WO2017082121A1 - 徐放性局所投与剤 - Google Patents

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WO2017082121A1
WO2017082121A1 PCT/JP2016/082456 JP2016082456W WO2017082121A1 WO 2017082121 A1 WO2017082121 A1 WO 2017082121A1 JP 2016082456 W JP2016082456 W JP 2016082456W WO 2017082121 A1 WO2017082121 A1 WO 2017082121A1
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sustained
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polysaccharide
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薫花 菊池
智佐都 岩切
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テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release local administration agent, in other words, a sustained-release drug for local administration.
  • a local anesthetic containing a local anesthetic can be considered.
  • Local anesthetics are commonly used to suppress nociceptive pain and are usually administered by local injection.
  • Pharmaceutical compositions for local injection usually contain a local anesthetic at a concentration of 0.2-2%.
  • epidural anesthesia which has been considered the gold standard so far, has become the first choice for postoperative analgesia due to changes in the balance of risk and benefit due to standardization of postoperative anticoagulation therapy and minimally invasive surgery. I know it ’s a difficult situation.
  • opioid IV-PCA As an alternative to epidural anesthesia, opioid IV-PCA, peripheral nerve block, and their combination are currently mainly used.
  • the postoperative analgesic effect is required for about 1 to 3 days, whereas the duration of the effect of the peripheral nerve block by the injection of the local anesthetic is as short as about half a day.
  • Patent Document 1 (Special Tables 2011-508788, WO2009-129149) reduces, prevents or treats pain and / or inflammation in a patient in need thereof.
  • a plurality of implantable drug depots useful for the treatment of a first set of agents capable of releasing therapeutically effective bolus amounts of analgesics and / or anti-inflammatory drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof at sites under the skin Including one or more drug depots and a second set of one or more drug depots capable of releasing a therapeutically effective amount of an analgesic and / or anti-inflammatory drug or pharmaceutically acceptable salt thereof over a period of at least 3 days.
  • a plurality of implantable drug depots are disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a thermal gelation-stabilized pharmaceutical composition of at least one local anesthetic having a pH close to pKa of the local anesthetic.
  • A one or more local anesthetics of the amide type (ATC code: N01BB),
  • B 10-30% by weight of polyoxyethylene castor oil, and
  • a pharmaceutical composition comprising at least 15% by weight of one or more surfactants to impart properties.
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2013-523694, WO2011-121082, US Publication 2013-079371 describes a stabilized bioadhesive gelled aqueous pharmaceutical composition comprising (a) an anesthetic effective amount of 1 One or more local anesthetics; (b) monoglyceride or diglyceride in an amount of 15 to 70% by weight, or a mixture of its long chain fatty acids; and (c) free long chain saturated or unsaturated fatty acid in an amount of 5 to 60% by weight And a pharmaceutical composition having an anisotropic organic phase behavior that allows swelling at the site of administration containing excess moisture.
  • Patent Document 4 Japanese Translation of PCT International Publication No. 2006-523731, WO 2004-92223 describes a crosslinked polysaccharide gel (epoxy crosslinked polysaccharide) useful for pharmaceutical use with improved wrinkle degradation characteristics (improved resistance to gel degradation). ).
  • Paragraph No. 0043 of the same document discloses that it can be combined with an anesthetic.
  • Patent Document 5 Japanese Translation of PCT International Publication No. 2007-521225, WO2005-009408 proposes a sustained-release preparation that releases an anesthetic such as bupivacaine over a short period of time, which is used for postoperative wound pain relief.
  • Patent Document 5 discloses one containing an anesthetic dissolved or dispersed in a short-term gel excipient. And the polysaccharide containing an ester terminal group is illustrated as a gel excipient
  • the anesthetic of Patent Document 5 is a viscous gel formed from a polymer and a solvent.
  • Patent Document 6 International Publication WO 2005-087289, USP 7737214.
  • Patent Document 6 has at least one active ester group introduced into a polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group, and the active ester group and active hydrogen are brought into contact with water under alkaline conditions.
  • An anti-adhesion material comprising a crosslinkable polysaccharide derivative capable of forming a cross-linked product by a covalent bond with a containing group has been proposed.
  • Patent Documents 1 to 5 cannot achieve gel disappearance and drug release at the same time. Further, in Patent Documents 2 and 3, the release amount is linear with respect to time, the blood concentration rises quickly, and it is not a preferable profile that maintains a constant concentration for a certain period. Furthermore, in the anesthetic disclosed in Patent Document 2, 3 or 5, the solvent is immiscible with water. Such water-immiscible solvents are often toxic per se and are not desirable for the surgical site.
  • the adhesion preventing material of Patent Document 6 has durability that exists for a certain period of time, and is effective as an adhesion preventing material. However, this anti-adhesion material does not contain a drug and does not have sustained drug release properties.
  • the object of the present invention is to rapidly increase the blood concentration of a compound having a pharmacological action after topical application, to maintain a constant concentration for a certain period of time, and to release the compound continuously.
  • a sustained-release topical preparation in which the disappearance of the gel ends substantially simultaneously.
  • a sustained-release topical agent used after mixing wherein the sustained-release topical agent comprises a compound having a pharmacological action and an active ester group introduced into a polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group
  • a crosslinkable polysaccharide derivative capable of forming a cross-linked product by a covalent bond between the active ester group and the active hydrogen-containing group, and in a non-mixed state with the crosslinkable polysaccharide derivative, and at the time of mixing
  • a pH adjuster for adjusting the pH to form a biodegradable gel containing the compound, and the sustained-release topical agent forms the biodegradable gel at the time of mixing.
  • a sustained-release topical preparation in which the biodegradable gel formed has a pH of 5 or more.
  • FIG. 1 is a graph showing experimental results using the sustained-release topical administration agent of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing experimental results using the sustained-release topical administration agent of the present invention.
  • the sustained-release topical preparation of the present invention will be described with reference to examples.
  • the sustained release topical administration agent of the present invention is a sustained release topical administration agent used after mixing.
  • the sustained-release topical administration agent has a compound having a pharmacological action and at least one active ester group introduced into a polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group, and contains an active ester group and an active hydrogen.
  • the sustained-release topical preparation forms a biodegradable gel containing a compound having a pharmacological action when mixed, and the biodegradable gel formed has a pH of 5 or more.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative used in the sustained release topical administration agent of the present invention will be described.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative has at least one active ester group introduced into the polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group.
  • the polysaccharide (raw material) into which this active ester group is introduced will be described later, since the polysaccharide molecule inherently has a hydroxyl group, that is, has an active hydrogen-containing group, the polysaccharide in which the active ester group has been introduced into the polysaccharide.
  • the derivative has an active ester group and an active hydrogen-containing group in one molecular chain, and exhibits self-crosslinking property under reaction conditions.
  • This self-crosslinking property means that an active ester group and an active hydrogen-containing group react within one molecule or between molecules of a polysaccharide derivative to form a covalent bond. Further, when the active hydrogen-containing group on the surface of the living body is used for the reaction, this crosslinkable polysaccharide derivative exhibits adhesion to the surface of the living body.
  • crosslinkable polysaccharide derivative may be referred to as an active esterified polysaccharide, and hereinafter, it may be simply referred to as a polysaccharide derivative.
  • active esterified polysaccharide such as a polysaccharide derivative.
  • polysaccharide derivative such as a polysaccharide derivative.
  • single molecular chain or “intramolecular” means one molecule in a range connected by a continuous bond through a covalent bond.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention is an active esterified polysaccharide and essentially retains the polysaccharide skeleton. Therefore, in the following, the polysaccharide derivative may be described in parallel with the polysaccharide active esterification method (polysaccharide derivative production method).
  • the active ester group introduced into the polysaccharide may be any group that can react with the active hydrogen-containing group to form a covalent bond.
  • Such an active ester group usually has a strong electrophilic group on the carbonyl carbon of a carboxy group or a methylcarboxy group that is self-contained by a polysaccharide molecule or introduced by acidification, as compared with a normal ester. It is a bonded group.
  • the active ester group is represented by “—COOX”
  • the electrophilic group forming the alcohol moiety “—OX” is preferably a group introduced from an N-hydroxyamine compound. This is because the N-hydroxyamine compound is a relatively inexpensive raw material, and therefore, it is easy to industrially introduce an active ester group.
  • N-hydroxyamine compounds for forming “-OX” include N-hydroxysuccinimide, N-hydroxynorbornene-2,3-dicarboxylic acid imide, 2-hydroxyimino-2-cyanoacetic acid.
  • Representative examples include ethyl ester, 2-hydroxyimino-2-cyanoacetamide, N-hydroxypiperidine and the like.
  • the active ester group of the polysaccharide derivative may be used alone or in combination of two or more. Among such active ester groups, succinimide ester groups are preferred.
  • the polysaccharide derivative used in the present invention has at least one active ester group in the molecule, but usually has two or more in one molecule in order to form a crosslinked matrix. Although depending on the purpose of use, it is preferably 0.1 to 2 mmol / g when expressed in terms of the amount of active ester groups per gram of the dry weight.
  • the polysaccharide into which the active ester group is introduced and which constitutes the main skeleton of the polysaccharide derivative is not particularly limited as long as it has two or more monosaccharide structures in the main skeleton.
  • Such polysaccharides are monosaccharides such as arabinose, ribose, xylose, glucose, mannose, galactose, fructose, sorbose, rhamnose, fucose, ribodeose; disaccharides such as trehalose, sucrose, maltose, cellobiose, gentiobiose, lactose, melibiose; Examples include those formed by covalently bonding polysaccharides of three or more sugars such as raffinose, gentianose, meretitol, and stachyose, and those having a functional group introduced thereto.
  • such polysaccharides may be naturally occurring or artificially synthe
  • the weight average molecular weight of the polysaccharide that is the main skeleton of the polysaccharide derivative is not particularly limited.
  • it is a polysaccharide having a weight average molecular weight of 5,000 to 2.5 million corresponding to a combination of several tens to several thousand of the above monosaccharides, disaccharides, or trisaccharides. This is because with such a polysaccharide, it is easy to adjust the hardness of the gel after the polysaccharide derivative according to the present invention is crosslinked, and it is easy to introduce a plurality of active ester groups and active hydrogen-containing groups into one molecular chain. More preferably, it is a polysaccharide having a weight average molecular weight of 10,000 to 1,000,000.
  • the raw material polysaccharide that forms the main skeleton of the polysaccharide derivative has the above-described constituents and has a carboxylic acid group for forming an active ester group “—COOX” in the active esterification precursor stage (hereinafter referred to as an acid group-containing polysaccharide).
  • an acid group-containing polysaccharide (Sometimes called polysaccharides).
  • the carboxylic acid group here refers to a carboxy group and / or a carboxyalkyl group (hereinafter sometimes referred to as a carboxylic acid group), and the carboxyalkyl group refers to a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group.
  • a functional group in which a carboxy group is bonded to an alkyl skeleton as exemplified by carboxyisopropyl group, carboxybutyl group and the like.
  • the raw material polysaccharide may be an acid group-containing polysaccharide at the precursor stage of the crosslinkable polysaccharide derivative, may be a natural polysaccharide that self-holds a carboxylic acid group, and is itself a polysaccharide that does not have a carboxylic acid group. It may be a polysaccharide introduced with a carboxy group and / or a carboxyalkyl group.
  • carboxylic acid group-containing polysaccharides natural polysaccharides having a carboxy group, carboxylated polysaccharides introduced with a carboxy group, carboxymethylated polysaccharides introduced with a carboxymethyl group, and carboxyethylated polysaccharides introduced with a carboxyethyl group are preferred. . More preferred are natural polysaccharides having a carboxy group, carboxylated polysaccharides introduced with a carboxy group, and carboxymethylated polysaccharides introduced with a carboxymethyl group.
  • the above-mentioned natural polysaccharide having the carboxylic acid group is not particularly limited, and examples thereof include pectin containing galacturonic acid and hyaluronic acid.
  • pectin containing galacturonic acid and hyaluronic acid.
  • “GENUE pectin” from CP Kelco (Denmark) can be used for pectin
  • hyaluronic acid FCH” from Kibunsha (Japan) can be used as hyaluronic acid.
  • Pectin is a polysaccharide mainly composed of galacturonic acid. About 75 to 80% or more of pectin is composed of galacturonic acid, and other components are mainly composed of other sugars.
  • Pectin is a polysaccharide formed by binding galacturonic acid and other sugars at the above ratio.
  • Hyaluronic acid is used as an ophthalmic surgical aid, a knee osteoarthritis therapeutic agent, and the like.
  • Hyaluronic acid does not contain galacturonic acid.
  • the carboxy group and / or carboxyalkyl group of the polysaccharide derivative is preferably “non-salt type” in which the salt is not coordinated, and the polysaccharide derivative finally obtained is preferably not in the salt form.
  • the “salt” includes inorganic salts such as alkali metals and alkaline earth metals, quaternary amines such as tetrabutylammonium (TBA), and halogen salts such as chloromethylpyridylium iodide.
  • TSA tetrabutylammonium
  • halogen salts such as chloromethylpyridylium iodide.
  • “Non-salt type” means that these “salts” are not coordinated, and “not in salt form” means that these salts are not included.
  • the polysaccharide into which the carboxy group and / or carboxyalkyl group is introduced is not particularly limited, and examples thereof include dextran and pullulan.
  • the above dextran is used as a plasma substitute.
  • Dextran includes “Dextran T fractions” from Amersham Biosciences (Japan), and Pullulan includes “Pullulan PI-20” from Hayashibara (Japan). Pullulan is used as a pharmaceutical additive including oral drugs, and those with low biological contamination such as endotoxin are suitable.
  • Any polysaccharide that is generally commercially available can be used in the present invention.
  • the polysaccharide having a proven record in the above medical use is a polysaccharide that can be suitably used in terms of safety.
  • the carboxylation reaction of the polysaccharide can be carried out without particular limitation using a known oxidation reaction.
  • the type of the carboxylation reaction is not particularly limited, and examples thereof include dinitrogen tetroxide oxidation, fuming sulfuric acid oxidation, phosphoric acid oxidation, nitric acid oxidation, and hydrogen peroxide oxidation, each of which is a commonly known reaction using a reagent. Can be selected and oxidized.
  • Each reaction condition can be appropriately set depending on the amount of carboxy group introduced.
  • a polysaccharide for example, by suspending a polysaccharide as a raw material in chloroform or carbon tetrachloride and adding dinitrogen tetroxide, the hydroxyl group of the polysaccharide can be oxidized to prepare a carboxylated polysaccharide (polysaccharide carboxylate).
  • the carboxyalkylation reaction can utilize a known polysaccharide carboxyalkylation reaction, and is not particularly limited. Specifically, in the case of carboxymethylation reaction, monochloroacetic acid is used after alkalizing the polysaccharide.
  • the selected reaction can be selected. The reaction conditions can be appropriately set depending on the amount of carboxymethyl group introduced.
  • any of the above-mentioned carboxylation or carboxyalkylation methods can be used, and the method is not particularly limited.
  • Carboxyalkylation, particularly carboxymethylation, is preferred from the viewpoint of relatively easy control of the amount of introduction.
