CN116133656A - 含脂肪酶抑制剂的高吸收性水凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，当患者口服时，该组合物能够通过暂时占据胃空间减少患者的摄食量，并通过酶抑制减少患者对食物的吸收。本发明的组合物包括亲水聚合物与交联剂形成的交联的亲水聚合物和脂肪酶抑制剂，其中交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa，该组合物的交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的重量比大于10。本发明还涉及形成该组合物的方法、包含该组合物的胶囊、使用该组合物或胶囊以治疗肥胖、糖尿病前病变、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性特发性便秘、减少热量摄入或改善血糖控制的方法。

Description

含脂肪酶抑制剂的高吸收性水凝胶

技术领域

本发明涉及一种组合物，当患者口服时，该组合物能够通过暂时占据胃空间来减少患者的摄食量，并通过酶抑制减少患者对食物的吸收。本发明的组合物包括亲水聚合物与交联剂形成的交联的亲水聚合物和脂肪酶抑制剂，其中该交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa，该组合物的交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的重量比大于10。本发明还涉及形成该组合物的方法、包含该组合物的胶囊、使用该组合物或胶囊以治疗肥胖、糖尿病前病变、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性特发性便秘、减少热量摄入或改善血糖控制的方法及其医学用途。

背景技术

肥胖是指体内脂肪堆积过多以至于健康可能受到负面影响的一种状态。肥胖与各种疾病有关，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种晚期的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。NAFLD由肝脏脂肪堆积引起。当这种堆积引起炎症和损伤时，就被称为NASH，它会导致肝脏瘢痕，一种潜在的威胁生命的疾病，称为肝硬化。在世界范围内，肥胖和NASH都呈上升趋势，目前普遍采用保守治疗方式，如生活方式的改变和饮食导向，然而效果不佳。

减重手术是促进长期减肥治疗肥胖和NASH的一种方法。减重手术通过限制患者一次进食的食物量，或减少患者吸收的营养物质，或两者同时进行，使患者的消化系统发生改变。减重手术已被证实在促进长期减肥和改善肥胖相关疾病方面极为有效。对于大多数患有肥胖和代谢综合征的患者，减重手术已被证实在减少NASH的所有成分方面有明显的好处，包括脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化。也有研究表明，在可评估的活检患者中，高达84％的患者的减重手术能够在不恶化纤维化的情况下解决NASH。然而，减重手术在并发症形式上也存在弊端。尽管减重手术的死亡率低于1％，但非致死性不良事件更为常见。根据研究，总并发症发生率可高达23％，再手术率可达12％。这些风险，加上高昂费用、有限获取和错误信息，极大地限制了减重手术的作用范围。

多年来，针对那些不适应或不愿意接受减重手术的患者，类似于减重手术的替代治疗方法被开发出来。其中一种替代治疗是内窥镜减肥疗法(EBTs)。EBTs的工作原理类似于减重手术，包括使用胃内球囊、胃缝合和胃折叠、内窥镜磁吻合、抽吸治疗、间歇性胃出口梗阻、胃/十二指肠/空肠旁路衬垫，以及对小肠的干预，不仅关注超重患者，也关注糖尿病患者。尽管EBTs的侵入性明显低于减重手术，并已被证实在治疗肥胖及其相关疾病方面有效，但它仍然需要患者接受侵入性的医疗程序，导致一些患者拒绝采用。

因此，亟待需要一种新的、非侵入性的治疗肥胖的方法，利用减重手术的有效性、限制患者一次进食量并限制患者吸收的营养物质，以治疗或预防肥胖和NASH。

发明内容

在一方面，本发明提供一种药物组合物，包括：

脂肪酶抑制剂；以及

亲水聚合物与交联剂形成的交联的亲水聚合物；

其中，所述交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa；

其中，所述交联的亲水聚合物与所述脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

有利地，当患者口服该组合物时，可通过暂时占据胃空间来减少患者的摄食量，同时通过酶抑制减少患者对食物的吸收。

有利地，在治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘方面，或在减少热量摄入或改善血糖控制方面，与上述组合物具有协同作用，因为摄入的交联的亲水聚合物可在胃部溶胀从而降低食欲或降低食物摄入量，且脂肪酶抑制剂可减少膳食脂质吸收，从而减少身体热量的吸收。

当患者口服该组合物，亲水聚合物会吸收胃中的水或胃液而发生溶胀。由于溶胀的亲水聚合物颗粒可具有大于20的足够高的弹性模量，因此这些颗粒在胃内形成固体团块。与胃内球囊类似，这会使患者感到饱腹从而减少食物摄入。因此，亲水性聚合物具有至少20的高介质摄取率(MUR)非常重要，因为这意味着需要更少量的亲水性聚合物即可达到所需的溶胀尺寸。然而，与胃内球囊不同的是，由溶胀的亲水颗粒形成的固体团块可从胃自然排出。这是因为固体团块由许多独立颗粒组成，这些颗粒可从胃自然排出。

在一个实施例中，交联的亲水聚合物以粉末形式存在，粉末粒径范围为0.01mm至5mm。有利地，该种粒径有助于交联的亲水聚合物从胃自然排出。

有利地，该组合物中的脂肪酶抑制剂可与肠道中的脂肪酶酶结合，从而阻止膳食甘油三酯水解为单甘酯和脂肪酸，从而减少人体吸收的热量。与胃/十二指肠/空肠旁路衬管类似，可减少患者对膳食脂肪的吸收。

更有利地，脂肪酶抑制剂除了提供直接减肥的好处外，也有助于NASH的治疗。脂肪酶抑制剂可降低血清中脂多糖、骨膜蛋白和肿瘤坏死因子-α的水平，而增加脂联素等保护性内分泌细胞因子的水平。已有报道说明摄食脂肪酶抑制剂所带来的这些变化可促进改善NASH。

脂肪酶抑制剂的一个示例为奥利司他(Orlistat)。奥利司他，又称四氢脂抑素(tetrahydrolipstatin)，为利普司他汀(Lipstatatin)的饱和衍生物，一种从从细菌毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)中分离得到的胰脂肪酶的天然抑制剂。其主要功能是通过作为脂肪酶抑制剂有效防止饮食中脂质的吸收，从而减少热量摄入。当奥利司他与含有脂肪食物一起摄入时，奥利司他可部分抑制甘油三酯的水解，从而减少单甘酯(monoacylglyceride)和游离脂肪酸的后续吸收。当以治疗剂量(120mg随餐服用)施用时，抑制脂肪吸收(约占摄入脂肪的30％)可能导致额外的热量不足约200卡路里。

口服奥利司他60-720毫克/天可有效治疗和预防II型糖尿病，并有效降低血红蛋白A1c水平。然而，奥利司他的一个已知的不利影响是，当它通过大肠下部时，未吸收的膳食脂肪从大量不可吸收的食物固体中物理分离，从而可能导致脂质肛漏。这可能导致胃肠道副作用，如肠胃胀气、脂肪/油性大便、排便增多、大便急迫或大便失禁和腹痛，从而给服用奥利司他的受试者带来巨大的不适。这些副作用可能是所有脂肪酶抑制剂共有的。

如上所定义的组合物可有效地减轻与使用脂肪酶抑制剂相关的已知副作用，如脂质肛漏。有利地，在不受理论约束的情况下，对患者共同施用交联的亲水聚合物及脂肪酶抑制剂，可减少患者的摄食量并减少患者对摄入物的吸收，同时还可防止脂质肛漏，最大限度地减少与脂肪酶抑制剂相关的副作用。

在一个实施例中，交联剂可为包含第一可选取代的脂肪族部分的间隔交联剂，该第一可选取代的脂肪族部分的每一端均以包含至少两个羧酸基的第二部分封端。

有利地，当交联剂为间隔交联剂时，相比于仅通过非化学和物理相互作用缔合的聚合物，交联的亲水聚合物可形成更稳定和更刚性的网络。有利地，通过使用间隔交联剂，由交联的亲水聚合物而成的水凝胶三维结构可在胃中维持，从而延迟排空时间。该间隔剂交联剂可首先通过具有两个或两个以上羟基的间隔剂(如聚乙二醇(PEG))与具有两个或两个以上羧基的分子(如柠檬酸(CA))反应制备。继而，该间隔交联剂可与具有羟基的亲水聚合物反应。使用长亲水交联剂可形成具有松散聚合物网络的水凝胶，而具有更高的溶胀率，同时仍然可获得较高的机械强度(通过溶胀状态弹性模量来测定)。

有利地，如上定义的交联的亲水聚合物具有特定的介质摄取率(MUR)、弹性模量，且具有交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的特定重量比，有助于更好地控制胃占容，从而使该组合物在胃滞留和排空方面的性能优于此前已知的随机交联水凝胶。

在一个实施例中，该组合物还可包括淀粉酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂或其任意混合物。

有利地，该组合物中淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂的存在可进一步减少膳食热量的吸收。

在另一方面，本发明提供一种形成上述组合物的方法，包括脂肪酶抑制剂与与交联剂交联的亲水性聚合物接触的步骤；

其中，交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa；

其中，交联的亲水性聚合物与脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

在另一方面，本发明提供一种胶囊，该胶囊包含如上所定义的组合物。

在另一方面，本发明提供一种用于在有需要的受试者中治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效剂量的组合物或如上定义的胶囊。

在另一方面，本发明提供的如上定义的组合物或如上定义的胶囊，用于治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制。

在另一方面，本发明提供如如上定义的组合物或如上定义的胶囊在制备用于治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的药物中的用途。

