JP5527898B2 - 視認性医療用処置材 - Google Patents
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Description
このような術後の癒着を防止する目的として、組織や臓器間のバリア効果を期待して、生体吸収性の癒着防止材を使用することがある。
また、本発明で使用される架橋性多糖誘導体は、それ自体の構造中に酸基を有さないものであっても、その水溶液は酸性を示すことが多い。そのため架橋性多糖誘導体は、アルカリ存在下で自己架橋性を示すが、架橋反応系全体が必ずしもアルカリ条件とは限らない。通常、架橋反応系が中性付近ないしpH7を超える微弱なアルカリ性でも架橋性を示すことができる。
本発明では、上記に特定される2価アニオン性炭酸塩の量は、多糖誘導体の架橋に最低限必要なアルカリ量を大きく超える量に相当する。このような本発明に係る医療用処置材は、架橋性多糖誘導体に対し上記特定量の炭酸塩を含むことにより、炭酸ガスを内包する視認性ゲル(架橋マトリックス)を形成する。この炭酸塩のうち、2価アニオン性炭酸塩は、架橋性多糖誘導体を充分ゲル化させるために必須である。2価アニオン性炭酸塩は、上記量以下でもゲル化反応を進行させる視認性架橋マトリックスを得ることは可能であるが、医療用処置材の用途において、充分な可使時間を確保するために上記2価アニオン性炭酸塩/多糖誘導体の質量比0.03以上が望ましい。この比は、通常、0.03〜0.12である。なお、炭酸ガスの発生についてだけならば炭酸水素塩の使用が有利であるが、これだけではゲル化が充分に進まない。そのため本発明では、炭酸塩中に、上記所定の2価アニオン性炭酸塩が必須である。
(3)炭酸塩は、さらに炭酸水素塩を含むことが好ましい。すなわち、炭酸塩として、2価アニオン性炭酸塩および炭酸水素塩の併用は本発明の好ましい態様例である。
炭酸水素塩の典型例は炭酸水素ナトリウムであり、(3)の典型例として、炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムとの併用が好ましく挙げられる。
本発明において、架橋性多糖誘導体と併用するアルカリは、医療用処置材の適用により人体に悪影響を及ぼさないとされるpHで用いられることが望ましく、通常、使用時のpHが最大11以下、好ましくはpH7〜10であり、より好ましくはpH8〜10である。
(4)本発明の好ましい態様例は、上記(3)において、炭酸水素塩を、2価アニオン性炭酸塩に対するモル比で0.5〜1の割合で含む。
(7)上記架橋性多糖誘導体は、カルボン酸基を、前記活性エステル基が誘導および未誘導カルボン酸基の全量で、多糖誘導体の乾燥質量に対し、0.1〜5mmol/g、より好ましくは0.1〜2mmol/gの量で含むことが好ましい。
また、活性エステル基の導入される多糖(活性エステル化前駆体)は、通常、導入されたおよび/または自己本来のカルボキシ基および/またはカルボキシアルキル基を有する酸型多糖である。本発明では、この酸型多糖も非塩型であるのが好ましい。
架橋性多糖誘導体と炭酸塩との架橋性組成物は、用時混合物が適用不可能な凝集を起こしにくく長い可使時間を確保することができる。なお、「可使時間」とは、ゲル形成能を有する時間をいう。勿論、デキストリンの架橋性誘導体と、炭酸塩との架橋性組成物においても同効果である。
本発明の医療用処置材である架橋性組成物は、用時までは、通常、上記未架橋の架橋性多糖誘導体と、炭酸塩との少なくとも2成分からなり、各成分の形態は特に限定されない。用時までの形態は、各成分両方またはいずれか一方が、粉末または水溶液の形態で別包装であればよい。用時、架橋性多糖誘導体を粉末の形態で適用することも可能であるが、視認性の効果を得るには、溶液状態で適用することが望ましい。エアロゾルまたはペーストなどの形態での使用が好ましい。
未架橋の架橋性多糖誘導体と、炭酸塩との各成分は、好ましくは2口以上のノズルを有する噴霧器あるいは流路中に混合部をもつノズルを有する噴霧器を用いて同一の適用箇所に噴霧する。
(11)上記医療用処置材は炭酸ガスを内包する視認性架橋マトリックスを形成するが、この視認性架橋マトリックスも本発明である。
これら他のポリマーは、上記各成分と別の剤の形態であってもよく、上記架橋性多糖誘導体と混合の粉末または溶液形態であってもよい。
本発明に係る架橋性多糖誘導体は、多糖側鎖に導入された、アルカリ共存下で活性水素と反応しうる活性エステル基を少なくとも1つ有し、したがってアルカリ共存下で活性水素含有基を介して架橋反応する。