  • the introduction of a carboxylic acid group is not particularly limited to introduction into a polysaccharide that does not itself have a carboxylic acid group.
  • a carboxy group and / or a carboxymethyl group may be further introduced into a natural polysaccharide having its own carboxylic acid group, for example, the hyaluronic acid.
  • the acid group-containing polysaccharide may be used alone or in combination of two or more kinds. May be.
  • the acid group-containing polysaccharide used for the active esterification is usually 0.1 to 5 mmol / g, preferably 0.4, in terms of the amount of carboxylic acid groups per 1 g of dry weight (assuming that the group is one molecule). -3 mmol / g, more preferably 0.6-2 mmol / g.
  • the ratio of the amount of the carboxylic acid group is less than 0.1 mmol / g, the number of active ester groups derived from the group and serving as a crosslinking point is often insufficient.
  • the ratio of the amount of carboxylic acid groups is more than 5 mmol / g, the polysaccharide derivative (uncrosslinked) becomes difficult to dissolve in a solvent containing water.
  • the active esterification method of the acid group-containing polysaccharide is not particularly limited.
  • the acid group-containing polysaccharide is combined with an electrophilic group introducing agent in the presence of a dehydration condensing agent.
  • Examples thereof include a method of reaction, a method of using an ester exchange reaction in which an active ester group is introduced into a polysaccharide from a compound having an active ester group.
  • the former method is suitable for the present invention, and this method (also referred to as the method of the present invention) will be mainly described below.
  • the acid group-containing polysaccharide is usually prepared in a solution of an aprotic polar solvent and subjected to the reaction. More specifically, the method includes a solution preparation step in which a polysaccharide having a carboxy group or a carboxyalkyl group is dissolved in an aprotic polar solvent, and an electrophilic group introducing agent and a dehydrating condensing agent are added to the solution. Examples include a method of performing a reaction step of esterifying a carboxy group or a carboxyalkyl group of a polysaccharide, and a method of performing a purification step and a drying step of the reaction product.
  • the polysaccharide is added to the solvent and heated to 60 ° C. to 120 ° C., whereby the polysaccharide is dissolved in the aprotic polar solvent. Therefore, as the acid group-containing polysaccharide to be active esterified by this method, among the polysaccharides exemplified above, those soluble in an aprotic polar solvent at a temperature between 60 ° C. and 120 ° C. are preferably used.
  • the polysaccharide used in the reaction for introducing the electrophilic group preferably has a carboxy group or a carboxymethyl group in an acid form from the viewpoint of solubility in an aprotic polar solvent.
  • Acid type means that the cation group of the carboxy group or carboxymethyl group is a proton.
  • a polysaccharide having an acid-type carboxy group is called an acid-type (raw material) polysaccharide.
  • pectin which is a polysaccharide having a carboxy group
  • acid-type pectin Carboxymethyldextran having an acid-type carboxymethyl group
  • CM dextran acid-type carboxymethyl dextran
  • the “acid type” is synonymous with the “non-salt type” in that the counter cation species is a proton and is not in a salt form.
  • Aprotic polar solvent is a polar solvent having no proton capable of forming a hydrogen bond with a nucleophile having an electrically positive functional group.
  • the aprotic polar solvent that can be used in the production method according to the present invention is not particularly limited, but dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, 1 , 3-Dimethyl-2-imidazolidinone.
  • Dimethyl sulfoxide can be suitably used because the solubility of the polysaccharide in the solvent is good.
  • an electrophilic group-introducing agent and a dehydrating condensing agent are added to the acid-type polysaccharide solution, and the carboxy group and / or the carboxymethyl group of the polysaccharide are activated esterified.
  • the reaction temperature for the active esterification is not particularly limited, but is preferably 0 ° C. to 70 ° C., more preferably 20 ° C. to 40 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • Electrophilic group-introducing agent refers to a reagent that introduces an electrophilic group into a carboxy group or carboxyalkyl group and converts them into an active ester group.
  • the electrophilic group-introducing agent is not particularly limited, but an active ester-inducing compound that is widely used for peptide synthesis can be used, and an example thereof includes an N-hydroxyamine-based active ester-inducing compound.
  • the N-hydroxyamine-based active ester-derived compound is not particularly limited.
  • N-hydroxysuccinimide N-hydroxynorbornene-2,3-dicarboxylic acid imide, 2-hydroxyimino-2-cyanoacetic acid ethyl ester
  • Examples include 2-hydroxyimino-2-cyanoacetamide, N-hydroxypiperidine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide is preferable because it has a track record in the field of peptide synthesis and is easily available commercially.
  • the “dehydration condensing agent” is a condensation of a carboxy group or a carboxyalkyl group with an electrophilic group introducing agent when an electrophilic group introducing agent is used for the carboxy group or carboxyalkyl group to form an active ester group.
  • One water molecule to be generated is extracted, that is, dehydrated, and both are ester-bonded.
  • the dehydrating condensing agent is not particularly limited. For example, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HCl), 1-cyclohexyl- (2-morpholin-4-ethyl) -carbodiimide ⁇ meso-p- And toluene sulfonate.
  • EDC ⁇ HCl 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride
  • the unreacted electrophilic group introducing agent, dehydrating condensing agent, and reaction by-products are removed from the reaction solution by means such as ordinary reprecipitation, filtration and / or washing.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention can be obtained.
  • the drying step in order to remove the washing solvent from the polysaccharide derivative obtained in the purification step, it may be dried by a commonly used method.
  • the amount of the active ester group of the polysaccharide derivative is preferably 0.1 to 2 mmol / g in the end, and in the above, the active substance group is obtained so that such a polysaccharide derivative is obtained.
  • the amount of the active ester group introduced into the carboxy group of the esterified raw material polysaccharide can be controlled.
  • the mixing amount of the electrophilic group introduction agent and the dehydration condensing agent can be adjusted in the reaction step.
  • the ratio (Z / X) of the number of moles (Zmmol) of the dehydration condensing agent to the number of moles (Xmmol) of all carboxy groups of the polysaccharide is 0.1 ⁇ Z / X ⁇ 50 at the reaction temperature described above. It is preferable that the addition conditions satisfy the conditions.
  • Z / X is less than 0.1, the reaction efficiency is low because the addition amount of the dehydrating condensing agent is small, making it difficult to achieve the desired active ester group introduction rate.
  • Z / X is greater than 50, the dehydrating condensing agent This is because, although the amount of added is large, the introduction rate of the active ester group is high, but the obtained polysaccharide derivative is difficult to dissolve in water.
  • the number of moles (Ymmol) of the electrophilic group-introducing agent relative to the number of moles (Xmmol) of all carboxy groups of the polysaccharide is not particularly limited as long as the reaction amount or more according to the introduction rate of the active ester group is added. It is preferable that the addition conditions satisfy 1 ⁇ Y / X ⁇ 100.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention usually has the hydroxyl group of the glucopyranose ring in the polysaccharide skeleton molecule, and thus possesses the active hydrogen-containing group by itself.
  • the hydrogen-containing group is not limited to this, and may further have an active hydrogen-containing group introduced into the molecule as necessary.
  • the active hydrogen-containing group possessed by the polysaccharide derivative may be one type or two or more types.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention can widely include functional groups such as known elements and atomic groups as long as the characteristics of the present invention are not impaired.
  • functional groups include halogen elements such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; carboxy groups; carboxyalkyl groups such as carboxymethyl groups, carboxyethyl groups, carboxypropyl groups, and carboxyisopropyl groups; silyl groups; An alkylene silyl group, an alkoxy silyl group, a phosphoric acid group etc. are mentioned.
  • Such functional groups may be used alone or in combination of two or more.
  • the introduction rate (%) of the active ester group is obtained with respect to the carboxy group-containing molar amount and the carboxymethyl group-containing molar amount (hereinafter referred to as total carboxy group (TC)) of the polysaccharide of the active esterification raw material.
  • the ratio (AE / TC) of the molar amount (AE) of active ester groups in the polysaccharide derivative can be expressed by multiplying by 100.
  • the active ester group introduction rate can be determined, for example, by the method described in Biochemistry Vol. 14, No. 7 (1975), p1535-1541. In particular, it may have a carboxy group and / or a carboxymethyl group of the remaining raw material polysaccharide when the active ester group is introduced at an introduction rate of the active ester group of less than 100%.
  • Crosslinked structure means that the polysaccharide derivative according to the present invention forms a covalent bond within one molecular chain and / or between a plurality of molecular chains, and as a result, the molecular chain of the polysaccharide derivative takes a network-like three-dimensional structure. means.
  • the active ester group and the active hydrogen-containing group can be bonded within one molecular chain, but may be cross-linked by covalent bonding between a plurality of molecules.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention which is water-soluble before the cross-linking reaction, forms a cross-linked structure as the reaction proceeds, the fluidity decreases, and becomes a water-insoluble mass (hydrous gel). Form.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention is defined as “self-crosslinking”, in which the property capable of forming a crosslinked structure by covalent bonding within its own molecular chain or between molecular chains without using any other crosslinking agent is defined. Is a self-crosslinking polysaccharide.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention is not only self-crosslinkable due to the involvement of an intramolecular active hydrogen-containing group as described above, but if the polysaccharide derivative is applied to a biological surface, the active hydrogen-containing group on the biological surface It is possible to show adhesiveness to the surface of a living body by the reaction of the active ester group. Such usage is a preferred embodiment of the polysaccharide derivative according to the present invention. Needless to say, self-crosslinking may occur simultaneously when applied to the surface of a living body.
  • the active hydrogen-containing group involved in the reaction with the active ester group is not particularly limited as long as it is a group capable of reacting with the active ester group to form a covalent bond under the reaction conditions specific to the present invention. Also in this invention, it can apply to the thing illustrated as a general active hydrogen containing group. Specific examples include a hydroxyl group, an amino group, and a thiol group.
  • the amino group includes a primary amino group and a secondary amino group.
  • the active hydrogen-containing group is a hydroxyl group or a primary amino group, it is preferable because the reactivity with the active ester group is good and the time until crosslinking and gelation is short.
  • the crosslinking reaction of the polysaccharide derivative is based on the formation of a covalent bond by the reaction between the active ester group and the active hydrogen-containing group.
  • a method of adding a pH adjuster to the polysaccharide derivative solution to crosslink, and the like can be mentioned.
  • the temperature is not particularly limited, but can be, for example, in the range of 10 ° C to 40 ° C.
  • the polysaccharide derivative can be used in the form of powder or sheet. That is, the powdered polysaccharide derivative can be obtained by crushing or pulverizing the polysaccharide derivative obtained by the above-described synthesis reaction, and adjusting the particle size by adjusting the particle size if necessary. Although there is no particular limitation for reducing the particle size, freeze pulverization, mill pulverization and / or classification may be performed. After pulverization and pulverization, it can be adjusted to an arbitrary particle size distribution by sieving. The average particle size is not particularly limited, but an average particle size of several tens nm to several hundreds ⁇ m is preferable.
  • the obtained powder can be prepared as a paste or aerosol by a commonly used method.
  • the sheet-like polysaccharide derivative can be produced by a solution preparation step in which the polysaccharide derivative is dissolved in water and a drying step in which the solution is developed into a desired shape and dried by heating or freeze-drying.
  • the sheet-like polysaccharide derivative can be obtained by preparing an aqueous solution in which the polysaccharide derivative is dissolved and freeze-drying.
  • the pH of water for preparing the aqueous solution is preferably 3.0 to 7.5. When the pH is 3.0 or less, the resulting sheet exhibits strong acidity, and when it is 7.5 or more, the active ester group may be liberated.
  • the heat-dried sheet can be obtained by spreading the aqueous solution on a substrate and heat-drying at 30 to 110 ° C. If necessary, it can also be heat-dried under reduced pressure.
  • the freeze-dried sheet can be obtained by freezing the aqueous solution and drying it while freezing. If necessary, a normal freeze dryer can be used.
  • the mixing timing of the pH adjuster (B) is not particularly limited, but is appropriately selected before or during use.
  • the composition of the polysaccharide derivative (A) and the pH adjuster (B) may contain other substances as necessary, and the other substances may be mixed with or mixed with the polysaccharide derivative. It does not have to be.
  • the pH adjuster (B) used in the present invention mainly comprises an aqueous solution, water for adjusting the pH of the biodegradable gel according to the present invention to 5.0 to 14, preferably 6.4 to 12. Or a salt (powder) or the like.
  • the pH adjuster (B) is not particularly limited, and specifically, sodium carbonate aqueous solution or powder, sodium hydrogen carbonate aqueous solution or powder, phosphate buffer (disodium hydrogen phosphate-potassium dihydrogen phosphate), Examples include an acetic acid-ammonia buffer.
  • sodium bicarbonate can be suitably used from the viewpoint of safety because a 7% aqueous solution (pH 8.3) thereof is used as an intravenous injection solution as a medical pH adjuster.
  • a two-component system comprising an aqueous solution having a polysaccharide derivative concentration of 1 to 80% (W / V) and water adjusted to pH 7.5 to 10.5, which is maintained separately from the aqueous solution.
  • both can be mixed at the time of use to obtain a mixed aqueous solution having a final polysaccharide derivative concentration of 0.1 to 60% (W / V).
  • an aqueous solution having a polysaccharide derivative concentration of 1 to 80% (W / V) is mixed with the salt of the pH adjuster (B) added and dissolved to obtain a final polysaccharide derivative concentration.
  • a normal mixing method can be selected for mixing, but it is preferable to perform the mixing until the mixed state becomes uniform, and it may be uniform so long as a desired reaction proceeds.
  • a crosslinkable polysaccharide composition containing a polysaccharide derivative (A) and another polymer (C) can also be used.
  • the polymer (C) is used to adjust the hardness and properties of the hydrated gel when the polysaccharide composition is crosslinked.
  • One type of polysaccharide derivative (A) may be contained in the said polysaccharide composition, and 2 or more types may be contained.
  • the polymer (C) is not particularly limited, but it is preferable to use a polymer (C) having two or more primary amino groups, thiol groups, or hydroxyl groups in one molecule.
  • Specific examples of the polymer (C) include polyalkylene glycol derivatives, polypeptides, polysaccharides or derivatives thereof.
  • the content of the polymer (C) in the polysaccharide composition according to the present invention is not particularly limited, but it is preferably 5 to 50% by mass with respect to the whole polysaccharide composition.
  • the polymer (C) can be used alone or in combination of two or more.
  • polyalkylene glycol derivatives examples include polyethylene glycol (PEG) derivatives, polypropylene glycol derivatives, polybutylene glycol derivatives, polypropylene glycol-polyethylene glycol block copolymer derivatives, and random copolymer derivatives.
  • PEG polyethylene glycol
  • polypropylene glycol derivatives examples include polypropylene glycol derivatives, polybutylene glycol derivatives, polypropylene glycol-polyethylene glycol block copolymer derivatives, and random copolymer derivatives.
  • the basic polymer skeleton of the polyethylene glycol derivative include ethylene glycol, diglycerol, pentaerythritol, and hexaglycerol.
  • the molecular weight of the polyalkylene glycol derivative is preferably 100 to 50,000. More preferably, it is 1,000 to 20,000.
  • the polyethylene glycol derivative is not particularly limited.