定义

本文使用的下列词语和术语应具有所指明的含义:

除非另有说明，否则作为基团或作为基团的一部分的“烷基”是指直链或支链脂肪族烃基团，优选为C₁-C₆烷基。适合的直链和支链C₁-C₆烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。该基团可为端基或桥连基。

“烷氧基”是指本文定义的与与氧单键结合的烷基。该基团可为端基或桥连基。若该基团为端基，则其通过烷基与分子的其余部分键合。

“杂烷基”是指在链中优选具有2到6个碳且其中一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子取代的直链或支链烷基。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺、叔烷基胺、酰胺、硫醚等。杂烷基的示例还包括羟基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基、氨基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基氨基-C₁-C₆烷基和二(C₁-C₆烷基)-氨基-C₁-C₆烷基。该基团可为端基或桥连基。

“杂环烷基”是指在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子(优选1至3个杂原子)的饱和单环、双环或多环。每个环优选为3至10元环，更优选为4至7元环。合适的杂环烷基取代基的示例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷以及1,4氧硫杂环庚烷。杂环烷基通常为C₁-C₁₂杂环烷基。杂环烷基可包含3至8个环原子。杂环烷基可包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子。该基团可为端基或桥接基。

本文所称的“可选取代”，意指该术语所指的基团可以是未取代的，也可以被一个或多个独立选自以下的基团取代：酰基、烷基、烯基、炔基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烯基、杂环烷基、环烷基杂烷基、环烷氧基、环烯氧基、环氨基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、炔氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂烷氧基、羟基、羟烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、氨基烷基、炔基氨基、酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基羰基、烷氧基环烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂环烷基、烯酰基、炔酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烯基、杂环烷基烯基、杂环烷基杂烷基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基次磺酰基、烷基羰氧基、烷硫基、酰硫基、氨基磺酰基、含磷基团如膦酰基和氧膦基、亚磺酰基、亚磺酰基氨基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基烯基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳氧基、芳基磺酰基、氰基、氰酸酯基、异氰酸酯基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)₂

术语“基本上”并不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可完全不含Y。在必要的情况下，“基本上”该词可从本发明的定义中省略。

除非另有说明，术语“包括”/“包含”及其语意变体旨在表示“开放性”或“包括性”语言，其既包括所列举的要素，也允许包括额外的、未列举的要素。

如本文所用，在制剂组分浓度的上下文中，术语“约”通常指陈述值的+/-5％，更通常指陈述值的+/-4％，更通常指陈述值的+/-3％，更通常指陈述值的+/-2％，甚至更通常指陈述值的+/-1％，更甚通常指陈述值的+/-0.5％。

在本公开中，某些实施例可以以范围形式公开。应当理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对所公开范围的范畴的不可更改的限制。因此，范围的描述应被视为具体地公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对从1至6的范围的描述应被视为明确公开了子范围，如从1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、3、4、5和6。对于何种范围宽度均适用。

也可在本文中对某些实施例进行广泛和一般性描述。落入一般公开内容内的较窄物类和亚类分组中的每一者也构成本公开的一部分。这包括具有从种类物去除任何主题的附带条件或负面限制的实施方案的一般性描述，而不管所删除的材料是否在本文中具体叙述。

具体实施方式

本发明提供一种药物组合物，包括:

脂肪酶抑制剂；以及

亲水聚合物与交联剂形成的交联的亲水聚合物；

其中，交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa；

其中，交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

该交联的亲水聚合物可为水凝胶。该交联的亲水聚合物可为一种高吸收性聚合物(SAP)水凝胶。

该水凝胶可为包含液体的交联的亲水聚合物。水凝胶可为在液体中溶胀的交联的亲水聚合物。该液体可为含水的液体。例如，该液体可以是水、缓冲液、胃液、模拟胃液或前述的任意混合物。

该水凝胶可通过聚合物纤维水溶液的物理或化学稳定化而获得。物理稳定化可通过氢键、疏水相互作用和链缠结来实现。这些相互作用通常是可逆的，因此主要包含物理相互作用的交联的亲水聚合物形成的水凝胶很容易流动或降解。相比之下，化学交联由共价化学键组成，而包含化学交联的亲水聚合物形成的水凝胶通常可形成更稳定和更刚性的网络。所用交联剂的交联程度和种类会影响所得的水凝胶的物理性质，如保水程度、机械强度和降解率。

该水凝胶是呈亲水性且能够通过与水分子的氢键结合吸收水溶液的交联聚合物链的网络。水分子可被保留在水凝胶中，使得水凝胶在该过程中溶胀到其初始体积的多倍。由于交联使亲水聚合物链连保持在一起，形成三维固体，因此水凝胶网络在水中可以保持其结构完整性。高吸收性聚合物水凝胶(SAP)是一种相对于自身质量能够吸收和保留极大量液体的水凝胶。在去离子水和蒸馏水中，SAP可吸收其重量的300倍(其自身体积的30至60倍)，并可变成高达99.9％为液体。

水凝胶的总吸收能力和溶胀能力可以通过用于形成凝胶的交联剂的类型和交联程度来控制。例如，振实密度小于约0.1g/mL的低密度交联SAP通常具有更高的吸收能力和更大的溶胀度，从而形成更柔软、更粘稠的水凝胶。相比之下，当交联密度高于约0.2g/mL时，SAP的吸水能力和溶胀能力可能较低，但凝胶强度可能较高，即使在中等压力下也能保持颗粒形状。

亲水聚合物可选自多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙烯马来酸酐聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯氧化物、淀粉接枝聚丙烯腈、蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖及其任意共聚物。

亲水聚合物可为多糖。多糖可为选自以下化合物：淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、普鲁兰聚糖、结冷胶、木聚糖、卡拉胶、琼脂、刺槐豆胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基纤维素、半乳甘露聚糖、藻酸盐、壳聚糖、环糊精、黄原胶、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、角质素、皮肤素和具有天然或二乙酰化形式的葡糖胺残基的多糖及其任意混合物。多糖可为选自以下化合物的衍生物：淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、普鲁兰聚糖、结冷胶、木聚糖、卡拉胶、琼脂、刺槐豆胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、纤维素、甲基纤维素、半乳甘露聚糖、藻酸盐、壳聚糖、环糊精、黄原胶、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、角质素、皮肤素和具有天然或二乙酰化形式的葡糖胺残基的多糖及其任意混合物。

随着人们对环境保护的日益关注，基于生物可降解材料的高吸收性水凝胶的开发成为研究热点。合适的生物可降解亲水聚合物包括多糖，如海藻酸盐、淀粉、纤维素衍生物等。多糖也可具有更好的生物相容性，因此在摄入时更安全。

多糖可包含至少一个羧甲基基团。

该糖可为羧甲基纤维素。

羧甲基纤维素(CMC)或纤维素胶是具有与构成纤维素主链的吡喃葡萄糖单体的羟基的一些结合的羧甲基基团(-CH₂-COOH)的纤维素衍生物。CMC可通过纤维素与氯乙酸的碱催化反应来合成。在该反应之后进行纯化过程，以制得用于食物、药物和洁齿剂(牙膏)应用的纯CMC。

CMC可以作为一种粘度调节剂或增稠剂应用于食品中，用于使包括冰淇淋在内的各种产品中的乳液稳定。CMC也是许多非食品产品的组成部分，如牙膏、泻药、减肥药、水性涂料、洗涤剂、纺织浆料、可重复使用的加热包、各种纸制品等。CMC的使用主要原因是其具有高粘度、无毒，且由于纤维的主要来源是软木浆或棉短绒，因此其通常被认为具有低过敏性。

羧甲基纤维素的取代度的范围可为约0.6至约1.0、约0.6至约0.8或约0.8至约1.0。

CMC的功能性质可取决于纤维素结构的取代度，以及纤维素主链结构的链长和羧甲基取代基的聚类程度。取代度在约0.6至约1.0的范围可以获得更好的乳化性质，并改善对酸和盐的耐受性。

多糖在25℃下作为1％(wt/wt)水溶液，其粘度可大于约1000cps、大于约2000cps、大于约3000cps、大于约5000cps、大于约7000cps或大于约10000cps。多糖在25℃下作为1％(wt/wt)水溶液，其粘度范围可在约1000cps至约12000cps、约1000cps至约5000cps、约1000cps至约10000cps、约5000cps至约10000cps、约10000cps至12000cps或约10000cps至约12000cps。

多糖分子量的多分散指数可小于10、小于5或小于2。多糖的多分散指数的范围为约1至约10。

亲水聚合物之间的交联可直接在亲水聚合物之间进行，也可通过使用交联剂来实现。

交联剂可为亲水聚合物本身。当交联的亲水聚合物的交联剂为亲水聚合物本身时，亲水聚合物可被视为自交联，即亲水聚合物的全部或亲水聚合物的一部分作为交联剂。亲水聚合物可包括不同的链段，每个链段可单独作为交联剂。

交联剂可为多功能交联剂。交联剂可为双官能交联剂或三官能交联剂。

交联剂可包含独立选自羟基、乙烯基、丙烯酸基、烯基、炔基、氨基、胺基、羧酸基、酯基及其任意组合中的至少两个反应基团。

交联剂可包括独立选自苯乙烯、乙烯-甲苯、饱和C₁-C₄-羧酸乙烯酯、烷基中至少有2个碳原子的烷基乙烯醚、丙烯酸、甲基丙烯酸酯、共轭二烯烃、丙二烯、卤代烯烃、乙烯、丙烯、异丁烯、丁二烯、异戊二烯、单乙烯不饱和C₃-C₆-羧酸酯、N-乙烯基内酰胺、烷氧基化单羟基饱和醇的丙烯酸和甲基丙烯酸酯、乙烯基吡啶、乙烯基吗啉、N-乙烯甲酰胺、二烷基二烯丙烯基卤化铵、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基咪唑啉、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯腈及其任何组合中的至少两个反应基团。