活性エステル基が導入される原料多糖については後述するが、多糖分子は本質的に水酸基すなわち活性水素含有基を自己保有するため、活性エステル基が導入された多糖は、1分子鎖内に活性エステル基および活性水素含有基を両具し、反応条件下で自己架橋性を示す。この自己架橋性は、活性エステル基と活性水素含有基とが、多糖誘導体の1分子内でまたは分子間で反応して、共有結合を形成することをいう。また生体表面の活性水素含有基を反応に利用した場合には、この架橋性多糖誘導体は、生体表面への接着性を示す。なお、「1分子鎖」または「分子内」の分子とは、共有結合により連続した結合で繋がった範囲の1つの分子を意味する。
本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル化された多糖であり、本質的に多糖骨格を保持している。したがって以下には、多糖誘導体を、概ね、多糖の活性エステル化方法(多糖誘導体の製造方法)の工程に準じて説明する。
具体的にこの活性エステル基を「−COOX」で表した時、アルコール部位「−OX」を形成する上記求電子性基は、N−ヒドロキシアミン系化合物から導入される基であることが好ましい。N−ヒドロキシアミン系化合物は、比較的安価な原料であるため、活性エステル基導入の工業的に実施が容易であることによる。「−OX」を形成するためのN−ヒドロキシアミン系化合物としては、具体的に、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸エチルエステル、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸アミド、N−ヒドロキシピペリジン等が代表的なものとして挙げられる。
本発明において、多糖誘導体の活性エステル基は、1種単独でも2種以上が存在していてもよい。
このような活性エステル基の中でも、スクシンイミドエステル基が好ましい。
上記デキストランは、代用血漿剤として使用されている。デキストランとしては、アマシャムバイオサイエンス社(日本)の「Dextran T fractions」、プルランは林原社(日本)の「Pullulan PI−20」が挙げられる。プルランは、経口薬を含む医薬添加剤として使用されており、エンドトキシン等の生物学的コンタミネーションが少ないものが好適である。
本発明で用いられるデキストリンは、入手しやすさ、用時の物性、扱い易さ、被膜形成性などを考慮して、典型的にMw1〜10万程度のものである。
いずれの多糖も、本発明においては、一般的に商業流通しているものを利用できる。上記医療用途で実績のある多糖は、本発明においては安全性面で好適に利用できる多糖である。上記のうちでも、デキストリンは、アナフィラキシーショックが報告されておらず、腹膜透析での使用実績もあり、生体適応における不具合が未だ報告されていない点で特に好ましい多糖である。
また、カルボキシアルキル化反応は、公知の多糖のカルボキシアルキル化反応を利用することができ、特に限定されないが、具体的にカルボキシメチル化反応の場合には、多糖をアルカリ化した後にモノクロル酢酸を使用した反応を選択することが可能である。その反応条件はカルボキシメチル基の導入量により適宜設定することができる。
したがって、この方法で活性エステル化される酸型多糖として、上記に例示した多糖のうちでも、60℃〜120℃の間の温度で非プロトン性極性溶媒に溶解するものが好ましく使用される。具体的に、求電子性基導入のための反応に用いられる多糖は、非プロトン性極性溶媒への溶解性の点から、カルボキシ基またはカルボキシメチル基のカウンターカチオン種がプロトンである酸性型が好ましい。酸性型は、塩形態ではない点で前記「非塩型」と同義である。
乾燥工程においては、前記精製工程で得られた多糖誘導体から洗浄溶媒を除去するため、通常使用される方法により乾燥させればよい。
多糖の全カルボキシ基のモル数(Xmmol)に対する求電子性基導入剤のモル数(Ymmol)は、活性エステル基の導入率に応じた反応量以上を添加すれば良く、特に限定されないが、0.1<Y/X<100を満たす添加条件であることが好ましい。
このような官能基として具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素;カルボキシ基;カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基等のカルボキシアルキル基;シリル基、アルキレンシリル基、アルコキシシリル基、リン酸基等が挙げられる。このような官能基は、1種単独でも2種以上が導入されていてもよい。