  • an ethylene glycol type polyethylene glycol derivative having a thiol group at both ends and a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000 Ethylene glycol type polyethylene glycol derivatives having an amino group having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000, and a weight average molecular weight having a thiol group at three terminals of 5,000 or 10,000 Trimethylolethane type polyethylene glycol derivatives having 3 amino groups at the ends and a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000, and 5 weight average molecular weights having thiol groups at the 4 ends.
  • diglycerol type polyethylene glycol derivatives 4 diglycerol type polyethylene glycol derivatives having amino groups at the ends and weight average molecular weights of 5,000, 10,000 or 20,000, Pentaerythritol type polyethylene glycol derivative having a thiol group at the terminal and a weight average molecular weight of 10,000 or 20,000, and a pentaerythritol type polyethylene glycol having an amino group at the four terminals and a weight average molecular weight of 10,000 or 20,000 A derivative, a hexaglycerol type polyethylene glycol derivative having a thiol group at eight ends and a weight average molecular weight of 10,000 or 20,000, a weight average molecular weight having an amino group at eight ends of 10,000 or Hexaglycerol polyethylene glycol derivative of 0,000 are exemplified.
  • Weight-average molecular weight is one of the numerical values representing the average molecular weight of a polymer. Since a polymer is a mixture of molecules having the same basic structural unit and different molecular lengths (chain lengths), it has a molecular weight distribution corresponding to the difference in molecular chain length. Average molecular weight is used to indicate its molecular weight. The average molecular weight includes a weight average molecular weight, a number average molecular weight, and the like. Here, the weight average molecular weight is used. In addition, the value (100%) of the weight average molecular weight in the present invention includes those having an upper limit of 110% and a lower limit of 90%.
  • Polyethylene glycol derivatives can be prepared, for example, according to the method described in Chapter 22 of Poly (ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J Milton Harris, Plenum Press, NY (1992). Alternatively, it can be chemically modified to contain multiple primary amino groups or thiol groups. Further, it can be purchased from Nippon Oil & Fats Co., Ltd. as a polyethylene glycol derivative (Sunbright HGEO-20TEA, Sunbright PTE-10TSH, etc.).
  • the polypeptide is not particularly limited, and examples thereof include collagen, gelatin, albumin, and polylysine.
  • examples of the polysaccharide include, but are not limited to, pectin, hyaluronic acid, chitin, chitosan, carboxymethyl chitin, carboxymethyl chitosan, chondroitin sulfate, keratin sulfate, kerato sulfate, heparin, or derivatives thereof.
  • suitable combinations of the polysaccharide derivative (active esterified polysaccharide) (A) and the polymer (C) are as follows. In these combinations, the shape (sheet, powder, liquid) can be appropriately selected by referring to the examples described later.
  • An ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two ends, an ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two ends, a trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three ends, and an amino group at three ends A trimethylolethane type PEG derivative having four pentyl erythritol type PEG derivatives having a thiol group at four terminals, a pentaerythritol type PEG derivative having an amino group at four terminals, a hexaglycerol type PEG derivative having a thiol group at eight terminals, At least one polymer selected from the group consisting of eight glycerol-derived hexaglycerol-type PEG derivatives, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin and carboxymethyl (CM) chitin (C) a combination of the active esterified pectin.
  • An ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two ends, an ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two ends, a trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three ends, and an amino group at three ends A trimethylolethane type PEG derivative having four pentyl erythritol type PEG derivatives having a thiol group at four terminals, a pentaerythritol type PEG derivative having an amino group at four terminals, a hexaglycerol type PEG derivative having a thiol group at eight terminals, Active esthetics with at least one polymer (C) selected from the group consisting of hexaglycerol-type PEG derivatives having amino groups at eight ends, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin and CM chitin The combination of the of CM dextran.
  • C Active est
  • An ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two ends, an ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two ends, a trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three ends, and an amino group at three ends A trimethylolethane type PEG derivative having four pentyl erythritol type PEG derivatives having a thiol group at four terminals, a pentaerythritol type PEG derivative having an amino group at four terminals, a hexaglycerol type PEG derivative having a thiol group at eight terminals, Active esthetics with at least one polymer (C) selected from the group consisting of hexaglycerol-type PEG derivatives having amino groups at eight ends, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin and CM chitin The combination of the reduction CM pullulan.
  • C Active est
  • An ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two ends, an ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two ends, a trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three ends, and an amino group at three ends A trimethylolethane type PEG derivative having four pentyl erythritol type PEG derivatives having a thiol group at four terminals, a pentaerythritol type PEG derivative having an amino group at four terminals, a hexaglycerol type PEG derivative having a thiol group at eight terminals, Active esthetics with at least one polymer (C) selected from the group consisting of hexaglycerol-type PEG derivatives having amino groups at eight ends, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin and CM chitin The combination of the reduction CM hydroxyethyl starch.
  • SD / AP 20/80 to 98/2 (W / W).
  • the compound having a pharmacological action is not particularly limited, but a local anesthetic, antibiotic, antibacterial agent, antifungal agent, antiviral agent, anti-inflammatory agent, vasoconstrictor, steroid hormone, antihistamine, prosta It is preferably at least one selected from the group consisting of glandins and anticancer drugs.
  • the local anesthetic is at least one selected from the group consisting of ropivacaine, bupivacaine, levobupivacaine, lidocaine, procaine, tetracaine, cocaine, benzocaine, mepivacaine, prilocaine, dibucaine, chloroprocaine, etidocaine, or a salt thereof. It is preferable.
  • dibucaine hydrochloride dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride hydrate, procaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, levobupivacaine hydrochloride, ropivacaine hydrochloride Salt, etidocaine hydrochloride, prilocaine hydrochloride and chloroprocaine hydrochloride are preferred.
  • Antibiotics include ⁇ -lactams such as ampicillin, aminoglycosides such as kanamycin sulfate, tetracyclines such as tetracycline hydrochloride and minocycline, polypeptides such as polymyxin B sulfate, and macrolides such as clarithromycin. And chloramphenicol system such as chloramphenicol.
  • antibacterial agents include synthetic antibacterial agents such as a new quinolone series such as tosufloxacin tosylate and a sulfamethoxazole / trimethoprim combination.
  • antifungal agents include polyene macrolides such as amphotericin or azoles.
  • antiviral agent acyclovir, vitarapin and the like are blended.
  • anti-inflammatory drug include diclofenac, celecoxib, dipotassium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, and the like.
  • vasoconstrictor include naphazoline hydrochloride and dl-methylephedrine hydrochloride.
  • steroid hormone agent examples include hydrocortisone butyrate
  • examples of the antihistamine agent include diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate.
  • prostaglandin preparations include dinoprost and dinoprostone.
  • Anticancer drugs include doxorubicin hydrochloride, pepromycin hydrochloride, nitrogen mustard-N-oxide, cyclofasfamide, thiodepa, carbocon, nimustine hydrochloride, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, aclarubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, Epirubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, dinostatin stimamarer, neocalcinostatin, etoposide, teniposide, irinotecan hydrochloride, vincristine sulfate, vindesine sulfate, vinblastine sulfate, L-asparaginase, mitoxantrone hydrochloride, cisplatin, carboplatin, nedaplatin , Pen
  • the biodegradable gel formed at the time of mixing becomes a suspension form is preferable.
  • the administration part of the locally administered agent can be easily confirmed and can be reliably administered to a necessary site.
  • the visibility may be expressed when the biodegradable gel becomes cloudy at the time of mixing.
  • the biodegradable gel to be formed is in a suspended state, specifically, in a cloudy state so that it can be distinguished from a biological tissue (pink to red).
  • a compound having a pharmacological action a compound that becomes cloudy under a predetermined pH condition is used, and it is preferable to prepare a sustained-release topical preparation so that the above-mentioned predetermined pH is obtained upon mixing.
  • the biodegradable gel formed upon mixing preferably has a pH of 6.4 to 12, and in particular, the pH is 7.5 to 10.5. Is preferred.
  • the biodegradable gel was filled in a cylindrical container having a diameter of 40 mm and a height of 15 mm at a gel temperature of 20 ° C., and a creep meter MODEL RE2-30005B (manufactured by Yamaden Co., Ltd.) was used. It is preferable that the hardness when measuring the hardness when compression measurement is performed at a compression speed of 600 mm / min and a clearance of 5 mm using a resin plunger with a height of 8 mm is 2500 to 20000 N / m 2 . In particular, the hardness of the gel is preferably 6000 to 6500 N / m 2 .
  • the sustained-release topical preparation has a release rate of the compound having a pharmacological action after the biodegradable gel is formed for 1 hour and is 8% or more, and has a pharmacological action until 6 hours.
  • the compound release rate is preferably 85% or less.
  • the sustained release property of the compound having a pharmacological action in the sustained release topical administration agent of the present invention varies depending on the compound having a pharmacological action, but when the compound having a pharmacological action is a local anesthetic, it is mixed. It is preferable that the release rate of the local anesthetic after 1 hour (after administration) is 8% or more, and the release rate of the local anesthetic until 6 hours is 85% or less.
  • the release rate (%) is calculated by (the amount of the local anesthetic in the released local administration / the total amount of the local anesthetic in the local administration ⁇ 100).
  • the local anesthetic release rate after 72 hours is preferably 80% or more.
  • the local anesthetic release rate from administration to 1 hour is preferably 10% or more
  • the local anesthetic release rate from 6 hours to 6 hours is preferably less than 70%.
  • the local anesthetic release rate up to 72 hours is preferably 82% or more.
  • the in vivo degradation rate of the biodegradable gel formed by the sustained-release topical administration agent of the present invention varies depending on the compound having pharmacological action to be used, but one hour has elapsed after mixing (after administration). It is preferable that the decomposition rate until 8 hours is 8% or more, and the decomposition rate until 6 hours elapses is 85% or less.
  • the degradation rate of the sustained-release topical preparation is within this range, not only a pharmacological effect is exhibited at an early stage from the administration of the topical preparation to 1 hour, but it also persists after 6 hours.
  • the degradation rate of the sustained-release topical administration agent after 72 hours is preferably 80% or more.
  • the degradation rate of the sustained-release topical preparation up to 1 hour after administration is 10% or more, and the degradation rate of the sustained-release topical administration agent up to 6 hours is less than 70%. . Furthermore, it is preferable that the degradation rate of the sustained-release topical preparation up to 72 hours is 82% or more.
  • the sustained-release topical administration agent of the present invention is a sustained-release topical administration agent used after mixing, as long as it has a compound having a pharmacological action, the above-mentioned crosslinkable polysaccharide derivative, and a pH adjuster.
  • the dosage form may be anything. It should be noted that the crosslinkable polysaccharide derivative is more stable in gel formation in the powder than in the liquid.
  • Examples of the dosage form of the sustained-release topical administration agent of the present invention include a first agent comprising a powder or liquid containing a compound having a pharmacological action and a second agent comprising a powder or liquid containing a crosslinkable polysaccharide derivative. And a third agent composed of a liquid agent containing a pH adjusting agent is conceivable. And as a 2nd agent, a powder agent is preferable for stability of gel formation. Moreover, it is preferable that the 1st agent containing the compound which has a pharmacological action is a liquid agent from the ease of mixing at the time of use. Moreover, it is preferable that a pH adjuster is a liquid agent from the ease of mixing at the time of use.
  • a compound having a pharmacological action and a crosslinkable polysaccharide derivative may be used as powders, and a mixture obtained by mixing the two may be used. Furthermore, it is good also as what added the compound which has a pH adjuster as a liquid agent and has a pharmacological action to this.
  • the first agent containing a compound having a pharmacological action is a liquid agent
  • the pH adjuster is also a liquid agent
  • only the crosslinkable polysaccharide derivative is a powder agent.
  • a compound in which a crosslinkable polysaccharide derivative is added to a compound-containing solution having a pharmacological action and then mixed with a pH adjuster that is a solution is suitable.
  • the sustained-release topical preparation of the present invention is preferably made into a kit in consideration of convenience during use.
  • the sustained release topical administration agent of the present invention contains trehalose.
  • Trehalose is preferably present together with the crosslinkable polysaccharide derivative. For this reason, a mixed powder of a crosslinkable polysaccharide derivative and trehalose is preferred.
  • Trehalose is a kind of non-reducing disaccharide in which two molecules of D-glucose are linked to each other in 1,1, and glycoside bond is ⁇ , ⁇ -linkage (mycose, ⁇ -D-glucopyranosyl ⁇ -D- glucopyranoside), ⁇ , ⁇ -bonded (neotrehalose, ⁇ -D-glucopyranosyl ⁇ -D-glucopyranoside) and ⁇ , ⁇ -bonded (isotrehalose, ⁇ -D-glucopyranosyl ⁇ -D-glucopyranoside) This means trehalose including the three isomers.
  • trehalose isomers may be used alone or in the form of a mixture, but it is preferable to use trehalose whose glycosidic bonds are ⁇ and ⁇ -bonds. Trehalose having glycosidic bonds ⁇ and ⁇ -bonds is most inexpensively available.
  • the trehalose of the present invention may be anhydrous trehalose or hydrated trehalose.
  • the blending amount of the crosslinkable polysaccharide derivative in the sustained-release topical administration agent of the present invention is 3% by weight (hereinafter,% represents% by weight unless otherwise specified) to 35% with respect to the total amount of the sustained-release topical administration agent. 15 wt% to 25 wt% is particularly preferable.
  • the compounding amount of the compound having a pharmacological action in the sustained-release topical administration agent of the present invention varies depending on the compound having a pharmacological action, but is 0.1% by weight (hereinafter referred to as “the sustained-release topical administration agent”). % Represents% by weight unless otherwise specified) to 90%, preferably 3% to 83% by weight.
  • the blending amount of the pH adjuster in the sustained-release topical administration agent of the present invention varies depending on the pH adjuster to be used, but is 3% by weight (hereinafter,% is particularly Unless otherwise indicated, it represents 50% by weight), preferably 15% to 40% by weight.
  • the amount of trehalose in the sustained-release topical administration agent of the present invention is 10% by weight (hereinafter,% represents% by weight unless otherwise specified) to 50% with respect to the total amount of the sustained-release topical administration agent. It is preferably 15 to 40% by weight.
  • the sustained-release topical administration agent of the present invention can further contain widely known additives as long as the properties of the present invention are not impaired.
  • additives are not particularly limited, but include curing catalysts, fillers, plasticizers, softeners, stabilizers, dehydrating agents, colorants, anti-sagging agents, thickeners, physical property modifiers, reinforcing agents, thixotropic agents, and deterioration.
  • Inhibitors flame retardants, antioxidants, UV absorbers, pigments, solvents, carriers, excipients, preservatives, binders, swelling agents, isotonic agents, solubilizers, preservatives, buffers, diluents, etc. Is mentioned. One or more of these may be included.
  • Specific additives include water, physiological saline, pharmaceutically acceptable organic solvents, gelatin, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble Dextran, sodium carboxymethyl starch, pectin, methylcellulose, ethylcellulose, xanthan gum, gum arabic, tragacanth, casein, agar, diglycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin (HSA) , Mannitol, sorbitol, lactose, PBS, nonionic surfactant, biodegradable polymer, serum-free medium, pharmaceutical supplement
  • buffers at physiological pH acceptable in acceptable surfactant or in vivo can be mentioned as objects.
