604 se popisuje absorpční kryt na ránu sestávající ze suchých kulových částic makroporézní celulózy, která obsahuje ve vodě nebo v alkalických roztocích rozpustný nebo bobtnající polysacharid nebo jeho derivát v množství 1 až 80%. Hydrofilním polymerem může být karboxymethylcelulóza zesíťovaná společně s celulózou nebo samostatně. Tento absorpční kryt může obsahovat dále 5 až 90 % glycerinu nebo polyglykolu. Z popisu vynálezu na straně 3 vyplývá, že autoři vynálezu dále připravují ze suchého zrnitého materiálu na bázi celulózy a 5 až 90 % glycerinu nebo polyglykolu pastu, kterou aplikují na rány. Vysušením vyrobené odsáté perlové celulózy i modifikované, dochází k reorganizaci její struktury, doprovázené poklesem porozity cca na 50 % z původní hodnoty, jak jsme již vpředu uvedli. Nicméně, pro výrobu perorálních lékových forem se nepoužívá.
Doprovodných látek pro léčivé substance a postupů výroby lékových forem je celá řada, jak je dokumentováno v textu výše. Nicméně, ani jedním z výše uvedených postupů výroby lékových forem založených na různých makroporézních nosičích se nepodařilo vytvořit takovou matrici, která by umožnila nasáknout nejrůznější lékové formy včetně malých částic, pevných nerozpuštěných zbytků (například dřeně z rostlinných šťáv), čímž by bylo možné po vysušení získat dobře
-3 CZ 305132 B6 tabletovatelné částice s pomalu postupně se uvolňujícím maximálním obsahem léčivé substance i s ostatními složkami léčivé rostliny, které mají často synergický efekt.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky odstraňuje nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky, vybraný ze skupiny tvořené čistou perlovou celulózou, perlovou celulózou obsahující 10 až 15 % hmotn. karboxymethylcelulózy jako plniva, perlovou celulózou chemicky modifikovanou kyselinou monochloroctovou na hmotnostní kapacitu 1,4 až 1,7 mmol Cu2+/g sušiny, nebo jejich směsí, vyznačující se tím, že obsahuje jak krystalické, tak amorfní polymemí řetězce celulózy s polymeračním stupněm 300 až 500 jednotek a jeho nasákavost je až 18,7 ml vody/lg sušiny, přičemž nasákavost udává, kolik ml pojme 1 g suchého nosiče po nabobtnání ve vodě tak, aby veškerá voda byla uvnitř částic, vyrobený míšením vlhké odsáté makroporézní perlové celulózy s obsahem 75 až 95 % hmotn. vody v poměru 1 : 1 až 1 : 2 s vodným roztokem obsahujícím 7 až 9 % hmotn. polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 200 až 20 000 po dobu 50 až 70 minut, poté odsátím přebytečné kapaliny a sušením při teplotě 45 až 50 °C do konstantní hmotnosti.
Nosič je vhodný k přípravě léčiv, které jako farmakologicky účinnou látku obsahují extrakty z rostlin a/nebo živočichů a/nebo částice rostlinné a/nebo živočišné tkáně obsahující léčivé substance.
Tento přírodní nesyntetický nosič umožňuje přípravu léčiva s maximálním obsahem farmakologicky účinných rozpustných i nerozpustných látek obsažených v léčivých rostlinách nebo živočišných tkáních.
Způsob přípravy léčiv spočívá v tom, že se suchý nosič na bázi makroporézní perlové celulózy podle vynálezu smísí s roztokem a/nebo suspenzí nejméně jedné farmakologicky účinné látky, po nabobtnání a nasáknutí roztoku a/nebo suspenze do nosiče se vše suší při 35 až 45 °C do konstantní hmotnosti, suchý produkt se plní do tobolek nebo se tabletuje.
Výhodou nosiče podle vynálezu je jeho vysoká schopnost nasáknout do svých pórů nejen velké množství kapaliny ale též drobných částeček, což má velký význam zejména pro přípravu celé řady farmaceutických přípravků. Přes celou řadu neúspěšných pokusů se autorům tohoto vynálezu podařilo zachovat vysokou nasákavost makroporézní perlové celulózy i po jejím vysušení. Dosáhli toho výměnou vody původně obsažené v pórech perlové celulózy vodným roztokem polyethylenglykolů, které i po odpaření vody zůstávají v částicích celulózy a pravděpodobně vytvářejí film uvnitř povrchu pórů perlové celulózy, který zabraňuje jejich zborcení při vysušení.