活性エステル基導入率は、例えば、Biochemistry Vol. 14, No.7(1975), p1535−1541に記載の方法により決定することができる。
具体的に、活性エステル基がN−ヒドロキシスクシンイミドから誘導されるエステル基(以下、NHSと略記することもある)である例では、NHS導入率は、酸型多糖の単位質量あたりに存在するカルボキシ基含有量およびカルボキシメチル基含有量に対する、得られた多糖誘導体の活性エステル基含有量の割合は、以下のように求めることができる。
Y=αX+β ・・・・・・(2)
X:NHS濃度(mM)
Y:波長500nmにおける吸光度
α=0.102 (傾き)
β=0.0138 (切片)
r=0.991 (相関係数)
吸光度を元に算出されたX(mM)に対して、測定溶液の容量(3.45mL)を乗算することで、後述の試料中のNHS基含有量(Cmmol)を求めることができる。
NHS導入率(%)={(C×H) /0.01}/B×100・・・・・・(3)
B:活性エステル化多糖の酸型多糖中の全カルボキシ基量(mmol/g)
C:活性エステル化多糖のNHS基含有量(mmol)
本発明の架橋性多糖誘導体の好ましい態様例として、多糖がMw7万〜9万のデキストリンであり、NHS基導入量が0.5〜0.7mmol/gであり、カルボキシメチル(CM)基導入量が0.7〜0.9mmol/gのNHSデキストリンが挙げられる。
2価アニオン性炭酸塩は、通常、少なくとも炭酸ナトリウムであり、炭酸ナトリウム単独でも、他の2価アニオン性炭酸塩との併用でもよい。
2価アニオン性炭酸塩および炭酸水素塩の好ましい併用例は、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムである。
他のポリマーは、特に限定されないが、他のポリマーの1分子中に2個以上の第1級アミノ基、チオール基、または水酸基を有するものを用いるのが好ましい。具体的に他のポリマーとしては、ポリアルキレングリコール誘導体、ポリペプチド、多糖またはその誘導体が挙げられる。他のポリマーは、2種以上を併用することもできる。
担体は、使用部位に応じて上記の中から適宜あるいは組合せて選ばれるが、これらに限定されるものではない。
中でも、多糖誘導体の保存剤として、トレハロースが好ましく挙げられる。
本発明の医療用処置材の好ましい態様は、適当なプロペラントによりエアロゾルやペーストなどの製剤として調製することができる。特に好ましい使用形態は、噴霧用液状組成物(エアロゾル)である。液状で要部に噴霧適用することにより、架橋マトリックス中に炭酸ガスを内包しやすく、視認性の架橋マトリックスを効果的に得ることができる。
未架橋の架橋性多糖誘導体と、炭酸塩との各成分は、好ましくは2口以上のノズルを有する噴霧器あるいは流路中に混合部をもつノズルを有する噴霧器などを用いて、同一の適用箇所に噴霧する。
癒着防止材とは、生体の癒着防止箇所またはその近辺にて癒着の防止を目的として使用される物質を意味し、生体に有害な毒性が低い安全な成分からなり、生体に許容される。癒着防止材は、生体において分解性を有してもよいし、非分解性であってもよいが、好ましくは、生体分解性である。目的とする箇所に癒着防止材を付し、癒着の発生が予測される箇所を覆うことにより、癒着が阻害され、癒着防止効果を発揮する。
以下に、実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは一例として示すものであり、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
1.活性エステル化原料の調製
酸型多糖カルボキシメチルデキストリン(以下、CMデキストリン)の調製
500mLフラスコ中、デキストリン(商品名サンデックSD#100,三和澱粉社、質量平均分子量1.5万)10gを、純水62.5gに溶解させた。36wt%水酸化ナトリウム水溶液62.5gを添加して、室温で90分間撹拌した。そこに、クロル酢酸10.91g(109.1mmol)に蒸留水を加え75gとしたクロル酢酸水溶液を添加し、60℃で6時間反応させた。室温まで冷却した後、20%HCl水溶液を80mL添加し、CMデキストリンを含む反応液を得た。
B=(V0−V1)×0.1÷A ・・・(1)
A:酸型多糖の質量(g)
B:カルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量(mmol/g)