交联剂可选自聚乙烯醇、亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇、壳聚糖、双马来酰亚胺及其任意混合物。

交联剂可包含至少两个羧酸基。

交联的亲水聚合物的交联剂可为柠檬酸、草酸、戊二酸、丁四羧酸、苯醌四羧酸及其任意其他混合物。

交联剂可为包括第一可选取代的脂肪族部分的间隔交联剂，该第一可选取代的脂肪族部分的两端均以包含至少两个羧酸基的第二部分封端。

该间隔交联剂具有下式(I):

A-L-Z-L-A(I)

其中，Z为第一可选取代的脂肪族部分；

A为包含至少两个羧酸基的第二部分；且

L为连接基团。

第一可选取代的脂肪族部分或Z可衍生自包含至少两个羟基的第一可选取代脂肪族分子。在这种情况下，“衍生”意指第一可选取代的脂肪族部分因以下反应形成：第一可选取代的脂肪族分子的至少两个羟基与如下进一步定义的第二分子反应以形成式(I)中的连接基团L的一部分。

第一可选取代脂肪族分子可为线性分子，且每一端均以羟基封端。

第一可选取代脂肪族分子的分子量范围可为约0.1kDa至约100kDa、约0.1kDa至约0.2kDa、约0.1kDa至约0.5kDa、约0.1kDa至约1kDa、约0.1kDa至约2kDa、约0.1kDa至约5kDa、约0.1kDa至约10kDa、约0.1kDa至约20kDa、约0.1kDa至约50kDa、约0.2kDa至约0.5kDa、约0.2kDa至约1kDa、约0.2kDa至2kDa、约0.2kDa至5kDa、约0.2kDa至约10kDa、约0.2至kDa约20kDa、约0.2kDa至约50kDa、约0.2kDa至约100kDa、约0.5kDa至约1kDa、约0.5kDa至2kDa、约0.5kDa至5kDa、约0.5kDa至约10kDa、约0.5kDa至20kDa、约0.5kDa至约50kDa、约0.5kDa至约100kDa、约1kDa至2kDa、约1kDa至约5kDa、约1kDa至约10kDa、约1kDa至约20kDa、约1kDa至约50kDa、约1kDa至约100kDa、约2kDa至约5kDa、约2kDa至约10kDa、约2kDa至约20kDa、约2kDa至约50kDa、约2kDa至约100kDa、约5kDa至约10kDa、约5kDa至约50kDa、约5kDa至约100kDa、约10kDa至约20kDa、约10kDa至约50kDa、约10kDa至约100kDa、约20kDa至约50kDa、约20kDa至约100kDa、约50kDa至约100kDa。

使用长亲水间隔交联剂(如具有上述分子量的间隔交联剂)可形成具有更松散的聚合物网络的交联的亲水聚合物，同时通过溶胀态拉伸模量测量仍能获得较高的强度。更松散的聚合物网络会使水凝胶具有较大溶胀率，因为它允许网络的多糖链进一步移动远离彼此，从而使聚合物网络可溶胀到更大程度。

当使用短交联剂如柠檬酸时，两条多糖链可以通过连接两条多糖链的第三条多糖链以一定距离连接。然而，连接基团的长度是随机的。因此，一般来说，连接基团的长度决定了所连接的多糖链的接近度。由于多个交联剂可连接到多糖单链上随机的点处，因此，使用短交联剂可使多糖链紧密连接在一起形成致密的聚合物网络。相比之下，当使用长亲水性交联剂时，两条多糖链之间的距离将由长亲水性交联剂的长度决定。由于多糖链将经由对应于长亲水性交联剂长度的固定链长相互连接，因此使用长亲水性交联剂可使聚合物网络更松散。

水凝胶的强度取决于亲水聚合物链之间的相互作用程度。当使用柠檬酸等短交联剂时，由于其长度较短，一旦交联剂的一端与多糖链发生反应，另一端仅可在同一多糖链内反应，或者与紧密靠近第一多糖链的另一多糖链反应。由此严重限制可以形成的交联网络。由于多糖链本身很长且相对固定，因此在一端与多糖链反应的短交联剂的流动性较低。这种有限的流动性阻止了交联剂的另一端四处移动，因此使得同一多糖链内或彼此之间已紧密靠近的与第一多糖链交联的第二多糖链之间形成交联。由于分子内交联会使溶胀率降低，而拉伸模量并没有显著增加，因此这十分不可取。

相比之下，如果使用长亲水性交联剂，由于其柔软性，当交联剂的一端与多糖链反应时，另一端可以四处移动并与明显远离第一多糖链的多糖链发生反应。因此，当使用长亲水性交联剂时，第二多糖链极有可能是一条尚未与第一多糖链交联的不同链。由此，克服了使用短交联剂时观察到的低流动性的局限性。此外，由于不太可能在同一多糖链内或在两条多糖链之间发生多次交联，因此交联剂的用量可减少，同时仍保持较强的聚合物网络结构。

第一可选取代脂肪族分子可为饱和或不饱和的、直链或支链的。

第一可选取代的脂肪族分子可包含可选取代的烷基或可选取代的杂烷基。可选取代的烷基可任意被羟基、烷氧基、羧基、硫代烷氧基和羧酰胺的取代基取代。可选取代的杂烷基可为醚或胺。

第一个可选取代的脂肪族分子可为亲水聚合物。

第一可选取代的脂肪族分子可选自聚醚、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，其中的每一个还包含至少两个羟基。

第一个可选取代的脂肪族部分或Z可具有以下结构：

其中，Q为-CH₂-、-O-或-NH₂-；

R为氢、-OH、可选取代的C₁-C₆烷基、-C(O)OM、-C(O)NR²R³或可选取代的杂环烷基；

R²和R³为独立的氢或可选取代的C₁-C₆烷基；

M为R²、Na或K；

p为1至6范围内的整数；

n为2至2000范围内的整数；且

*表示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。

R可为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。R可为氢或甲基。

R可为-C(O)OH、-C(O)ONa或-C(O)OK。

可选取代杂环烷基的杂原子可为N。

该可选取代杂环烷基可包含杂原子N，并可经由该N原子键合到可选取代脂肪族的其余部分。

R可选自2-吡咯烷酮、3-吡咯烷酮、吡咯烷啶、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、吗啉和二嗪。

R可为C(O)NR²R³，当R为C(O)NR²R³时，R²和R³可均为氢。

p可为整数1、2、3、4、5或6。

n可为以下范围内的整数：2至5、2至10、2至20、2至50、20至100、2至200、2至500、2至1000、2至2000、5至10、5至20、5至50、5至100、5至200、5至500、5至1000、5至2000、10至20、10至50、10至100、10至200、10至500、10至1000、10至2000、20至50、20至100、20至200、20至500、20至1000、20至2000、50至100、50至200、50至500、50至1000、50至2000、100至200、100至500、100至1000、100至2000、200至500、200至1000、200至2000、500至1000、500至2000或1000至2000。

第一可选取代的脂肪族部分或Z可具有以下结构：

其中，

R为氢或可选取代的C₁-C₆烷基，

n为2-2000范围内的整数；且

*表示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。

第一可选取代脂肪族分子可为各自还包含至少两个羟基的聚乙二醇或聚丙烯乙二醇。

聚乙二醇(PEG)是可溶于水和许多有机溶剂的两亲性聚醚。PEG容易在大范围的分子量获得，且无毒，并获美国食品药物监督管理局(the US Food and DrugAdministration，FDA)批准。具有低多分散指数且在两端均具有活性基团的改性PEG可作为长亲水交联剂，根据所用PEG链长的不同，可制备具有不同物理性质的水凝胶。

包含至少两个羧酸基团的第二部分或A可衍生自包含三个羧酸基团的第二分子。在这种情况下，“衍生”意指当具有至少三个羧酸基团的第二分子的羧酸基团之一反应形成式(I)中的连接基团L的一部分时，形成包含至少两个羧酸基团的第二部分。

具有至少三个羧酸基团的第二分子可选自柠檬酸、苯均四酸、丁烷四羧酸和苯醌四羧酸。

以及

其中*表示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。

L可独立选自酰胺、酯、酸酐和硫酯。

有利地，PEG容易在大范围的分子量获得，且无毒，并获美国食品药物监督管理局(FDA)批准。在两端具有CA反应基团的改性PEG可作为长亲水交联剂，根据PEG链长的不同可制备具有不同物理性质的水凝胶。

交联的亲水聚合物可为粉末形式，其粉末粒径范围可为：约0.01mm至约5mm、约0.01mm至约0.02mm、约0.01mm至约0.05mm、约0.01mm至约0.1mm、约0.01mm至约0.2mm、约0.01mm至约0.5mm、约0.01mm至约1mm、约0.01mm至约2mm、约0.02mm至约0.05mm、约0.02mm至约0.1mm、约0.02mm至约0.2mm、约0.02mm至约0.5mm、约0.02mm至约1mm、约0.02mm至约2mm、约0.02mm至约5mm、约0.05mm至约0.1mm、约0.1mm至约0.2mm、约0.1mm至约0.5mm、约0.1mm至约1mm、约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约5mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约1mm、约0.2mm至约2mm、约0.2mm至约5mm、约1mm至约2mm、约1mm至约5mm或约2mm至约5mm。