Nosič podle vynálezu lze použít díky jeho vysoké nasákavosti a vysokému obsahu makropórů k přípravě léčivých preparátů zejména léčiv přírodního charakteru.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
250 gramů základní, čisté perlové celulózy (obsah sušiny 15,90 % hmotn.) bylo mícháno s 250 ml vodného roztoku polyethylenglykolu (dále PEG) o koncentraci 8 % hmotn. a molekulové hmotnosti uvedené v tabulce 1 po dobu 1 hodiny. Potom byl přebytečný roztok odsát a celulóza byla sušena při 50 °C do konstantní hmotnosti.
-4CZ 305132 B6
Tabulka 1
| Označení PEG | Molekulová hmotnost PEG | Nasákavost [ ml/gram sušiny ] |
| PEG 200 | 200 | 3,50 |
| PEG 400 | 400 | 4,05 |
| PEG 6000 | 6000 | 4,10 |
| PEG 2000 | 2 000 | 4,20 |
| PEG 6000 | 6 000 | 4,20 |
| PEG 20000 | 20 000 | 4,20 |
Příklad 2
250 g odsáté perlové celulózy s obsahem 12,0% hmotn. karboxymethylcelulózy jako plniva (obsah sušiny 9,69 %) bylo mícháno s 250 ml vodného roztoku PEG o koncentraci 8 % hmotn. ío a molekulové hmotnosti uvedené v tabulce 1 po dobu 1 hodiny. Potom byl přebytečný roztok odsát a celulóza byla sušena při 50 °C do konstantní hmotnosti.
Tabulka 2
| Označení PEG | Molekulová hmotnost PEG | Nasákavost [ ml/gram sušiny ] |
| PEG 200 | 200 | 8,60 |
| PEG 400 | 400 | 9,10 |
| PEG 600 | 600 | 9,40 |
| PEG 2000 | 2 000 | 9,40 |
| PEG 6000 | 6 000 | 9,40 |
| PEG 20000 | 20 000 | 9,40 |
Příklad 3
957 g odsáté perlové celulózy chemicky modifikované kyselinou monochloroctovou na hmotnostní kapacitu 1,6 mmol Cu2+/g sušiny, (obsah sušiny 12,83 %) bylo sušeno při 50 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 125 g suchého nosiče.
Nasákavost získaného nosiče byla 9,60 ml/g suchého nosiče.
-5CZ 305132 B6
Příklad 4
200 g odsáté perlové celulózy obsahující 12 % hmotn. karboxymethylcelulózy jako plniva a následně chemicky modifikované kyselinou monochloroctovou na hmotnostní kapacitu 1,5 mmol Cu2+/g sušiny, (obsah sušiny 6,34 %) bylo mícháno s 200 ml 1% vodného roztoku polyethylenglykolu PEG 600 po dobu 1 hodiny. Potom byl přebytečný roztok odsát a celulóza byla sušena při 50 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 13,2 g suchého produktu.
Nasákavost získaného nosiče byla 18,65 ml/g suchého nosiče.
Příklad 5
Pro srovnání 100 gramů odsáté základní perlové celulózy (obsah sušiny 15,90 % hmotn.) bylo mícháno s 200 ml acetonu 2 hodiny, potom byl přebytečný aceton odsát a celulóza byla sušena při 50 °C do konstantní hmotnosti.
Nasákavost takto upravené celulózy byla jen 3,2 ml/g suché celulózy.
Příklad 6 g suchého nosiče připraveného podle příkladu 2 (PEG 6000) bylo smícháno s 519 gramy suspenze suchého extraktu červeného lapača (Tabebuia impetiginocá) připraveného rozmícháním 100 g standardizovaného suchého extraktu červeného lapača ve směsi 150 ml acetonu a 300 ml vody (1 gram suspenze obsahuje 192,75 mg suchého standardizovaného extraktu). Nabotnalá celulóza byla vysušena při 40 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 143,50 g suchého produktu.
g tohoto vysušeného produktu obsahoval 623,66 mg standardizovaného suchého extraktu červeného lapače. Pokud se tento produkt plnil do tvrdých tobolek velikosti 00, pak jedna tobolka obsahovala 294,3668 mg standardizovaného suchého extraktu.
Příklad 7
187 g suchého nosiče připraveného podle příkladu 2 (PEG 600) bylo smícháno s 579 gramy suspenze suchého extraktu rakytníku řešetlákového (Hippophaě rhamnoides) připraveného rozmícháním 100 g standardizovaného suchého extraktu rakytníku řešetlákového ve směsi 100 ml acetonu a 400 ml vody (1 gram suspenze obsahuje 172,65 mg suchého extraktu). Nabotnalá celulóza byla vysušena při 40 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 280 g suchého produktu.
g tohoto vysušeného produktu obsahoval 357,14 mg standardizovaného suchého extraktu rakytníku řešetlákového. Pokud se tento produkt plnil do tvrdých tobolek velikosti 00, pak jedna tobolka obsahovala 276,07 mg standardizovaného suchého extraktu.
