WO2005087289A1 - 癒着防止材 - Google Patents

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WO2005087289A1
WO2005087289A1 PCT/JP2005/004311 JP2005004311W WO2005087289A1 WO 2005087289 A1 WO2005087289 A1 WO 2005087289A1 JP 2005004311 W JP2005004311 W JP 2005004311W WO 2005087289 A1 WO2005087289 A1 WO 2005087289A1
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polysaccharide
group
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active
polysaccharide derivative
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PCT/JP2005/004311
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Yoshihiko Abe
Yutaro Sonoda
Jyun Konishi
Takao Anzai
Miyuki Shimizu
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Terumo Kabushiki Kaisha
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    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran

Definitions

  • the present invention relates to a cross-linkable polysaccharide derivative for use under specific cross-linking conditions, and an adhesion preventing material which is a composition containing the polysaccharide derivative.
  • adhesion preventing material for example, fibrous cellulose produced by microorganisms has been used.
  • Patent Document 1 a dried film of a polyion complex of an acidic polysaccharide having an aionic group (carboxyl group, sulfonic acid group) and a basic polysaccharide having a cationic group (amino group): for example, chitosan Reference 2), a membrane of an interpolymer complex of carboxy-containing polysaccharide and polyether (Patent Document 3), an aqueous preparation containing polysaccharide dextrin (Patent Document 4), and the like have been proposed.
  • aionic group carboxy-containing polysaccharide and polyether
  • Patent Document 4 an aqueous preparation containing polysaccharide dextrin
  • Patent Document 1 Patent No. 2853165
  • Patent Document 2 JP-T-2000-116765
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2002-520243
  • Patent Document 4 JP-T-2003-520243
  • the anti-adhesion material not only satisfies the clinical requirements, but also in terms of safety, avoids the risk of infectious diseases and the like by using non-living materials, and uses synthetic materials. Reduces the toxicity of the component itself or its degradation products, and absorbs it by biodegradation It is important that the material is designed to have properties. Furthermore, it is desirable that the number of preparation operations to be performed in advance during surgery is reduced, that rapid response can be made to sudden applications, and that no special device is required for use.
  • An object of the present invention is to provide a novel method of using a polysaccharide derivative as a material that can realize the adhesion preventing material required as described above! That is, an object of the present invention is to provide an anti-adhesion material comprising a cross-linked material containing the polysaccharide derivative, and further, an anti-adhesion material which is easy to perform a preparatory operation to be performed before use and does not require a special device. Yes.
  • the object of the present invention is achieved by the following (1)-(35).
  • the polysaccharide has at least one active ester group capable of reacting with an active hydrogen-containing group introduced into a side chain thereof.
  • An adhesion preventing material comprising a crosslinkable polysaccharide derivative capable of forming a crosslinked product by a covalent bond with an active hydrogen-containing group.
  • the non-salt form thereof is 60 °
  • the raw material polysaccharide into which the active ester group is introduced is a polysaccharide having no carboxy group and carboxyalkyl group itself. Anti-adhesion material.
  • the raw material polysaccharide is at least selected from the group consisting of dextran and pullulan force
  • This raw material polysaccharide is an active esterification precursor (acid group-containing polysaccharide) as it is.
  • a crosslinkable polysaccharide composition comprising the crosslinkable polysaccharide derivative (A) defined in any one of (1) to (17) above, and a polymer (C) other than the polysaccharide derivative (A) It also becomes an anti-adhesion material.
  • the polyalkylene glycol derivative power polyethylene glycol (PEG) derivative, a polypropylene glycol derivative, a polybutylene glycol derivative, a polypropylene copolymer, a block copolymer derivative of polyethylene glycol, and a random copolymer.
  • PEG polyethylene glycol
  • the adhesion preventing material according to (20) which is one.
  • the above-mentioned polyethylene glycol derivative power The weight average molecular weight power having a thiol group at both terminals S1, 000, 2,000, 6,000 or 10,000 Ethylene magella mono-type pogeti Lendalcol derivative, both ends Ethylene rubber having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000 having amino groups.
  • the polysaccharide is at least one selected from pectin, hyaluronic acid, chitin, chitosan, carboxymethyl chitin, carboxymethyl chitosan, chondroitin sulfate, keratin sulfate, keratosulfate, heparin and derivatives thereof.
  • a crosslink comprising the crosslinkable polysaccharide derivative (A) defined in any one of (1) to (17) above and a pH adjuster (B) in a non-mixed state with the polysaccharide derivative (A)
  • Anti-adhesion material comprising conductive polysaccharide composition
  • a method for preventing adhesion of a living body comprising reacting the adhesion preventing material according to any one of (33) at a desired site in the presence of moisture under alkaline conditions.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative according to the anti-adhesion material of the present invention is essentially biologically and diligently safe by not using a biologically derived material and a potentially toxic chemical substance as the skeleton of the derivative. And is an excellent biocompatible material.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative exhibits self-crosslinking properties and adhesion to a biological surface under alkaline conditions, does not require special equipment, is easy to prepare at the time of use, and has sufficient adhesion to the biological surface. It is possible to form a crosslinked product which is excellent in followability to an adherend and flexibility, and is useful as an adhesion preventing material.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative has at least one active ester group introduced into the polysaccharide side chain and capable of reacting with an active hydrogen-containing group.
  • the polysaccharide (raw material) into which the active ester group is introduced will be described later.
  • an active ester group is introduced into the polysaccharide.
  • the polysaccharide derivative has both an active ester group and an active hydrogen-containing group in one molecular chain, and shows self-crosslinking properties under reaction conditions.
  • This self-crosslinking property means that the active ester group and the active hydrogen-containing group react within one molecule or between molecules of the polysaccharide derivative to form a covalent bond.
  • the crosslinkable polysaccharide derivative exhibits adhesiveness to the surface of the living body.
  • crosslinkable polysaccharide derivative is sometimes referred to as an active esterified polysaccharide, and hereinafter may be simply referred to as a polysaccharide derivative.
  • single molecular chain or “intramolecular” means a single molecule in a range connected by continuous bonds by covalent bonds.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention is an active esterified polysaccharide and essentially retains the polysaccharide skeleton. Therefore, a polysaccharide derivative may be described below in parallel with a method for active esterification of a polysaccharide (a method for producing a polysaccharide derivative).
  • the active ester group to be introduced into the polysaccharide may be any one that can form a covalent bond by reacting with an active hydrogen-containing group in the presence of water under alkaline conditions.
  • Such active ester groups are usually possessed by the polysaccharide molecule on their own, or the carboxy or methyl carboxy groups introduced by acidification into the carbon carbons are stronger than ordinary esters.
  • N-Hydroxyamine-based compounds are relatively inexpensive raw materials, so industrially introducing active ester groups Is a force that is easy.
  • N-hydroxyamine-based compound for forming the "-OX” include N-hydroxysuccinimide, N-hydroxynorbornene-2,3-dicarboxylic imide, and 2-hydroxyimino.
  • Representative examples include 2-cyanoacetic acid ethyl ester, 2-hydroxyimino 2-cyanoacetic acid amide, and N-hydroxypiperidine.
  • the active ester group of the polysaccharide derivative may be used alone or in combination of two or more.
  • the polysaccharide derivative used in the present invention has at least one active ester group in the molecule, but usually has two or more in one molecule in order to form a crosslinked matrix. Although it varies depending on the purpose of use, it is preferably 0.1 to 2 mmol Zg when expressed in terms of the amount of active ester group per lg of its dry weight.
  • the polysaccharide into which the active ester group is introduced and which constitutes the main skeleton of the polysaccharide derivative is not particularly limited as long as it has two or more monosaccharide structures in the main skeleton.
  • Such polysaccharides include monosaccharides such as arabinose, ribose, xylose, glucose, mannose, galactose, fructose, sorbose, rhamnose, fucose, and ribodesose; Disaccharides; those formed by covalently bonding polysaccharides of three or more sugars such as raffinose, gentianose, meletitose, and stachyose; and those in which a functional group is further introduced.
  • a polysaccharide may be naturally occurring or artificially synthesized.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention may have a skeleton of one kind alone or two or more kinds of polysaccharides.
  • the weight average molecular weight of the polysaccharide serving as the main skeleton of the polysaccharide derivative is a polysaccharide having a weight average molecular weight of 5,000 to 2,500,000, which is equivalent to one in which tens of thousands of monosaccharides, disaccharides or trisaccharides or more are bound.
  • a polysaccharide it is easy to adjust the hardness of the gel after the polysaccharide derivative according to the present invention is crosslinked, and it is easy to introduce a plurality of active ester groups and active hydrogen-containing groups into one molecular chain.
  • the raw material polysaccharide forming the main skeleton of the polysaccharide derivative has the above-mentioned constituent components, and has a carboxylic acid group for forming an active ester group “one COOX” in the active esterification precursor stage ( Hereinafter, it may be referred to as an acid group-containing polysaccharide).
  • the carboxylic acid group refers to a carboxy group and a Z or carboxyalkyl group (hereinafter, these may be referred to as a carboxylic acid group), and the carboxyalkyl group includes a carboxymethyl group, a carboxylic acid group, and a carboxypropyl group.
  • the raw material polysaccharide may be an acid group-containing polysaccharide in the precursor stage of the crosslinkable polysaccharide derivative, and may be a natural polysaccharide having a carboxylic acid group by itself or may not have a carboxylic acid group itself.
  • a polysaccharide having a carboxy group and a Z or carboxyalkyl group introduced into the polysaccharide may be used.
  • carboxylic acid group-containing polysaccharides natural polysaccharides having a carboxy group, carboxydisaccharide polysaccharides having a carboxy group introduced, carboxymethyldisaccharide polysaccharides having a carboxymethyl group introduced, and carboxymethyl disaccharides having a carboxyethyl group introduced thereinto chili dang polysaccharide is preferred. More preferred are a natural polysaccharide having a carboxy group, a carboxylated polysaccharide having a carboxy group introduced, and a carboxymethyl iridyl polysaccharide having a carboxymethyl group introduced.
  • the natural polysaccharide having the carboxylic acid group by itself is not particularly limited, and examples thereof include pectin containing galacturonic acid and hyaluronic acid.
  • pectin is “GENUE pectinj” of CP Kelco (Denmark)
  • hyaluronic acid is “Hyaluronic acid FCH” of Kibunsha (Japan), and generally commercially available products can be used.
  • Pectin is a polysaccharide composed mainly of galacturonic acid. About 75-80% of pectin also has galacturonic acid power, and other components mainly consist of other sugars.
  • Pectin is a polysaccharide formed by combining galataturonic acid and other sugars in the above ratio.
  • Hyaluronic acid is used as an ophthalmic surgery adjuvant, a therapeutic agent for knee osteoarthritis, and the like.
  • Hyaluronic acid does not contain galactatonic acid.
  • the carboxy group and the Z or carboxyalkyl group of the polysaccharide derivative are preferably “non-salt type” in which no salt is coordinated. Is not in salt form.
  • the “salt” includes inorganic salts such as alkali metals and alkaline earth metals, quaternary amines such as tetrabutylammonium (TBA), and halogen salts such as chloromethylpyridylium iodide.
  • TSA tetrabutylammonium
  • halogen salts such as chloromethylpyridylium iodide.
  • “Non-salt form” means that these “salts” are not coordinated, and “not in salt form” means that these salts are not included.
  • Examples of the polysaccharide into which the carboxy group and Z or carboxyalkyl group are introduced include, but are not particularly limited to, dextran and pullulan.
  • Dextran includes “Dextran T fractions” from Amersham Biosciences (Japan), and “Pullulan PI-20” from Pullu Hayashibara (Japan). Pullulan is used as a pharmaceutical excipient including oral drugs, and one having little biological contamination such as endotoxin is preferred.
  • any commercially available polysaccharide can be used.
  • the polysaccharides that have been used in medical applications are those that can be suitably used in the present invention in terms of safety.
  • the carboxylation reaction of the polysaccharide can be carried out without particular limitation by utilizing a known acid reaction.
  • the type of carboxylation reaction is not particularly limited, and examples thereof include dinitrogen tetroxide oxidation, fuming sulfuric acid oxidation, phosphoric acid oxidation, nitric acid oxidation, and hydrogen peroxide oxidation, each of which is a reaction generally known using a reagent. Can be selected for oxidation.
  • Each reaction condition can be appropriately set according to the amount of the introduced hydroxyl group.
  • a polysaccharide serving as a raw material is suspended in black form or tetrahydrocarbon, and the nitrogen groups of the polysaccharide are quenched so that the hydroxyl groups of the polysaccharide can be hydrolyzed. Can be prepared.
  • the carboxyalkylation reaction can use a known carboxyalkylation reaction of a polysaccharide, and is not particularly limited. Specifically, in the case of the carboxymethylation reaction, the monosaccharide is prepared after alkalizing the polysaccharide. It is possible to select a reaction using acetic acid. The reaction conditions can be appropriately set depending on the amount of carboxymethyl group introduced.
  • carboxyalkylation as a method for introducing a carboxylic acid group into a polysaccharide, although any method of carboxyalkylation can be used and is not particularly limited, carboxyalkylation, particularly carboxyalkylation, is preferred in that the amount of carboxy group introduced is small and the amount of carboxy group introduced by carboxyl group introduction reaction is small. Methylation is preferred.
  • introduction of a carboxylic acid group is not particularly limited to introduction into a polysaccharide, which itself has a carboxylic acid group.
  • Natural polysaccharides which themselves have a carboxylic acid group for example
  • a carboxy group and a Z or carboxymethyl group may be further introduced into the above-mentioned hyaluronic acid or the like.
  • the acid group-containing polysaccharide may be used alone or in combination of two or more. You may.
  • the acid group-containing polysaccharide used for active esterification is a carboxylic acid group (assuming the group is one molecule) per dry weight lg, usually 0.1 to 5 mmol Zg, preferably 0.4 to It is 3 mmol / g, more preferably 0.6-2 mmol Zg. If the ratio of the amount of the carboxylic acid group is less than 0.1 mmol Zg, the number of active ester groups derived from the group and forming a crosslinking point is often insufficient. On the other hand, when the ratio of the carboxylic acid group amount is more than 5 mmol Zg, the polysaccharide derivative (uncrosslinked) becomes difficult to dissolve in a solvent containing water.
  • the method for the active esterification of the acid group-containing polysaccharide is not particularly limited.
  • the acid group-containing polysaccharide may be converted into an electrophilic group in the presence of a dehydrating condensing agent.
  • the method include a method of reacting with an introducing agent, a method using a compound having an active ester group, and a method using a transesterification reaction for introducing an active ester group into a polysaccharide.
  • the former method is suitable for the present invention, and this method (also referred to as the method of the present invention) will be mainly described below.
  • the above-mentioned acid group-containing polysaccharide is prepared in a solution of a non-protonic polar solvent and subjected to a reaction. More specifically, the method comprises the steps of preparing a solution in which a polysaccharide having a carboxy group or a carboxyalkyl group is dissolved in an aprotic polar solvent, and adding an electrophilic group-introducing agent and a dehydrating condensing agent to the solution. To convert the carboxy group or carboxyalkyl group of the polysaccharide into an active ester. And a method of performing a purification step and a drying step of a reaction product.
  • the polysaccharide is dissolved in the aprotic polar solvent by adding the polysaccharide to the solvent and heating the mixture to 60 ° C to 120 ° C.
  • the acid group-containing polysaccharide to be subjected to active esterification by this method among the polysaccharides exemplified above, those which dissolve in an aprotic polar solvent at a temperature between 60 ° C and 120 ° C are preferable. used.
  • the carboxy group or the carboxymethyl group is preferably in an acid form from the viewpoint of solubility in an aprotic polar solvent.
  • “Acid form” means that the counter-thione species of the carboxy or carboxymethyl group is a proton.
  • a polysaccharide having an acid-type carboxy group is called an acid-type (raw material) polysaccharide.