如上定义的交联亲的水聚合物为生物可降解和/或生物可相容。如上定义的交联的亲水聚合物可包含作为多糖的羧甲基纤维素、衍生自每一端均用羟基封端的聚乙二醇的第一可选取代的脂肪族部分以及衍生自柠檬酸的第二部分。羧甲基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸均为独立生物可降解和/或生物可相容，因此，所形成的交联的亲水聚合物也为生物可降解。

交联的亲水聚合物为生物可相容，且可被动物或人安全摄入。交联的亲水聚合物不会对摄入其的动物或人造成任何不良影响。

交联的亲水聚合物与液体接触时可形成水凝胶。

该水凝胶的流变性质或机械强度弹性模量G’值的范围为约100Pa至约10000Pa、约100Pa至约500Pa、约100Pa至约1000Pa、约100Pa至约2000Pa、约100Pa至约5000Pa、约500Pa至约1000Pa、约500Pa至约2000Pa、约500Pa至约5000Pa、约500Pa至约10000Pa、约1000Pa至约2000Pa、约1000Pa至约5000Pa、约1000Pa至约10000Pa、约2000Pa至约5000Pa、约2000Pa至约10000Pa或约5000Pa至约10000Pa。

特定的弹性模量值有助于摄入水凝胶后产生饱腹感，类似于蔬菜中的粗纤维所带来的饱腹感。

该水凝胶的介质摄取率(MUR)可为至少20、至少50、至少70、至少90或至少100。该水凝胶的介质摄取率的范围可为约20至约200。该介质可为模拟胃液(SGF)。

至少约70％质量、约80％质量或约90％质量或100％质量的水凝胶可包含尺寸在0.1mm至约2mm范围内的颗粒形式的交联的亲水聚合物。

至少约70％质量、约80％质量或约90％质量或100％质量的水凝胶可包含尺寸在约400μm至约800μm范围内的颗粒形式的交联的亲水聚合物。

水凝胶的振实密度的范围可为约0.2g/mL至约2.0g/m、约0.2g/mL至约0.5g/m、约0.2g/mL至约1.0g/mL、约0.5g/mL至约2.0g/m或约1.0g/mL至约2.0g/m。

该水凝胶的干燥失重范围可为约20％(wt/wt)或更少、约10％(wt/wt)或更少、约5％(wt/wt)或更少、约2％(wt/wt)或更少或约1％(wt/wt)或更少的损失。水凝胶的干燥失重范围可在0.1％(wt/wt)至20％(wt/wt)。

当在颗粒形式的交联的亲水聚合物样品上测定时，水凝胶的G’值的范围为约100Pa至约10000Pa，介质摄取率至少为20，水凝胶可具有约500Pa至10000Pa范围内的G’值和至少50的介质摄取率，其中至少80％质量的颗粒尺寸范围为0.1mm至2mm，振实密度的范围为0.5g/mL至1.0g/mL，干燥失重为10％(wt/wt)或更少。

该组合物可包括脂肪酶抑制剂。

脂肪酶抑制剂可为一种用于降低肠道中脂肪酶活性的物质。当脂肪存在时，胰腺会分泌脂肪酶。脂肪酶抑制剂的主要作用是减少胃肠道对脂肪的吸收。脂肪可随粪便排出，而不会被吸收而作为热量的来源，从而使个体体重减轻。

脂肪酶抑制剂会影响脂肪的吸收量，但不会阻止特定类型的脂肪的吸收。同样，脂肪酶抑制剂不会被血液吸收。脂肪酶抑制剂可与肠道内的脂肪酶结合，从而防止膳食甘油三酯水解为单甘油三酯和脂肪酸。由此，减少对膳食脂肪的吸收。脂肪酶抑制剂可与脂肪酶上的活性丝氨酸位点共价结合。该共价键很强，这意味着脂肪酶抑制剂可能仍然附着在脂肪酶上。当个体每天摄取的40％的热量来自脂肪时，脂肪酶抑制剂可发挥最佳作用。由于与脂肪酶结合的脂肪酶抑制剂可比脂肪更快地从消化道排出，因此脂肪酶抑制剂可阻止一餐中摄入的总脂肪的30％的吸收。

该脂肪酶抑制剂可选自以下组分：

·四氢脂抑素或奥利司他(Orlistat)[(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊二氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷酸1,3酸内酯]([(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadecanoic 1,3acid lactone])；

·利普司他汀(Liproxstatin)[(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊二氧基]-2-己基-3-羟基-7,10-十六碳二烯酸1,3酸内酯]([(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecadienoic1,3acid lactone])；

·FL-386[1-(反式-4-异丁基环己基)-2-(苯磺酰氧基)乙烯酮]([1-(trans-4-isobutylcyclohexyl)-2-(phenylsulfonyloxy)ethenone])；

·WAY-121898[4-甲基哌啶-1-羧酸4-苯氧苯基酯]([4-methylpiperidine-1-carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester])；

·BAY-N-3176[N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基-]N'-[3-(三氟甲基)苯基]尿素]([N-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl-]N'-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]urea])；

·缬基内酯[N-甲酰基-L-缬氨酸-(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧基-2-氧基乙基]甲基]己基酯]([N-formyl-L-valine-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]hexyl ester])；

·抑酯酶素[(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-乙酰胺-3-氨甲酰丙甲氧基]-2-己基-3-羟基-7,10-十六二烯内酯]([(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-acetamido-3-carbamoylpropionyloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecadienoic lactone])；

·厄比内酯A[(3S,4S)-4-[(1S,5R,7S,8R,9R,E)-8-羟基1,3,5,7,9-五甲基-6-氧基-3-十一烯基]-3-甲基-2-氧基酮]([(3S,4S)-4-[(1S,5R,7S,8R,9R,E)-8-hydroxy1,3,5,7,9-pentamethyl-6-oxo-3-undecenyl]-3-methyl-2-oxetanone])；

·厄比内酯B[(3S,4S)-3-乙基-4-[(1S,5R,7S,8R,9R,E)-8-羟基-1,3,5,7,9-五甲基-6-氧基-3-十一烯基]-2-氧基酮]([(3S,4S)-3-ethyl-4-[(1S,5R,7S,8R,9R,E)-8-hydroxy-1,3,5,7,9-pentamethyl-6-oxo-3-undecenyl]-2-oxetanone])；

·RHC 80267[1,6-二(O-(氨甲酰)环己酮肟)己烷]([1,6-di(O-(carbamoyl)cyclohexanone oxime)hexane])；

·西替利司他(ATL-962)[2-(十六烷基氧基)-6-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮]([2-(hexadecyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one])；

及其任意混合物。

该交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的组成重量比可大于约10、大于约20、大于约50、大于约100、大于约200、大于约500或大于约1000。该交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的组成重量比的范围可为：约10至20、约10至约50、约10至约100、约10至约200、约10至约500、约10至约1000、约20至约50、约20至约100、约20至约200、约20至约500、约20至约1000、约50至约100、约50至约200、约50至约500、约50至约1000、约100至约200、约100至约500、约100至约1000、约200至约500、约200至约1000、约500至约1000。

该组合物还可包括淀粉酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂或其任意混合物。

淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂可为肠道酶，通过抑制负责消化的酶来减缓碳水化合物的吸收。淀粉酶和/或葡萄糖苷酶可以通过水解从较大的碳水化合物中释放葡萄糖。淀粉酶可将复杂淀粉水解为寡糖，而葡萄糖苷酶可将小肠内的寡糖、三糖和二糖水解为葡萄糖和其他单糖。抑制这些酶可降低复杂碳水化合物的消化速度。因为碳水化合物没有被分解成葡萄糖分子，所以吸收的葡萄糖可能更少。使用淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂的短期效果可降低血糖水平，长期效果可降低糖化血红蛋白(HbA_1c)水平。

该淀粉酶抑制剂可为葡萄糖苷酶抑制剂。

该淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂可选自以下组分:

·阿卡波糖[4,6-双脱氧-4-[[[1S-(1α,4α,5β,6α)]-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-yl]氨基]-α-D-吡喃葡糖基-(1.fwdarw.4)O-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-D-葡萄糖]

([4,6-dideoxy-4-[[[1S-(1α,4α,5β,6α)]-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-D-glucopyranosyl-(1.fwdarw.4)O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose])

·伏格列波糖

[2(S),3(R),4(S),5(S)-四羟基-N-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-5-(羟甲基)-1(S)-环氨酸]([2(S),3(R),4(S),5(S)-tetrahydroxy-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-(hydroxymethyl)-1(S)-cyclohexamine])；

·米格列醇[1,5-二脱氧-1,5-[(2-羟乙基)亚氨基]-D-葡糖醇]([1,5-dideoxy-1,5-[(2-hydroxyethyl)imino]-D-glucitol])；

·乙格列酯[1,5-二脱氧-1,5-[2-(4-乙氧基羰基苯氧基)乙醇]-D-葡糖醇]([1,5-dideoxy-1,5-[2-(4-ethoxycarbonylphenoxy)ethylimino]-D-glucitol])；

·MDL-25637[2,6-二脱氧-2,6-亚胺-7-(β-D-吡喃葡萄糖基)-D-甘油-L-谷七醇]([2,6-dideoxy-2,6-imino-7-(β-D-glucopyranosyl)-D-glycero-L-guloheptitol])；

·卡格列波糖

[1,5-二脱氧-1,5-(6-脱氧-1-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖-6-亚氨基)-D-葡糖醇]([1,5-dideoxy-1,5-(6-deoxy-1-O-methyl-α-D-glucopyranos-6-ylimino)-D-glucitol])；