  • the polysaccharide derivative used in the sustained-release topical administration agent of the present invention has an active ester group and an active hydrogen-containing group in one molecular chain, and the active ester group and the active hydrogen-containing group react with each other.
  • it is a polysaccharide derivative that forms a crosslinked structure by covalent bonding.
  • the biodegradable gel that is formed does not use bio-derived materials and has a natural or artificial polysaccharide as the main skeleton, thereby avoiding the risk of infectious diseases and the like.
  • the toxicity of the component itself or its degradation product is small, and the biodegradability and absorption are good because the polysaccharide is the main skeleton.
  • B Group amount of carboxy group and carboxymethyl group (mmol / g)
  • the reaction solvent is DMSO
  • the electrophilic group introducing agent is N-hydroxysuccinimide (NHS) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • EDC 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride
  • 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, and 2.5 mM NHS standard aqueous solutions were prepared.
  • 0.2 mL of 2N sodium hydroxide aqueous solution was added to 1 mL of each NHS standard aqueous solution, and it heated at 60 degreeC and stirred for 10 minutes.
  • 1.5 mL of 0.85N hydrochloric acid and 0.5 mL of 0.5% FeCl 3 / 1N hydrochloric acid solution were added, and the absorbance at an absorption wavelength of 500 nm was measured using a spectrophotometer (FeCl 3 , Wako Pure). Yakuhin Kogyo).
  • Example 2 Preparation of sustained-release topical agent
  • the freeze-dried product of NHS-modified carboxymethyldextrin of Synthesis Example 1 was used.
  • a freeze-dried product of trehalose was used.
  • Dry sodium carbonate and dry sodium hydrogen carbonate were used as pH adjusters.
  • ropivacaine hydrochloride monohydrate (molecular weight 328.88) was used.
  • a mixture of NHS-modified carboxymethyldextrin lyophilized product and trehalose at a weight ratio of 1: 1 was prepared, and then 2.5 g of a product sterilized by electron beam (powder A: first agent) was prepared.
  • a product sterilized by electron beam prowder A: first agent
  • ropivacaine hydrochloride monohydrate 3.6 ml of 59 mg / ml ropivacaine hydrochloric acid aqueous solution
  • a pH adjuster liquid B: third agent
  • the sustained release local administration agent (Example) of the present invention consisting of the first agent, the second agent (liquid A) and the third agent (liquid B) was prepared.
  • Example 1 Using the sustained-release topical preparation of Example, a drug sustained-release confirmation test was conducted.
  • the first agent (NHS-modified carboxymethyldextrin freeze-dried product and trehalose mixture, 2.5 g) was added to the second agent (liquid A: 3.6 mg of 59 mg / mL ropivacaine hydrochloric acid aqueous solution), and dissolved to give the first agent.
  • a liquid (first agent and second agent mixture) was prepared.
  • Example 2 56 ⁇ L of water was added to 112 ⁇ L of the third agent (liquid B, pH adjusting agent) to prepare a prepared third agent (prepared liquid B, pH adjusting agent).
  • a biodegradable gel (gel 2) containing a drug was prepared by adding 800 ⁇ L of the same first solution as in Formulation Example 1 to 168 ⁇ L of this prepared third agent and stirring with a vortex mixer until gelled. The time required for gelation was 1 minute 8 seconds. The pH of the gel was 6.73, and the gel was cloudy and visible.
  • Example 3 84 ⁇ L of water was added to 84 ⁇ L of the third agent (liquid B, pH adjusting agent) to prepare a prepared third agent (prepared liquid B, pH adjusting agent).
  • a biodegradable gel (gel 3) containing a drug was prepared by adding 800 ⁇ L of the same first solution as in Formulation Example 1 to 168 ⁇ L of this prepared third agent and stirring with a vortex mixer until gelled. The time required for gelation was 2 minutes and 0 seconds. The pH of the gel was 6.42, and the gel was cloudy and visible.
  • the sodium lactate-containing infusion preparation contains 3.0 g of sodium chloride, 0.150 g of potassium chloride, 0.10 g of calcium chloride hydrate, and 3.10 g of L-sodium lactate solution in 500 ml of active ingredients. -1.55 g) as sodium lactate.
  • first liquid first agent and second agent mixture
  • third agent liquid B, pH adjusting agent
  • a biodegradable gel (gel 2) containing a drug was prepared by adding 205 ⁇ L of the same first solution as in Formulation Example 1 to 43 ⁇ L of this prepared third agent and stirring with a vortex mixer until gelled.
  • 22 ⁇ L of water is added to 22 ⁇ L of the third agent (liquid B, pH adjusting agent) to prepare the third agent (prepared liquid B, pH adjusting agent) so that the mixing ratio is the same as that of formulation example 3.
  • a biodegradable gel (gel 3) containing a drug was prepared by adding 205 ⁇ L of the same first solution as in Formulation Example 1 to 44 ⁇ L of this prepared third agent and stirring with a vortex mixer until gelled.
  • the biodegradable gel (gel 1), biodegradable gel (gel 2), and biodegradable gel (gel 3) used in the sustained release confirmation test 1 were mixed with 968 ⁇ L of PBS (phosphate buffer). Solution, pH 7.4) Add 9mL, soak in a 37 ° C water bath, take 0.5mL after 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 6 hours, 24 hours, 1 week, respectively. The mobile phase was added to 5 mL to make a sample solution. The release rate was calculated by measuring the peak area of ropivacaine according to the US Pharmacopoeia “Ropivacaine Hydrochloride Injection: Assay” for 20 ⁇ L of each sample solution. The results were as shown in Table 2.
  • the sustained-release topical administration agent of the present invention is a gel. It was confirmed that the drug was released by the decomposition of. In the sustained-release topical preparation of the present invention, since the release of the drug and the degradation / disappearance of the gel occur simultaneously, only the gel does not remain after all the drug is released.
  • Example 2 Using rats, the presence of drug-containing biodegradable gel was confirmed and the plasma drug concentration was measured. Under isoflurane anesthesia, the abdomen of male SD rat (body weight: about 300 g) was incised and peeled to expose the subcutaneous tissue (abdominal wall), and the biodegradable gel of Formulation Example 1 (containing 8.75 mg as ropivacaine hydrochloride, pH 7) .56) was administered. The administered biodegradable gel was cloudy, and the administration site and the non-administration site could be easily confirmed visually.
  • the change in plasma ropivacaine concentration was as shown in FIG. The 3-hour value after administration became the highest and gradually decreased, and was about 200 ng / mL at 12 hours after administration, and was below the lower limit of quantification at 18 hours.
  • Example 3 Using rabbits, confirmation of residual drug-containing biodegradable gel and plasma drug concentration were measured. Under isoflurane anesthesia, the female Kbl: JW rabbit (weight approximately 3 kg) was incised and detached from the back to create a subcutaneous pocket, and the biodegradable gel (containing 70 mg of ropivacaine hydrochloride) of the above Formulation Example 1 was administered ( 6 animals in total). The administered biodegradable gel was cloudy, and the administration site and the non-administration site could be easily confirmed visually.
  • Plasma ropivacaine concentration rises rapidly after administration, reaches the highest level for 3-6 hours after administration, remains slightly flat thereafter, and is below the lower limit of quantitation (10 ng / ml) after 48 hours after administration. It was.
  • the sustained-release topical preparation of the present invention is as follows.
  • a sustained-release topical agent used after mixing The sustained-release topical preparation has a compound having a pharmacological action and at least one active ester group introduced into a polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group, and the active ester group and the active hydrogen
  • the sustained-release topical agent forms the biodegradable gel at the time of mixing, and the pH of the biodegradable gel formed is 5.
  • a sustained-release topical agent that is 5 or more.
  • the sustained-release topical administration agent of the present invention forms a biodegradable gel containing a compound having a pharmacological action at the administered site after mixing. Since it is gelled, it stays at the administration site, and the compound having a pharmacological action is gradually released as the gel disintegrates over time. For this reason, the compound which has a pharmacological action can be administered in the administration site for a long time until the gel collapses. In addition, since the release of the compound is caused by the decomposition of the gel, the disappearance of the compound and the gel ends substantially at the same time, and the gel does not remain. Moreover, the formed gel has good adhesion to the surface of the living body and is excellent in flexibility.