  • vectin which is a polysaccharide having a carboxy group
  • acid pectin Carboxymethyl dextran having an acid type carboxymethyl group
  • CM dextran acid type carboxymethyl dextran
  • acid form is synonymous with the “non-salt form” in that the counterforce thione species is a proton and is not in a salt form.
  • Aprotic polar solvent is a polar solvent that does not have a proton capable of forming a hydrogen bond with a nucleophile having an electrically positive functional group.
  • the aprotic polar solvent that can be used in the production method according to the present invention is not particularly limited, and dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide And 1,1,3-dimethyl-2-imidazolidinone.
  • Dimethyl sulfoxide can be suitably used because the solubility of the polysaccharide in the solvent is good.
  • reaction step an electrophilic group-introducing agent and a dehydration-condensing agent are added to the acid-type polysaccharide solution, and the carboxy group and / or the carboxymethyl group of the polysaccharide are activated.
  • the reaction temperature at the time of the active esterification is not particularly limited, but is preferably 0 ° C to 70 ° C, more preferably 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature. It is usually 1 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • Electrophilic group-introducing agent refers to a reagent that introduces an electrophilic group into a carboxy group or a carboxyalkyl group, and converts them into an active ester group.
  • the electrophilic group-introducing agent is not particularly limited, but is an active ester-inducing agent commonly used for peptide synthesis.
  • a compound can be used, and an example of the compound is an N-hydroxyamine-based active ester-inducing compound.
  • the N-hydroxyamine-based active ester-derived conjugate is not particularly limited, and examples thereof include N-hydroxysuccinimide, N-hydroxynorbornene-2,3-dicarboxylic imide, and 2-hydroxyimino-2.
  • the "dehydration condensing agent” is used when the carboxy group or the carboxyalkyl group is converted into an active ester group by using an electrophilic group-introducing agent. One of the water molecules formed by the condensation of is extracted, that is, dehydrated to form an ester bond between the two.
  • the dehydration condensing agent is not particularly limited.
  • 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (EDC'HC1), 1-cyclohexyl (2-morpho-lu-4-ethyl) carbodiimide'meso p- Toluenesulfonate and the like can be mentioned. Of these, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (EDC'HCl) is preferred because it has a track record in the field of peptide synthesis and is commercially available.
  • the unreacted electrophilic group-introducing agent, dehydration condensing agent, The polysaccharide derivative according to the present invention can be obtained by removing the product.
  • the polysaccharide derivative in order to remove the washing solvent from the polysaccharide derivative obtained in the purification step, the polysaccharide derivative may be dried by a commonly used method.
  • the amount of active ester groups in the polysaccharide derivative is preferably 0.1 to 12 mmol Zg.
  • the amount of active ester groups introduced into the carboxy groups of the active esterification raw material polysaccharide can be controlled.
  • the mixing amount of the electrophilic group introduction agent and the dehydration condensing agent can be adjusted in the above reaction step.
  • the ratio (ZZX) of the number of moles of the dehydration condensing agent (Zmmol) to the number of moles (Xmmol) of the ruboxyl group of the polysaccharide ) Is preferably an addition condition that satisfies 0.1 ⁇ ZZX 50 at the above-mentioned reaction temperature.
  • ZZX is less than 0.1, the addition amount of the dehydrating condensing agent is small, so that the reaction efficiency is low, and it is difficult to achieve a desired active ester group introduction rate.
  • the introduction rate of the active ester group is high due to the high content of the polysaccharide derivative, the obtained polysaccharide derivative also has the ability to dissolve in water.
  • the number of moles (Ymmol) of the electrophilic group-introducing agent based on the number of moles (Xmmol) of all carboxy groups of the polysaccharide is not particularly limited as long as it is added in a reaction amount or more according to the introduction ratio of the active ester group. However, it is preferable that the addition conditions satisfy 0.1 ⁇ YZX ⁇ 100.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention usually has a hydroxyl group of the dalcoviranose ring in the polysaccharide skeleton molecule, and thus has an active hydrogen-containing group.
  • the active hydrogen-containing group in the molecule is not limited to this, and may further have an active hydrogen-containing group introduced into the molecule as needed. In this case, the polysaccharide derivative may have one or more active hydrogen-containing groups.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention may widely include functional groups such as known elements and atomic groups as long as the characteristics of the present invention are not impaired. it can.
  • Such a functional group include a halogen element such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; a carboxy group; a carboxyalkyl group such as a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group, and a carboxyisopropyl group.
  • One of these functional groups may be introduced alone, or two or more thereof may be introduced.
  • the introduction ratio (%) of the active ester group is based on the carboxy group-containing molar amount and the carboxymethyl group-containing molar amount (hereinafter, referred to as total carboxy group (TC)) of the polysaccharide of the raw material of the active ester. It can be expressed by multiplying the ratio (AEZTC) of the active ester group content molar amount (AE) in the obtained polysaccharide derivative by 100.
  • the active ester group introduction ratio can be determined, for example, by the method described in Biochemistry Vol. 14, No. 7 (1975), pl535-1541.
  • active ester groups were introduced at an introduction rate of active ester groups of less than 100%. It may have a carboxy group and a Z or carboxymethyl group of the remaining raw material polysaccharide.
  • crosslinked structure means that a covalent bond is formed within one molecular chain and between Z or a plurality of molecular chains of the polysaccharide derivative according to the present invention, and as a result, the molecular chain of the polysaccharide derivative has a three-dimensional network structure. Means to take.
  • the active ester group and the active hydrogen-containing group can be bonded within a single molecular chain, but may be cross-linked by covalent bonding between a plurality of molecules.
  • the water-soluble polysaccharide derivative according to the present invention which is water-soluble before the cross-linking reaction, forms a crosslinked structure as the reaction proceeds, the fluidity is reduced, and a water-insoluble mass (water-containing gel) is obtained, and the crosslinked polysaccharide is obtained.
  • self-crosslinking property the property of forming a crosslinked structure by a covalent bond within its own molecular chain or between molecular chains without using other crosslinking agents is defined as "self-crosslinking property”
  • the polysaccharide according to the present invention Derivatives are self-crosslinking polysaccharides.
  • the polysaccharide derivative according to the present invention is not only self-crosslinking due to the involvement of an intramolecularly active hydrogen-containing group as described above.
  • the reaction between the active hydrogen-containing group and the active ester group can exhibit adhesiveness to a biological surface.
  • Such a use form is a preferable embodiment of the polysaccharide derivative according to the present invention. When applied to the surface of a living body, self-crosslinking may occur simultaneously.
  • the active hydrogen-containing group involved in the reaction with the active ester group is a group capable of reacting with the active ester group to form a covalent bond under the specific reaction conditions of the present invention. If there is, it is not particularly limited.
  • any of those exemplified as general active hydrogen-containing groups can be used. Specific examples include a hydroxyl group, an amino group, and a thiol group.
  • the amino group includes a primary amino group and a secondary amino group. Of these, when the active hydrogen-containing group is a hydroxyl group or a primary amino group, the reactivity with the active ester group is good, and the time until crosslinking and gelation is short, which is preferable. ! /.
  • the cross-linking reaction of the polysaccharide derivative is based on the formation of a covalent bond by a reaction between an active ester group and an active hydrogen-containing group.
  • the polysaccharide derivative is cross-linked by subjecting it to a water-containing solution such as water, water vapor, or a solvent containing water under alkaline conditions.
  • Cross-linking is performed by adding a pH adjuster to the solution of the polysaccharide derivative. Method and the like.
  • alkaline conditions refers to conditions in which a water having a pH of at least 7.5 or more is present.
  • the temperature under ⁇ alkaline conditions '' is not particularly limited, but is, for example, in the range of 10 ° C to 40 ° C. be able to.
  • “Contacting with water under alkaline conditions” means that the polysaccharide derivative is brought into contact with water in the form of alkaline conditions, and the polysaccharide derivative is exposed to alkaline conditions.
  • the form of the polysaccharide derivative is a powder
  • water adjusted in advance to alkaline conditions can be added, or water can be added in a state where the powder of the polysaccharide derivative and the pH adjuster are mixed.
  • the polysaccharide derivative is in the form of an aqueous solution, water adjusted to alkaline conditions in advance or a pH adjuster can be added. By these operations, the polysaccharide derivative is placed in an alkaline environment, and a crosslinking reaction starts.
  • the crosslinking reaction starts and proceeds. Accordingly, it also P H of the mixture of water and the polysaccharide derivative under alkaline conditions is an alkaline condition, but not necessarily Kuteyoi such alkaline conditions.
  • the formation of cross-links is initiated, the cross-linking reaction is not substantially started by UV (ultraviolet rays) or heating, and the formation of the bridge is substantially advanced by UV or heat.
  • the anti-adhesion material of the present invention can provide an anti-adhesion material that is strong only by utilizing the fact that the above-mentioned polysaccharide derivative is self-crosslinking.
  • the polysaccharide derivative as an adhesion preventing material can be used in the form of a powder or a sheet. That is, the powdery polysaccharide derivative can be obtained by pulverizing or pulverizing the polysaccharide derivative obtained by the above-mentioned synthesis reaction, adjusting the particle size if necessary, and adjusting the range of the particle size. In order to reduce the particle diameter, there is no particular limitation, but it is sufficient to freeze-pulverize, mill, and Z or classify. After crushing and pulverizing, it can be adjusted to an arbitrary particle size distribution by sieving. The average particle size is not particularly limited, but is preferably several tens nm to several hundreds / zm. The resulting powder is converted into a paste by a commonly used method. , Can be prepared as an aerosol.
  • the sheet-like polysaccharide derivative can be produced by a solution preparation step of dissolving the polysaccharide derivative in water, and a drying step of developing the solution into a desired shape and drying by heating or freeze-drying.
  • the sheet-like polysaccharide derivative can be obtained by preparing an aqueous solution in which the polysaccharide derivative is dissolved, and freeze-drying.
  • ⁇ ⁇ ⁇ of water for preparing an aqueous solution is preferably 3.0 to 7.5. If ⁇ is 3.0 or less, the resulting sheet shows strong acidity, and if ⁇ is 7.5 or more, active ester groups may be released.
  • the heat-dried sheet can be obtained by developing the aqueous solution on a base material and drying by heating at 30 to 110 ° C. If necessary, it can be dried by heating under reduced pressure.
  • the freeze-dried sheet can be obtained by freezing the aqueous solution and drying while freezing. If necessary, an ordinary freeze dryer can be used.
  • adhesion prevention in the form of a crosslinkable polysaccharide composition by combining the above polysaccharide derivative (A) with other components is also provided.
  • the other components may be in contact with the polysaccharide derivative to form the composition, or may be in a non-contact state until mixing before use, depending on the type of the other components.
  • an adhesion preventing material comprising a composition containing the polysaccharide derivative (A) and a pH adjuster (B) is provided.
  • the pH adjuster (B) may be supplied without being mixed! /, And may be preliminarily mixed.
  • the timing of mixing is not particularly limited, but before or during use, and is appropriately selected.
  • the composition of the polysaccharide derivative (A) and the pH adjuster (B) may contain other substances as necessary. Other substances may be mixed with the polysaccharide derivative or mixed. You don't have to.
  • the pH adjuster (B) used in the present invention mainly contains an aqueous solution and water for adjusting the pH of the polysaccharide derivative or polysaccharide composition according to the present invention to 7.5-12. It means a solvent or a salt (powder).
  • the pH adjuster (B) is not particularly limited, but specific examples thereof include an aqueous solution or powder of sodium hydrogen carbonate, a phosphate buffer (disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate), and an ammonium acetate buffer. And the like. Above all, sodium bicarbonate is used as a medical pH adjuster, and its 7% aqueous solution (pH 8.3) is used as an intravenous injection. Therefore, it can be suitably used in terms of safety.
  • Examples of the form of the composition include an aqueous solution in which the concentration of the polysaccharide derivative is 1 to 80% (W / V), and water separately adjusted to pH 7.5 to 10.5.
  • Two-component systems are mentioned. In this system, both can be mixed at the time of use to obtain a mixed aqueous solution having a final polysaccharide derivative concentration of 0.1 to 60% (WZV).
  • the salt of the pH adjuster (B) is added to and dissolved in an aqueous solution having a polysaccharide derivative concentration of 1 to 80% (WZV) when used.
  • a mixture of 1-80% (W / V) aqueous solution can also be mentioned.
  • a usual mixing method can be selected, but it is preferable that the mixing is performed until the mixed state becomes uniform, as long as the desired reaction proceeds.
  • the present invention also provides a crosslinkable polysaccharide composition containing a polysaccharide derivative (A) and another polymer (C) as an adhesion preventing material.
  • the polymer (C) is used for adjusting the hardness and properties of the hydrogel when the polysaccharide composition is crosslinked.
  • the polysaccharide composition may contain one kind or two or more kinds of the polysaccharide derivative (A). Further, the composition may contain the pH adjuster (B).
  • the polymer (C) is not particularly limited, but it is preferable to use a polymer (C) having two or more primary amino groups, thiol groups, or hydroxyl groups in one molecule.
  • the polymer (C) includes a polyalkylene glycol derivative, a polypeptide, a polysaccharide or a derivative thereof.
  • the content of the polymer (C) in the polysaccharide composition according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 5 to 50% by mass based on the whole polysaccharide composition.
  • the polymer (C) may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the polyalkylene glycol derivative include a polyethylene glycol (PEG) derivative, a polypropylene glycol derivative, a polybutylene glycol derivative, a polypropylene glycol, a block copolymer derivative of polyethylene glycol, and a random copolymer derivative.
  • Examples of the basic polymer skeleton of the polyethylene glycol derivative include ethylene glycolone, diglycerol, pentaerythritol, and hexaglycerol.
  • the molecular weight of the polyalkylene glycol derivative should be 100 to 50,000. More preferably, it is 1,000 to 20,000.
  • the polyethylene glycol derivative is not particularly limited.
  • the weight average molecular weight force having a Chi old Nore group Si, 000, 2, 000, 6, 000 also ⁇ or 10, 000 ethylene glycol polyethylene glycol derivatives, Weight average molecular weight force s l having an amino group at both ends , 000, 2,000, 6,000 or 10,
  • Polyethylene glycol derivative trimethylolethane type polyethylene glycol derivative having a thiol group at three terminals and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000, and a weight average molecular weight having an amino group at three terminals of 5,000 or 10, 000 trimethylolethane-type polyethylene glycol derivatives, weight-average molecular weight with thiol groups at the four terminals of 5,000, 10,000 or 20,000 diglyceres Diglycerol-type polyethylene glycol derivative having an amino group at a terminal and having a weight average molecular weight of 5,000, 10,000 or 20,000, and having a weight average molecular weight of 10,000 or 20,000 having a thiol group at four terminals Pentaerythritol-type polyethylene glycol derivative, with four terminal amino groups and a weight average molecular weight of 10,000 or 20,000 pentaerythritol-type polyethylene glycol derivatives, 8 terminal thiol groups Hexaglycerol-type polyethylene glycol derivative
  • weight is one of numerical values representing the average molecular weight of a polymer. Since a polymer is a mixture of molecules having the same basic structural unit and different molecular lengths (chain lengths), the polymer has a molecular weight distribution according to the difference in molecular chain length. The average molecular weight is used to indicate its molecular weight. The average molecular weight includes a weight average molecular weight, a number average molecular weight, and the like. Here, the weight average molecular weight is used. The value of the weight average molecular weight (100%) in the present invention includes those having an upper limit of 110% and a lower limit of 90%.
  • Polyethylene glycol derivatives include, for example, Poly (ethylene Glycol)
  • Nemistry can be prepared according to the method described in Chapter 22 of Biotechnical and Biomedical Applications, J Milton Harris S, Plenum Press, NY (1992), and further comprises one or more primary amino or thiol groups. Chemically modified to include it can. It can be purchased from Nippon Oil & Fats Co., Ltd. as polyethylene glycol derivatives (Sunbright HGEO-2 OTEA, Sunbright PTE-10TSH, etc.).
  • the polypeptide is not particularly limited, but includes collagen, gelatin, albumin and polylysine.