·普那米星Q

[1,5,9,11,14-五羟基-3-甲基-8,13-二氧基-5,6,8,13-四氢苯并[a]萘-2-羧酸]([1,5,9,11,14-pentahydroxy-3-methyl-8,13-dioxo-5,6,8,13-tetrahydrobenzo[a]naphthacene-2-carboxylic acid])；

·沙博他汀(salbostatin)[1,2-二脱氧-2-[2(S)，3(S)，4(R)-三羟基-5-(羟甲基)-5-环己基-1(S)-酰基氨基]-L-吡喃葡萄糖]([1,2-dideoxy-2-[2(S),3(S),4(R)-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-cyclohexen-1(S)-ylamino]-L-glucopyranose])；

及其任意混合物。

交联的亲水聚合物与淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂的组成重量比可大于约10、大于约20、大于约50、大于约100、大于约200、大于约500或大于约1000。交联的亲水聚合物淀粉酶抑制剂和/或葡糖苷酶抑制剂的组成重量比范围可为：约10至约20、约10至约50、约10至约100、约10至约200、约10至约500、约10至约1000、约20至约50、约20至约100、约20至约200、约20至约500、约20至约1000、约50至约100、约50至约200、约50至约500、约50至约1000、约100至约200、约100至约500、约100至约1000，约200至约500、约200至1000或约500至约1000。

该组合物还可包括药学上可接受的辅料。

术语“药学上可接受的辅料”旨在包括但不限于：溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗剂、延迟吸收剂、稀释剂、填充剂、增稠剂、崩解剂、乳化剂、润滑剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、成膜剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、盐(用于改变渗透压或作为缓冲剂)、增塑剂、抗粘附剂、不透明剂等，及前述物质的混合物。此类介质或制剂在药物活性物质上的使用在本领域是公知的。除非任何常规介质或制剂与组合物不相容，否则应考虑在治疗组合物和治疗/预防方法中使用此类介质或制剂。还可加入补充活性化合物。

辅料可以选自但不限于：制剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；辅料，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，还可以包含液体载剂。各种其他材料可作为包衣存在，或以其他方式改变剂量单元的物理形态存在。例如，可用虫胶和/或糖对片剂、丸剂或胶囊进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有类似物，如：作为甜味剂的蔗糖；作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；染料和比如樱桃或橘子味的调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应当是药学上纯净的，并且在使用的剂量下基本上无毒。此外，可将该类似物加入至缓释制剂和配制剂中。

在一个实施例中，该辅料可为口服施用的辅料。

填料或稀释剂可包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素衍生物、微晶纤维素、葡聚糖、糖果糖等。不同等级的乳糖可包括但不限于一水乳糖、DT乳糖(直接压片)、无水乳糖、Flowlac^TM(可获自Meggle Products)、Pharmatose^TM(可获自DMV)等。不同等级的淀粉可包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉、预糊化淀粉(来自SignetChemical Corporation的市售PCS PC10)和1500淀粉、来自Colorcon的LM级(低含水量级)1500淀粉、完全预糊化淀粉(来自Essex Grain Products的市售National 78-1551)等。可使用的不同纤维素化合物包括结晶纤维素和粉末状纤维素。晶体纤维素产品的示例可包括但不限于CEOLUS^TMKG801、Avicel^TMPH101、PH102、PH301、PH302和PH-F20、PH-1 12微晶纤维素PH1 14和微晶纤维素PH1 12。其他有用的稀释剂可包括但不限于交叉氨基葡糖醇、糖醇(如甘露醇、山梨醇和木糖醇)、碳酸钙、碳酸镁、二碱性磷酸钙和三碱性磷酸钙。

粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素纤维素(Klucel^TM-LF)、羟丙基纤维素纤维素(Klucel EXF)羟丙基甲基纤维素纤维素或羟丙纤维素纤维素(Methocel^TM)、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(PVP-K25,PVP-K29,PVP-K30,PVP-K90)、Plasdone^TMS 630(共聚维酮)、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆(如Carbopol^TM)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和淀粉。

崩解剂可包括但不限于卡蜜糖钙(来自Gotoku Yakuhin Co.，Ltd.)、羧甲基淀粉钠(来自Matsutani Kagaku Co.,Ltd.、Kimura Sangyo Co.,Ltd.等)、交联卡蜜糖钠(来自Ac-di-sol^TM，FMC-Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.)、交联聚维酮，商用交联聚维酮产品的示例可包括但不限于交联聚维酮、Kollidon^TMCL[由BASF(德国)生产]、Polyplasdone^TMXL、XI-10、和INF-10[由ISP公司(美国)生产]，以及低取代羟丙基纤维素。低取代羟丙基纤维素的示例包括但不限于低取代羟丙基纤维素LH1 1、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32和LH33(均由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.生产)。其他有用的崩解剂包括A型淀粉乙醇酸钠、胶态二氧化硅200和淀粉。

着色剂可用于以颜色标注制剂，例如，指示治疗剂的类型和剂量。合适的着色剂可包括但不限于天然和/或人工材料，如FD&C着色剂；天然浓缩果汁；颜料，如氧化钛、二氧化硅、氧化铁和氧化锌及其组合等。

润滑剂可包括硬脂酰烟酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油、棕榈酸、滑石、棕榈蜡、硬脂酸钙钠、十二烷基硫酸钠或硫酸镁、皂钙、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油和脂肪、硬脂酸及其组合。

可以使用一种或多种助流剂材料以改善粉末混合物的流动和减少剂型重量变化。其他有用的助流剂可包括但不限于二氧化硅、滑石粉及其组合。

最终的制剂若为固体形式，则可包衣或未包衣。可使用其他辅料，如成膜聚合物、润湿剂/乳化剂、增塑剂、抗粘剂和遮光剂进行包衣。

成膜剂可包括但不限于：纤维素衍生物，如可溶性烷基或氢烷基纤维素衍生物，包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；酸性纤维素衍生物，如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素三聚物和甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯等；不溶性纤维素衍生物，如乙基纤维素及其类似物、糊精、淀粉及其衍生物；以碳水化合物为基础的聚合物及其衍生物；天然胶，如阿拉伯胶、黄原胶、藻酸盐、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit^TM)；壳聚糖及其衍生物；虫胶及其衍生物；蜡和脂肪物质。

润湿剂/乳化剂包括阴离子表面活性剂，如鹅脱氧胆酸、1-辛烷磺酸钠、脱氧胆酸钠、糖脱氧胆酸钠、N-月桂糖钠盐、十二烷基硫酸锂、水合胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SLS或SDS)；阳离子表面活性剂，如一水合氯化十六烷基吡啶和十六烷基三甲基溴化铵；非离子表面活性剂，如N-癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、辛基a-D-吡喃葡萄糖苷，N-十二烷基b-D-麦芽糖苷(DDM)；聚氧乙烯山梨醇酯如聚山梨醇酯等。一类特别适合于本发明主题的非离子表面活性剂可以由环氧乙烷和环氧丙烷单元的“嵌段共聚物”——泊洛沙姆制成。特别感兴趣的泊洛沙姆的分子量在5000至15500之间尤其引人关注。特别是以商品名称

销售的泊洛沙姆，如

F68或泊洛沙姆188，为常温下以固体形式存在的泊洛沙姆。也可使用山梨醇酯，特别是以

商品名称销售的聚氧乙烯化山梨醇酯，如

20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯或聚山梨醇酯20)或

80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯或聚山梨醇酯80)。

增塑剂可包括柠檬酸乙酰三丁酯、磷酸酯、邻苯二甲酸酯、酰胺、矿物油、脂肪酸和酯、甘油、三醋酸甘油酯或糖、脂肪醇、聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇，如鲸硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、肉豆蔻醇等。

药学上可接受的辅料可选自填料或稀释剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、增稠剂、成膜剂、润湿剂或乳化剂及其任意混合物。

药学上可接受的辅料可选自微晶纤维素、葡聚糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、胶态二氧化硅200、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆(如

F68)、硬脂酰烟酸钠及其任意混合物。

药学上可接受的辅料可为润湿剂或乳化剂。当脂肪酶抑制剂与与交联剂交联的亲水聚合物混合时，需要润湿剂和/或乳化剂来溶解脂肪酶抑制剂。

辅料与脂肪酶抑制剂的重量比的范围为约0.01至约2、约0.01至约0.02、约0.01至约0.05、约0.01至约0.1、约0.01至约0.2、约0.01至约0.5、约0.01至约1、约0.02至约0.05、约0.02至约0.1、约0.02至约0.2、约0.02至约0.5、约0.02至约1、约0.02至约2、约0.05至约0.1、约0.05至约0.2、约0.05至约0.5、约0.05至约1、约0.05至约2、约0.1至约0.2、约0.1至约0.5、约0.1至约1、约0.1至约2、约0.2至约0.5、约0.2至约1、约0.2至约2、约0.5至约1、约0.5至约2或约1至约2。

本发明还提供一种形成上述组合物的方法，包括脂肪酶抑制剂与与交联剂交联的亲水聚合物接触的步骤；其中，交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa，且交联的亲水聚合物与脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