1Lフラスコ内に、上記で得られたCMデキストリン(カルボキシメチル基量0.8mmol/g)10g(8mmol)、DMSO300gを装入し、室温で撹拌して完全に溶解した。その後、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(和光純薬工業社製)9.3g(80mmol)を添加し、室温で撹拌して完全に溶解した。次に、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(和光純薬工業社製)15.4g(80mmol)を添加して、室温で撹拌して完全に溶解した後、室温で16時間撹拌して、NHSデキストリンを含む反応液を得た。
上記で得られたNHSデキストリンについて先に説明の方法で求めたNHS導入率は75%であった。
上記で得られたNHSデキストリンの20wt%溶液0.4mlを、ポリプロピレン製試験管に秤り取り、ここに、実施例として、0.5M炭酸ナトリウム/0.5M炭酸水素ナトリウム混合液(pH9.2)を0.1mLまたは比較例として、(1.0Mリン酸水素二ナトリウム(pH8.4)を0.1mL加え、2分間放置した。この反応物を、文字を印字したシート上に置いた。デジタル写真を図1に示す。
写真に示されるとおり、本発明の実施例(図1(A)参照)の反応物は、懸濁して下方の文字が透けず、ゲル化が視認できる。一方、比較例(図1(B)参照)の反応物は、ゲル化後も透明で、下方の文字が透して見える。
NHSデキストリンをRO水(逆浸透ろ過水)に溶解し、任意の時間(0分、20分、30分、60分)放置した後、表1に記載の炭酸塩および/または他のアルカリ塩を表1に示す量加えて軽く振り混ぜた。各塩を加えてから20秒後に試験管を反転させ、内容物が流動しなければ○、流動すれば×と判定した。結果を表1に示す。
表1に示されるとおり、NHSデキストリンは、本発明で特定される量の2価アニオン性炭酸塩との組み合わせにより、長い可使時間を示し、かつ視認性の架橋ゲルを形成する(試験番号1,2,4および5)。これに対し、2価アニオン性炭酸塩を用いない場合には、NHSデキストリンのリン酸系、クエン酸系アルカリによる架橋ゲルは視認性を示さない(試験番号9,10)。またこれらは、可使時間も不充分であった。
2価アニオン性炭酸塩を用いを用いても、本発明で特定される量に満たない量の場合には、視認性が得られず、可使時間が不充分である(試験番号3)か、視認性が得られても医療用処置材としては可使時間が不充分である(試験番号6)ことが示された。
Claims (11)
- 多糖側鎖に導入された、アルカリ共存下で活性水素と反応しうる活性エステル基を有する未架橋の架橋性多糖誘導体と、該多糖誘導体に対する質量比で0.03以上の量の2価の炭酸イオンを生成する炭酸塩および炭酸水素塩を含む炭酸塩と、の少なくとも2成分からなる架橋性組成物からなる医療用処置材。
- 前記2価の炭酸イオンを生成する炭酸塩が炭酸ナトリウムである請求項1に記載の医療用処置材。
- 前記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである請求項1または2に記載の医療用処置材。
- 前記炭酸水素塩を、前記2価の炭酸イオンを生成する炭酸塩に対するモル比で1以下の割合で含む請求項1〜3のいずれかに記載の医療用処置材。
- 前記炭酸塩以外のアルカリ塩をさらに含む請求項1〜4のいずれかに記載の医療用処置材。
- 前記架橋性多糖誘導体が、カルボキシ基および/またはカルボキシアルキル基を、さらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の医療用処置材。
- 前記架橋性多糖誘導体が、カルボン酸基を、前記活性エステル基が誘導および未誘導カルボン酸基の全量で、多糖誘導体の乾燥質量に対し、0.1〜5mmol/gの量で含む請求項1〜6のいずれかに記載の医療用処置材。
- 前記多糖がデキストリンである請求項1〜7のいずれかに記載の医療用処置材。
- 癒着防止材および/または止血材および/または医療用接着材である請求項1〜8のいずれかに記載の医療用処置材。
- 噴霧用液状組成物である請求項1〜9のいずれかに記載の医療用処置材。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の医療用処置材から形成される炭酸ガスを内包する視認性架橋物。
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