  • the polysaccharide include, but are not particularly limited to, pectin, hyaluronic acid, chitin, chitosan, carboxymethylchitin, carboxymethylchitosan, chondroitin sulfate, keratin sulfate, keratosulfate, heparin, and derivatives thereof.
  • a suitable combination of the polysaccharide derivative (active esteri-dani polysaccharide) (A) and the polymer (C) is as follows: It is as follows. In these combinations, the shape (sheet, powder, liquid) can be appropriately selected by referring to Examples described later.
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two terminals ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two terminals, trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three terminals, three Trimethylolethane-type PEG derivative with amino group at terminal, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal thiol groups, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal amino groups, thiol group at eight terminal Hexaglycerol-type PEG derivative having hexaminoglycerol-type PEG derivative having amino groups at eight terminals, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin and carboxymethyl (CM) chitin At least one polymer (C) and active esterified pectin Combination.
  • C polymer
  • active esterified pectin Combination At least one polymer (C) and active este
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two terminals ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two terminals, trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three terminals, three Trimethylolethane-type PEG derivative with amino group at terminal, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal thiol groups, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal amino groups, thiol group at eight terminal Hexaglycerol-type PEG derivative having at least one amino group at the eight termini, at least one selected from the group consisting of albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin, and CM chitin Combination of polymer (C) with active esterified CM dextran.
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at two terminals ethylene glycol type PEG derivative having an amino group at two terminals, trimethylolethane type PEG derivative having a thiol group at three terminals, three Trimethylolethane-type PEG derivative with amino group at terminal, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal thiol groups, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal amino groups, thiol group at eight terminal Hexaglycerol-type PEG derivative having at least one amino group at the eight terminals, hexylglycerol-type PEG derivative having at least one amino group, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin, and CM. Combination of polymer (C) with active esterified CM pullulan.
  • Ethylene glycol-type PEG derivative having a thiol group at two terminals ethylene glycol-type PEG derivative having an amino group at two terminals, trimethylolethane-type PEG derivative having a thiol group at three terminals, three Trimethylolethane-type PEG derivative with amino group at terminal, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal thiol groups, pentaerythritol-type PEG derivative with four terminal amino groups, thiol group at eight terminal Hexaglycerol-type PEG derivative having at least one amino group at the eight terminals, hexylglycerol-type PEG derivative having at least one amino group, albumin, gelatin, collagen, polylysine, pectin, chitosan, chitin, and CM.
  • Polymer (C) and Active Esterification CM Hydroxyethyl Starch The combination of.
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at both ends and having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000, a weight average molecular weight having an amino group at both ends S1,000 , 2,000, 6,000 or 10,
  • Trimethylolethane-type PEG derivative having a thiol group at three terminals and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000, and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000 having an amino group at three terminals Trimethylolethane-type PEG derivative, diglycerol-type PEG derivative having thiol groups at four terminals and having a weight-average molecular weight of 5,000, 10,000 or 20,000, weight-average having four terminal amino groups
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at both ends and having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000, a weight average molecular weight having an amino group at both ends S1, 000 , 2,000, 6,000 or 10,
  • Trimethylolethane-type PEG derivative having a thiol group at three terminals and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000, and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000 having an amino group at three terminals Trimethylolethane-type PEG derivative, diglycerol-type PEG derivative having thiol groups at four terminals and having a weight-average molecular weight of 5,000, 10,000 or 20,000, weight-average having four terminal amino groups
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at both ends and having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000, a weight average molecular weight having an amino group at both ends S1, 000 , 2,000, 6,000 or 10,
  • Ethylene glycol type PEG derivative having a thiol group at both ends and having a weight average molecular weight of 1,000, 2,000, 6,000 or 10,000, a weight average molecular weight having an amino group at both ends S1, 000 , 2,000, 6,000 or 10,
  • Trimethylolethane-type PEG derivative having a thiol group at three terminals and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000, and having a weight average molecular weight of 5,000 or 10,000 having an amino group at three terminals Trimethylolethane-type PEG derivative, diglycerol-type PEG derivative having thiol groups at four terminals and having a weight-average molecular weight of 5,000, 10,000 or 20,000, weight-average having four terminal amino groups
  • the anti-adhesion material of the polysaccharide composition can be provided in a desired form such as a sheet, a powder, or a liquid.
  • the powdery polysaccharide composition can be prepared by mixing the powdery polymer (C) with the powdery polysaccharide derivative (A). Further, a powdery polysaccharide composition containing a salt of a pH adjuster obtained by mixing a salt of a powdery pH adjuster with the powdery polysaccharide composition is prepared.
  • the powdery polysaccharide composition or the powdery polysaccharide composition containing a salt of a pH adjuster can be granulated to prepare a granulated product.
  • Sheets and plates can be prepared by pressing the above powdery polysaccharide composition containing a salt of a pH adjuster.
  • the sheet-shaped polysaccharide composition is obtained by adhering the polymer (C) to the heat-dried sheet and the freeze-dried sheet of the polysaccharide derivative (A) in powder form, or by adhering the polymer (C) by a coating method. be able to.
  • the “attachment” refers to a state in which the polymer (C) covers the sheet surface by impregnating the surface of the sheet with the polymer (C).
  • the polymer (C) covers the surface of the sheet and the inner surface of the holes inside the sheet.
  • An aqueous solution of the polysaccharide derivative (A) and an aqueous solution of the polymer (C) can be respectively prepared to be a two-pack type.
  • a hydrogel comprising the polysaccharide derivative (A) and the polymer (C) can be prepared.
  • the concentration of the aqueous solution of the polysaccharide derivative (A) is preferably 80% (WZV), and the concentration of the aqueous solution of the polymer (C) is preferably 1 to 80% (WZV).
  • the water for dissolving the polymer (C) may be water adjusted to pH 7.5 to 10.5, and pure water or a buffer may be used to add the salt of the pH adjuster during mixing.
  • the final concentration of polysaccharide derivative (A) and polymer (C) is 0.1-80% (W / V). It is preferred that there be.
  • the sheet-shaped polysaccharide composition can be crosslinked by subjecting it to water in the presence of water.
  • the at that time, the above-mentioned pH adjuster can be used as water.
  • the pH adjuster is preferably an aqueous solution having a pH of 7.5-10.5.
  • a pH adjuster may be adhered to the sheet-like polysaccharide composition in a powder form.
  • the sheet-shaped polysaccharide composition is prepared by dissolving the polysaccharide derivative (A) in water, developing the solution into a desired shape, and drying it. It is formed through an attachment step of attaching C).
  • the impregnating step impregnates the sheet with a polymer (C) and a solution containing a non-aqueous volatile organic solvent, and then causes the sheet to be dried, thereby impairing the surface shape of the sheet-shaped polysaccharide derivative (A). It is possible to impregnate the polymer (C).
  • the “non-aqueous volatile organic solvent” means an organic solvent that is incompatible with water and volatilizes.
  • the non-aqueous volatile organic solvent is not particularly limited, but examples thereof include form-form and dichloromethane.
  • the dosage form of the adhesion preventing material is not particularly limited, and examples thereof include a liquid, a sheet, a powder, a paste, and an aerosol.
  • the polysaccharide derivative or polysaccharide composition as an adhesion preventing material can be used after being developed into a desired shape as described above.
  • the polysaccharide composition containing the polymer (C) can be further used by mixing with the pH adjuster.
  • mixing the polysaccharide composition with the pH adjuster they may be mixed in advance (pre-mixing) or may be appropriately mixed on the spot when used.
  • an aqueous solution such as a pH adjuster at the time of use, the anti-adhesion material can be applied to a desired local area.
  • the polysaccharide composition does not impair the properties of the present invention!
  • additives can be further included in the range. In this case, it is particularly preferable to use an additive acceptable to a living body.
  • the additives are not particularly limited, but include a curing catalyst, a filler, a plasticizer, a softener, a stabilizer, a dehydrating agent, a coloring agent, an anti-sagging agent, a thickener, a physical property modifier, a reinforcing agent, and a thixotropic agent.
  • Deterioration inhibitors flame retardants, antioxidants, ultraviolet absorbers, pigments, solvents, carriers, excipients, preservatives, binders, leavening agents, isotonic agents, dissolution aids, preservatives, buffers, Diluents and the like can be mentioned. One or more of these may be included.
  • the additive include water, physiological saline, a pharmaceutically acceptable organic solvent, gelatin, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and carboxyvinyl polymer.
  • a pharmaceutically acceptable organic solvent gelatin, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and carboxyvinyl polymer.
  • 1. sodium carboxymethyl cellulose, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble dextran, sodium carboxymethyl starch, pectin, methyl cellulose, ethyl cellulose, xanthan gum, gum arabic, tragacanth, casein, agar, diglycerin, propylene Glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin (HSA), mannitol, sorbitol, ratatose, PBS, nonionic surfactant, biodegradable polymer, serum-free
  • examples include a culture medium,
  • the carrier to be used is not limited to these, but may be any force selected from the above or a combination thereof depending on the site of use. It can also be prepared as a formulation such as an aerosol or paste with an appropriate propellant.
  • the anti-adhesion material of the present invention can be provided as a kit containing the above-mentioned pH adjuster in consideration of convenience during use.
  • the anti-adhesion material can be included in the package or package together with or separately from the anti-adhesion material, without mixing the polysaccharide derivative (A), the polysaccharide composition and the Z or pH adjuster, respectively.
  • the knock-down may include other components that can be used as an anti-adhesion material.
  • the polysaccharide derivative or polysaccharide composition can be included in the kit as a powder, sheet, or aqueous solution, with or without an aqueous solution or a powdery pH adjuster.
  • anti-adhesion material refers to a substance used to prevent adhesion at or near a site where adhesion of an organism is prevented, and is a safe ingredient with low toxicity that is harmful to living organisms. Acceptable by living organisms.
  • the adhesion preventing material may have degradability in a living body or may be non-degradable. Preferably, it is biodegradable.
  • An adhesion preventing material is attached to a target area, and the area where the adhesion has occurred or the area where the adhesion is expected to be generated is covered as necessary, thereby inhibiting the adhesion and exerting the adhesion preventing effect.
  • Attach the anti-adhesion material to the target area and fix, allow to stand, or press the other desired area after bonding, and allow a certain period of time to elapse. At that time, fixing tools and the like can be used.
  • the method comprises contacting the adhesion preventing material with a desired site in the presence of moisture.
  • a method for preventing adhesion of a living body Contact with a desired site is achieved by spraying, filling, and applying a powdery anti-adhesion material.
  • a sheet-shaped adhesion preventing material it is achieved by sticking, filling, covering, pressing, and standing.
  • a liquid anti-adhesion material this can be achieved by applying, spraying, dripping, painting, or applying.
  • the polysaccharide derivative used as the adhesion preventive material of the present invention has an active ester group and an active hydrogen-containing group in one molecular chain, and the active ester group and the active hydrogen-containing group react with each other.
  • a polysaccharide derivative that forms a crosslinked structure by covalent bonding When used as an anti-adhesion material, it satisfies the clinical requirements, does not use bio-derived materials in terms of safety, and uses natural or artificial polysaccharide as the main skeleton, thereby avoiding the risk of infectious diseases and the like. You. Since the polysaccharide is the main skeleton with low toxicity of the component itself or its degradation product, the material is designed to have biodegradability and absorbability.
  • the polysaccharide derivative used in the present invention can reduce the number of preparatory operations to be performed at the time of use in advance, can quickly respond to sudden application, and requires no special device for its use.
  • anyone can use it easily.
  • the polysaccharide derivative can be provided alone or as a polysaccharide composition containing the same, a wide variety of methods of use are possible.
  • the polysaccharide composition impairs the properties of the polysaccharide derivative having the above properties!
  • the above-mentioned polysaccharide derivative and polysaccharide composition can be processed into various other shapes such as powder, sheet, and granules, and can be used properly according to the purpose.
  • the method for producing the polysaccharide derivative and the polysaccharide composition is simple because the necessary reagents are mixed and heated, and no special device is required. From the above characteristics, the polysaccharide derivative and the composition thereof according to the present invention are suitable as an adhesion preventing material.
  • the reaction solution was dropped into 5 L of a 90 vol% aqueous ethanol solution (100% ethanol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the precipitate was collected using a suction funnel.
  • the precipitate obtained was washed using 3 L of 90 vol% ethanol aqueous solution, finally replaced with ethanol, and then dried under reduced pressure.
  • acid-form CM dextran was prepared.
  • V mL The amount of 0.05 molZL sulfuric acid used (V mL) was measured using a blank in the same manner except that the raw material polysaccharide was not added.
  • the carboxy group and carboxymethyl group content (B mmol / g) of the raw material polysaccharide was calculated according to the following formula (1), and was 1. OlmmolZg.
  • the titers of the used 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and 0.05 mol ZL sulfuric acid were both 1.00.
  • the reaction solvent is DMSO and electrophilicity.
  • the group-introducing agent used was N-hydroxysuccinimide (NHS) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the dehydration condensing agent used was 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • EDC 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride
  • An active esterified polysaccharide (polysaccharide derivative) was prepared.
  • the amount of NHS introduced into the active ester ester CM dextran obtained in (3) was 0.4 mmol Zg.
  • the NHS introduction amount is the NHS content present per unit weight of the polysaccharide derivative.
  • 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, and 2.5 mM NHS standard aqueous solutions were prepared.
  • 0.2 mL of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to 1 mL of each NHS standard aqueous solution, and the mixture was heated at 60 ° C. and stirred for 10 minutes. After cooling, add 1.5 mL of 0.85N hydrochloric acid and 0.5 mL of 0.5% FeCl ZIN hydrochloric acid solution, and add spectrophotometer.
  • the absorbance at an absorption wavelength of 500 nm was measured using a densitometer (FeCl 3, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • ⁇ absorbance at a wavelength of 500 nm
  • the concentration of the semi-solution exceeded the absorbance at 5 mM, it was diluted with pure water (dilution factor H).
  • the NHS group content (Dmmol) of the active esterified polysaccharide was calculated from the measured absorbance.
  • the NHS introduction amount of the active esteri-dani polysaccharide was determined from the following mathematical formula (3).
  • Carboxymethyl hydroxystarch starch (acid-form CM hydroxyethyl starch) was prepared as a raw material polysaccharide to be a raw material of the active esteri-dani polysaccharide derivative.
  • the preparation method was the same as in Synthesis Example 1 (1) except that hydroxyethyl starch (Coatmaster, Sanseisha, weight average molecular weight 200,000) was used instead of dextran used in Synthesis Example 1 (1).
  • hydroxyethyl starch Coatmaster, Sanseisha, weight average molecular weight 200,000
  • the carboxymethyl group content of the acid-form CM hydroxyethyl starch obtained in Synthesis Example 2 (1) was 0.72 mmol / g.
  • Acid type CM hydroxyethyl starch obtained in Synthesis Example 2 (1) above (carboxymethyl group content 0.72 mmol / g) 2. Og was added to 200 g of DMSO, 70. The mixture was dissolved by stirring at C for 3 hours. Thereafter, 1.66 g (14.4 mmol) of NHS and 1.38 g (7.2 mmol) of EDC were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 24 hours.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in the case of the active esterified CM dextran described in Synthesis Example 1 (4).
  • the NHS introduction amount of the active esterified CM hydroxyethyl starch obtained in Synthesis Example 2 (3) was 0.19 mmol / g.
  • Carboxymethyl pullulan (acid-form CM pullulan) was prepared as a raw material polybutane as a raw material of the active esterified polysaccharide derivative.
  • the preparation method was as follows: instead of dextran used in Synthesis Example 1 (1), pullulan (PU1 01, except that the Hayashibara Institute of Biological Sciences, weight average molecular weight 100,000) was used.
  • Carboxymethyl dextrin (acid-form CM dextrin) was prepared as a raw material polysaccharide to be a raw material of the active esteri-dani polysaccharide derivative. After dissolving 10 g of dextrin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., weight average molecular weight 25000) in 62.5 g of pure water, a 36% sodium hydroxide aqueous solution (WZV) (sodium hydroxide, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) 62.5 g was added and dissolved by stirring at 25 ° C for 90 minutes.