该接触步骤可为混合或喷涂。

该混合步骤可包括将脂肪酶抑制剂与填料或稀释剂和/或崩解剂物理混合以形成第一部分。该混合步骤可进一步包括将粘合剂或成膜剂和润湿剂或乳化剂溶解在水中以形成第二部分。

该混合步骤可进一步包括将第二部分添加到第一部分以形成混合物。

该混合物可被进一步揉捏、造粒和/或挤压形成微丸。

该混合步骤可进一步包括将微丸进行干燥和筛分。

该混合步骤可进一步包括将微丸与交联的亲水聚合物混合。

该喷涂步骤可包括将用粘合溶液喷涂颗粒状的交联的亲水聚合物，该粘合剂溶液包括脂肪酶抑制剂、粘合剂或成膜剂和润湿剂或乳化剂，以形成包衣颗粒。

该喷涂步骤可进一步包括将包衣颗粒与润滑剂混合以形成包衣颗粒混合物。

该喷涂步骤可进一步包括对包衣颗粒混合物进行干燥和筛分。

本发明还提供一种通过如上定义的方法获得的组合物。

本发明还提供一种包含上述定义的组合物的胶囊。

每一剂量单位可包括如上定义的组合物，其剂量的范围为：约400mg至约5500mg、约400mg至约750mg、约400mg至约1000mg、约400mg至约1250mg、约400mg至约1500mg、约400mg至约1750mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约3000mg、约750mg至约1000mg、约750mg至约1250mg、约750mg至约1500mg、约750mg至约1750mg、约750mg至约2000mg、约750mg至约3000mg、约750mg至约5500mg、约1000mg至约1250mg、约1000mg至约1500mg、约1000mg至约1750mg、约1000mg至约2000mg、约1000mg至约3000mg、约1000mg至约5500mg、约2000mg至约3000mg、约2000mg至约5500mg或约3000mg至约5500mg。

胶囊可由明胶制成，并可用于给受试者口服该组合物。

本发明还提供一种用于在有需要的受试者中治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效剂量的如上定义的组合物。

本文所使用的“治疗”一词，是指以任何方式纠正疾病状态或症状，预防疾病发生，或者预防、阻碍、延缓或逆转疾病或其它不良症状的进展的任何和所有用途。

本领域技术人员将能够确定该组合物的有效的、无毒的剂量水平和适于治疗该组合物所适用的疾病或病症的施用模式。

此外，对本领域技术人员显而易见的是，可以使用常规疗程测定试验来确定最佳疗程，如在规定天数内每天服用该组合物的剂量。

该组合物可单独施用。可选地，该组合物可作为药物制剂、兽药制剂或工业制剂施用。该组合物还可作为适当的盐存在，包括在药学上可接受的盐。

在一个实施例中，该组合物为口服施用或为要被口服施用。例如，该组合物可与惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起口服施用。该组合物和其他成分也可以装入硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接纳入个人饮食中。对于口服施用治疗，该组合物可与辅料结合，并以可摄入的片剂、口含片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、饼干等形式使用。

尤其有利的是将肠胃外组合物配制成单位剂型，以便于施用和剂量均匀度。如本文所用，“单位剂型”是指适于被治疗个体单一剂量的物理离散单位；每个含有预定剂量的组合物的每一单位经计算与所需的药用辅料相结合以获得期望的治疗效果。

该组合物能够以有效量与合适的药学上可接受的辅料一起配制成剂量单位，以用于方便而有效的施用。在组合物含有补充活性成分的情况下，其剂量可通过参考上述成分的常用剂量和施用方式来确定。

单位剂型可为固体形式，例如，丸剂、片剂、胶囊、锭剂、薄片或饼干形式，或为液体形式，如溶液或乳剂。

为达到预期效果，根据溶胀度的不同，每一单位剂型的交联的亲水聚合物的用量范围为：约400mg至55000mg、约400mg至约1000mg、约400mg至约1500mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约2500mg、约400mg至约3000mg、约400mg至约5000mg、约400mg至约10000mg、约400mg至约25000mg、约1000mg至约1500mg、约1000mg至约2000mg、约1000mg至约2500mg、约1000mg至约3000mg、约1000mg至约5000mg、约1000mg至约10000mg、约1000mg至约25000mg、约1000mg至约50000mg、约1500mg至约2000mg、约1500mg至约2500mg、约1500mg至约3000mg、约1500mg至约5000mg、约1500mg至约10000mg、约1500mg至约25000mg、约1500mg至约55000mg、约2000mg至约2500mg、约2000mg至约3000mg、约2000mg至约5000mg、约2000mg至约10000mg、约2000mg至约25000mg、约2000mg至约55000mg、约2500mg至约3000mg、约2500mg至约5000mg、约2500mg至约10000mg、约2500mg至约25000mg、约2500mg至约55000mg、约3000mg至约5000mg、约3000mg至约10000mg、约3000mg至约25000mg、约3000mg至约55000mg、约5000mg至约10000mg、约5000mg至约25000mg、约5000mg至约55000mg、约10000mg至约25000mg、约10000mg至约55000mg或约25000mg至约55000mg。

为达到预期效果，每一单位剂型的脂肪酶抑制剂的用量范围为：约10mg至约1000mg、约10mg至约20mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约10mg至约200mg、约10mg至约500mg、约20mg至约50mg、约20mg至约100mg、约20mg至约200mg、约20mg至约500mg、约20mg至约1000mg、约50mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约500mg、约50mg至约1000mg、约100mg至约200mg、约100mg至约500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约1000mg或约500mg至约1000mg。

为达到预期效果，每一单位剂型的淀粉酶抑制剂和/或葡糖苷酶抑制剂的用量范围为约10mg至约1000mg、约10mg至约20mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约10mg至约200mg、约10mg至约500mg、约20mg至约50mg、约20mg至约100mg、约20mg至约200mg、约20mg至约500mg、约20mg至约1000mg、约50mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约500mg、约50mg至约1000mg、约100mg至约200mg、约100mg至约500mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约500mg、约200mg至约1000mg或约500mg至约1000mg。

为达到预期效果，每一单位剂型的药用辅料的用量范围为约20mg至约2000mg、约20mg至约50mg、约20mg至约100mg、约20mg至约200mg、约20mg至约500mg、约20mg至约1000mg、约50mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约500mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约2000mg、约100mg至约200mg、约100mg至约500mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约500mg、约200mg至约1000mg、约500mg至约2000mg或约1000mg至约2000mg。

固体形式的单位剂型可进一步用药学上可接受的辅料进行包衣。单位剂型的包衣可在流化床处理器中使用底部喷雾、顶部喷雾或切向喷雾附件进行。通过选择包在被单位剂型上的合适的药学上可接受的辅料，并通过改变工艺变量如喷雾速度和流化程度，可容易地控制单位剂型的流动性、可加工性和其他特性。

在一个实施例中，该组合物可单剂或多剂施用。在一个实施例中，该组合物以单剂、双剂、三剂或四剂施用。在另一个实施例中，该组合物可按照但不限于以下间隔施用：每小时、每天、每天两次、每天三次、每天四次、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每两月、每月或其组合。

一般来说，每24小时的有效剂量的范围为：约0.001mg至约500mg/kg体重，约0.001mg至约0.01mg/kg体重，约0.001mg至约0.1mg/kg体重，约0.001mg至约1mg/kg体重，约0.001mg至约10mg/kg体重，约0.001mg至约100mg/kg体重，约0.01mg至约500mg/kg体重，约0.01mg至约0.1mg/kg体重，约0.01mg至约1mg/kg体重，约0.01mg至约10mg/kg体重，约0.01mg至约100mg/kg体重，约0.1mg至约500mg/kg体重，约0.1mg至约1mg/kg体重，约0.1mg至约10mg/kg体重，约0.1mg至约100mg/kg体重，约1mg至约500mg/kg体重，约1mg至约10mg/kg体重，约1mg至约100mg/kg体重，约10mg至约500mg/kg体重，约10mg至100mg/kg体重。更合适的是，每24小时的有效剂量的范围为：约10mg至约500mg/kg体重；约10mg至约250mg/kg体重；约50mg至约500mg/kg体重；约50mg至约200mg/kg体重；或约50mg至约100mg/kg体重。

常规有效剂量可为每周一次，每周两次，每周三次，每天，每天两次或每天三次。

常规有效剂量可为每天两次或三次，每剂可包含如上定义的一、二、三、四或五个单位剂型。

每剂可包含约1g至约6g、约1g至约2g、约1g至约3g、约1g至约4g、约1g至约5g、约2g至约3g、约2g至约3g、约2g至约4g、约2g至约5g、约2g至约5g、约2g至约6g、约3g至约4g、约3g至约5g、约3g至约6g、约4g至约5g、约4g至约6g、约5g至约6g的如上定义的组合物。

每剂可包含2至8个单位剂型、2至3个单位剂型、2至4个单位剂型、2至5个单位剂型、2至6个单位剂型、2至7个单位剂型、3至4个单位剂型、3至5个单位剂型、3至6个单位剂型、3至7个单位剂型、3至8个单位剂型、4至5个单位剂型、4至6个单位剂型、4至7个单位剂型、4至8个单位剂型、5至6个单位剂型、5至7个单位剂型、5至8个单位剂型、6至7个单位剂型、6至8个单位剂型或7至8个单位剂型的如上定义的组合物。

每剂可包含约2.25克的如上定义的组合物，以4个单位剂型施用，其中胶囊形式的每一单位剂型可包含约0.5625克的如上定义的组合物。

每剂可包含约2.24克的如上定义的组合物，以4个单位剂型施用，其中胶囊形式的每一单位剂型可包含约0.56克的如上定义的组合物的。

每剂可包含约2.16g的如上定义的组合物，以4个单位剂型施用，其中胶囊形式的每一剂量单位可包含约0.54g的如上定义的组合物。

该组合物可在餐前施用。该组合物可在餐前约10分钟至约1小时、约10分钟至约20分钟、约10分钟至约30分钟、约10分钟至约45分钟、约20分钟至约30分钟、约20分钟至约45分钟、约20分钟至约1小时、约30分钟至约45分钟、约30分钟至约1小时、约30分钟至约45分钟、约30分钟至约1小时或约45分钟至约1小时施用。