Příklad 8 g suchého nosiče připraveného podle příkladu 3 bylo smícháno s 203 gramy suspenze suchého extraktu jinanu dvoulaločného (Ginkgo bilobd) připraveného rozmícháním 40 g standardizovaného suchého extraktu jinanu dvoulaločného (EGb 761) ve směsi 500 ml acetonu a 500 ml vody (1 gram suspenze obsahuje 42,73 mg suchého extraktu). Nabotnalá celulóza byla vysušena při 40 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 54 g suchého produktu.
-6CZ 305132 B6 g tohoto vysušeného produktu obsahoval 69,33 mg standardizovaného suchého extraktu EGb 761.
Příklad 9
150 g suchého nosiče připraveného podle příkladu 4 bylo smícháno s 579 gramy suspenze suchého extraktu ostropestřce mariánského (Silybum marianuni) připraveného rozmícháním 100 g standardizovaného suchého extraktu ostropestřce mariánského ve směsi 100 ml acetonu a 400 ml vody (1 gram suspenze obsahuje 172,65 mg suchého extraktu). Nabotnalá celulóza byla vysušena při 40 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 220 g suchého produktu.
g tohoto vysušeného produktu obsahoval 454,55 mg standardizovaného suchého extraktu ostropestřce mariánského. Pokud se tento produkt plnil do tvrdých tobolek velikosti 00, pak jedna tobolka obsahovala 350,00 mg standardizovaného suchého extraktu.
Příklad 10 g suchého nosiče podle příkladu 5 bylo smícháno s 203 gramy suspenze suchého extraktu jinanu dvoulaločného (Ginkgo bilobaj připraveného rozmícháním 40 g standardizovaného suchého extraktu jinanu dvoulaločného (EGb 761) ve směsi 500 ml acetonu a 500 ml vody (1 gram suspenze obsahuje 42,73 mg suchého extraktu). Nabotnalá celulóza byla vysušena při 40 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 52 g suchého produktu.
g tohoto vysušeného produktu obsahoval 23,10 mg standardizovaného suchého extraktu EGb 761.
Průmyslová využitelnost
Nosič, jeho způsob výroby a použití je využitelné ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léčivých preparátů s vysokým obsahem léčivých složek zejména přírodního původu ale i použitelný při výrobě syntetických i přírodních léků pro perorální užívání.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Nosič pro farmakologicky účinné látky na bázi makroporézní perlové celulózy, vybraný ze skupiny tvořené čistou perlovou celulózou, perlovou celulózou obsahující 10 až 15 % hmotn. karboxymethylcelulózy jako plniva, perlovou celulózou chemicky modifikovanou kyselinou monochloroctovou na hmotnostní kapacitu 1,4 až 1,7 mmol Cu2+/g sušiny, nebo jejich směsí, který obsahuje jak krystalické, tak amorfní polymemí řetězce celulózy s polymeračním stupněm 300 až 500 jednotek a jeho nasákavost je až 18,7 ml vody/1 g sušiny, přičemž nasákavost udává, kolik ml pojme 1 g suchého nosiče po nabobtnání ve vodě tak, aby veškerá voda byla uvnitř částic, a který je vyrobitelný míšením vlhké odsáté makroporézní perlové celulózy s obsahem 75 až 95 % hmotn. vody v poměru 1 g : 1 ml až 1 g : 2 ml s vodným roztokem obsahujícím 7 až 9 % hmotn. polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 200 až 20 000 po dobu 50 až 70 minut, poté odsátím přebytečné kapaliny a sušením při teplotě 45 až 50 °C do konstantní hmotnosti.
-7CZ 305132 B6
2. Použití nosiče podle nároku 1 k přípravě lékových forem.
3. Způsob přípravy lékových forem při použití nosiče podle nároku 1, vyznačující se tím, že se suchý nosič smísí s extraktem z rostlin a/nebo živočichů obsahující farmakologicky účinné látky, po nabobtnání a nasáknutí extraktu do nosiče se vše suší při 35 až 45 °C do konstantní hmotnosti a získaný suchý produkt je plněn do tobolek nebo tabletován.