  • WZV sodium hydroxide aqueous solution
  • an active esterified polysaccharide was prepared using the same reaction solvent, electrophilic group-introducing agent and dehydrating condensing agent as in Synthesis Example 1 (3).
  • Acidic CM dextrin obtained in Synthesis Example 4 (1) above (carboxymethyl group content: 1.26 mmol / g) 3.Og was added to 90 g of DMSO and dissolved by stirring at 70 ° C. for 3 hours. . Then, 4.35 g (37.8 mmol) of NHS and 7.22 g (37.8 mmol) of EDC were added. C for 24 hours.
  • Carboxymethyl hyperbranched cyclic dextrin (acid type CM hyperbranched cyclic dextrin) was prepared as a raw material polysaccharide to be a raw material of the active esteri-dani polysaccharide derivative.
  • the preparation method was the same as that described in Synthesis Example 4 (1) except that hyperbranched cyclic dextrin (trade name: cluster dextrin, manufactured by Ezaki Glico Co., weight average molecular weight 163,000) was used instead of the dextrin used in Synthesis Example 4 (1). All conditions were the same as in Synthesis Example 4 (1).
  • hyperbranched cyclic dextrin trade name: cluster dextrin, manufactured by Ezaki Glico Co., weight average molecular weight 163,000
  • the active ester ester polysaccharide derivative obtained in Synthesis Example 15 above was subjected to the following experiments as an adhesion preventing material.
  • Sprague-Dawley (SD) rats were incised under Nembutal anesthesia and laparotomy was performed.Only the cecum was removed from the incision wound, and the serosa on one side of the cecum was mechanically peeled off using a scalpel and then the surface was bleeding using dry gauze. Was rubbed until a splinter was formed. 0.3 ml of active esterified polysaccharide derivative was coated so as to cover the entire surface of this site, and 0.3 ml of lmol NaHPO was applied.
  • the functionalized esterified polysaccharide derivative was spray-coated and gelled. Thereafter, the cecum was stored in the abdominal cavity such that the incision was located immediately above the active esterified polysaccharide derivative after application, and the incision was sutured. One and two weeks after the application of the coating, the abdomen was opened and the degree of adhesion on the surface of the cecum was visually observed, and a tissue specimen was prepared and histologically examined.
  • a similar injured part was prepared and a force applied without coating was used as a control.
  • no adhesion occurred between the abdominal wall and the cecum and between the cecum and other organs even after 1 week and 2 weeks in the samples coated with the active esteri Dani polysaccharide derivative after 1 week, and the tissue after 1 week.
  • the gel was observed to remain and the infiltration of capillaries and cells was weak. Two weeks later, the cecal surface had healed and the sample had disappeared as normal.
  • the anti-adhesion material of the present invention which is also a polysaccharide derivative or polysaccharide composition, uses natural or artificial polysaccharide as a main skeleton without using a biological material in terms of safety. The risk has been avoided.
  • the material is designed so that the toxicity of the component itself or its decomposed product is small and biodegradable and absorbable.
  • Preliminary operations to be performed are reduced, quick response to sudden application is possible, and no special device is required for its use, so anyone can use it easily.
  • the polysaccharide derivative can form the adhesion preventing material either alone or as a polysaccharide composition, a wide variety of usage methods are possible.
  • the polysaccharide composition does not impair the properties of the polysaccharide derivative.
  • the polysaccharide derivative and the polysaccharide composition can be processed into various shapes such as powder, sheet, and granules, and can be used properly according to the purpose.
  • necessary reagents may be mixed, so that a special device or the like is not required and the method is simple.
  • the polysaccharide derivative or its composition is suitable as an adhesion preventing material.

Abstract

　多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも１つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体からなり、用時を予め見計らって行う準備操作が簡便であり、かつ特別な装置を必要としない癒着防止材。

Description

明 細 書
癒着防止材
技術分野
[0001] 本発明は、特定の架橋条件で使用するための架橋性多糖誘導体、および該多糖 誘導体を含む組成物力 なる癒着防止材に関する。
背景技術
[0002] 外科手術において、手術操作により生体組織に侵襲があった場合、その部位の組 織治癒過程での炎症により癒着が起こり、その癒着により組織や臓器の正常な動作 を妨げることにより、術後の合併症として問題となることがある。たとえば腹腔領域で は、術後に腸管と腹膜での癒着が原因で起こる腸閉塞は重篤な合併症である。 このような術後の癒着を防止する目的として、組織や臓器間のバリア効果を期待し て、生体吸収性の癒着防止材を使用することがある。
[0003] これまで癒着防止材の材料として、たとえば、微生物が生産する線維状セルロース
(特許文献 1)、ァ-オン性基 (カルボキシル基、スルホン酸基)を有する酸性多糖と、 カチオン性基 (ァミノ基)を有する塩基性多糖:たとえばキトサンとのポリイオンコンプ レックスの乾燥フィルム（特許文献 2)、カルボキシ含有ポリサッカロイドとポリエーテル の高分子間複合体の膜 (特許文献 3)、ポリサッカロイドデキストリンを含む水性製剤 ( 特許文献 4)などが提案されて!、る。
特許文献 1 :特許第 2853165号公報
特許文献 2：特表 2000 - 116765号公報
特許文献 3：特表 2002 - 520243号公報
特許文献 4：特表 2003— 520243号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 前述の通り、癒着防止材は、臨床上の要求を満たすことはもちろんのこと、安全性 の面でも、非生体由来材料を利用することによる感染症等のリスク回避、合成材料を 利用することによる成分自体またはその分解物の毒性の低減、および生体分解吸収 性を有するように材料設計されることが重要である。さらには、手術中に用時を予め 見計らって行う準備操作を少なくし、急な適用に対して迅速に対応でき、その使用に あたり特別な装置が不要であることが望ま 、。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、上述のように要求される癒着防止材を実現しうるものとして、多糖誘導体 の新規な使用方法を提供することを目的として!、る。すなわち該多糖誘導体を含む 架橋材料からなる癒着防止材、さらには、用時を予め見計らって行う準備操作が簡 便であり、かつ特別な装置を必要としない癒着防止材を提供することを目的としてい る。
なお従来、前述したとおり多糖類の癒着防止材への利用を提案するものもいくつか あるが、活性化した架橋性多糖の未架橋状態での使用は開示しな!ヽ。
本発明の目的は、下記の（1)一 (35)により達成される。
[0006] (1)多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくと も 1つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性エステル基と活性水素 含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体からなる癒着防止 材。
[0007] (2)前記活性水素含有基が多糖分子内水酸基であり、前記多糖誘導体が自己架橋 性である（1)に記載の癒着防止材。
(3)前記活性水素含有基が生体表面の活性水素含有基であり、前記多糖誘導体が 生体表面への接着性を有する（1)または（2)に記載の癒着防止材。
[0008] (4)前記活性エステル基力 そのカルボ-ル炭素に、求電子性基が結合したエステ ル基である（1)一 (3)のいずれかに記載の癒着防止材。
(5)前記求電子性基が、 N—ヒドロキシァミン系化合物から導入される基である (4)に 記載の癒着防止材。
(6)前記活性エステル基力 スクシンイミドエステル基である（1)一 (5)に記載の癒着 防止材。
[0009] (7)前記多糖誘導体が、その乾燥重量に対し、前記活性エステル基を 0. 1— 2mmo lZgの量で含む（1)一 (6)の 、ずれかに記載の癒着防止材。 [0010] (8)前記多糖誘導体が、カルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基をさらに 有する（1)一 (7)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0011] (9)前記多糖誘導体が非塩型である（1)一 (8)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0012] (10)前記活性エステル基が導入される原料多糖力 カルボキシ基および Zまたは力 ルポキシアルキル基を有する前記架橋性多糖誘導体の前駆段階にお 、て、その非 塩型で、 60°Cから 120°Cの間の温度で、非プロトン性極性溶媒に溶解性を示す多糖 である（1)一 (9)のいずれかに記載の癒着防止材。
[0013] (11)前記活性エステル基が導入される原料多糖が、それ自身はカルボキシ基およ びカルボキシアルキル基をもたな 、多糖である（1)一 (10)の 、ずれかに記載の癒着 防止材。
(12)前記原料多糖が、デキストランおよびプルラン力もなる群より選ばれる少なくとも
1つの多糖である（11)に記載の癒着防止材。
[0014] (13)前記活性エステル基が導入される原料多糖力 ぺクチンおよび Zまたはヒアル ロン酸である（1)一（12)のいずれかに記載の癒着防止材。この原料多糖は、そのま まで活性エステル化前駆体 (酸基含有多糖)である。
[0015] (14)前記アルカリ条件力 pH7. 5— 12の範囲である（1)一（13)のいずれかに記 載の癒着防止材。
[0016] (15)粉末状である（1)一（14)のいずれかに記載の癒着防止材。
[0017] (16)未架橋シート状物である（1)一（14)のいずれかに記載の癒着防止材。
(17)前記シート状物力 加熱乾燥フィルムまたは凍結乾燥シートである（16)に記載 の癒着防止材。
[0018] (18)前記（1)一（17)のいずれかで規定の架橋性多糖誘導体 (A)と、該多糖誘導 体 (A)以外のポリマー (C)とを含む架橋性多糖組成物力もなる癒着防止材。
[0019] (19)前記ポリマー（C)が、 1分子中に 2個以上の第 1級ァミノ基および Zまたはチォ 一ル基を有するポリマーである（18)に記載の癒着防止材。
[0020] (20)前記ポリマー（C)力 ポリアルキレングリコール誘導体、ポリペプチド、多糖およ びその誘導体力 選ばれる少なくとも 1つである（18)または（19)に記載の癒着防止 材。 [0021] (21)前記ポリアルキレングリコール誘導体力 ポリエチレングリコール (PEG)誘導体 、ポリプロピレングリコール誘導体、ポリブチレングリコール誘導体、ポリプロピレンダリ コール ポリエチレングリコールのブロックコポリマー誘導体、およびランダムコポリマ 一誘導体力 なる群力 選ばれる少なくとも 1つである（20)に記載の癒着防止材。
[0022] (22)前記ポリエチレングリコール誘導体の基本ポリマー骨格力 エチレングリコール 、トリメチロールェタン、ジグリセロール、ペンタエリスリトールおよびへキサグリセロー ルからなる群力 選ばれる少なくとも 1つであり、かつ分子量が 100— 50, 000である (21)に記載の癒着防止材。
[0023] (23)前記ポリエチレングリコール誘導体力 両末端にチオール基を有する重量平均 分子量力 S1, 000、 2, 000、 6, 000または 10, 000のエチレングジ 一ノレ型ポジェチ レンダリコール誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 1, 000、 2, 00 0、 6, 000または 10, 000のエチレングジ 一ノレ ポジエチレングジ =3—ノレ ί本、 3 つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000のトリメチ ロールエタン型ポリエチレングリコール誘導体、 3つの末端にアミノ基を有する重量平 均分子量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールエタン型ポリエチレングリコール 誘導体、 4つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000ま たは 20, 000のジグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体、 4つの末端にァミノ 基を有する重量平均分子量力 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ Ρ—ノレ型 ポリエチレングリコール誘導体、 4つの末端にチオール基を有する重量平均分子量 力 000または 20, 000のペンタエリスリトール型ポリエチレングリコール誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタ エリスリトール型ポリエチレングリコール誘導体、 8つの末端にチオール基を有する重 量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型ポリエチレングリコ ール誘導体、および 8つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000また は 20, 000のへキサグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体からなる群から選 ばれる少なくとも 1つである（21)に記載の癒着防止材。
[0024] (24)前記ポリペプチドが、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンおよびポリリジン力も選ば れる少なくとも 1つである（20)に記載の癒着防止材。 [0025] (25)前記多糖が、ぺクチン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチ ン、カルボキシメチルキトサン、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ケラト硫酸、へパリ ンおよびそれらの誘導体力 選ばれる少なくとも 1つである（20)に記載の癒着防止 材。
[0026] (26)前記架橋性多糖誘導体 (A)と、前記ポリマー (C)とを、別々の水溶液で含む（1
8)一 (25)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0027] (27)粉末状である（18)— (25)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0028] (28)未架橋シート状物である（18)— (25)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0029] (29)前記シート状物が、多糖誘導体 (A)の未架橋シートに、前記ポリマー（C)のシ 一トを添着させた複合シートである（28)に記載の癒着防止材。