该组合物可随水送服。该组合物用约100毫升至约700毫升、约100毫升至约250毫升、约100毫升至约500毫升、约250毫升至约500毫升、约250毫升至约700毫升或约500毫升至约700毫升的水送服。

本发明的组合物可与其他已知用于疾病或病症的治疗结合使用。包含该组合物的活性剂组合可以协同作用。

受试者可为但不限于有以下风险或正患有以下疾病的动物，如肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘。受试者可能还需要减少热量摄入或改善血糖控制。在一个实施例中，动物为人类。

本发明还提供如上定义的组合物用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制。

本发明还提供如上定义的组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的药物中的用途。

本发明还提供一种减重或改善健康受试者体形的方法，包括对受试者口服施用如上定义的组合物的步骤。

实施例

本发明的非限制性实施例将通过参考具体实施例进行进一步详细描述，不应以任何方式解释为限制本发明的范围。

材料

羧甲基纤维素(CMC)钠盐获自阿仕兰公司(Ashland Inc.)。聚乙二醇(PEG)购自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，且未经进一步改性即使用。柠檬酸(CA)获自东京化成工业株式会社(Tokyo Chemical Industry，TCI)，且未经进一步改性即使用。对照的奥利司他胶囊赛尼可(120mg)购自罗氏(Roche)(批号：M2383M3)。奥利司他的活性药物成分(API)购自浙江海正药业股份有限公司，辅料微晶纤维素(MCC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、十二烷基硫酸钠(SDS)购自阿仕兰公司。交联聚丙烯酸酯SAP(Waste

770)购自M2聚合物技术公司(M2 Polymer Technologies)。其他与药品生产和试验有关的化学品购自西格玛奥德里奇公司并按收到的方式使用。

实施例1：合成

交联剂的合成

将柠檬酸(CA,1g)溶于10mL去离子水中。称取聚乙二醇(PEG,10g)并与CA溶液混合。将充分溶解的溶液装入具有硅油浴的旋转蒸发仪(IKA)的烧瓶中。将旋转烧瓶中的溶液在100℃下加热0.5小时，然后将油浴温度逐渐升高到120℃。在不采用冷凝的情况下，使烧瓶中的水在2小时后被全部蒸发，在烧瓶中产生粘稠黄色糊状物。冷却至室温(RT)后，将得到的粘稠糊状物溶解于去离子水(DI)中形成50mL溶液，其中1.0mL(相当于20mg CA)用于进一步的交联反应。

高吸收性聚合物(SAP)的制备

在1L烧杯加入去离子水(700毫升)，用ANGNI电动搅拌器以60rpm的转速搅拌。将具有当量柠檬酸含量(相当于20mg CA)的间隔交联剂溶液添加到水中。然后向溶液加入CMC(10g)，在室温下以120rpm搅拌2小时，然后以60rpm搅拌24小时。将最后的均质溶液倒入不锈钢托盘，溶液厚度小于2cm。将托盘于50℃的对流烘箱(Lantian)中放置24小时。从烘箱取出托盘，将干燥的CMC片倒置，继而将托盘放回烘箱中并在50℃下维持12至24小时，直到观察不到重量变化。

完全干燥后，借助切割粉碎机(Philips)研磨CMC片。将粒状材料筛分至0.1mm至2mm的粒径，然后铺展到托盘上并在120℃的对流烘箱(Binder)中交联2至4小时。将由此获得的交联聚合物水凝胶用去离子水洗涤4小时以上，更换洗涤液2次以除去未反应的试剂。洗涤阶段通过增加网络的松弛来增加水凝胶的介质摄取能力。在洗涤后，将水凝胶置于托盘上，并于50℃的烘箱(Lantian)中放置12至24小时，直到观察不到重量变化。将干燥的水凝胶聚合体研磨并筛分至粒径为0.1mm至1mm。

组合物及胶囊的制备：方法一

该方法的第一步，根据下面的实施例2-4、6-7制备药丸。以实施例2中的A式为例，奥利司他(API,120克)、微晶纤维素(MCC,93.6g)和羧甲淀粉钠(CMS-Na,7.2g)在干燥混合机(深圳信宜特)混合1小时获得A部分。聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30,12g)和钠十二烷基硫酸钠(SDS,7.2g)溶解在100毫升的纯化水，均质处理后获得B部分。将该B部分添加到A部分并使用湿式搅拌机(深圳信宜特)进行揉合。得到的糊状物被制成颗粒并通过挤出机。然后将挤出物通过滚圆器(深圳信宜特)形成微丸。将获得的湿丸在流化床干燥机(深圳信宜特)中与滑石粉一起于30℃下干燥30分钟，然后进行筛分。收集粒径为0.1至0.8mm的部分作为药丸。

将制备好的交联羧甲基纤维素(X-CMC)SAP颗粒(2kg)与药丸(240.24g)混合并充分均质化。将所得的颗粒混合物按实施例2中所示的量注入硬明胶胶囊(使用温州华旭的机器)，并正确密封以供进一步测试或评估。

组合物及胶囊的制备：方法二

除上述两步处理外，另一种获得组合物和胶囊的方法是在SAP颗粒表面用含有脂肪酶抑制剂的粘合剂溶液进行包衣。简言之，奥利司他(API,120g)、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30,30g)和十二烷基硫酸钠(SDS,8g)溶解在300mL纯化水中，均质处理后得到粘结剂溶液。将制备好的SAP干燥颗粒(400g)从底部吹入流化床(深圳信宜特)的腔室中，粘合剂溶液从顶部喷洒，并与SAP颗粒混合均匀。于30℃下干燥20分钟后，从底部收集涂有药物的SAP颗粒，然后与硬脂富马酸钠(2g)混合。收集粒径为0.1至0.8mm的部分，按实施例5中所示的量注入硬明胶胶囊(使用温州华旭的机器)，并正确密封以供进一步测试或评估。

平衡溶胀测试

对在水介质中浸泡30分钟的固体样品进行介质摄取测定。使7mL 37％的盐酸、2gNaCl和3.2g胃蛋白酶在去离子(DI)水中混合制备标准模拟胃液(SGF)。固体溶解后，继续加水使体积达到1L。将8份DI水与1份SGF混合制备稀释的SGF(Di-SGF)，然后模拟含有干燥的SAP的丸剂/胶囊随水摄入后的胃液。

按以下方法测定SAP在Di-SGF中的介质摄取率(MUR)：将干燥的玻璃漏斗置于支架上，并将40g纯化水倾注到漏斗中。一旦在漏斗颈部检测不到液滴(约5分钟)，将漏斗置入干燥的空玻璃烧杯(烧杯#1)中，将该烧杯放置在配衡秤上以记录空设备的重量(W1)。如上定义制备40g Di-SGF溶液，并置于烧杯#2中。使用称量纸精确称量0.25g SAP。将SAP加入到烧杯#2中，并用磁力搅拌器在不产生涡流的前提下轻轻搅拌30分钟。生成悬浮液后移除搅拌棒，将漏斗放置于支架上，并将悬浮液倾注到漏斗中，沥干10±1分钟。将装有沥干后材料的漏斗放置于烧杯#1内并称量(W2)。介质摄取率(MUR)根据下式计算：MUR＝(W2-W1)/0.25。测定重复三次。

机械强度测试

根据以下方案测定SAP水凝胶的粘弹性。根据上述平衡溶胀的MUR测试方法新鲜制备水凝胶。简言之，0.25g SAP粉与40g Di-SGF溶液浸泡并搅拌30分钟。将溶胀的悬浮液倾注到过滤漏斗中，沥干10分钟，收集所得的水凝胶以进行流变试验。

使用配备有Peltier板、直径为40mm的上下平板(带交叉刻痕)流变仪(TADiscovery HR-30)进行小变形振动测量。所有的测量均使用Peltier传感器在25℃以4mm的间隙进行。在0.1-50rad/sec的频率范围内获得弹性模量G’，应变固定在0.1％。采用流变仪对水凝胶进行扫描频率测试，并且测定在为10rad/s频率下的值。测定重复三次。报告的G’值为三次测定结果的平均值。

药物溶出试验方案

按USP40-NF35(奥利司他胶囊)进行药物溶出试验。简言之，将胶囊浸入充满液体介质的溶解杯中。温度和搅拌速度设定如下。经过一定时间后，提取5mL溶液进行过滤，然后进行HPLC定量检测以分析活性药物成分(API)浓度。

具体地，使用以下参数：

介质：水中加入3％十二烷基硫酸钠和0.5％氯化钠。每10L介质中加入1-2滴正辛醇，用磷酸调节至pH为6.0。溶出介质体积固定为900mL。

搅拌速度：75rpm

搅拌时间：45分钟

流动相：乙腈和水(860:140)

标准溶液：称取奥利司他参考标准(RS)约13mg于100mL量瓶中。将其溶于2mL乙腈中并用介质稀释体积。

样品溶液：一部分待测溶液通过0.2μm孔径的合适过滤器。

流速：2.0mL/min

进样量：50毫升

相对标准偏差：<2.0％

标示量的奥利司他(C₂₉H₅₃NO₅)溶解的百分比按下式计算：

结果＝(r_U/r_S)×(C_S/L)×V×100

r_U＝来自样品溶液的峰值响应

r_S＝来自标准溶液的峰值响应

C_S＝标准溶液浓度(mg/mL)