  • the above embodiment may be as follows.
  • the compound having the pharmacological action is a local anesthetic, antibiotic, antibacterial agent, antifungal agent, antiviral agent, anti-inflammatory agent, vasoconstrictor, steroid hormone, antihistamine, prostaglandin, anticancer
  • the local anesthetic is at least one selected from the group consisting of ropivacaine, bupivacaine, levobupivacaine, lidocaine, procaine, tetracaine, cocaine, benzocaine, mepivacaine, prilocaine, dibucaine, chloroprocaine, etidocaine, or a salt thereof.
  • the pH adjuster is an inorganic base or an organic base and is any one of sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, a phosphate buffer, and an acetic acid-ammonia buffer.
  • the sustained-release topical administration agent according to any one of (5).

Abstract

発明の徐放性局所投与剤は、薬理作用を有する化合物と、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、活性エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体と、混合時において、前記化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成するｐＨ条件とするためのｐＨ調整剤とを有する。徐放性局所投与剤は、混合時において、化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成し、かつ形成される生体内分解性ゲルのｐＨが５以上である。

Description

徐放性局所投与剤
　本発明は、徐放性局所投与剤、言い換えれば、局所投与用の徐放性薬剤に関する。
　体内の局所投与に使用でき、薬理作用を有する化合物（薬物）をある程度の期間に渡り放出し、かつ、投与された剤形を含む薬剤全体が、薬物放出後時間を置かずに消失するという性質を有する徐放性局所投与剤に対するニーズがある。
　このような徐放性局所投与剤としては、例えば、局所麻酔薬を含有する局所麻酔剤が考えられる。局所麻酔薬は、侵害受容性疼痛を抑制するために一般に用いられ、通常、局所注射によって投与される。局所注射用の医薬組成物は、通常、０．２～２％の濃度の局所麻酔薬を含む。
　近年、術後の抗凝固療法のスタンダード化や手術の低侵襲化によるリスク・ベネフィットのバランス変化等の理由により、これまでゴールドスタンダードとされてきた硬膜外麻酔を術後鎮痛の第一選択としにくい状況となっていることがわかっている。
　硬膜外麻酔の代替法として、オピオイドIV-PCAや末梢神経ブロック、それらの併用が現在主に行われている。しかしながら、術後鎮痛効果が１～３日間程度求められるのに対し、局所麻酔薬の注入による末梢神経ブロックの効果持続時間は最長半日程度と短い。
　最近では、局所麻酔薬を含有するゲル化局所麻酔剤が提案されており、このゲル化局所麻酔剤は、ある程度の薬物徐放性と経時的ゲル消失性を有している。このようなゲル化局所麻酔剤としては、例えば、特許文献１（特表２０１１－５０８７８８、ＷＯ２００９－１２９１４９）には、その処置を必要とする患者において疼痛および／または炎症を軽減、予防もしくは治療するのに有用な複数の埋込型薬物デポー剤であって、療法有効ボーラス量の鎮痛薬および／または抗炎症薬またはその医薬的に許容できる塩類を皮膚下の部位において放出しうる第１セットの１以上の薬物デポー剤、ならびに療法有効量の鎮痛薬および／または抗炎症薬またはその医薬的に許容できる塩類を少なくとも３日の期間にわたって放出しうる第２セットの１以上の薬物デポー剤を含む、複数の埋込型薬物デポー剤が開示されている。
　また、特許文献２（特表２０１３－５２３６９３、ＷＯ２０１１－１２１０７４）には、少なくとも局所麻酔薬のｐＫaに近いｐＨを有する１種以上の該局所麻酔薬の熱ゲル化安定化医薬組成物であって、（ａ）アミド型の１種以上の局所麻酔薬（ＡＴＣコード：Ｎ０１ＢＢ）の塩基形態と、（ｂ）１０～３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油と、（ｃ）組成物に熱ゲル化特性を付与するための少なくとも１５重量％の１種以上の界面活性剤とを含む医薬組成物が開示されている。
　また、特許文献３（特表２０１３－５２３６９４、ＷＯ２０１１－１２１０８２、ＵＳ公開２０１３－０７９３７１）には、安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物であって、（ａ）麻酔有効量の１種以上の局所麻酔薬；（ｂ）１５～７０重量％の量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はその長鎖脂肪酸の混合物；及び（ｃ）５～６０重量％の量の遊離長鎖飽和又は不飽和脂肪酸を含み、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する医薬組成物が開示されている。
　また、特許文献４（特表２００６－５２３７３１、ＷＯ２００４－９２２２３）には、 分解特性（ゲルの分解への抵抗性が改善）が改善された医薬用途に有用な架橋多糖類ゲル（エポキシ架橋多糖類）に関する開示がある。同文献の段落番号００４３には、麻酔薬と組み合わせることができることが開示されている。
　また、特許文献５（特表２００７－５２１２２５、ＷＯ２００５－００９４０８）は、術後創傷の疼痛緩和に用いられる、ブピバカインのような麻酔薬を短期間にわたり放出する徐放性製剤を提案している。特許文献５には、短期ゲル賦形剤に溶解又は分散された麻酔薬を含有するものが開示されている。そして、ゲル賦形剤として、エステル末端基を含む多糖が例示されている。さらに、麻酔薬の一つとして、ロピバカインが提示されている。特許文献５の麻酔薬は、ポリマーおよび溶媒から形成された粘稠性ゲルである。
　また、本願出願人は、特許文献６（国際公開ＷＯ２００５－０８７２８９、ＵＳＰ７７３７２１４）を提案している。特許文献６には、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体からなる癒着防止材が提案されている。
特表２０１１－５０８７８８（ＷＯ２００９－１２９１４９） 特表２０１３－５２３６９３（ＷＯ２０１１－１２１０７４） 特表２０１３－５２３６９４（ＷＯ２０１１－１２１０８２、ＵＳ公開２０１３－０７９３７１） 特表２００６－５２３７３１（ＷＯ２００４－９２２２３） 特表２００７－５２１２２５（ＷＯ２００５－００９４０８） 国際公開ＷＯ２００５－０８７２８９（ＵＳＰ７７３７２１４） 国際公開ＷＯ２０１２－１０２２１０
　特許文献１ないし５のものでは、ゲルの消失と薬物の放出を同時に達成し得るものではない。また、特許文献２，３では、放出量が時間に対して直線的であり、血中濃度が速やかに立ち上がり、ある程度の期間一定濃度を維持するという好ましいプロファイルになっていない。さらに、特許文献２、３または５に開示されている麻酔薬では、溶媒が水に非混和性のものが用いられている。このような水に非混和の溶媒は、それ自体毒性を有するものが多く、また、術部に対しても望ましいものではない。特許文献６の癒着防止材は、ある程度の時間存在する持続性を有し、癒着防止材として有効である。しかし、この癒着防止材は、薬物を含有しておらず、薬物徐放性を持たない。
　本発明の目的は、局所に塗布後、薬理作用を有する化合物の血中濃度が速やかに立ち上がり、ある程度の期間一定濃度を維持し、さらに上記化合物が持続的に放出されるとともに、化合物の放出とゲルの消失が実質的に同時に終了する徐放性局所投与剤を提供する。
　上記目的を達成するものは、以下のものである。
　混合後使用される徐放性局所投与剤であって、前記徐放性局所投与剤は、薬理作用を有する化合物と、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、前記活性エステル基と前記活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体と、前記架橋性多糖誘導体と非混合状態であり、かつ混合時において、前記化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成するｐＨ条件とするためのｐＨ調整剤とを有し、前記徐放性局所投与剤は、前記混合時において、前記生体内分解性ゲルを形成し、かつ形成される前記生体内分解性ゲルのｐＨが５以上である徐放性局所投与剤。
図１は、本発明の徐放性局所投与剤を用いた実験結果を示すグラフである。 図２は、本発明の徐放性局所投与剤を用いた実験結果を示すグラフである。
　本発明の徐放性局所投与剤について、実施例を用いて説明する。
　本発明の徐放性局所投与剤は、混合後使用される徐放性局所投与剤である。そして、徐放性局所投与剤は、薬理作用を有する化合物と、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、活性エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体と、架橋性多糖誘導体と非混合状態であり、かつ混合時において、薬理作用を有する化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成するｐＨ条件とするためのｐＨ調整剤とを有する。徐放性局所投与剤は、混合時において、薬理作用を有する化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成し、さらに、形成される生体内分解性ゲルのｐＨが５以上である。
　本発明の徐放性局所投与剤において使用する架橋性多糖誘導体について説明する。架橋性多糖誘導体は、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有する。この活性エステル基が導入される多糖（原料）については後述するが、多糖分子は本質的に水酸基を自己保有し、すなわち活性水素含有基を有するため、該多糖に活性エステル基が導入された多糖誘導体は、１分子鎖内に活性エステル基および活性水素含有基を持ち、反応条件下で自己架橋性を示す。この自己架橋性は、活性エステル基と活性水素含有基とが、多糖誘導体の１分子内でまたは分子間で反応して、共有結合を形成することをいう。また生体表面の活性水素含有基を反応に利用した場合には、この架橋性多糖誘導体は、生体表面への接着性を示す。
　本明細書において、このような架橋性多糖誘導体は、活性エステル化多糖と称することもあり、以下では、単に多糖誘導体ということもある。
　なお「１分子鎖」または「分子内」の分子とは、共有結合により連続した結合で繋がった範囲の１つの分子を意味する。
　本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル化された多糖であり、本質的に多糖骨格を保持している。したがって以下には、多糖誘導体を、多糖の活性エステル化方法（多糖誘導体の製造方法）と並列的に説明することがある。
　本発明において、多糖に導入される活性エステル基は、活性水素含有基と反応して共有結合を形成できるものであればよい。このような活性エステル基は、通常、多糖分子が自己保有するか、または酸型化によって導入されたカルボキシ基またはメチルカルボキシ基のカルボニル炭素に、通常のエステルに比して強い求電子性基を結合させた基である。具体的にこの活性エステル基を「－ＣＯＯＸ」で表した時、アルコール部位「－ＯＸ」を形成する上記求電子性基は、Ｎ－ヒドロキシアミン系化合物から導入される基であることが好ましい。Ｎ－ヒドロキシアミン系化合物は、比較的安価な原料であるため、活性エステル基導入の工業的に実施が容易であるからである。
　前記「－ＯＸ」を形成するためのＮ－ヒドロキシアミン系化合物としては、具体的に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシノルボルネン－２，３－ジカルボン酸イミド、２－ヒドロキシイミノ－２－シアノ酢酸エチルエステル、２－ヒドロキシイミノ－２－シアノ酢酸アミド、Ｎ－ヒドロキシピペリジン等が代表的なものとして挙げられる。
　本発明において、多糖誘導体の活性エステル基は、１種単独でも２種以上が存在していてもよい。
　このような活性エステル基の中でも、スクシンイミドエステル基が好ましい。
　本発明で使用する多糖誘導体は、分子内に上記活性エステル基を少なくとも１つ有するが、架橋マトリックスを形成するためには、通常、１分子中に２以上有する。使用目的によっても異なるが、その乾燥重量１ｇあたりの活性エステル基量で表したとき、０．１～２ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましい。
　本発明において、活性エステル基が導入され、多糖誘導体の主骨格を構成する多糖は、主骨格に単糖構造を２単位以上有するものであればよく、特に制限されない。このような多糖は、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラムノース、フコース、リボデソース等の単糖類；トレハロース、スクロース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、メリビオース等の二糖類；ラフィノース、ゲンチアノース、メレチトース、スタキオース等の三糖以上の多糖類が、共有結合することにより形成されたもの、およびこれに対して、さらに官能基を導入したものが挙げられる。本発明において、このような多糖は、天然に存在するものでも、人工的に合成されたものでもよい。また、本発明に係る多糖誘導体は、１種単独の、または２種以上の多糖の骨格とすることができる。
　多糖誘導体の主骨格となる多糖の重量平均分子量に特に制限はない。好ましくは、上記の単糖類、二糖類または三糖以上の多糖類が、数十～数千個結合したものに相当する重量平均分子量５，０００～２５０万の多糖である。このような多糖であれば、本発明に係る多糖誘導体が架橋した後のゲルの硬度を調整しやすく、活性エステル基および活性水素含有基を１分子鎖に複数導入しやすいからである。より好ましくは、重量平均分子量１０，０００～１００万の多糖である。
　多糖誘導体の主骨格を形成する原料多糖は、上記の構成成分を持ち、活性エステル化前駆段階で、活性エステル基「－ＣＯＯＸ」を形成するためのカルボン酸基を有する多糖（以下、酸基含有多糖と称することもある）が好ましい。ここでのカルボン酸基は、カルボキシ基および／またはカルボキシアルキル基（以下、これらをカルボン酸基と称することもある）をいい、カルボキシアルキル基とは、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシブチル基等に例示されるように、カルボキシ基がアルキル骨格に結合している官能基のことである。
　上記原料多糖は、架橋性多糖誘導体の前駆段階で酸基含有多糖であればよく、カルボン酸基を自己保有する天然多糖であってもよく、それ自体はカルボン酸基を有さない多糖に、カルボキシ基および／またはカルボキシアルキル基を導入した多糖であってもよい。このようなカルボン酸基含有多糖の中でも、カルボキシ基を有する天然多糖、カルボキシ基を導入したカルボキシ化多糖、カルボキシメチル基を導入したカルボキシメチル化多糖、カルボキシエチル基を導入したカルボキシエチル化多糖が好ましい。より好ましくは、カルボキシ基を有する天然多糖、カルボキシ基を導入したカルボキシ化多糖、カルボキシメチル基を導入したカルボキシメチル化多糖である。
　上記カルボン酸基を自己保有する天然多糖としては、特に限定されないが、ガラクツロン酸を含むペクチンやヒアルロン酸等が挙げられる。例えば、ペクチンはＣＰ　Kelco社（デンマーク）の「GENUE pectin」、また、ヒアルロン酸は紀文社（日本）の「ヒアルロン酸ＦＣＨ」が挙げられ、一般的に商業流通しているものを利用できる。ペクチンはガラクツロン酸を主成分とする多糖である。ペクチンの約７５～８０％以上がガラクツロン酸からなり、その他の成分としては、主に他の糖からなる。ペクチンは、上記の割合でガラクツロン酸と他の糖が結合してなる多糖である。ヒアルロン酸は、眼科用手術補助剤や変形性膝関節症治療薬等に使用されている。ヒアルロン酸はガラクツロン酸を含まない。
　本発明では、多糖誘導体のカルボキシ基および／またはカルボキシアルキル基は、塩が配位していない「非塩型」であることが望ましく、最終的に得られる多糖誘導体が塩形態ではないことが望ましい。ここで「塩」とは、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの無機塩、テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）などの四級アミン、ヨウ化クロロメチルピリジリウムなどのハロゲン塩などを包含する。「非塩型」とは、これらの「塩」が配位していないことであり、「塩形態ではない」とは、これらの塩を含まないことを意味する。
　上記カルボキシ基および／またはカルボキシアルキル基が導入される多糖としては、特に限定されないが、デキストラン、プルランが挙げられる。
　上記デキストランは、代用血漿剤として使用されている。デキストランとしては、アマシャムバイオサイエンス社（日本）の「Dextran Ｔ fractions」、プルランは林原社（日本）の「Pullulan ＰＩ－２０」が挙げられる。プルランは、経口薬を含む医薬添加剤として使用されており、エンドトキシン等の生物学的コンタミネーションが少ないものが好適である。
　いずれの多糖も、本発明においては、一般的に商業流通しているものを利用できる。上記医療用途で実績のある多糖は、本発明においては安全性面で好適に利用できる多糖である。
　多糖のカルボキシ化反応は、公知の酸化反応を利用して、特に制限なく行うことができる。カルボキシ化反応の種類は、特に限定されないが、例えば、四酸化二窒素酸化、発煙硫酸酸化、リン酸酸化、硝酸酸化、過酸化水素酸化が挙げられ、各々、試薬を用いて通常知られた反応を選択して酸化することができる。各反応条件はカルボキシ基の導入量により適宜設定することができる。例えば、原料となる多糖をクロロホルムあるいは四塩化炭素中に懸濁させ、四酸化二窒素を加えることにより、多糖の水酸基を酸化してカルボキシ化多糖（多糖のカルボキシ化体）を調製することができる。
　また、カルボキシアルキル化反応は、公知の多糖のカルボキシアルキル化反応を利用することができ、特に限定されないが、具体的にカルボキシメチル化反応の場合には、多糖をアルカリ化した後にモノクロル酢酸を使用した反応を選択することが可能である。その反応条件はカルボキシメチル基の導入量により適宜設定することができる。
　本発明では、多糖にカルボン酸基を導入する方法として、上記カルボキシ化またはカルボキシアルキル化のいずれの方法も利用でき、特に限定されないが、カルボキシ基導入反応による多糖の分子量の低下が小さく、カルボキシ基の導入量を比較的コントロールしやすい点で、カルボキシアルキル化、特にカルボキシメチル化が好適である。
　また本発明では、カルボン酸基の導入は、それ自身カルボン酸基をもたない多糖への導入に特に制限されない。それ自身カルボン酸基を有する天然多糖、たとえば、前記ヒアルロン酸などに、さらにカルボキシ基および／またはカルボキシメチル基を導入してもよい。
　上記のような酸基含有多糖のカルボキシ基および／またはカルボキシメチル基を活性エステル化するに際して、酸基含有多糖は、単独で使用しても良いし、２種以上のものを併用して使用しても良い。