[0030] (30)前記（1)一（17)のいずれかで規定の架橋性多糖誘導体 (A)と、該多糖誘導 体 (A)と非混合状態の pH調整剤 (B)を含む架橋性多糖組成物からなる癒着防止材
[0031] (31)前記架橋性多糖組成物が、多糖誘導体 (A)と非混合状態の pH調整剤 (B)を さらに含む前記（18)— (26)の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[0032] (32)前記ポリマー（C)の水溶液力 前記 pH調整剤（B)を含む（26)に記載の癒着 防止材。
[0033] (33)エアロゾルまたはペーストである（1)一 (32)に記載の癒着防止材。
[0034] (34) (1)一 (33)に記載の癒着防止材を含むキット。
[0035] (35) (1)一 (33)のいずれかに記載の癒着防止材を、所望の部位で、アルカリ条件 下での水分の存在下で反応させることからなる生体の癒着防止方法。
発明の効果
[0036] 本発明の癒着防止材に係る架橋性多糖誘導体は、生体由来材料および潜在的な 毒性を有する化学物質を誘導体の骨格としないことで本質的に生物学的およびィ匕学 的安全性を有し、優れた生体適合性材料である。また該架橋性多糖誘導体は、アル カリ条件下で自己架橋性および生体表面への接着性を示し、また特別な装置を必要 とせず、用時調製が容易で、生体表面との接着性が充分で、かつ被着体への追従 性および柔軟性に優れた架橋物を形成することができ、癒着防止材として有用であ る。
発明を実施するための最良の形態
[0037] 以下に、本発明を具体的に説明する。
まず本発明の癒着防止材に係る架橋性多糖誘導体にっ 、て説明する。架橋性多 糖誘導体は、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基 を少なくとも 1つ有する。この活性エステル基が導入される多糖 (原料）については後 述するが、多糖分子は本質的に水酸基を自己保有し、すなわち活性水素含有基を 有するため、該多糖に活性エステル基が導入された多糖誘導体は、 1分子鎖内に活 性エステル基および活性水素含有基を両具し、反応条件下で自己架橋性を示す。こ の自己架橋性は、活性エステル基と活性水素含有基とが、多糖誘導体の 1分子内で または分子間で反応して、共有結合を形成することをいう。また生体表面の活性水素 含有基を反応に利用した場合には、この架橋性多糖誘導体は、生体表面への接着 性を示す。
[0038] 本明細書にぉ ヽて、このような架橋性多糖誘導体は、活性エステル化多糖と称する こともあり、以下では、単に多糖誘導体ということもある。
なお「1分子鎖」または「分子内」の分子とは、共有結合により連続した結合で繋が つた範囲の 1つの分子を意味する。
本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル化された多糖であり、本質的に多糖骨 格を保持している。したがって以下には、多糖誘導体を、多糖の活性エステル化方 法 (多糖誘導体の製造方法)と並列的に説明することがある。
[0039] 本発明にお 、て、多糖に導入される活性エステル基は、アルカリ条件下の水存在 下で、活性水素含有基と反応して共有結合を形成できるものであればよい。このよう な活性エステル基は、通常、多糖分子が自己保有するか、または酸型化によって導 入されたカルボキシ基またはメチルカルボキシ基のカルボ-ル炭素に、通常のエステ ルに比して強!、求電子性基を結合させた基である。具体的にこの活性エステル基を 「一 COOX」で表した時、アルコール部位「一 OX」を形成する上記求電子性基は、 N— ヒドロキシァミン系化合物から導入される基であることが好まし 、。 N—ヒドロキシァミン 系化合物は、比較的安価な原料であるため、活性エステル基導入の工業的に実施 が容易である力 である。
[0040] 前記「一 OX」を形成するための N—ヒドロキシァミン系化合物としては、具体的に、 N —ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシノルボルネン— 2, 3—ジカルボン酸イミド、 2- ヒドロキシィミノ— 2—シァノ酢酸ェチルエステル、 2—ヒドロキシイミノー 2—シァノ酢酸アミ ド、 N—ヒドロキシピペリジン等が代表的なものとして挙げられる。
本発明において、多糖誘導体の活性エステル基は、 1種単独でも 2種以上が存在 していてもよい。
このような活性エステル基の中でも、スクシンイミドエステル基が好まし!/、。
[0041] 本発明で使用する多糖誘導体は、分子内に上記活性エステル基を少なくとも 1つ 有するが、架橋マトリックスを形成するためには、通常、 1分子中に 2以上有する。使 用目的によっても異なるが、その乾燥重量 lgあたりの活性エステル基量で表したとき 、 0. 1— 2mmolZgであることが好ましい。
[0042] 本発明にお 、て、活性エステル基が導入され、多糖誘導体の主骨格を構成する多 糖は、主骨格に単糖構造を 2単位以上有するものであればよぐ特に制限されない。 このような多糖は、ァラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラク トース、フルクトース、ソルボース、ラムノース、フコース、リボデソース等の単糖類；トレ ノヽロース、スクロース、マルトース、セロビオース、ゲンチォビオース、ラタトース、メリビ オース等の二糖類;ラフイノース、ゲンチアノース、メレチトース、スタキオース等の三 糖以上の多糖類が、共有結合することにより形成されたもの、およびこれに対して、さ らに官能基を導入したものが挙げられる。本発明において、このような多糖は、天然 に存在するものでも、人工的に合成されたものでもよい。また、本発明に係る多糖誘 導体は、 1種単独の、または 2種以上の多糖の骨格とすることができる。
[0043] 多糖誘導体の主骨格となる多糖の重量平均分子量に特に制限はない。好ましくは 、上記の単糖類、二糖類または三糖以上の多糖類が、数十一数千個結合したものに 相当する重量平均分子量 5, 000— 250万の多糖である。このような多糖であれば、 本発明に係る多糖誘導体が架橋した後のゲルの硬度を調整しやすく、活性エステル 基および活性水素含有基を 1分子鎖に複数導入しやすいからである。より好ましくは 、重量平均分子量 10, 000— 100万の多糖である。 [0044] 多糖誘導体の主骨格を形成する原料多糖は、上記の構成成分を持ち、活性エステ ル化前駆段階で、活性エステル基「一 COOX」を形成するためのカルボン酸基を有 する多糖 (以下、酸基含有多糖と称することもある）が好ましい。ここでのカルボン酸 基は、カルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基（以下、これらをカルボン 酸基と称することもある）をいい、カルボキシアルキル基とは、カルボキシメチル基、力 ルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシブ チル基等に例示されるように、カルボキシ基がアルキル骨格に結合して 、る官能基 のことである。
[0045] 上記原料多糖は、架橋性多糖誘導体の前駆段階で酸基含有多糖であればよく、 カルボン酸基を自己保有する天然多糖であってもよぐそれ自体はカルボン酸基を 有さな 、多糖に、カルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基を導入した多 糖であってもよい。このようなカルボン酸基含有多糖の中でも、カルボキシ基を有する 天然多糖、カルボキシ基を導入したカルボキシィ匕多糖、カルボキシメチル基を導入し たカルボキシメチルイ匕多糖、カルボキシェチル基を導入したカルボキシェチルイ匕多 糖が好ましい。より好ましくは、カルボキシ基を有する天然多糖、カルボキシ基を導入 したカルボキシ化多糖、カルボキシメチル基を導入したカルボキシメチルイ匕多糖であ る。
[0046] 上記カルボン酸基を自己保有する天然多糖としては、特に限定されな 、が、ガラク ッロン酸を含むぺクチンやヒアルロン酸等が挙げられる。例えば、ぺクチンは CP Kelco社（デンマーク）の「GENUE pectinj、また、ヒアルロン酸は紀文社（日本）の「ヒ アルロン酸 FCH」が挙げられ、一般的に商業流通しているものを利用できる。ぺクチ ンはガラクッロン酸を主成分とする多糖である。ぺクチンの約 75— 80%以上がガラク ッロン酸力もなり、その他の成分としては、主に他の糖からなる。ぺクチンは、上記の 割合でガラタツロン酸と他の糖が結合してなる多糖である。ヒアルロン酸は、眼科用手 術補助剤や変形性膝関節症治療薬等に使用されている。ヒアルロン酸はガラタツ口 ン酸を含まない。
[0047] 本発明では、多糖誘導体のカルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基は 、塩が配位していない「非塩型」であることが望ましぐ最終的に得られる多糖誘導体 が塩形態ではないことが望ましい。ここで「塩」とは、アルカリ金属、アルカリ土類金属 などの無機塩、テトラプチルアンモ -ゥム (TBA)などの四級ァミン、ヨウ化クロロメチ ルピリジリウムなどのハロゲン塩などを包含する。「非塩型」とは、これらの「塩」が配位 していないことであり、「塩形態ではない」とは、これらの塩を含まないことを意味する。
[0048] 上記カルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基が導入される多糖としては 、特に限定されないが、デキストラン、プルランが挙げられる。
上記デキストランは、代用血漿剤として使用されている。デキストランとしては、アマ シャムバイオサイエンス社（日本）の「Dextran T fractions 、プルランは林原社（日本） の「Pullulan PI— 20」が挙げられる。プルランは、経口薬を含む医薬添加剤として使 用されており、エンドトキシン等の生物学的コンタミネーシヨンが少ないものが好適で ある。
いずれの多糖も、本発明においては、一般的に商業流通しているものを利用できる 。上記医療用途で実績のある多糖は、本発明においては安全性面で好適に利用で きる多糖である。
[0049] 多糖のカルボキシ化反応は、公知の酸ィ匕反応を利用して、特に制限なく行うことが できる。カルボキシ化反応の種類は、特に限定されないが、例えば、四酸化二窒素 酸化、発煙硫酸酸化、リン酸酸化、硝酸酸化、過酸化水素酸化が挙げられ、各々、 試薬を用いて通常知られた反応を選択して酸化することができる。各反応条件は力 ルポキシ基の導入量により適宜設定することができる。例えば、原料となる多糖をクロ 口ホルムあるいは四塩ィ匕炭素中に懸濁させ、四酸ィ匕ニ窒素をカ卩えることにより、多糖 の水酸基を酸ィ匕してカルボキシィ匕多糖 (多糖のカルボキシィ匕体)を調製することがで きる。
また、カルボキシアルキルィ匕反応は、公知の多糖のカルボキシアルキルィ匕反応を 利用することができ、特に限定されないが、具体的にカルボキシメチルイ匕反応の場合 には、多糖をアルカリィ匕した後にモノクロル酢酸を使用した反応を選択することが可 能である。その反応条件はカルボキシメチル基の導入量により適宜設定することがで きる。
[0050] 本発明では、多糖にカルボン酸基を導入する方法として、上記カルボキシィ匕または カルボキシアルキル化のいずれの方法も利用でき、特に限定されないが、カルボキ シ基導入反応による多糖の分子量の低下が小さぐカルボキシ基の導入量を比較的 コントロールしゃすい点で、カルボキシアルキル化、特にカルボキシメチル化が好適 である。
[0051] また本発明では、カルボン酸基の導入は、それ自身カルボン酸基をもたな 、多糖 への導入に特に制限されない。それ自身カルボン酸基を有する天然多糖、たとえば
、前記ヒアルロン酸などに、さらにカルボキシ基および Zまたはカルボキシメチル基を 導人してちょい。
上記のような酸基含有多糖のカルボキシ基および Zまたはカルボキシメチル基を活 性エステルイ匕するに際して、酸基含有多糖は、単独で使用しても良いし、 2種以上の ものを併用して使用しても良い。
[0052] 活性エステルイ匕に使用される酸基含有多糖は、その乾燥重量 lgあたりのカルボン 酸基 (該基を 1分子とみなして）量力 通常、 0. 1— 5mmolZg、好ましくは 0. 4— 3 mmol/g,より好ましくは 0. 6— 2mmolZgである。このカルボン酸基量の割合が、 0. ImmolZgより少ないと、該基カゝら誘導され架橋点となる活性エステル基数が不 充分になる場合が多い。一方、カルボン酸基量の割合が、 5mmolZgより多くなると 、多糖誘導体 (未架橋)が水を含む溶媒に溶解しにくくなる。
[0053] 上記酸基含有多糖の活性エステル化方法 (多糖誘導体の製造方法)は、特に制限 されず、たとえば、上記の酸基含有多糖を、脱水縮合剤との存在下で、求電子性基 導入剤と反応させる方法、活性エステル基を有する化合物カゝら活性エステル基を多 糖に導入するエステル交換反応を用いる方法等が挙げられる。これらの中でも、前者 の方法が本発明には好適であり、以下、主として、この方法 (本発明の方法ともいう） について説明する。
[0054] 本発明の上記好ましい方法を行うに際しては、通常、上記酸基含有多糖を、非プロ トン性極性溶媒の溶液に調製して反応に供する。より具体的には、該方法は、カルボ キシ基またはカルボキシアルキル基を有する多糖を非プロトン性極性溶媒に溶解さ せる溶液調製工程、および該溶液に求電子性基導入剤と脱水縮合剤を添加して多 糖のカルボキシ基またはカルボキシアルキル基を活性エステルイ匕させる反応工程を 行う方法、さらに反応生成物の精製工程および乾燥工程を行う方法が挙げられる。
[0055] 溶液調製工程においては、多糖を溶媒に加え、 60°C— 120°Cに加熱することによ つて、多糖の非プロトン性極性溶媒への溶解が達成される。
したがって、この方法で活性エステルイ匕される酸基含有多糖として、上記に例示し た多糖のうちでも、 60°C— 120°Cの間の温度で非プロトン性極性溶媒に溶解するも のが好ましく使用される。具体的に、求電子性基導入のための反応に用いられる多 糖は、非プロトン性極性溶媒への溶解性の点から、カルボキシ基またはカルボキシメ チル基が酸型であることが好ましい。「酸型」とは、カルボキシ基またはカルボキシメチ ル基のカウンタ一力チオン種がプロトンであることを 、う。酸型のカルボキシ基を有す る多糖を酸型（原料）多糖という。例えば、カルボキシ基を有する多糖であるべクチン を酸型ぺクチンと 、う。酸型のカルボキシメチル基を有するカルボキシメチルデキスト ランを酸型カルボキシメチル（CM)デキストラン（酸型 CMデキストラン） t\、う。「酸型 」は、カウンタ一力チオン種がプロトンであり、塩形態ではない点で前記「非塩型」と同 義である。
[0056] 「非プロトン性極性溶媒」とは、電気的に陽性な官能基を有する求核剤と水素結合 を形成できるプロトンを持たな 、極性溶媒である。本発明に係る製造方法で使用でき る非プロトン性極性溶媒は、特に限定されないが、ジメチルスルホキシド (DMSO)、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンが例示される。多糖の溶媒への溶解性が良好で あること力 、ジメチルスルホキシドが好適に利用できる。
[0057] 反応工程では、酸型多糖溶液に、求電子性基導入剤と脱水縮合剤とを添加して、 多糖のカルボキシ基および/またはカルボキシメチル基を活性エステルイ匕させる。活 性エステルイ匕させる時の反応温度は、特に限定されないが、好ましくは 0°C— 70°C、 より好ましくは、 20°C— 40°Cである。反応時間は反応温度により様々である力 通常 は 1一 48時間、好ましくは 12時間一 24時間である。
[0058] 「求電子性基導入剤」は、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基に、求電子性 基を導入し、それらを活性エステル基へ変化させる試薬をいう。求電子性基導入剤と しては、特に限定されないが、ペプチド合成に汎用されている活性エステル誘導性 化合物が利用でき、その一例として、 N—ヒドロキシァミン系活性エステル誘導性ィ匕合 物が挙げられる。 N—ヒドロキシァミン系活性エステル誘導性ィ匕合物としては、特に限 定されないが、例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシノルボルネンー 2, 3 —ジカルボン酸イミド、 2—ヒドロキシィミノ— 2—シァノ酢酸ェチルエステル、 2—ヒドロキ シィミノ— 2—シァノ酢酸アミド、 N—ヒドロキシピペリジン等が挙げられる。このなかでも 、 N—ヒドロキシスクシンイミドが、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易 いことより好適である。
[0059] 「脱水縮合剤」は、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基に求電子性基導入剤 を使用して活性エステル基とする際に、カルボキシ基またはカルボキシアルキル基と 、求電子性基導入剤との縮合で生成する水分子を 1つ引き抜き、すなわち脱水して、 両者をエステル結合させるものである。脱水縮合剤としては、特に限定されないが、 例えば、 1-ェチルー3-ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（EDC'HC1)、 1 —シクロへキシルー（2—モルホ-ルー 4ーェチル） カルボジイミド 'メソ p—トルエンスル ホネート等が挙げられる。このなかでは、 1—ェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルボ ジイミド塩酸塩 (EDC'HCl)が、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易 いことより好適である。
[0060] 精製工程においては、反応工程終了後、反応溶液より、通常の再沈、ろ過および Zまたは洗浄等の手段により、未反応の求電子性基導入剤、脱水縮合剤、および反 応副生成物を除去し、本発明に係る多糖誘導体を得ることができる。
乾燥工程にお!ヽては、前記精製工程で得られた多糖誘導体から洗浄溶媒を除去 するため、通常使用される方法により乾燥させればよい。
[0061] 本発明では、前述したように、最終的に多糖誘導体の活性エステル基量は、 0. 1 一 2mmolZgであることが好ましぐ上記においては、このような多糖誘導体が得られ るように、活性エステル化原料多糖のカルボキシ基への活性エステル基導入量を制 御することができる。
[0062] 活性エステル基の導入量を制御するためには、前記反応工程にお!、て、求電子性 基導入剤と脱水縮合剤の混合量を調整することができる。具体的には、多糖の全力 ルボキシ基のモル数 (Xmmol)に対する脱水縮合剤のモル数（Zmmol)の比（ZZX )が、前述の反応温度において、 0. 1<ZZXく 50を満たす添加条件であることが好 ましい。 ZZXが 0. 1より小さい場合、脱水縮合剤の添加量が少ないため反応効率が 低ぐ所望の活性エステル基導入率を達成し難くなり、 ZZXが 50より大きい場合、脱 水縮合剤の添加量が多いため、活性エステル基の導入率は高くなるものの、得られ た多糖誘導体が水に溶解しに《なる力もである。
[0063] 多糖の全カルボキシ基のモル数 (Xmmol)に対する求電子性基導入剤のモル数 ( Ymmol)は、活性エステル基の導入率に応じた反応量以上を添加すれば良ぐ特に 限定されないが、 0. 1<YZXく 100を満たす添加条件であることが好ましい。
[0064] 本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル基が導入された後も、通常、ダルコビラ ノース環が有する水酸基を多糖骨格分子内に有し、したがって活性水素含有基を自 己保有するが、分子内の活性水素含有基は、これに限定されず、必要に応じて分子 内に導入した活性水素含有基をさらに有していてもよい。この場合、多糖誘導体の 有する活性水素含有基は、 1種であっても 2種以上であってもよ 、。
[0065] 本発明に係る多糖誘導体は、上記活性エステル基および活性水素含有基に加え 、本発明の特性を損なわない範囲であれば、公知の元素、原子団等の官能基を広く 含むことができる。
このような官能基として具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素;力 ルボキシ基；カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カル ボキシイソプロピル基等のカルボキシアルキル基；シリル基、アルキレンシリル基、ァ ルコキシシリル基、リン酸基等が挙げられる。このような官能基は、 1種単独でも 2種以 上が導入されていてもよい。