L＝标称量(mg/胶囊)

V＝介质体积，900mL

耐受性：大于溶解标示量的奥利司他(C₂₉H₅₃NO₅)的75％(Q)。

实施例2：配方A

表1：配方A的组分

实施例3：配方B

表2：配方B的组分

实施例4：配方C

表3：配方C的组分

实施例5：配方D

表4：配方D的组分

实施例6：配方E

表5：配方E的组分

实施例7：配方F

表6：配方F的组分

实施例8：配方A的评估

与对照的奥利司他胶囊赛尼可(罗氏)相比，配方A含有约90％的高吸收性聚合物(SAP)水凝胶，该水凝胶在与模拟胃液水溶液(SGF)接触时可迅速分解和溶胀。即使有约10％的药丸也不影响溶胀率，配方A的介质摄取率(MUR)按重量计仍约为117.8，接近纯SAP水凝胶。由此可见，SAP与奥利司他药丸的结合并不影响SAP在胃酸性环境下的吸水能力。因此，SAP水凝胶被证实能够与奥利司他一起作为一种胃占容器械。配方B(下文将进一步讨论)也可得出类似的结论，该配方使用聚丙烯酸酯SAP而非交联羧甲基纤维素(X-CMC)。

根据USP40-NF35(奥利司他胶囊)药物溶出度试验方法，对照的奥利司他胶囊赛尼可与配方A的体外溶出度(DS)均在45分钟左右，且非常接近(100％至110％)，均通过>75％的耐受性要求。也就是说，加入的SAP水凝胶不影响奥利司他的溶出和生物利用度特性。

实施例9：配方B-F的评估

本公开的其他实施例包括使用其他非多糖SAP水凝胶和加入额外的活性药物成分(API)，如淀粉酶或葡萄糖苷酶抑制剂，以减少来自碳水化合物的热量摄入。实施例3和实施例4中描述的配方B和配方C分别提供了关于此类实施例的详细组分。同样采用了与实施例1中描述的相似的药丸及包封工艺。

在实施例5的配方D中，SAP水凝胶直接用脂肪酶抑制剂包衣，从而优化制备工艺，提高药物分散的均匀性。

实施例6和实施例7中的配方E和配方F分别提供60mg剂量奥利司他胶囊的详细组分，药丸的API浓度分别为40％和30％。60mg的市售奥利司他胶囊来自葛兰素史克公司(GSK)，品牌为

已获美国食品药物监督管理局(FDA)批准，作为非处方(OTC)减肥产品出售。

从表7可以看出，配方B-F的溶出度(DS)、MUR、G’等基本性质与配方A相似，由此证明该发明组合物具有多功能性和灵活性。

表7

配方A-F的奥利司他溶出度(DS)、介质摄取率(MUR)和弹性模量(G’)特性的对比

实施例10：辅料的影响

通过测定奥利司他溶出度、MUR和G’值，进一步进行正交试验以研究辅料对配方A的影响。具体而言，配方A中辅料的用量各不相同，如表8所示，可以看出崩解剂(CMS-Na)和表面活性剂(SDS)浓度对配方溶出特性的影响更为显著。但表8中的所有样品均按要求通过了75％的溶出度要求。样品中SAP的整体物理性质在MUR 105-130和G’1650-1850Pa之间的较窄范围内保持稳定。

表8

不同辅料用量的配方A的奥利司他溶出度(DS)、介质摄取率(MUR)和弹性模量(G’)特性

实施例11：人类志愿者对丸剂配方A的研究

为了验证SAP水凝胶和脂肪酶抑制剂在治疗肥胖和胃肠道不良反应方面的协同作用，两名中年健康男性志愿者对配方A与对照的奥利司他胶囊赛尼可进行了试验，且志愿者接受12周的正常平均混合饮食。对于配方A的施用，志愿者I在餐前至少30分钟随500ml的水服用4粒胶囊(总剂量含2g SAP和120mg奥利司他)。志愿者II按照制造商的说明服用赛尼可胶囊(含120mg奥利司他)。如表9所示，在12周后，志愿者I与志愿者II相比，体重显著下降(分别为5.6％和3.4％)--尽管他们有相似的初始体重指数(BMI)。考虑到两名志愿者服用相同剂量的脂肪酶抑制剂，因此志愿者I减重的显著增加可归因于SAP水凝胶，其用作胃占容器械有助于减少志愿者I的热量摄入。

对志愿者进行奥利司他的副作用评估，包括脂肪泻定量(粪便脂肪％)评估以及定性(生活质量评分)评估。对比结果充分证明配方A相比对照例的显著优势：志愿者I的粪便脂肪％仅从15％轻微增加到19％，而在相同奥利司他剂量下，志愿者II的粪便脂肪％几乎增加一倍。

表9

配方A与赛尼可对人体的影响比较

*W代表周

工业适用性

本发明可用于肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性特发性便秘的治疗，以及用于减少热量摄入或改善血糖控制。

显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在阅读前述公开内容之后，本发明的各种其它修改和改编对于本领域的技术人员而言是显而易见的，并且所有这样的修改和改编旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (24)

1.一种药物组合物，包括:

脂肪酶抑制剂；以及

亲水聚合物与交联剂形成的交联的亲水聚合物；

其中，所述交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa；

其中，所述交联的亲水聚合物与所述脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述交联的亲水聚合物为水凝胶。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述交联的亲水聚合物为粉末形式，粉末粒径范围为0.01mm至5mm。

4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述亲水聚合物选自多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙烯马来酸酐聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯氧化物、淀粉接枝聚丙烯腈及其任意共聚物。

5.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于：所述亲水聚合物为多糖，所述多糖选自以下化合物或其衍生物：淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、普鲁兰聚糖、结冷胶、木聚糖、卡拉胶、琼脂、刺槐豆胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基纤维素、半乳甘露聚糖、藻酸盐、壳聚糖、环糊精、黄原胶、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、角质素、皮肤素和具有天然或二乙酰化形式的葡糖胺残基的多糖及其任意混合物。

6.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于：所述交联剂包括至少两个活性基团，所述至少两个活性基团分别选自羟基、乙烯基、丙烯酸基、烯基、炔基、氨基、胺基、羧酸基、酯基及其任意组合。

7.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于：所述交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)的范围为20至200。

8.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于：所述交联剂为包含第一可选取代的脂肪族部分的间隔交联剂，所述第一可选取代的脂肪族部分的每一端均以包含至少两个羧酸基的第二部分封端。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于：所述间隔交联剂具有下式(I)：

A-L-Z-L-A(I)

其中，Z为所述第一可选取代的脂肪族部分；

A为所述包含至少两个羧酸基的第二部分；且

L为连接基团。

10.如权利要求8或9所述的组合物，其特征在于：所述第一可选取代的脂肪族部分衍生自包含至少两个羟基的第一可选取代脂肪族分子，包含至少两个羧酸基的所述第二部分衍生自包含至少三个羧酸基的第二分子。

11.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于：所述脂肪酶抑制剂选自利普司他汀、四氢脂抑素(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、BAY-N-3176、缬基内酯、抑酯酶素、厄比内酯A、厄比内酯B、RHC 80267、西替利司他及其任意混合物。

12.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于还包括：淀粉酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂或其任意混合物。

13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述淀粉酶抑制剂和/或所述葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、普那米星Q、沙博他汀及其任意混合物。

14.如权利要求12或13所述的组合物，其特征在于：所述交联的亲水聚合物与所述淀粉酶抑制剂和/或所述葡萄糖苷酶抑制剂的组成重量比大于10。

15.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于还包括：药学上可接受的辅料。

16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自填料、稀释剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、成膜剂、润湿剂、乳化剂及其任意混合物。

17.如权利要求15或16所述的组合物，其特征在于：所述辅料与所述脂肪酶抑制剂的重量比范围为0.01至2。

18.一种形成如以上任一项权利要求所述的组合物的方法，包括：脂肪酶抑制剂与交联的亲水聚合物接触的步骤；

其特征在于：所述交联的亲水聚合物的介质摄取率(MUR)至少为20，弹性模量(G’)值的范围为100Pa至10000Pa；

其中，所述交联的亲水聚合物与所述脂肪酶抑制剂的重量比大于10。

19.一种胶囊，包含如权利要求1至17任一项所述的组合物。

20.一种用于在有需要的受试者中治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效剂量的如权利要求1至17任一项所述的组合物或如权利要求19所述的胶囊。

21.如权利要求1至17任一项所述的组合物或如权利要求19所述的胶囊，用于治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制。

22.如权利要求1至17任一项所述的组合物或如权利要求19所述的胶囊在制备用于治疗肥胖、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性特发性便秘，或减少热量摄入或改善血糖控制的药物中的用途。

23.如权利要求20所述的方法、如权利要求21所述的组合物或如权利要求22所述的用途，其特征在于：所述组合物为口服施用或为要被口服施用。

24.如权利要求20所述的方法、如权利要求21所述的组合物或如权利要求22所述的用途，其特征在于：口服施用的或为要被口服施用的如权利要求1-17任一项所述的组合物的单位剂型包括所述交联的亲水聚合物400mg至55000mg、所述脂肪酶抑制剂10mg至1000mg，可选的所述淀粉酶抑制剂和/或葡萄糖苷酶抑制剂10mg至1000mg，可选的所述药学上可接受的辅料20mg至2000mg。