　活性エステル化に使用される酸基含有多糖は、その乾燥重量１ｇあたりのカルボン酸基（該基を１分子とみなして）量が、通常、０．１～５ｍｍｏｌ／ｇ、好ましくは０．４～３ｍｍｏｌ／ｇ、より好ましくは０．６～２ｍｍｏｌ／ｇである。このカルボン酸基量の割合が、０．１ｍｍｏｌ／ｇより少ないと、該基から誘導され架橋点となる活性エステル基数が不充分になる場合が多い。一方、カルボン酸基量の割合が、５ｍｍｏｌ／ｇより多くなると、多糖誘導体（未架橋）が水を含む溶媒に溶解しにくくなる。
　上記酸基含有多糖の活性エステル化方法（多糖誘導体の製造方法）は、特に制限されず、たとえば、上記の酸基含有多糖を、脱水縮合剤との存在下で、求電子性基導入剤と反応させる方法、活性エステル基を有する化合物から活性エステル基を多糖に導入するエステル交換反応を用いる方法等が挙げられる。これらの中でも、前者の方法が本発明には好適であり、以下、主として、この方法（本発明の方法ともいう）について説明する。
　本発明の上記の好ましい方法を行うに際しては、通常、上記酸基含有多糖を、非プロトン性極性溶媒の溶液に調製して反応に供する。より具体的には、該方法は、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基を有する多糖を非プロトン性極性溶媒に溶解させる溶液調製工程、および該溶液に求電子性基導入剤と脱水縮合剤を添加して多糖のカルボキシ基またはカルボキシアルキル基を活性エステル化させる反応工程を行う方法、さらに反応生成物の精製工程および乾燥工程を行う方法が挙げられる。
　溶液調製工程においては、多糖を溶媒に加え、６０℃～１２０℃に加熱することによって、多糖の非プロトン性極性溶媒への溶解が達成される。
　したがって、この方法で活性エステル化される酸基含有多糖として、上記に例示した多糖のうちでも、６０℃～１２０℃の間の温度で非プロトン性極性溶媒に溶解するものが好ましく使用される。具体的に、求電子性基導入のための反応に用いられる多糖は、非プロトン性極性溶媒への溶解性の点から、カルボキシ基またはカルボキシメチル基が酸型であることが好ましい。「酸型」とは、カルボキシ基またはカルボキシメチル基のカウンターカチオン種がプロトンであることをいう。酸型のカルボキシ基を有する多糖を酸型 (原料) 多糖という。例えば、カルボキシ基を有する多糖であるペクチンを酸型ペクチンという。酸型のカルボキシメチル基を有するカルボキシメチルデキストランを酸型カルボキシメチル（ＣＭ）デキストラン（酸型ＣＭデキストラン）という。「酸型」は、カウンターカチオン種がプロトンであり、塩形態ではない点で前記「非塩型」と同義である。
　「非プロトン性極性溶媒」とは、電気的に陽性な官能基を有する求核剤と水素結合を形成できるプロトンを持たない極性溶媒である。本発明に係る製造方法で使用できる非プロトン性極性溶媒は、特に限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンが例示される。多糖の溶媒への溶解性が良好であることから、ジメチルスルホキシドが好適に利用できる。
　反応工程では、酸型多糖溶液に、求電子性基導入剤と脱水縮合剤とを添加して、多糖のカルボキシ基および／またはカルボキシメチル基を活性エステル化させる。活性エステル化させる時の反応温度は、特に限定されないが、好ましくは０℃～７０℃、より好ましくは、２０℃～４０℃である。反応時間は反応温度により様々であるが、通常は１～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間である。
　「求電子性基導入剤」は、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基に、求電子性基を導入し、それらを活性エステル基へ変化させる試薬をいう。求電子性基導入剤としては、特に限定されないが、ペプチド合成に汎用されている活性エステル誘導性化合物が利用でき、その一例として、Ｎ－ヒドロキシアミン系活性エステル誘導性化合物が挙げられる。Ｎ－ヒドロキシアミン系活性エステル誘導性化合物としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシノルボルネン－２，３－ジカルボン酸イミド、２－ヒドロキシイミノ－２－シアノ酢酸エチルエステル、２－ヒドロキシイミノ－２－シアノ酢酸アミド、Ｎ－ヒドロキシピペリジン等が挙げられる。このなかでも、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドが、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易いことより好適である。
　「脱水縮合剤」は、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基に求電子性基導入剤を使用して活性エステル基とする際に、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基と、求電子性基導入剤との縮合で生成する水分子を１つ引き抜き、すなわち脱水して、両者をエステル結合させるものである。脱水縮合剤としては、特に限定されないが、例えば、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、１－シクロヘキシル－（２－モルホニル－４－エチル）－カルボジイミド・メソｐ－トルエンスルホネート等が挙げられる。このなかでは、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）が、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易いことより好適である。
　精製工程においては、反応工程終了後、反応溶液より、通常の再沈、ろ過および／または洗浄等の手段により、未反応の求電子性基導入剤、脱水縮合剤、および反応副生成物を除去し、本発明に係る多糖誘導体を得ることができる。
　乾燥工程においては、前記精製工程で得られた多糖誘導体から洗浄溶媒を除去するため、通常使用される方法により乾燥させればよい。
　本発明では、前述したように、最終的に多糖誘導体の活性エステル基量は、０．１～２ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、上記においては、このような多糖誘導体が得られるように、活性エステル化原料多糖のカルボキシ基への活性エステル基導入量を制御することができる。
　活性エステル基の導入量を制御するためには、前記反応工程において、求電子性基導入剤と脱水縮合剤の混合量を調整することができる。具体的には、多糖の全カルボキシ基のモル数（Ｘｍｍｏｌ）に対する脱水縮合剤のモル数（Ｚｍｍｏｌ）の比（Ｚ／Ｘ）が、前述の反応温度において、０．１＜Ｚ／Ｘ＜５０を満たす添加条件であることが好ましい。Ｚ／Ｘが０．１より小さい場合、脱水縮合剤の添加量が少ないため反応効率が低く、所望の活性エステル基導入率を達成し難くなり、Ｚ／Ｘが５０より大きい場合、脱水縮合剤の添加量が多いため、活性エステル基の導入率は高くなるものの、得られた多糖誘導体が水に溶解しにくくなるからである。
　多糖の全カルボキシ基のモル数（Ｘｍｍｏｌ）に対する求電子性基導入剤のモル数（Ｙｍｍｏｌ）は、活性エステル基の導入率に応じた反応量以上を添加すれば良く、特に限定されないが、０．１＜Ｙ／Ｘ＜１００を満たす添加条件であることが好ましい。
　本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル基が導入された後も、通常、グルコピラノース環が有する水酸基を多糖骨格分子内に有し、したがって活性水素含有基を自己保有するが、分子内の活性水素含有基は、これに限定されず、必要に応じて分子内に導入した活性水素含有基をさらに有していてもよい。この場合、多糖誘導体の有する活性水素含有基は、１種であっても２種以上であってもよい。
　本発明に係る多糖誘導体は、上記活性エステル基および活性水素含有基に加え、本発明の特性を損なわない範囲であれば、公知の元素、原子団等の官能基を広く含むことができる。このような官能基として具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素；カルボキシ基；カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基等のカルボキシアルキル基；シリル基、アルキレンシリル基、アルコキシシリル基、リン酸基等が挙げられる。このような官能基は、１種単独でも２種以上が導入されていてもよい。
　活性エステル基の導入率（％）は、活性エステル化原料の多糖が有するカルボキシ基含有モル量およびカルボキシメチル基含有モル量（以下、全カルボキシ基（ＴＣ）と表記する）に対して、得られた多糖誘導体中の活性エステル基含有量モル量（ＡＥ）の比（ＡＥ／ＴＣ）に１００を乗することで表すことができる。
　活性エステル基導入率は、例えば、Biochemistry Vol. １４, No.７（1975）, p1535－1541に記載の方法により決定することができる。
　特に、上記１００％未満の活性エステル基の導入率で活性エステル基が導入された場合に残存する原料多糖の有するカルボキシ基および／またはカルボキシメチル基を有していてもよい。
　「架橋構造」とは、本発明に係る多糖誘導体の１分子鎖内および／または複数分子鎖間で共有結合を形成し、結果として多糖誘導体の分子鎖が網目状の三次元構造をとることを意味する。この架橋により、活性エステル基と活性水素含有基とは、１分子鎖内で結合することもできるが、複数分子間で共有結合して架橋されてもよい。架橋形成反応前は水溶性である本発明に係る多糖誘導体は、反応が進行するとともに架橋構造を形成し、流動性が低下して、水不溶性の塊状物（含水ゲル）となり、多糖架橋体を形成する。特に他の架橋剤を使用することなく、自らの分子鎖内、または分子鎖間で共有結合により架橋構造を形成することができる性質を「自己架橋性」と定義すると、本発明に係る多糖誘導体は、自己架橋性多糖である。
　また本発明に係る多糖誘導体は、上記のように分子内活性水素含有基の関与による自己架橋性であるだけでなく、該多糖誘導体を、生体表面に適用すれば、生体表面の活性水素含有基と活性エステル基との反応により、生体表面への接着性を示すことができる。このような使用形態は、本発明に係る多糖誘導体の好ましい態様である。なお生体表面に適用時には、同時に自己架橋を生じても勿論よい。
　本発明において、活性エステル基との反応に関与する活性水素含有基は、本発明特定の反応条件下で、上記活性エステル基と反応して共有結合を形成しうる基であれば特に限定されない。本発明においても一般的な活性水素含有基として例示のものに準ずることができる。具体的には、水酸基、アミノ基、チオール基等が挙げられる。ここで、アミノ基は、第１級アミノ基と第２級アミノ基を含む。これらの中でも、活性水素含有基が水酸基、第１級アミノ基である場合には、活性エステル基との反応性が良好で、架橋してゲル化するまでの時間が短いため好ましい。
　本発明において、上記多糖誘導体の架橋反応は、活性エステル基と活性水素含有基との反応による共有結合の形成に基づく。具体的には、多糖誘導体の溶液にｐＨ調整剤を添加して架橋する方法等が挙げられる。
　本発明に係る架橋性多糖誘導体では、熱の架橋反応への寄与が実質的に大きくないため、温度は、特に限定されないが、例えば１０℃～４０℃の範囲であることができる。
　多糖誘導体は、粉状物またはシート状物にして使用することができる。すなわち、粉状の多糖誘導体は、前述の合成反応により得られた多糖誘導体を解砕、あるいは粉砕して、必要であれば粒径調整を行い粒径の範囲を整えることにより取得できる。粒子径を小さくする為には、特に限定されないが、凍結粉砕、ミル粉砕および／または分級すればよい。解砕、粉砕後、篩い分けにより任意の粒度分布に調整することもできる。平均粒子径は特に限定されないが、平均粒子径数十ｎｍ～数百μｍが好ましい。得られた粉状物は、通常使用される方法によりペースト状、エアロゾルとして調製することができる。
　シート状の多糖誘導体は、多糖誘導体を水に溶解させる溶液調製工程と該溶液を所望の形状に展開して加熱乾燥または凍結乾燥する乾燥工程とにより製造することができる。具体的には、シート状の多糖誘導体は、多糖誘導体を溶解させた水溶液を調製し、凍結乾燥することで得ることができる。シート状の多糖誘導体を作製する時、水溶液を調製する水のｐＨは３．０～７．５であることが好ましい。ｐＨが３．０以下であると、得られるシートが強い酸性を示し、７．５以上であると、活性エステル基が遊離することがあるからである。加熱乾燥シートは、前記水溶液を基材に展開して、３０～１１０℃で加熱乾燥して得ることができる。必要に応じて、減圧下で加熱乾燥することもできる。凍結乾燥シートは、前記水溶液を凍結して、凍結しながら乾燥して得ることができる。必要に応じて、通常の凍結乾燥器を用いることができる。
　ｐＨ調整剤（Ｂ）の混合時期は、特に限定されないが、使用前または使用中であり、適宜選ばれる。上記多糖誘導体（Ａ）とｐＨ調整剤（Ｂ）との組成物は、必要に応じて他の物質を含有していてもよく、他の物質は、多糖誘導体と混合しても、混合していなくてもよい。
　本発明で使用されるｐＨ調整剤（Ｂ）は、主に、本発明に係る生体内分解性ゲルのｐＨを５．０～１４、好ましくは６．４～１２に調整するための水溶液、水を含有する溶媒、または塩（粉末）等を意味する。ｐＨ調整剤（Ｂ）は、特に限定されないが、具体的には、炭酸ナトリウム水溶液または粉末、炭酸水素ナトリウム水溶液または粉末、リン酸系緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素カリウム）、酢酸－アンモニア系緩衝剤等が挙げられる。なかでも、炭酸水素ナトリウムは医療用ｐＨ調整剤として、その約７％水溶液（ｐＨ８．３）が静脈注射液として利用されていることより、安全性の面で好適に使用できる。
　上記組成物の形態例としては、多糖誘導体の濃度が１～８０％（Ｗ／Ｖ）の水溶液と、これとは別に保持されたｐＨ７．５～１０．５に調整した水との２成分系が挙げられる。
　この系では、用時両者を混合して、最終的な多糖誘導体の濃度が０．１～６０％（Ｗ／Ｖ）の混合水溶液とすることができる。また、多糖誘導体の濃度が１～８０％（Ｗ／Ｖ）の水溶液に、用時、ｐＨ調整剤（Ｂ）の塩を添加して溶解させながら混合して、最終的な多糖誘導体の濃度が０．１～８０％（Ｗ／Ｖ）の混合水溶液からなるものも挙げることができる。混合は、通常の混合方法を選択することができるが、混合状態が均一になるまで行うことが好ましく、所望の反応が進行する程度での均一さであればよい。
　また、本発明では、多糖誘導体（Ａ）と、他のポリマー（Ｃ）とを含む架橋性多糖組成物を用いることもできる。ポリマー（Ｃ）は、多糖組成物を架橋させたときの含水ゲルの硬さ、その性状を調整するために使用される。上記多糖組成物には、多糖誘導体（Ａ）の１種が含まれていてもよく、２種以上が含まれていてもよい。
　ポリマー（Ｃ）は、特に限定されないが、ポリマー（Ｃ）の１分子中に２個以上の第１級アミノ基、チオール基、または水酸基を有するものを用いるのが好ましい。具体的にポリマー（Ｃ）としては、ポリアルキレングリコール誘導体、ポリペプチド、多糖またはその誘導体が挙げられる。本発明に係る多糖組成物中のポリマー（Ｃ）の含有量に特に制限はないが、多糖組成物全体に対して、５～５０質量％で配合されるのが好ましい。なお、ポリマー（Ｃ）は、１種単独でも２種以上を併用することもできる。
　前記ポリアルキレングリコール誘導体としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体、ポリプロピレングリコール誘導体、ポリブチレングリコール誘導体、ポリプロピレングリコール－ポリエチレングリコールのブロックコポリマー誘導体、ランダムコポリマー誘導体が挙げられる。そして、ポリエチレングリコール誘導体の基本ポリマー骨格としては、エチレングリコール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロールが挙げられる。ポリアルキレングリコール誘導体の分子量は１００～５０，０００であることが好ましい。より好ましくは、１，０００～２０，０００である。
　上記ポリエチレングリコール誘導体としては特に限定されないが、例えば、両末端にチオール基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ポリエチレングリコール誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ポリエチレングリコール誘導体、３つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ポリエチレングリコール誘導体、３つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ポリエチレングリコール誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ポリエチレングリコール誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ポリエチレングリコール誘導体、８つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体、８つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体が挙げられる。
　「重量平均分子量（weight-average molecular weight）」とは、高分子の平均分子量を表す数値の一つである。高分子は、同じ基本構造単位を有し異なる分子の長さ（鎖長）を有する分子の混合物であるため、分子の鎖長の違いに応じた分子量分布を有する。その分子量を示すために平均分子量を用いる。平均分子量には、重量平均分子量、数平均分子量等があるが、ここでは重量平均分子量を使用する。なお、本発明における重量平均分子量の値（１００％）とは、その値に対して上限が１１０％のもの、下限が９０％のものも包含する。ポリエチレングリコール誘導体は、例えば、Poly(ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J Milton Harris編, Plenum Press, NY(1992)の第22章に記載された方法に従って作製することができ、さらに一つまたは複数の１級アミノ基またはチオール基を含むように化学的に修飾することができる。また、日本油脂社より、ポリエチレングリコール誘導体（サンブライトＨＧＥＯ－２０ＴＥＡ、サンブライトＰＴＥ－１０ＴＳＨ等）として購入することができる。
　上記ポリペプチドとしては、特に限定されないが、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンまたはポリリジンが挙げられる。多糖としては、特に限定されないが、ペクチン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ケラト硫酸、ヘパリンまたはそれらの誘導体が挙げられる。
　多糖誘導体（Ａ）とポリマー（Ｃ）とを含有してなる多糖組成物において、好適な多糖誘導体（活性エステル化多糖）（Ａ）とポリマー（Ｃ）との組合せは、下記の通りである。なお、これらの組合せにおいて、その形状（シート状、粉状、液状）は、後述の実施例を参照することにより適宜選択することができる。
　２つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、２つの末端にアミノ基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にアミノ基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン、ペクチン、キトサン、キチンおよびカルボキシメチル（ＣＭ）キチンからなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ペクチンとの組合せ。
　２つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、２つの末端にアミノ基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にアミノ基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン、ペクチン、キトサン、キチンおよびＣＭキチンからなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ＣＭデキストランとの組合せ。