[0066] 活性エステル基の導入率（％)は、活性エステルイ匕原料の多糖が有するカルボキシ 基含有モル量およびカルボキシメチル基含有モル量（以下、全カルボキシ基 (TC)と 表記する）に対して、得られた多糖誘導体中の活性エステル基含有量モル量 (AE) の比 (AEZTC)に 100を乗することで表すことができる。
活性エステル基導入率は、例えば、 Biochemistry Vol. 14, No.7 (1975) , pl535— 1541に記載の方法により決定することができる。
特に、上記 100%未満の活性エステル基の導入率で活性エステル基が導入された 場合に残存する原料多糖の有するカルボキシ基および Zまたはカルボキシメチル基 を有していてもよい。
[0067] 「架橋構造」とは、本発明に係る多糖誘導体の 1分子鎖内および Zまたは複数分子 鎖間で共有結合を形成し、結果として多糖誘導体の分子鎖が網目状の三次元構造 をとることを意味する。この架橋により、活性エステル基と活性水素含有基とは、 1分 子鎖内で結合することもできるが、複数分子間で共有結合して架橋されてもよい。架 橋形成反応前は水溶性である本発明に係る多糖誘導体は、反応が進行するとともに 架橋構造を形成し、流動性が低下して、水不溶性の塊状物 (含水ゲル)となり、多糖 架橋体を形成する。特に他の架橋剤を使用することなぐ自らの分子鎖内、または分 子鎖間で共有結合により架橋構造を形成することができる性質を「自己架橋性」と定 義すると、本発明に係る多糖誘導体は、自己架橋性多糖である。
[0068] また本発明に係る多糖誘導体は、上記のように分子内活性水素含有基の関与によ る自己架橋性であるだけでなぐ該多糖誘導体を、生体表面に適用すれば、生体表 面の活性水素含有基と活性エステル基との反応により、生体表面への接着性を示す ことができる。このような使用形態は、本発明に係る多糖誘導体の好ましい態様であ る。なお生体表面に適用時には、同時に自己架橋を生じても勿論よい。
[0069] 本発明にお ヽて、活性エステル基との反応に関与する活性水素含有基は、本発明 特定の反応条件下で、上記活性エステル基と反応して共有結合を形成しうる基であ れば特に限定されな 、。本発明にお 、ても一般的な活性水素含有基として例示のも のに準ずることができる。具体的には、水酸基、アミノ基、チオール基等が挙げられる 。ここで、アミノ基は、第 1級ァミノ基と第 2級アミノ基を含む。これらの中でも、活性水 素含有基が水酸基、第 1級ァミノ基である場合には、活性エステル基との反応性が良 好で、架橋してゲル化するまでの時間が短 、ため好まし！/、。
[0070] 本発明にお 、て、上記多糖誘導体の架橋反応は、活性エステル基と活性水素含 有基との反応による共有結合の形成に基づく。具体的には、多糖誘導体を、アルカリ 条件下で、水、水蒸気、水を含む溶媒等の水分存在下に供することにより架橋させる カゝ、多糖誘導体の溶液に pH調整剤を添加して架橋する方法等が挙げられる。
より具体的には、 PH7. 5— 12、好ましくは pH9. 0— 10. 5の水存在下に供するこ とで多糖誘導体を架橋させることができる。その際、水の pHが 7. 5より低いと、自己 架橋性が低ぐ十分な架橋度が得られない。一方、 PH12より高いものの適用は架橋 反応は進行するものの、生理的条件の点で好適ではな 、。
[0071] 本発明において、「アルカリ条件」とは、 pHが少なくとも 7. 5以上の水分が存在する 条件をいう。本発明に係る架橋性多糖誘導体では、熱の架橋反応への寄与が実質 的に大きくないため、「アルカリ条件」の温度は、特に限定されないが、例えば 10°C 一 40°Cの範囲であることができる。
「アルカリ条件の水と接触させる」とは、多糖誘導体をアルカリ条件の形態の水分と 接触させ、多糖誘導体をアルカリ条件におくことを意味する。多糖誘導体の形態が粉 体である場合は、予めアルカリ条件に調整した水を添加したり、または多糖誘導体の 粉と pH調整剤を混合された状態に水を添加することができる。多糖誘導体の形態が 水溶液である場合は、予めアルカリ条件に調整した水を添加したり、または pH調整 剤を添加することができる。これらの操作により多糖誘導体がアルカリ性環境下に置 かれ、架橋反応が開始する。すなわち、多糖誘導体はアルカリ条件の水分と接触す ることによりその架橋反応が開始し進行する。したがって、アルカリ条件の水分と多糖 誘導体との混合物の PHはアルカリ条件であってもよ 、が、必ずしもアルカリ条件でな くてよい。多糖誘導体はアルカリ条件の水分と接触することにより架橋の形成が開始 され、 UV (紫外線)や加熱により架橋反応は実質的に開始されず、 UVや熱により架 橋の形成は実質的に進行しな 、。
[0072] 本発明に係る癒着防止材は、上記のような多糖誘導体が自己架橋性であることを 利用して、それのみ力もなる癒着防止材を提供することができる。
癒着防止材としての多糖誘導体は、粉状物またはシート状物にして使用することが できる。すなわち、粉状の多糖誘導体は、前述の合成反応により得られた多糖誘導 体を解砕、あるいは粉砕して、必要であれば粒径調整を行い粒径の範囲を整えるこ とにより取得できる。粒子径を小さくする為には、特に限定されないが、凍結粉砕、ミ ル粉砕および Zまたは分級すればよい。解砕、粉砕後、篩い分けにより任意の粒度 分布に調整することもできる。平均粒子径は特に限定されないが、平均粒子径数十 n m—数百/ z mが好ましい。得られた粉状物は、通常使用される方法によりペースト状 、エアロゾルとして調製することができる。
[0073] シート状の多糖誘導体は、多糖誘導体を水に溶解させる溶液調製工程と該溶液を 所望の形状に展開して加熱乾燥または凍結乾燥する乾燥工程とにより製造すること ができる。具体的には、シート状の多糖誘導体は、多糖誘導体を溶解させた水溶液 を調製し、凍結乾燥することで得ることができる。シート状の多糖誘導体を作製する時 、水溶液を調製する水の ρΗは 3. 0-7. 5であることが好ましい。 ρΗが 3. 0以下であ ると、得られるシートが強い酸性を示し、 7. 5以上であると、活性エステル基が遊離す ることがあるカゝらである。加熱乾燥シートは、前記水溶液を基材に展開して、 30— 11 0°Cで加熱乾燥して得ることができる。必要に応じて、減圧下で加熱乾燥することもで きる。凍結乾燥シートは、前記水溶液を凍結して、凍結しながら乾燥して得ることがで きる。必要に応じて、通常の凍結乾燥器を用いることができる。
[0074] また、本発明では、上記多糖誘導体 (A)と、他の成分との組合せによる架橋性多糖 組成物（以下、組成物または多糖組成物と略称することもある）の形態の癒着防止材 も提供される。他の成分は、その種類にもよるが、多糖誘導体と接触した状態で組成 物を形成していてもよぐ用時混合まで非接触状態であってもよい。具体的に、たとえ ば上記多糖誘導体 (A)と、 pH調整剤 (B)とを含む組成物からなる癒着防止材が提 供される。
[0075] pH調整剤 (B)は、混合されずに供給されるものであってもよ!/、し、あら力じめ混合さ れていてもよい。混合される時期は、特に限定されないが、使用前または使用中であ り、適宜選ばれる。上記多糖誘導体 (A)と pH調整剤（B)との組成物は、必要に応じ て他の物質を含有していてもよぐ他の物質は、多糖誘導体と混合しても、混合して いなくてもよい。
[0076] 本発明で使用される pH調整剤 (B)は、主に、本発明に係る多糖誘導体または多 糖組成物の pHを 7. 5— 12に調整するための水溶液、水を含有する溶媒、または塩 (粉末)等を意味する。 pH調整剤 (B)は、特に限定されないが、具体的には、炭酸水 素ナトリウム水溶液または粉末、リン酸系緩衝液 (リン酸水素ニナトリウム リン酸二水 素カリウム）、酢酸 アンモニア系緩衝液等が挙げられる。なかでも、炭酸水素ナトリウ ムは医療用 pH調整剤として、その約 7%水溶液 (pH8. 3)が静脈注射液として利用 されていることより、安全性の面で好適に使用できる。
[0077] 上記組成物の形態例としては、多糖誘導体の濃度が 1一 80% (W/V)の水溶液と 、これとは別に保持された pH7. 5— 10. 5に調整した水との 2成分系が挙げられる。 この系では、用時両者を混合して、最終的な多糖誘導体の濃度が 0. 1-60% (W ZV)の混合水溶液とすることができる。また、多糖誘導体の濃度が 1一 80% (WZV )の水溶液に、用時、 pH調整剤（B)の塩を添加して溶解させながら混合して、最終 的な多糖誘導体の濃度が 0. 1— 80% (W/V)の混合水溶液カゝらなるものも挙げる ことができる。混合は、通常の混合方法を選択することができるが、混合状態が均一 になるまで行うことが好ましぐ所望の反応が進行する程度での均一さであればょ 、。
[0078] また本発明では、癒着防止材として、多糖誘導体 (A)と、他のポリマー (C)とを含む 架橋性多糖組成物も提供される。ポリマー (C)は、多糖組成物を架橋させたときの含 水ゲルの硬さ、その性状を調整するために使用される。上記多糖組成物には、多糖 誘導体 (A)の 1種が含まれていてもよぐ 2種以上が含まれていてもよい。また、この 組成物に、前記 pH調整剤 (B)を含ませてもよ ヽ。
[0079] ポリマー（C)は、特に限定されないが、ポリマー（C)の 1分子中に 2個以上の第 1級 アミノ基、チオール基、または水酸基を有するものを用いるのが好ましい。具体的に ポリマー（C)としては、ポリアルキレングリコール誘導体、ポリペプチド、多糖またはそ の誘導体が挙げられる。本発明に係る多糖組成物中のポリマー（C)の含有量に特に 制限はないが、多糖組成物全体に対して、 5— 50質量％で配合されるのが好ましい 。なお、ポリマー（C)は、 1種単独でも 2種以上を併用することもできる。
[0080] 前記ポリアルキレングリコール誘導体としては、ポリエチレングリコール (PEG)誘導 体、ポリプロピレングリコール誘導体、ポリブチレングリコール誘導体、ポリプロピレン グリコール ポリエチレングリコールのブロックコポリマー誘導体、ランダムコポリマー 誘導体が挙げられる。そして、ポリエチレングリコール誘導体の基本ポリマー骨格とし ては、エチレングリコーノレ、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、へキサグリセロール が挙げられる。ポリアルキレングリコール誘導体の分子量は 100— 50, 000であるこ と力 子まし ヽ。より好ましくは、 1, 000— 20, 000である。
[0081] 上記ポリエチレングリコール誘導体としては特に限定されないが、例えば、両末端 にチ才ーノレ基を有する重量平均分子量力 Si, 000、 2, 000、 6, 000また ίま 10, 000 のエチレングリコール型ポリエチレングリコール誘導体、両末端にアミノ基を有する重 量平均分子量力 s l, 000、 2, 000、 6, 000または 10,
Figure imgf000019_0001
リエチレングリコール誘導体、 3つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5 , 000または 10, 000のトリメチロールエタン型ポリエチレングリコール誘導体、 3つの 末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールェ タン型ポリエチレングリコール誘導体、 4つの末端にチオール基を有する重量平均分 チ¾力 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ P—ノレ ポジエチレングジ =3—ノレ 誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 2 0, 000のジグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体、 4つの末端にチオール基 を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタエリスリトール型ポリエ チレングリコール誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000 または 20, 000のペンタエリスリトール型ポリエチレングリコール誘導体、 8つの末端 にチオール基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセ口 ール型ポリエチレングリコール誘導体、 8つの末端にアミノ基を有する重量平均分子 量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型ポリエチレングリコール誘導体 が挙げられる。
「 量平 3¾分子量 (weight- average molecular
weight)」とは、高分子の平均分子量を表す数値の一つである。高分子は、同じ基本 構造単位を有し異なる分子の長さ (鎖長)を有する分子の混合物であるため、分子の 鎖長の違いに応じた分子量分布を有する。その分子量を示すために平均分子量を 用いる。平均分子量には、重量平均分子量、数平均分子量等があるが、ここでは重 量平均分子量を使用する。なお、本発明における重量平均分子量の値（100%)と は、その値に対して上限が 110%のもの、下限が 90%のものも包含する。ポリエチレ ングリコール誘導体は、例えば、 Poly(ethylene Glycol)
し nemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J Milton Harris S, Plenum Press, NY(1992)の第 22章に記載された方法に従って作製することができ、さらに一 つまたは複数の 1級ァミノ基またはチオール基を含むように化学的に修飾することが できる。また、 日本油脂社より、ポリエチレングリコール誘導体 (サンブライト HGEO— 2 OTEA、サンブライト PTE-10TSH等）として購入することができる。
[0083] 上記ポリペプチドとしては、特に限定されな!、が、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン またはポリリジンが挙げられる。多糖としては、特に限定されないが、ぺクチン、ヒアル ロン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、コンド ロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ケラト硫酸、へパリンまたはそれらの誘導体が挙げられ る。
[0084] 多糖誘導体 (A)とポリマー（C)とを含有してなる多糖組成物にぉ 、て、好適な多糖 誘導体 (活性エステルイ匕多糖）（A)とポリマー（C)との組合せは、下記の通りである。 なお、これらの組合せにおいて、その形状 (シート状、粉状、液状）は、後述の実施例 を参照することにより適宜選択することができる。
[0085] 2つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 2つの末端に アミノ基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 3つの末端にチオール基を有す るトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有するトリメチロールェ タン型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘 導体、 4つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端 にチオール基を有するへキサグリセロール型 PEG誘導体、 8つの末端にアミノ基を有 するへキサグリセロール型 PEG誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン 、ぺクチン、キトサン、キチンおよびカルボキシメチル（CM)キチン力 なる群力 選 ばれる少なくとも 1つのポリマー（C)と活性エステル化ぺクチンとの組合せ。
[0086] 2つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 2つの末端に アミノ基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 3つの末端にチオール基を有す るトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有するトリメチロールェ タン型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘 導体、 4つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端 にチオール基を有するへキサグリセロール型 PEG誘導体、 8つの末端にアミノ基を有 するへキサグリセロール型 PEG誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン 、ぺクチン、キトサン、キチンおよび CMキチン力もなる群力も選ばれる少なくとも 1つ のポリマー（C)と活性エステル化 CMデキストランとの組合せ。
[0087] 2つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 2つの末端に アミノ基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 3つの末端にチオール基を有す るトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有するトリメチロールェ タン型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘 導体、 4つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端 にチオール基を有するへキサグリセロール型 PEG誘導体、 8つの末端にアミノ基を有 するへキサグリセロール型 PEG誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン 、ぺクチン、キトサン、キチンおよび CMキチン力もなる群力も選ばれる少なくとも 1つ のポリマー（C)と活性エステル化 CMプルランとの組合せ。
[0088] 2つの末端にチオール基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 2つの末端に アミノ基を有するエチレングリコール型 PEG誘導体、 3つの末端にチオール基を有す るトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有するトリメチロールェ タン型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘 導体、 4つの末端にアミノ基を有するペンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端 にチオール基を有するへキサグリセロール型 PEG誘導体、 8つの末端にアミノ基を有 するへキサグリセロール型 PEG誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン 、ぺクチン、キトサン、キチンおよび CMキチン力もなる群力も選ばれる少なくとも 1つ のポリマー（C)と活性エステル化 CMヒドロキシェチルスターチとの組合せ。
[0089] 両末端にチオール基を有する重量平均分子量が 1, 000、 2, 000、 6, 000または 10, 000のエチレングリコール型 PEG誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均 分子量力 S1, 000、 2, 000、 6, 000または 10,
Figure imgf000021_0001
導体、 3つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000 のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有する重量平均分子 量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 4つの末端にチ オール基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ口 ール型 PEG誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセロール型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有 する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタエリスリトール型 PEG誘導 体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のぺ ンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端にチオール基を有する重量平均分子 量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型 PEG誘導体および 8つの末端 にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール 型ポリエチレングリコール誘導体力もなる群力も選ばれる少なくとも 1つのポリマー（C )と活性エステル化ぺクチンとの組合せ。