4. Způsob přípravy lékových forem při použití nosiče podle nároku 1, vyznačující se tím, že se suchý nosič smísí s extrakty z rostlin a/nebo živočichů obsahující farmakologicky účinné látky a/nebo s částicemi rostlinné a/nebo živočišné tkáně obsahující farmakologicky účinné látky, po nabobtnání a nasáknutí extraktu a/nebo částic rostlinné a/nebo živočišné tkáně do nosiče se vše suší při 35 až 45 °C do konstantní hmotnosti a získaný suchý produkt je plněn do tobolek nebo tabletován.
5. Způsob přípravy lékových forem při použití nosiče podle nároku 1, vyznačující se tím, že se suchý nosič podle nároku 1 smísí s roztokem nejméně jedné farmakologicky účinné látky, po nabobtnání a nasáknutí roztoku do nosiče se vše suší při 35 až 45 °C do konstantní hmotnosti, suchý produkt se plní do tobolek nebo se tabletuje.
Konec dokumentu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-408A CZ305132B6 (cs) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-408A CZ305132B6 (cs) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012408A3 CZ2012408A3 (cs) | 2013-12-27 |
| CZ305132B6 true CZ305132B6 (cs) | 2015-05-13 |
Family
ID=49883512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-408A CZ305132B6 (cs) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305132B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ292191A3 (cs) * | 1991-09-24 | 1993-04-14 | Chemopharma Sp | Způsob výroby léčivých náplastí k prevenci a léčbě infekcí na bázi solí sulfonamidů |
| US20080103228A1 (en) * | 2007-11-28 | 2008-05-01 | Fziomed, Inc. | Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses |
-
2012
- 2012-06-18 CZ CZ2012-408A patent/CZ305132B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ292191A3 (cs) * | 1991-09-24 | 1993-04-14 | Chemopharma Sp | Způsob výroby léčivých náplastí k prevenci a léčbě infekcí na bázi solí sulfonamidů |
| US20080103228A1 (en) * | 2007-11-28 | 2008-05-01 | Fziomed, Inc. | Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. Szkandera: Vývoj techniky difúzního gradientu v tenkém filmu (DTG) pro stanovení rtuti ve vodných systémech VUT Brno 2011, s. 21 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012408A3 (cs) | 2013-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Nanocellulose/gelatin composite cryogels for controlled drug release | |
| US20200046755A1 (en) | Polymer hydrogels and methods of preparation thereof | |
| JP4077886B2 (ja) | 不溶性薬剤の持効性ヘテロ分散ヒドロゲル系 | |
| Kamel et al. | Pharmaceutical significance of cellulose: A review | |
| Nayak et al. | Sterculia gum-based hydrogels for drug delivery applications | |
| CN1243547C (zh) | 新的制剂 | |
| DK175055B1 (da) | Præparat til langsom frigivelse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US20210015744A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system | |
| Hamman et al. | Use of natural gums and mucilages as pharmaceutical excipients | |
| Guan et al. | Chitosan/xanthan gum-based (Hydroxypropyl methylcellulose-co-2-Acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid) interpenetrating hydrogels for controlled release of amorphous solid dispersion of bioactive constituents of Pueraria lobatae | |
| Nayak et al. | Preparation and characterization of famotidine microcapsule employing Mucoadhesive polymers in combination to enhance gastroretention for oral delivery | |
| Akifuddin et al. | Preparation, characterization and in-vitro evaluation of microcapsules for controlled release of diltiazem hydrochloride by ionotropic gelation technique | |
| ES2378234T3 (es) | Comprimidos poco dosificados con red de polímeros | |
| JP5120911B2 (ja) | デオキシリボ核酸を安定に含むゲル組成物の製造方法及び該方法により得られたゲル組成物 | |
| CN106188324B (zh) | 羟乙基茯苓多糖的制备及其作为缓释片骨架材料的应用 | |
| CN102349915A (zh) | 一种氨酚咖敏维c制剂及其制备方法 | |
| CZ305132B6 (cs) | Nosič na bázi makroporézní perlové celulózy pro farmakologicky účinné látky | |
| Ramburrun et al. | Design of chitospheres loaded with pristine polymer particles for extended drug delivery via polyelectrolyte complexation and particulate leaching | |
| Jadhav et al. | Pelletization by extrusion spheronization technique: an excipient review | |
| Shah et al. | A preliminary investigation of Moringa oleifera Lam gum as a pharmaceutical excipient | |
| Zhou et al. | Hydroxyethyl Pachyman as a novel excipient for sustained-release matrix tablets | |
| Giri et al. | Review on superdisintegrants | |
| Vinod et al. | Formulation and development of diltiazem hydrochloride sustained release alginate beads by ionotropic external gelation technique | |
| FI62936C (fi) | Desinfektionsmedel. | |
| FI59014C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av desinfektionsmedel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230618 |