　２つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、２つの末端にアミノ基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にアミノ基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン、ペクチン、キトサン、キチンおよびＣＭキチンからなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ＣＭプルランとの組合せ。
　２つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、２つの末端にアミノ基を有するエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有するトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にアミノ基を有するヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン、ペクチン、キトサン、キチンおよびＣＭキチンからなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ＣＭヒドロキシエチルスターチとの組合せ。
　両末端にチオール基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体および８つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ペクチンとの組合せ。
　両末端にチオール基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体および８つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ＣＭデキストランとの組合せ。
　両末端にチオール基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体および８つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化プルランとの組合せ。
　両末端にチオール基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１，０００、２，０００、６，０００または１０，０００のエチレングリコール型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、３つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００または１０，０００のトリメチロールエタン型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が５，０００、１０，０００または２０，０００のジグリセロール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、４つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のペンタエリスリトール型ＰＥＧ誘導体、８つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体および８つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が１０，０００または２０，０００のヘキサグリセロール型ＰＥＧ誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と活性エステル化ＣＭヒドロキシエチルスターチとの組合せ。
　多糖誘導体（ＳＤ）（Ａ）に対するポリマー（Ｃ）（ＡＰ）との混合比率（ＳＤ／ＡＰ）は、ＳＤ／ＡＰ＝２０／８０～９８／２（Ｗ／Ｗ）であることが好ましく、ポリマー（Ｃ）が８０質量％よりも多く混合される場合は、ポリマー（Ｃ）の阻害により多糖誘導体（Ａ）の自己架橋性が得られ難く、逆に、２質量％より少ない場合は、最終的に得られる含水ゲルの硬さ、その性状を調整するのが困難となるからである。
　薬理作用を有する化合物は、特に限定されるものではないが、局所麻酔薬、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、血管収縮薬、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン、抗癌薬からなる群から選択された少なくとも１種であることが好ましい。
　局所麻酔薬としては、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、コカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、クロロプロカイン、エチドカインまたはこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種であることが好ましい。特に、形成される生分解性ゲルの視認性の点から、ジブカイン塩酸塩、テトラカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩水和物、プロカイン塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、レボブピバカイン塩酸塩、ロピバカイン塩酸塩、エチドカイン塩酸塩、プリロカイン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩が好ましい。
　また、抗生物質としては、アンピシリンのようなβラクタム、硫酸カナマイシンのようなアミノグリコシド系、塩酸テトラサイクリンやミノサイクリンのようなテトラサイクリン系、硫酸ポリミキシンＢのようなポリペプチド系、クラリスロマイシンのようなマクロライド系、クロラムフェニコールのようなクロラムフェニコール系等が例示される。抗菌薬としては、トスフロキサシントシレートのようなニューキノロン系やスルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤等の合成抗菌剤が例示される。また、抗真菌薬としては、アムホテリシンのようなポリエンマクロライド系あるいはアゾール系等が例示される。抗ウイルス剤としては、アシクロビルやビタラピン等が配合される。抗炎症薬としては、ジクロフェナクやセレコキシブ、グリチルリチン酸ジカリウムや塩化リゾチーム等が例示される。血管収縮薬としては、塩酸ナファゾリンやｄｌ－塩酸メチルエフェドリンなどが例示される。ステロイドホルモン剤としては、酪酸ヒドロコルチゾン等、抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミン等が例示される。プロスタグランジン製剤としては、ジノプロスト、ジノプロストン等が例示される。
　そして、抗癌薬としては、塩酸ドキソルビシン、塩酸ペプロマイシン、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、シクロファスファミド、チオデパ、カルボコン、塩酸ニムスチン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、エトポシド、テニポシド、塩酸イリノテカン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、Ｌ－アスパラギナーゼ、塩酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ペントスタチン、ジゾフィラン、ポルフィマーナトリウム、イファスファミド、カタルバジン、メルカプトプリン、チオイノシン、シタラビン、エノシタビン、フルオロウラシル、テガフール、塩酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、塩酸ブレオマイシン、タキソールが挙げられる。
　そして、本発明の徐放性局所投与剤としては、混合時に形成される生体内分解性ゲルが、懸濁状となることによる視認性を有するものが好ましい。このような視認性を有することにより、局所投与剤の投与部を容易に確認することができ、必要部位に確実に投与可能である。視認性は、例えば、生体内分解性ゲルが、混合時において白濁することにより発現するものが考えられる。
　また、使用する薬理作用を有する化合物として、形成される生体内分解性ゲルが、懸濁状態、具体的には、生体組織（ピンク～赤）と区別し得るよう白濁状態となるものが好ましい。薬理作用を有する化合物としては、所定のｐＨ条件にて白濁するものを用い、かつ、徐放性局所投与剤として、混合時に上記の所定ｐＨとなるように調製することが好ましい。
　さらに、徐放性局所投与剤は、混合時に形成される生体内分解性ゲルのｐＨが、６．４～１２であることが好ましく、特に、ｐＨが、７．５　～１０．５であることが好ましい。また、生体内分解性ゲルは、ゲル温度２０℃において、直径４０ｍｍ、高さ１５ｍｍの円筒状の容器に充填し、クリープメータＭＯＤＥＬ　ＲＥ２－３３００５Ｂ（株式会社山電製）を用いて、直径２０ｍｍ、高さ８ｍｍ樹脂性のプランジャーを用い、圧縮速度６００ｍｍ／ｍｉｎ、クリアランス５ｍｍで圧縮測定したときの硬さを測定したときの硬さが、２５００～２００００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。特に、ゲルの硬さは６０００～６５００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。
　また、徐放性局所投与剤は、生体内分解性ゲル形成後から１時間経過時までにおける薬理作用を有する化合物の放出率が、８％以上であり、６時間経過時までの薬理作用を有する化合物の放出率が、８５％以下であることが好ましい。
　本発明の徐放性局所投与剤における薬理作用を有する化合物の徐放性は、含有する薬理作用を有する化合物によっても異なるが、含有する薬理作用を有する化合物が局所麻酔剤の場合には、混合後（投与後）１時間経過時までの局所麻酔薬の放出率が、８％以上であり、かつ、６時間経過時までの局所麻酔薬の放出率が、８５％以下であることが好ましい。放出率の数値がこの範囲にあることにより、ゲル状局所麻酔薬投与から１時間までの早期の段階で鎮痛効果が発揮されるだけでなく、６時間後も鎮痛効果が持続する。尚、放出率（％）は、（放出した局所投与剤中の局所麻酔薬量／局所投与剤中の局所麻酔薬総量×１００）で計算される。さらには、７２時間後の局所麻酔薬の放出率が、８０％以上であることが好ましい。特に、投与から１時間までの局所麻酔薬の放出率が、１０％以上であり、かつ、６時間までの局所麻酔薬の放出率が、７０％未満であることが好ましい。さらには、７２時間までの局所麻酔薬の放出率が、８２％以上であることが好ましい。
　また、本発明の徐放性局所投与剤により形成される生体内分解性ゲルの生体内における分解速度は、使用する薬理作用を有する化合物によっても相違するが、混合後（投与後）１時間経過時までの分解率が、８％以上であり、かつ、６時間経過時までの分解率が、８５％以下であることが好ましい。徐放性局所投与剤の分解率がこの範囲にあることにより、局所投与剤の投与から１時間までの早期の段階で薬理効果が発揮されるだけでなく、６時間後も持続する。さらには、７２時間後の徐放性局所投与剤の分解率が、８０％以上であることが好ましい。特に、投与から１時間までの徐放性局所投与剤の分解率が、１０％以上であり、かつ、６時間までの徐放性局所投与剤の分解率が、７０％未満であることが好ましい。さらには、７２時間までの徐放性局所投与剤の分解率が、８２％以上であることが好ましい。
　本発明の徐放性局所投与剤は、混合後使用される徐放性局所投与剤であり、薬理作用を有する化合物と、上述した架橋性多糖誘導体と、ｐＨ調整剤とを有するものであれば、その剤形はどのようなものであってもよい。なお、架橋性多糖誘導体は、液剤よりも粉剤の方が、ゲル形成性が安定する。
　本発明の徐放性局所投与剤の剤形としては、例えば、薬理作用を有する化合物を含有する粉剤もしくは液剤からなる第１剤と、架橋性多糖誘導体を含有する粉剤もしくは液剤からなる第２剤と、ｐＨ調整剤を含有する液剤からなる第３剤とからなるものが考えられる。そして、第２剤としては、ゲル形成性の安定のためには、粉剤が好ましい。また、薬理作用を有する化合物を含有する第１剤は、使用時の混合の容易性より、液剤であることが好ましい。また、ｐＨ調整剤は、使用時の混合の容易性より、液剤であることが好ましい。なお、薬理作用を有する化合物と架橋性多糖誘導体をともに粉剤として、両者を混合した混合剤としてもよい。さらには、ｐＨ調整剤を液剤とし、これに薬理作用を有する化合物を添加したものとしてもよい。
　特に、薬理作用を有する化合物を含有する第１剤が液剤であり、ｐＨ調整剤も液剤であり、架橋性多糖誘導体のみが粉剤であることが好ましい。そして、使用時には、薬理作用を有する化合物含有液剤に、架橋性多糖誘導体を添加した後、これと液剤であるｐＨ調整剤を混合するタイプのものが好適である。本発明の徐放性局所投与剤は、使用時の便宜を考慮して、キット化されていることが好ましい。
　また、本発明の徐放性局所投与剤は、トレハロースを含有することが好ましい。トレハロースは、架橋性多糖誘導体と一緒に存在させることが好ましい。このため、架橋性多糖誘導体とトレハロースの混合粉剤が好ましい。
　トレハロースは、２分子のＤ－グルコースが１，１結合した形の非還元性二糖の一種であり、グリコシド結合がα、α－結合であるもの（ミコース、α-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside）、α、β－結合であるもの（ネオトレハロース、β-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside）及びβ、β－結合であるもの（イソトレハロース、β-D-glucopyranosyl β-D-glucopyranoside）の３種類の異性体を含めたトレハロースを意味するものである。
　これらのトレハロースの異性体を単独で用いてもよく、混合物の状態にて使用してもよいが、グリコシド結合がα、α－結合であるトレハロースを用いることが好ましい。尚、グリコシド結合がα、α－結合であるトレハロースが最も安価に入手可能である。また、本発明のトレハロースは無水のトレハロースを用いても、含水のトレハロースを使用してもよい。
　本発明の徐放性局所投与剤における架橋性多糖誘導体の配合量は、徐放性局所投与剤の全量に対して３重量％（以下％は特に断りのない限り重量％を表わす）～３５％が好ましく１５重量％～２５重量％が特に好ましい。
　本発明の徐放性局所投与剤における薬理作用を有する化合物の配合量は、薬理作用を有する化合物によっても相違するが、徐放性局所投与剤の全量に対して、０．１重量％（以下％は特に断りのない限り重量％を表わす）～９０％が好ましく、３重量％～８３重量％が特に好ましい。
　また、本発明の徐放性局所投与剤におけるｐＨ調整剤の配合量は、使用するｐＨ調整剤によっても相違するが、徐放性局所投与剤の全量に対して３重量％（以下％は特に断りのない限り重量％を表わす）～５０％がよく、１５重量％～４０重量％が好ましい。
　また、本発明の徐放性局所投与剤におけるトレハロースの配合量は、徐放性局所投与剤の全量に対して１０重量％（以下％は特に断りのない限り重量％を表わす）～５０％がよく、１５重量％～４０重量％が好ましい。
　また、本発明の徐放性局所投与剤には、本発明の特性を損なわない範囲で、広く公知の添加剤をさらに含ませることができる。この際には、特に、生体に許容し得る添加剤を使用するのが好ましい。添加剤としては特に限定されないが、硬化触媒、充填剤、可塑剤、軟化剤、安定剤、脱水剤、着色剤、タレ防止剤、増粘剤、物性調整剤、補強剤、揺変剤、劣化防止剤、難燃剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、顔料、溶剤、担体、賦形剤、防腐剤、結合剤、膨化剤、等張剤、溶解補助剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤等が挙げられる。これらを１種または２種以上含むことができる。
　添加剤として具体的には、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶媒、ゼラチン、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガント、カゼイン、寒天、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ＰＢＳ、非イオン性界面活性剤、生体内分解性ポリマー、無血清培地、医薬添加物として許容される界面活性剤あるいは生体内で許容し得る生理的ｐＨの緩衝液などが挙げられる。
　また、本発明の徐放性局所投与剤に使用される多糖誘導体は、１分子鎖中に活性エステル基および活性水素含有基を有し、該活性エステル基と該活性水素含有基とが、反応して共有結合することにより架橋構造を形成する多糖誘導体である。形成される生体内分解性ゲルは、生体由来材料を利用せず、天然または人工の多糖を主骨格としているので、感染症等のリスクを回避できている。成分自体またはその分解物の毒性は小さく、多糖が主骨格なので生体分解吸収性も良好である。
（合成例１）
（１）　原料多糖（酸型多糖）の調製
　活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキストリン（酸型ＣＭデキストリン）を調製した。
　デキストリン（和光純薬工業社製、重量平均分子量２５０００）１０ｇを、精製水６２．５ｇに溶解させた後、３６％水酸化ナトリウム水溶液（Ｗ／Ｖ）（水酸化ナトリウム、和光純薬工業社製）６２．５ｇを添加し、２５℃で９０分間攪拌し溶解した。
　続いて、２０％モノクロル酢酸水溶液（Ｗ／Ｖ）（モノクロル酢酸、和光純薬工業社製）７５ｇを添加して、６０℃で６時間攪拌した。その後、２０％塩酸を使用して反応溶液をｐＨ１．０に調整し、２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を９０ｖｏｌ％エタノール水溶液（１００％エタノール、和光純薬工業社製）５Ｌに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。９０ｖｏｌ％エタノール水溶液３Ｌを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾燥した。これにより、酸型ＣＭデキストランを調製した。
（２）カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
　上記（１）で得られた酸型ＣＭデキストラン（原料多糖）について、これらのカルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量を行った。原料多糖０．２ｇ（Ａ（ｇ））を秤取り、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬと８０ｖｏｌ％メタノール水溶液１０ｍＬとの混合溶液に添加し、２５℃で３時間攪拌した。得られた溶液に、指示薬として１．０％フェノールフタレイン（Ｗ／Ｖ）／９０ｖｏｌ％エタノール水溶液を３滴添加し、０．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸を使用して酸塩基逆滴定を行い、０．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸の使用量（Ｖ1 ｍＬ）を測定した（フェノールフタレイン、和光純薬工業社製）。また、原料多糖を添加しない以外は同様にして行ったブランクでの０．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸の使用量（Ｖ0 ｍＬ）を測定した。下記式（１）に従い、原料多糖のカルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量（Ｂｍｍｏｌ／ｇ）を算出したところ、0.60ｍｍｏｌ／ｇであった。なお、使用した０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、０．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸の力価は、ともに１．００であった。
　Ｂ＝（Ｖ0－Ｖ1)×０．１÷Ａ　・・・・・・（１）
　　　Ａ：原料多糖の質量（ｇ）
　　　Ｂ：カルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量（ｍｍｏｌ／ｇ）
（３）活性エステル化ＣＭデキストリンの調製