[0090] 両末端にチオール基を有する重量平均分子量が 1, 000、 2, 000、 6, 000または 10, 000のエチレングリコール型 PEG誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均 分子量力 S1, 000、 2, 000、 6, 000または 10,
Figure imgf000022_0001
導体、 3つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000 のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有する重量平均分子 量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 4つの末端にチ オール基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ口 ール型 PEG誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセロール型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有 する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタエリスリトール型 PEG誘導 体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のぺ ンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端にチオール基を有する重量平均分子 量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型 PEG誘導体および 8つの末端 にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール 型 PEG誘導体力 なる群力 選ばれる少なくとも 1つのポリマー（C)と活性エステル 化 CMデキストランとの組合せ。
[0091] 両末端にチオール基を有する重量平均分子量が 1, 000、 2, 000、 6, 000または 10, 000のエチレングリコール型 PEG誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均 分子量力 S1, 000、 2, 000、 6, 000または 10,
Figure imgf000022_0002
導体、 3つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000 のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有する重量平均分子 量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 4つの末端にチ オール基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ口 ール型 PEG誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセロール型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有 する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタエリスリトール型 PEG誘導 体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のぺ ンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端にチオール基を有する重量平均分子 量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型 PEG誘導体および 8つの末端 にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール 型 PEG誘導体力 なる群力 選ばれる少なくとも 1つのポリマー（C)と活性エステル 化プルランとの組合せ。
[0092] 両末端にチオール基を有する重量平均分子量が 1, 000、 2, 000、 6, 000または 10, 000のエチレングリコール型 PEG誘導体、両末端にアミノ基を有する重量平均 分子量力 S1, 000、 2, 000、 6, 000または 10,
Figure imgf000023_0001
導体、 3つの末端にチオール基を有する重量平均分子量が 5, 000または 10, 000 のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 3つの末端にアミノ基を有する重量平均分子 量が 5, 000または 10, 000のトリメチロールエタン型 PEG誘導体、 4つの末端にチ オール基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセ口 ール型 PEG誘導体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 5, 000、 10, 000または 20, 000のジグリセロール型 PEG誘導体、 4つの末端にチオール基を有 する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のペンタエリスリトール型 PEG誘導 体、 4つの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のぺ ンタエリスリトール型 PEG誘導体、 8つの末端にチオール基を有する重量平均分子 量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール型 PEG誘導体および 8つの末端 にアミノ基を有する重量平均分子量が 10, 000または 20, 000のへキサグリセロール 型 PEG誘導体力 なる群力 選ばれる少なくとも 1つのポリマー（C)と活性エステル 化 CMヒドロキシェチルスターチとの組合せ。
[0093] 多糖誘導体 (SD) (A)に対するポリマー（C) (AP)との混合比率 (SDZAP)は、 S DZAP = 20Z80— 98Z2 (WZW)であることが好ましぐポリマー（C)が 80質量0 /0 よりも多く混合される場合は、ポリマー (C)の阻害により多糖誘導体 (A)の自己架橋 性が得られ難ぐ逆に、 2質量％より少ない場合は、最終的に得られる含水ゲルの硬 さ、その性状を調整するのが困難となる力 である。
[0094] 上記多糖組成物力 なる癒着防止材は、シート状、粉状、液状の所望の形態で提 供することができる。前記粉状の多糖誘導体 (A)に、粉状のポリマー (C)を混合して 、粉状の多糖組成物を調製することができる。また、前記粉状の多糖組成物に、粉状 の pH調整剤の塩を混合して得られる pH調整剤の塩を含む粉状の多糖組成物を調 製することちでさる。
[0095] 前記粉状の多糖組成物、あるいは pH調整剤の塩を含む前記粉状の多糖組成物を 造粒して造粒物を調製することができ、また前記粉状の多糖組成物、 pH調整剤の塩 を含む前記粉状の多糖組成物を圧接してシート、プレートを調製することができる。 シート状の多糖組成物は、前記多糖誘導体 (A)の加熱乾燥シート、および凍結乾燥 シートに、ポリマー（C)を粉状で付着させる、またはコーティング法によりポリマー（C) を添着させることにより得ることができる。ここで、「添着」とはシートの表面にポリマー（ C)を含浸させることにより、シート表面をポリマー (C)が覆う状態をいう。シートが多孔 構造の場合は、ポリマー（C)はシート表面とシート内部の孔の内表面を覆う状態をい
[0096] 多糖誘導体 (A)の水溶液、ポリマー（C)の水溶液をそれぞれ調製し、二液型とする ことができる。それら水溶液を混合することにより、多糖誘導体 (A)とポリマー (C)から なる含水ゲルを調製することができる。このとき、多糖誘導体 (A)の水溶液は、濃度 力 — 80% (WZV)であることが好ましぐポリマー（C)の水溶液は、濃度が 1一 80 % (WZV)であるのが好ましい。特に、ポリマー（C)を溶解する水は、 pH7. 5— 10. 5に調製した水であっても良 ヽし、純水または緩衝液を使用して混合時に pH調整剤 の塩を添加しても良 ヽ。多糖誘導体 (A)の水溶液とポリマー（C)の水溶液とを混合 後、最終的な多糖誘導体 (A)とポリマー (C)とをあわせた濃度が 0. 1-80% (W/V )であることが好適である。
[0097] シート状の多糖組成物を水分存在下にて供することによって架橋させることができ る。その際、水分として、前述の pH調整剤を使用することができる。 pH調整剤は、 p H7. 5— 10. 5の水溶液であることが好ましい。シート状の多糖組成物に、 pH調整 剤を粉状で付着させてぉ 、ても良 、。
[0098] シート状の多糖組成物は、多糖誘導体 (A)を水に溶解させ、該溶液を所望の形状 に展開して乾燥し、得られた多糖誘導体 (A)のシート状物にポリマー（C)を添着させ る添着工程を経て形成される。前記添着工程はポリマー (C)と非水系揮発性有機溶 媒を含む溶液とをシート状物に含浸させ、乾燥させること〖こよって、シート状の多糖誘 導体 (A)の表面の形状を損なうことなぐポリマー (C)を添着させることが可能となる。 なお、「非水系揮発性有機溶媒」とは、水と相溶せず、揮発する有機溶媒を意味する 。非水系揮発性有機溶媒としては、特に限定はされないが、クロ口ホルム、ジクロロメ タンなどが挙げられる。
[0099] 本発明において、癒着防止材の剤形は特に限定されないが、液状、シート状、粉 状、ペースト、エアロゾルを挙げることができる。
癒着防止材としての多糖誘導体または多糖組成物を、上記したように所望の形状に 展開して使用することができる。
[0100] ポリマー（C)を含む多糖組成物は、さらに前記 pH調整剤と混合して使用することが できる。多糖組成物を pH調整剤とを混合する際は、あらかじめ混合しておいてもよい (プレ混合)し、使用時にその場で適宜混合してもよい。使用時に pH調整剤等の水 溶液を加えることにより、所望の局所に癒着防止材を適用することができる。
[0101] また、多糖組成物には、本発明の特性を損なわな！/、範囲で、広く公知の添加剤をさ らに含ませることができる。この際には、特に、生体に許容し得る添加剤を使用するの が好ましい。添加剤としては特に限定されないが、硬化触媒、充填剤、可塑剤、軟ィ匕 剤、安定剤、脱水剤、着色剤、タレ防止剤、増粘剤、物性調整剤、補強剤、揺変剤、 劣化防止剤、難燃剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、顔料、溶剤、担体、賦形剤、防 腐剤、結合剤、膨化剤、等張剤、溶解補助剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤等が挙げら れる。これらを 1種または 2種以上含むことができる。
[0102] 添加剤として具体的には、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶媒、ゼラチ ン、コラーゲン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビ-ルポリマ 一、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリ ゥム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ぺクチン、メチルセル ロース、ェチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガント、カゼイン、寒天 、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ス テアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（HSA)、マン-トール、ソルビ トール、ラタトース、 PBS、非イオン性界面活性剤、生体内分解性ポリマー、無血清培 地、医薬添加物として許容される界面活性剤あるいは生体内で許容し得る生理的 p Hの緩衝液などが挙げられる。
[0103] 使用される担体は、使用部位に応じて上記の中から適宜あるいは組合せて選ばれ る力 これらに限定されるものではない。また、適当なプロペラントによりエアロゾルや ペーストなどの製剤として調製することができる。
[0104] 本発明の癒着防止材は、使用時の便宜を考慮して、前述の pH調整剤を含むキット として提供することができる。癒着防止材は、多糖誘導体 (A)、多糖組成物および Z または pH調整剤が、各々混合されていない状態で、癒着防止材と共にまたは別々 に梱包またはパッケージの中に含めることができる。ノ ッケージ中には癒着防止材と して使用され得る他の構成物を含んで 、ても良 、。
多糖誘導体または多糖組成物は、水溶液または粉状 pH調整剤を含むあるいは含 まない状態で、粉状、シート、または水溶液としてキットに包含することができる。
[0105] 「癒着防止材」とは、生体の癒着防止箇所またはその近辺にて癒着の防止を目的と して使用される物質を意味し、生体に有害な毒性が低い安全な成分力 なり、生体 に許容される。癒着防止材は、生体において分解性を有してもよいし、非分解性であ つてもよい。好ましくは、生体分解性であることである。
目的とする箇所に癒着防止材を付し、必要に応じて癒着が発生した箇所あるいは 癒着の発生が予測される箇所を覆うことにより、癒着が阻害され、癒着防止効果を発 揮する。目的とする箇所に癒着防止材を付し、他の所望の部位を接着の上、固定、 静置または圧着させ、一定時間を経過させる。その際、固定用具等を使用することが できる。
[0106] 本発明では、癒着防止材を所望の部位に水分存在下にて接触させることからなる、 生体の癒着防止方法を提供する。所望の部位に接触させるためには、粉状の癒着 防止材を吹き付ける、充填する、塗布することによって達成される。シート状の癒着防 止材の場合、貼り付ける、充填する、被覆する、圧着する、静置することによって達成 される。液状の癒着防止材の場合、塗布する、スプレーする、滴下する、塗る、塗り込 むことによって達成される。これらの手段によって、生体の癒着防止を行うことができ る。
[0107] 本発明の癒着防止材として使用される多糖誘導体は、 1分子鎖中に活性エステル 基および活性水素含有基を有し、該活性エステル基と該活性水素含有基とが、反応 して共有結合することにより架橋構造を形成する多糖誘導体である。癒着防止材とし て使用したとき、臨床上の要求を満たし、安全性の面でも生体由来材料を利用せず 、天然または人工の多糖を主骨格としているので、感染症等のリスクを回避できてい る。成分自体またはその分解物の毒性は小さぐ多糖が主骨格なので生体分解吸収 性も有するように材料設計されて 、る。
[0108] また、本発明で使用される多糖誘導体は、用時を予め見計らって行う準備操作を 少なくし、急な適用に対して迅速に対応でき、その使用にあたり特別な装置が不要な ので、誰でも簡便に使用することができる。そして、多糖誘導体単独でもそれを含む 多糖組成物としても提供できるので、幅広く多様な使用方法が可能である。多糖組 成物は、上記の特性を有する多糖誘導体の特性を損なって!/ゝな 、。
[0109] さらに、上記多糖誘導体および多糖組成物は、粉状、シート状、造粒物等の他さま ざまな形状に加工することができ、目的に応じて使い分けが可能である。この多糖誘 導体および多糖組成物を製造する方法は、必要な試薬を混合して加熱すればょ 、 ので、特殊な装置等を要求されず簡便である。以上のような特性から、本発明に係る 多糖誘導体およびその組成物は、癒着防止材として好適である。
以下に、実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは一例として示 すものであり、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
実施例
[0110] (合成例 1)
( 1)原料多糖 (酸型多糖)の調製 活性エステルイ匕多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキスト ラン (酸型 CMデキストラン)を調製した。
デキストラン（Dextran T— 40、 Amersham Biosciences社、重量平均分子量 40, 000 ) 10gに、 18%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (WZV) (水酸化ナトリウム、和光純薬工業社 製） 125gを添加して、 25°Cで 90分間攪拌した。続いて、 20%モノクロル酢酸水溶液 (W/V) (モノクロル酢酸、和光純薬工業社製） 75gを添加して、 60°Cで 6時間攪拌 した。その後、 20%塩酸を使用して反応溶液を pHl. 0に調整し、 25°Cで 2時間攪 拌した。反応溶液を 90vol%エタノール水溶液（100%エタノール、和光純薬工業社 製） 5Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。 90vol%エタノール水溶液 3Lを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾 燥した。これにより、酸型 CMデキストランを調製した。
[0111] (2)カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
上記（1)で得られた酸型 CMデキストラン (原料多糖）について、これらのカルボキ シ基、あるいはカルボキシメチル基の定量を行った。原料多糖 0. 2g (A(g) )を秤取り 、 0. ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 20mLと 80vol%メタノール水溶液 10mLとの 混合溶液に添加し、 25°Cで 3時間攪拌した。得られた溶液に、指示薬として 1. 0%フ ヱノールフタレイン (WZV) Z90vol%エタノール水溶液を 3滴添カ卩し、 0. 05mol/ L硫酸を使用して酸塩基逆滴定を行い、 0. 05molZL硫酸の使用量 (V mL)を測
1 定した (フエノールフタレイン、和光純薬工業社製)。また、原料多糖を添加しない以 外は同様にして行ったブランクでの 0. 05molZL硫酸の使用量 (V mL)を測定した
0
。下記式（1)に従い、原料多糖のカルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量 (B mmol/g)を算出したところ、 1. OlmmolZgであった。なお、使用した 0. lmol/L 水酸化ナトリウム水溶液、 0. 05molZL硫酸の力価は、とも〖こ 1. 00であった。
[0112] B= (V -V ) X 0. 1 ÷A (1)
o 1
A:原料多糖の質量 (g)
B：カルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量（mmolZg)
[0113] (3)活性エステル化 CMデキストランの調製
酸型 CMデキストランの活性エステルィヒ反応には、反応溶媒は DMSO、求電子性 基導入剤は N-ヒドロキシスクシンイミド (NHS) (和光純薬工業社製)、脱水縮合剤は 1ーェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (EDC) (和光純薬工業 社製)を使用し、活性エステル化多糖 (多糖誘導体)を調製した。
上記（1)で得られた酸型 CMデキストラン (カルボキシメチル基量 1. Olmmol/g) 2. Ogを、 DMSO200gに添加し、 70。Cで 3時間攪拌して溶解した。その後、 NHS2 . 32g (20. 2mmol)と EDC3. 86g (20. 2mmol)を添カ卩して、 25°Cで 24時間攪拌 した。反応溶液を無水アセトン 2Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。 無水アセトン 1Lを使用して得られた析出物を洗浄して、減圧乾燥した。これにより、 活性エステルイ匕 CMデキストランを調製した。 ZZXおよび YZXの比は下記の通りで ある。