酸型ＣＭデキストランの活性エステル化反応には、反応溶媒はＤＭＳＯ、求電子性基導入剤はＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（和光純薬工業社製）、脱水縮合剤は１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（和光純薬工業社製）を使用し、活性エステル化多糖（多糖誘導体）を調製した。
　上記（１）で得られた酸型ＣＭデキストラン（カルボキシメチル基量0.60ｍｍｏｌ／ｇ）２．０ｇを、ＤＭＳＯ２００ｇに溶解した。その後、ＮＨＳ２．8ｇ（24.3ｍｍｏｌ）とＥＤＣ4.６ｇ（24.0ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃で19時間攪拌した。反応溶液をアセトン、メタノール混合溶媒4Ｌに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。アセトン、メタノール混合溶媒4Ｌを使用して得られた析出物を洗浄して、減圧乾燥した。これにより、活性エステル化ＣＭデキストランを調製した。
（４）活性エステル化多糖（多糖誘導体）のＮＨＳ導入量の算出
 （３）で得られた活性エステル化ＣＭデキストランについて、以下のようにして求めたＮＨＳ導入量は、0.70ｍｍｏｌ／ｇであった。
　ＮＨＳ導入量は、多糖誘導体の単位重量あたりに存在するＮＨＳ含有量である。
　Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の検量線を作成するため、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５ｍＭのＮＨＳ標準水溶液を調製した。各ＮＨＳ標準水溶液１ｍＬに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを添加し、６０℃で加熱して１０分間攪拌した。放冷後、０．８５Ｎ塩酸１．５ｍＬ、および０．５％ＦｅＣｌ３／１Ｎ塩酸溶液０．５ｍＬを添加し、分光光度計を用いて吸収波長５００ｎｍの吸光度を測定した（ＦｅＣｌ３、和光純薬工業社製）。各ＮＨＳ水溶液の濃度をＸ軸、吸光度をＹ軸としてプロットし、線形近似を行い、下記のＮＨＳ濃度算出するための数式（２）を得た。
　Ｙ＝αＸ＋β　・・・・・・（２）
　　　Ｘ：ＮＨＳ濃度（ｍＭ）
　　　Ｙ：波長５００ｎｍにおける吸光度
　　　　α＝０．１７８　（傾き）
　　　　β＝０．０２１　（切片）
　　　　ｒ＝０．９９５　（相関係数）
　吸光度を元にＮＨＳ濃度、Ｘ（ｍＭ）が算出される。
　次に、（３）の活性エステル化多糖０．０１ｇ（Ｃ（ｇ））を秤取り、純水１ｍＬに添加して、２５℃で３時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを添加して、６０℃で加熱して１０分間攪拌を行った。室温まで放冷した後、０．８５Ｎ塩酸１．５ｍＬを添加した。不溶物を含む、得られた溶液から、ろ過綿を用いて不溶物を除去した後、０．５％ＦｅＣｌ３／１Ｎ塩酸溶液０．５ｍＬを添加して、分光光度計を用いて吸収波長５００ｎｍにおける吸光度を測定した（ＦｅＣｌ３、和光純薬工業社製）。吸光度測定値が、ＮＨＳ標準溶液の濃度が５ｍＭの時の吸光度を上回るときは、純水で希釈した（希釈倍率Ｈ）。前記ＮＨＳ濃度算出する数式（２）を利用して吸光度測定値より、活性エステル化多糖のＮＨＳ基含有量（Ｄｍｍｏｌ）を算出した。続いて、下記の数式（３）より、活性エステル化多糖のＮＨＳ導入量を求めた。
　ＮＨＳ導入量（ｍｍｏｌ／ｇ）＝（Ｄ×Ｈ）×０．００１／Ｃ・・・・（３）
（５）活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性の確認
　上記で得られた活性エステル化多糖が自己架橋性であることを、以下の試験により確認した。容量１０ｍＬの清浄試験管（ラルボＬＴ－１５１００、テルモ社製）に、活性エステル化多糖０．２ｇを秤取り、純水１ｍＬを添加して混合した。次に、ｐＨ調整剤として８．３％炭酸水素ナトリウム水溶液（Ｗ／Ｖ）（炭酸水素ナトリウム、和光純薬工業社製）１ｍＬ（ｐＨ８．３）を添加し、試験管ミキサー（ＭＴ－３１、ヤマト科学社製）を用いて約２，０００ｒｐｍで約１分間混合した。その混合前後での試験管内容物の状態を目視にて確認した。これにより、活性エステル化ＣＭデキストランは、混合後の試験管内容物が塊状物（含水ゲル）になっており、「自己架橋性あり」と判定した。
（実施例）
（徐放性局所投与剤の作成）
　架橋性多糖誘導体として、合成例１のＮＨＳ修飾カルボキシメチルデキストリンの凍結乾燥物を用いた。トレハロースの凍結乾燥物を用いた。ｐＨ調整剤として、乾燥炭酸ナトリウム、乾燥炭酸水素ナトリウムを用いた。薬物として、ロピバカイン塩酸塩一水和物（分子量３２８．８８）を用いた。
　ＮＨＳ修飾カルボキシメチルデキストリン凍結乾燥物とトレハロースを重量比１：１の混合を作成後、電子線滅菌したもの（粉体Ａ：第１剤）２．５ｇを作成した。ロピバカイン塩酸塩一水和物を用いて、５９ｍｇ／ｍｌロピバカイン塩酸水溶液（液体Ａ：第２剤）３．６ｍｌを作成した。乾燥炭酸ナトリウム３．２ｇと炭酸水素ナトリウム１．２ｇを水２３．５ｍｌに添加して、ｐＨ調整剤（液体Ｂ：第３剤）を調製した。これにより、第１剤、第２剤（液体Ａ）および第３剤（液体Ｂ）からなる本発明の徐放性局所投与剤（実施例）を作成した。
（実験１）
　実施例の徐放性局所投与剤を用いて、薬物の徐放性確認試験を行った。
（配合例１）
　第２剤（液体Ａ：５９ｍｇ／ｍＬロピバカイン塩酸水溶液３．６ｍｌ）に、第１剤（ＮＨＳ修飾カルボキシメチルデキストリン凍結乾燥物とトレハロース混合物、２．５ｇ）を添加し、溶解することにより、第１液（第１剤と第２剤混合物）を調製した。１５ｍｌファルコンチューブに、第１液８００μＬを取り，上記の第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）１６８μＬ加え、ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌することにより、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル１）を作成した。ゲル化までの所要時間は、１５秒であった。ゲルのｐＨは、７．５６であり、ゲルは白濁しており視認可能であった。日本電色工業株式会社SpectrophotometerSA4000で反射光を測定。L=76.60、a=-1.90、b=27.52。
（配合例２）
　上記の第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）１１２μＬに，水５６μＬを加えて調製第３剤（調製液体Ｂ、ｐＨ調整剤）を作成した。この調製第３剤１６８μＬに、配合例１と同じ第１液８００μＬを加え，ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌することにより、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル２）を作成した。ゲル化までの所要時間は、１分８秒であった。ゲルのｐＨは、６．７３あり、ゲルは白濁しており視認可能であった。
（配合例３）
　上記の第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）８４μＬに，水８４μＬを加えて調製第３剤（調製液体Ｂ、ｐＨ調整剤）を作成した。この調製第３剤１６８μＬに、配合例１と同じ第１液８００μＬを加え，ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌することにより、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル３）を作成した。ゲル化までの所要時間は、２分０秒であった。ゲルのｐＨは、６．４２であり、ゲルは白濁しており視認可能であった。
（徐放性確認試験１）
　２０３００Ｕ／Ｌα－アミラーゼ（ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｓａｌｉｖａ）２．５ｍＬを正確に量り，乳酸ナトリウム含有輸液剤を加えて正確に５０ｍｌとし、アミラーゼ溶液を作成した。なお、乳酸ナトリウム含有輸液剤は、有効成分　５００ｍｌ中に、塩化ナトリウムを３．０ｇ、塩化カリウムを０．１５０ｇ、塩化カルシウム水和物を０．１０ｇ、Ｌ－乳酸ナトリウム液を３．１０ｇ（Ｌ－乳酸ナトリウムとして１．５５ｇ）を含有している。
　配合例１と同じ配合比率となるように、第１液（第１剤と第２剤混合物）２０５μＬを直径２．１ｃｍのスクリュー管瓶に取り、第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）４３μＬを加え、ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌し、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル１）を作成した。
　同様に、配合例２と同じ配合比率となるように、上記の第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）２９μＬに，水１４μＬを加えて調製第３剤（調製液体Ｂ、ｐＨ調整剤）を作成した。この調製第３剤４３μＬに、配合例１と同じ第１液２０５μＬを加え，ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌することにより、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル２）を作成した。
　同様に、配合例３と同じ配合比率となるように、上記の第３剤（液体Ｂ、ｐＨ調整剤）２２μＬに，水２２μＬを加えて調製第３剤（調製液体Ｂ、ｐＨ調整剤）を作成した。この調製第３剤４４μＬに、配合例１と同じ第１液２０５μＬを加え，ゲル化するまでボルテックスミキサーで攪拌することにより、薬物を含有する生体内分解性ゲル（ゲル３）を作成した。
　そして、ゲル１ないし３に、アミラーゼ溶液３ｍＬを加え，３７℃の水浴に浸漬し，１０分，３０分，１時間，２時間，３時間，６時間，２４時間，３０時間，４８，７２時間毎に、加えたアミラーゼ溶液を１ｍｌずつ採取した。これらの試料溶液それぞれ２０μＬにつき，米国薬局方「Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：Ａｓｓａｙ」に従ってロピバカインのピーク面積を測定することにより、放出率を算出した。結果は、表１に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（徐放性確認試験２）
　徐放性確認試験１にて用いた生体内分解性ゲル（ゲル１）、生体内分解性ゲル（ゲル２）および生体内分解性ゲル（ゲル３）のそれぞれのゲル９６８μＬにＰＢＳ（リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）９ｍＬを加え，３７℃の水浴に浸漬し，１０分，３０分，１時間，２時間，３時間，６時間，２４時間，１週間後に０．５ｍＬずつ採取し，それぞれに移動相を加えて５ｍＬとし，試料溶液とした．この試料溶液それぞれ２０μＬにつき，米国薬局方「Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：Ａｓｓａｙ」に従ってロピバカインのピーク面積を測定することにより、放出率を算出した。結果は、表２に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
通常の基材を有する剤型の薬剤では、ＰＢＳ中に薬物が放出されるが、本発明の徐放性局所投与剤は、ＰＢＳに浸漬しても、薬物が殆ど放出されなかった。アミラーゼ溶液を浸漬液とした放出試験（徐放性確認試験１）およびＰＢＳを浸漬液とした放出試験（徐放性確認試験２）の結果から、本発明の徐放性局所投与剤は、ゲルの分解により薬物が放出されることを確認できた。本発明の徐放性局所投与剤は、薬物の放出とゲルの分解・消失が同時に起こるため、薬物が全て放出された後にゲルのみが残存することはない。
（実験２）
　ラットを用いて、薬物含有生体内分解性ゲルの残存確認と血漿中薬物濃度を測定した。
　イソフルラン麻酔下で雄ＳＤラット（体重約３００ｇ）の腹部を切開・剥離し皮下組織（腹壁）を露出させ、上述の配合例１の生体内分解性ゲル（ロピバカイン塩酸塩として８．７５ｍｇ含有、ｐＨ７．５６）を投与した。投与した生体内分解性ゲルは、白濁しており、投与部位と非投与部位を視認により容易に確認できた。
　投与後１，３，６，１２，１８，２４，４８時間のタイムポイントにて剖検を行った（各タイムポイントｎ＝３）。投与後１２時間までは全例でゲルの残存を目視にて確認でき、１８時間以降ではゲルの残存は全くなかった。
　血漿中ロピバカイン濃度変化は、図１に示す通りであった。投与後３時間値が最も高くなり、緩やかに低下し、投与後１２時間に約２００ｎｇ／ｍＬ、１８時間では定量下限値未満になった。
（実験３）
　ウサギを用いて、薬物含有生体内分解性ゲルの残存確認と血漿中薬物濃度を測定した。
　イソフルラン麻酔下で雌Ｋｂｌ：ＪＷウサギ（体重約３ｋｇ）の背部を切開・剥離し皮下ポケットを作製し、上述の配合例１の生体内分解性ゲル（ロピバカイン塩酸塩として７０ｍｇ含有）を投与した（計６匹）。投与した生体内分解性ゲルは、白濁しており、投与部位と非投与部位を視認により容易に確認できた。
　投与後１，３，６，９，１２，２４，３０，４８時間のタイムポイントにて採血を行い、投与後２４，４８，７２時間に２匹ずつ剖検を行った。投与後２４時間では全例でゲルの残存を目視で確認できたが、４８、７２時間ではゲルの残存は確認できなかった。
　血漿中ロピバカイン濃度変化は、図２に示す通りであった。血漿中ロピバカイン濃度は、投与後速やかに上昇し、投与後３－６時間値が最も高くなり、その後はやや横ばいを維持し、投与後４８時間以降では定量下限値（１０ｎｇ／ｍｌ）未満になった。
　本発明の徐放性局所投与剤は、以下のものである。
　（１）　混合後使用される徐放性局所投与剤であって、
　前記徐放性局所投与剤は、薬理作用を有する化合物と、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、前記活性エステル基と前記活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体と、前記架橋性多糖誘導体と非混合状態であり、かつ混合時において、前記化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成するｐＨ条件とするためのｐＨ調整剤とを有し、前記徐放性局所投与剤は、前記混合時において、前記生体内分解性ゲルを形成し、かつ形成される前記生体内分解性ゲルのｐＨが５以上である徐放性局所投与剤。
　本発明の徐放性局所投与剤は、混合後、投与した局所にて、薬理作用を有する化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成する。ゲル化しているため、投与部位にとどまるとともに、経時的なゲル崩壊の進行により、含有する薬理作用を有する化合物が、徐々に放出される。このため、投与部位において、ゲルが崩壊するまでのある程度長期に、薬理作用を有する化合物を投与することができる。また、化合物の放出は、ゲルの分解により生じるため、化合物とゲルの消失が実質的に同時に終了し、ゲルが残存しない。また、形成されるゲルは、生体表面との接着性が良好であり、かつ柔軟性に優れている。
　また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
　（２）　前記徐放性局所投与剤は、前記混合時に形成される前記生体内分解性ゲルのｐＨが、６．４～１２である上記（１）に記載の徐放性局所投与剤。
　（３）　前記徐放性局所投与剤は、前記生体内分解性ゲル形成後から１時間経過時までの前記化合物の放出率が、１０％以上であり、６時間経過時までの前記化合物の放出率が、７０％未満である上記（１）または（２）に記載の徐放性局所投与剤。
　（４）　前記薬理作用を有する化合物は、局所麻酔薬、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、血管収縮薬、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン、抗癌薬からなる群から選択された少なくとも１種である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
　（５）　前記局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、コカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、クロロプロカイン、エチドカインまたはこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種である上記（４）に記載の徐放性局所投与剤。
　（６）　前記ｐＨ調整剤は、無機塩基または有機塩基であり、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸系緩衝剤、酢酸－アンモニア系緩衝剤のいずれかである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
　（７）　前記徐放性局所投与剤は、前記生体内分解性ゲルは、懸濁状となることによる視認性を有する上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
　（８）　前記生体内分解性ゲルは、混合時において白濁するものである上記（７）に記載の徐放性局所投与剤。

Claims (8)

  1. 混合後使用される徐放性局所投与剤であって、
    　前記徐放性局所投与剤は、薬理作用を有する化合物と、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、前記活性エステル基と前記活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体と、前記架橋性多糖誘導体と非混合状態であり、かつ混合時において、前記化合物を含有する生体内分解性ゲルを形成するｐＨ条件とするためのｐＨ調整剤とを有し、前記徐放性局所投与剤は、前記混合時において、前記生体内分解性ゲルを形成し、かつ形成される前記生体内分解性ゲルのｐＨが５以上であることを特徴とする徐放性局所投与剤。
  2. 前記徐放性局所投与剤は、前記混合時に形成される前記生体内分解性ゲルのｐＨが、６．４～１２である請求項１に記載の徐放性局所投与剤。
  3. 前記徐放性局所投与剤は、前記生体内分解性ゲル形成後から１時間経過時までの前記化合物の放出率が、１０％以上であり、６時間経過時までの前記化合物の放出率が、７０％未満である請求項１または２に記載の徐放性局所投与剤。
  4. 前記薬理作用を有する化合物は、局所麻酔薬、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、血管収縮薬、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン、抗癌薬からなる群から選択された少なくとも１種である請求項１ないし３のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
  5. 前記局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、コカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、クロロプロカイン、エチドカインまたはこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種である請求項４に記載の徐放性局所投与剤。
  6. 前記ｐＨ調整剤は、無機塩基または有機塩基であり、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸系緩衝剤、酢酸－アンモニア系緩衝剤のいずれかである請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
  7. 前記徐放性局所投与剤は、前記生体内分解性ゲルは、懸濁状となることによる視認性を有する請求項１ないし６のいずれかに記載の徐放性局所投与剤。
  8. 前記生体内分解性ゲルは、混合時において白濁するものである請求項７に記載の徐放性局所投与剤。
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