Z/X= 10, Y/X= 10
[0114] (4)活性エステルイ匕多糖 (多糖誘導体)の NHS導入量の算出
(3)で得られた活性エステルイ匕 CMデキストランにつ 、て、以下のようにして求めた NHS導入量は、 0. 4mmolZgであった。
NHS導入量は、多糖誘導体の単位重量あたりに存在する NHS含有量である。
N—ヒドロキシスクシンイミド（NHS)の検量線を作成するため、 0. 1、 0. 2、 0. 5、 1 . 0、 2. 5mMの NHS標準水溶液を調製した。各 NHS標準水溶液 lmLに、 2N水酸 化ナトリウム水溶液 0. 2mLを添加し、 60°Cで加熱して 10分間攪拌した。放冷後、 0 . 85N塩酸 1. 5mL、および 0. 5%FeCl ZlN塩酸溶液 0. 5mLを添カ卩し、分光光
3
度計を用いて吸収波長 500nmの吸光度を測定した (FeCl 、和光純薬工業社製)。
3
各 NHS水溶液の濃度を X軸、吸光度を Y軸としてプロットし、線形近似を行い、下記 の NHS濃度算出するための数式（2)を得た。
[0115] Υ= α Χ+ β (2)
Υ:波長 500nmにおける吸光度
α =0. 178 (傾き）
β =0. 021 (切片）
r=0. 995 (相関係数） 吸光度を元に NHS濃度、 X(mM)が算出される。
[0116] 次に、（3)の活性エステルイ匕多糖 0. 01g (C (g) )を秤取り、純水 lmLに添カ卩して、 25°Cで 3時間攪拌した後、 2N水酸化ナトリウム水溶液 0. 2mLを添加して、 60°Cで 加熱して 10分間攪拌を行った。室温まで放冷した後、 0. 85N塩酸 1. 5mLを添加し た。不溶物を含む、得られた溶液から、ろ過綿を用いて不溶物を除去した後、 0. 5% FeCl Z1N塩酸溶液 0. 5mLを添加して、分光光度計を用いて吸収波長 500nmに
3
おける吸光度を測定した (FeCl 和光純薬工業社製)。吸光度測定値が、 NHS標
3
準溶液の濃度が 5mMの時の吸光度を上回るときは、純水で希釈した (希釈倍率 H) 。前記 NHS濃度算出する数式 (2)を利用して吸光度測定値より、活性エステル化多 糖の NHS基含有量 (Dmmol)を算出した。続いて、下記の数式（3)より、活性エステ ルイ匕多糖の NHS導入量を求めた。
NHS導入量（mmolZg) = (D X H) X O. ΟΟΙ/C· · · · (3)
[0117] (5)活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性
上記で得られた活性エステルイ匕多糖が自己架橋性であることを、以下の試験により 確認した。容量 10mLの清浄試験管（ラルボ LT-15100、テルモ社製）に、活性エス テルィ匕多糖 0. 2gを秤取り、純水 lmLを添加して混合した。次に、 pH調整剤として 8 . 3%炭酸水素ナトリウム水溶液 (WZV) (炭酸水素ナトリウム、和光純薬工業社製） lmL (pH8. 3)を添加し、試験管ミキサー（MT— 31、ャマト科学社製)を用いて約 2 , OOOrpmで約 1分間混合した。その混合前後での試験管内容物の状態を目視にて 確認した。これにより、活性エステルイ匕 CMデキストランは、混合後の試験管内容物 が塊状物 (含水ゲル）になっており、「自己架橋性あり」と判定した。
[0118] (合成例 2)
(1)原料多糖 (酸型多糖)の調製
活性エステルイ匕多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルヒドロキ シェチルデンプン（酸型 CMヒドロキシェチルデンプン）を調整した。
調整方法は、合成例 1 (1)において用いたデキストランの代わりに、ヒドロキシェチ ルデンプン（Coatmaster、三晶社、重量平均分子量 200, 000)を用いたこと以外 は、全て合成例 1 (1)と同じ条件とした。 [0119] (2)カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
合成例 1 (2)に記載の酸型 CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。
合成例 2 (1)で得られた酸型 CMヒドロキシェチルデンプンのカルボキシメチル基量 は、 0. 72mmol/gであった。
[0120] (3)活性エステル化 CMヒドロキシェチルデンプンの調製
酸型 CMヒドロキシェチルデンプンの活性エステルイ匕反応には、合成例 1 (3)と同じ 反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を 調整した。
上記の合成例 2 (1)で得られた酸型 CMヒドロキシェチルデンプン (カルボキシメチ ル基量 0. 72mmol/g) 2. Ogを DMSO200gに添加し、 70。Cで 3時間攪拌して溶 解した。その後、 NHS1. 66g (14. 4mmol)と EDC1. 38g (7. 2mmol)を添加して 、 25°Cで 24時間攪拌した。
そして、以降は合成例 1 (3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回 収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステルイ匕 CMヒドロキシェチルデンプン を調製した。 ZZXおよび YZXの比は下記の通りである。
Z/X= 5, Y/X= 10
[0121] (4)活性エステルイ匕多糖 (多糖誘導体)の NHS導入量の算出
合成例 1 (4)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な方法で行な つた。合成例 2 (3)で得られた活性エステル化 CMヒドロキシェチルデンプンの NHS 導入量は、 0. 19mmol/gであった。
[0122] (5)活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性
合成例 1 (5)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な試験を行い 、活性エステルイ匕 CMヒドロキシェチルデンプンは、「自己架橋性あり」と判定した。
[0123] (合成例 3)
(1)原料多糖 (酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多塘としてカルボキシメチルプルラン (酸型 CMプルラン)を調製した。
調整方法は、合成例 1 (1)において用いたデキストランの代わりに、プルラン (PU1 01、林原生物科学研究所、重量平均分子量 100, 000)を用いたこと以外は、全て 合成例 1 (1)と同じ条件とした。
[0124] (2)カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
合成例 1 (2)に記載の酸型 CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成 例 3 (1)で得られた酸型 CMプルランのカルボキシメチル基量は、 0. 79mmolZgで めつに。
[0125] (3)活性エステル化 CMプルランの調製
酸型 CMプルランの活性エステルイ匕反応には、合成例 1 (3)と同じ反応溶媒、求電 子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステルイ匕多糖を調整した。 上記の合成例 3 (1)で得られた酸型 CMプルラン（カルボキシメチル基量 0. 79mm ol/g) 2. 0gを DMSO200gに添加し、 70°Cで 3時間攪拌して溶解した。その後、 N HS1. 82g (15. 8mmol)と EDC1. 51g (7. 9mmol)を添加して、 25。Cで 24時間 攪拌した。
そして、以降は合成例 1 (3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回 収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化 CMプルランを調製した。 Z/ Xおよび YZXの比は下記の通りである。
Z/X= 5, Y/X= 10
[0126] (4)活性エステルイ匕多糖 (多糖誘導体)の NHS導入量の算出
合成例 1 (4)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な方法で行な つた。合成例 3 (3)で得られた活性エステル化 CMプルランの NHS導入量は、 0. 20 mmol, gで toつた。
[0127] (5)活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性
合成例 1 (5)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な試験を行い 、活性エステルイ匕 CMプルランは、「自己架橋性あり」と判定した。
[0128] (合成例 4)
(1) 原料多糖 (酸型多糖)の調製
活性エステルイ匕多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキスト リン (酸型 CMデキストリン)を調製した。 デキストリン (和光純薬工業社製、重量平均分子量 25000) 10gを、純水 62. 5gに 溶解させた後、 36%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (WZV) (水酸化ナトリウム、和光純薬 工業社製) 62. 5gを添加し、 25°Cで 90分間攪拌し溶解した。
そして、以降は合成例 1 (1)と同様であり、 15%モノクロル酢酸の添加、 pHの調整 、エタノール水溶液への滴下、析出物の回収、洗浄、減圧乾燥を行った。これにより 酸型 CMデキストリンを調整した。
[0129] (2)カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
合成例 1 (2)に記載の酸型 CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成 例 4 (1)で得られた酸型 CMデキストリンのカルボキシメチル基量は、 1. 26mmol/g であった。
[0130] (3)活性エステル化 CMデキストリンの調製
酸型 CMデキストリンの活性エステルイ匕反応には、合成例 1 (3)と同じ反応溶媒、求 電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を調整した。 上記の合成例 4 (1)で得られた酸型 CMデキストリン (カルボキシメチル基量 1. 26 mmol/g) 3. Ogを DMSO90gに添カ卩し、 70°Cで 3時間攪拌して溶解した。その後、 NHS4. 35g (37. 8mmol)と EDC7. 22g (37. 8mmol)を添加して、 25。Cで 24時 間携拌した。
そして、以降は合成例 1 (3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回 収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステルイ匕 CMデキストリンを調製した。 Z ZXおよび YZXの比は下記の通りである。
Z/X= 10, Y/X= 10
[0131] (4)活性エステルイ匕多糖 (多糖誘導体)の NHS導入量の算出
合成例 1 (4)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な方法で行な つた。合成例 4 (3)で得られた活性エステルイ匕 CMデキストリンの NHS導入量は、 0. 80mmolZ gであった。
[0132] (5)活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性
合成例 1 (5)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な試験を行い 、活性エステルイ匕 CMデキストリンは、「自己架橋性あり」と判定した。 [0133] (合成例 5)
(1)原料多糖 (酸型多糖)の調製
活性エステルイ匕多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチル高度分 岐環状デキストリン (酸型 CM高度分岐環状デキストリン)を調製した。
調整方法は、合成例 4 (1)において用いたデキストリンの代わりに、高度分岐環状 デキストリン (商品名：クラスターデキストリン、江崎グリコ株式会社製、重量平均分子 量 163, 000)を用いたこと以外は、全て合成例 4 (1)と同じ条件とした。
[0134] (2)カルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量
合成例 1 (2)に記載の酸型 CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成 例 5 (1)で得られた酸型 CM高度分岐環状デキストリンのカルボキシメチル基量は、 1 . 27mmoi/ gであつ 7こ。
[0135] (3)活性エステルイ匕 CM高度分岐環状デキストリンの調製
酸型 CM高度分岐環状デキストリンの活性エステル化反応には、合成例 1 (3)と同 じ反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖 を調整した。
上記の合成例 5 (1)で得られた酸型 CM高度分岐環状デキストリン (カルボキシメチ ル基量 1. 27mmol/g) 3. Ogを DMSO90gに添加し、 70°Cで 3時間攪拌して溶解 した。その後、 NHS4. 38g (38. lmmol)と EDC3. 64g (19. O5mmol)を添加して 、 25°Cで 24時間攪拌した。
そして、以降は合成例 1 (3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回 収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化 CM高度分岐環状デキストリン を調製した。 ZZXおよび YZXの比は下記の通りである。
Z/X= 5, Y/X= 10
[0136] (4)活性エステルイ匕多糖 (多糖誘導体)の NHS導入量の算出
合成例 1 (4)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な方法で行な つた。合成例 5 (3)で得られた活性エステルイ匕 CM高度分岐環状デキストリンの NHS 導入量は、 0. 53mmolZgであった。
[0137] (5)活性エステル化多糖誘導体の自己架橋性 合成例 1 (5)に記載の活性エステル化 CMデキストランの場合と同様な試験を行い 、活性エステルイ匕 CM高度分岐環状デキストリンは、「自己架橋性あり」と判定した。
[0138] (実施例 1)ラットの盲腸擦過モデルおける癒着防止評価
上記合成例 1一 5で得た活性エステルイ匕多糖誘導体を癒着防止材として以下の実 験に供した。
Sprague-Dawley(SD)系ラットをネンブタール麻酔下で切開して開腹し、盲腸のみ を切開創から取り出し、盲腸片側表面の漿膜をメスを用いて機械的に剥離後に乾燥 ガーゼを用いて表面を出血を生ぜしめるまで擦過した。この部位全面を覆うように活 性エステル化多糖誘導体を 0. 3ml被覆し、 lmolの Na HPO 0. 3mlを塗布した活
2 4
性エステル化多糖誘導体に噴霧しゲル化被覆させた。その後、切開創が塗布後の 活性エステルイ匕多糖誘導体の直上になるように盲腸を腹腔内に格納し、切開創を縫 合した。被覆適用 1週間後、 2週間後に開腹して盲腸表面における癒着の程度を肉 眼で観察し、組織標本を作製して組織学的に検討した。
[0139] なお、同様の損傷部位を作製して被覆適用しな力つたものをコントロールとした。そ の結果、活性エステルイ匕多糖誘導体を被覆適用したものでは 1週間後及び 2週間後 の 、ずれのサンプルでも腹壁と盲腸間および盲腸と他臓器間の癒着は発生せず、 1 週間後の組織ではゲルの残存が観察され毛細血管および細胞の浸潤は少な力つた 。 2週間後では盲腸表面は治癒し正常と変わらずサンプルは消失して 、た。
一方、コントロールでは 1週間後及び 2週間後のいずれのサンプルでも腹壁と盲腸 間および盲腸と他臓器間の癒着が発生し、組織的には 1週間後で腸管壁外側に線 維状物が観察され、毛細血管などの新生も観察された。 2週間後には毛細血管など は減少して 、たものの繊維状物の量は増え、繊維密度も増して強固な癒着形成が認 められた。
産業上の利用可能性
[0140] 本発明に係る多糖誘導体または多糖組成物力もなる癒着防止材は、安全性の面 でも生体由来材料を利用せず、天然または人工の多糖を主骨格としているので、感 染症等のリスクを回避できている。成分自体またはその分解物の毒性は小さぐ生体 分解吸収性も有するように材料設計されている。また、多糖誘導体は、用時を予め見 計らって行う準備操作を少なくし、急な適用に対して迅速に対応でき、その使用にあ たり特別な装置が不要なので、誰でも簡便に使用することができる。そして、多糖誘 導体は単独でも、また多糖組成物としても癒着防止材を形成することができるので、 幅広く多様な使用方法が可能である。多糖組成物は、上記多糖誘導体の特性を損 なっていない。
さらに、多糖誘導体および多糖組成物は、粉状、シート状、造粒物等の他さまざま な形状に加工することができ、目的に応じて使い分けが可能である。多糖誘導体およ び多糖組成物を使用する際は、必要な試薬を混合すればよいので、特殊な装置等 を要求されず簡便である。以上のような特性から、多糖誘導体またはその組成物は 癒着防止材として好適である。

Claims

請求の範囲
[I] 多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも 1 つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性エステル基と活性水素含有 基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体からなる癒着防止材。
[2] 前記活性水素含有基が多糖分子内水酸基であり、前記多糖誘導体が自己架橋性 である請求項 1に記載の癒着防止材。
[3] 前記活性水素含有基が生体表面の活性水素含有基であり、前記多糖誘導体が生 体表面への接着性を有する請求項 1または 2に記載の癒着防止材。
[4] 前記活性エステル基力 そのカルボ-ル炭素に、求電子性基が結合したエステル 基である請求項 1一 3のいずれかに記載の癒着防止材。
[5] 前記求電子性基が、 N—ヒドロキシァミン系化合物力 導入される基である請求項 4 に記載の癒着防止材。
[6] 前記多糖誘導体が、その乾燥重量に対し、前記活性エステル基を 0. 1— 2mmol
Zgの量で含む請求項 1一 5のいずれかに記載の癒着防止材。
[7] 前記多糖誘導体が、カルボキシ基および Zまたはカルボキシアルキル基をさらに有 する請求項 1一 6のいずれかに記載の癒着防止材。
[8] 前記多糖誘導体が非塩型である請求項 1一 7の 、ずれかに記載の癒着防止材。
[9] 前記活性エステル基が導入される原料多糖が、カルボキシ基および Zまたはカル ボキシアルキル基を有する前記架橋性多糖誘導体の前駆段階にお 、て、その非塩 型で、 60°Cから 120°Cの間の温度で、非プロトン性極性溶媒に溶解性を示す多糖で ある請求項 1一 8のいずれかに記載の癒着防止材。
[10] 前記活性エステル基が導入される原料多糖が、それ自身は本来カルボキシ基およ びカルボキシアルキル基をもたな 、多糖である請求項 1一 9の 、ずれかに記載の癒 着防止材。
[II] 前記アルカリ条件が、 pH7. 5— 12の範囲である請求項 1一 10のいずれかに記載 の癒着防止材。
[12] 請求項 1一 11のいずれかで規定の前記架橋性多糖誘導体 (A)と、該多糖誘導体（ A)以外のポリマー (C)とを含む架橋性多糖組成物力 なる癒着防止材。
[13] 請求項 1一 11のいずれかで規定の前記架橋性多糖誘導体 (A)と、該多糖誘導体 ( A)と非混合状態の pH調整剤 (B)とを含む架橋性多糖組成物力もなる癒着防止材。
[14] さらに前記多糖誘導体 (A)以外のポリマー (C)を含む請求項 13に記載の架橋性 多糖組成物からなる癒着防止材。
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