JP5236218B2 - 医療用処置材 - Google Patents
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Description
(1)多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも1つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性
エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体とトレハロースからなり、該トレハロース含有率が10重量%から50重量%であることを特徴とする医療用処置材。
(2)前記医療用処置材の製造方法が架橋性多糖誘導体とトレハロースの混合物水溶液の凍結乾燥法である(1)に記載の医療用処置材。
まず本発明の医療用処置材に係る架橋性多糖誘導体について説明する。架橋性多糖誘導体は、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも1つ有する。
このような活性エステル基の中でも、スクシンイミドエステル基が好ましい。
活性エステル基導入率は、例えば、Biochemistry Vol. 14, No.7(1975), p1535−1541に記載の方法により決定することができる。
原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキストリン(酸型CMデキストリン)を調製した。デキストリン(和光純薬工業社製、重量平均分子量25000)10gに、純水62.5gを添加し溶解した後、36%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム、和光純薬工業社製)62.5gを添加し25℃で90分間攪拌し溶解した後、15%モノクロル酢酸(W/V)(モノクロル酢酸、和光純薬工業社)75gを添加して、60℃で6時間攪拌した。その後、20%塩酸を使用して反応溶液をpH1.0に調整し、25℃で2時間攪拌した。反応溶液を90vol%エタノール水溶液(100%エタノール、和光純薬工業社製)5Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。90vol%エタノール水溶液3Lを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾燥した。これにより酸型CMデキストリンを調製した。
上記(1)で得られた酸型CMデキストリン(原料多糖)について、これらのカルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量を行なった。原料多糖0.2g(A(g))を秤取り、0.1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液20mlと80vol%メタノール水溶液10mlとの混合溶液に添加し、25℃で3時間攪拌した。得られた溶液に、指示薬として、1.0%フェノールフタレイン(W/V)90vol%エタノール水溶液を3滴添加し、0.05mol/l硫酸を用いて酸塩基逆滴定を行い、0.05mol/l硫酸の使用量(V1 ml)を測定した(フェノールフタレイン、和光純薬工業社製)。また、原料多糖を添加しない以外は同様にして行なったブランクでの0.05mol/l硫酸の使用量(V0 ml)を測定した。下記式(1)に従い、原料多糖のカルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量(Bmmol/g)を算出したところ、1.26mmol/gであった。なお、使用した0.1mol/l 水酸化ナトリウム水溶液、0.05mol/l 硫酸の力価は、ともに1.00であった。
B=(V0-V1)×0.1÷A………・(1)
A:原料多糖の質量(g)
B:カルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量(mmol/g)
上記(1)で得られたCMデキストランのカルボキシメチル基量は、1.26mmol/gであった。
酸型CMデキストリンの活性エステル化反応には、反応溶媒はDMSO、求電子性基導入剤はN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(和光純薬工業社製)、脱水縮合剤は1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(和光純薬工業社製)を使用し、活性エステル化多糖を調製した。上記(1)で得られたCMデキストリン(カルボキシメチル基量1.26mmol/g)3.0gをDMSO90gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS 4.35g(37.8mmol)とEDC7.22g(37.8mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。反応溶液を無水アセトン2Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。無水アセトン1Lを使用して得られた析出物を洗浄して、減圧乾燥した。これにより、活性エステル化CMデキストリンを調製した。Z/XおよびY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=10、Y/X=10
(3)で得られた活性エステル化CMデキストリンについて、以下のようにして求めたNHS導入量は、0.8mmol/gであった。
NHS導入量は、多糖誘導体の単位重量あたりに存在するNHS含有量である。
Nヒドロキシスクシンイミド(NHS)の検量線を作成するため、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5mMのNHS標準水溶液を調製した。各NHS標準水溶液1mlに2N水酸化ナトリウム水溶液0.2mlを添加し、60℃で加熱して10分間攪拌した。放冷後、0.85N塩酸1.5ml、および0.5%FeCl3/1N塩酸溶液0.5mlを添加し、分光光度計を用いて吸収波長500nmの吸光度を測定した(FeCl3 和光純薬工業社製)。各NHS水溶液の濃度をX軸、吸光度をY軸としてプロットし、線形近似を行い、下記のNHS濃度算出するための数式(2)を得た。
Y=αX+β………・・(2)
X:NHS濃度(mM)
Y:波長500nmにおける吸光度
α=0.178(傾き)
β=0.021(切片)
γ=0.995(相関係数)
吸光度を元にNHS濃度、X(mM)が算出される。
次に(3)の活性エステル化多糖0.01g(C(g))を秤取り、純水1mlに添加して、25℃で3時間攪拌した後、2N水酸化ナトリウム水溶液0.2mlを添加して、60℃で過熱して10分間攪拌を行なった。室温まで放冷した後、0.85N塩酸1.5mlを添加した。不溶物を含む、得られた溶液から、ろ過綿を用いて不溶物を除去した後、0.5%FeCl3/1N塩酸溶液0.5mlを添加し、分光光度計を用いて吸収波長500nmの吸光度を測定した(FeCl3 和光純薬工業社製)。吸光度測定値が、NHS標準溶液の濃度が5mMの時の吸光度を上回るときは、純水で希釈した(希釈倍率H)。前記NHS濃度算出する数式(2)を利用して吸光度測定値より、活性エステル化多糖のNHS濃度(D mmol)を算出した。続いて下記の数式(3)より、活性エステル化多糖のNHS基導入量を求めた。
NHS基導入量(mmol/g)=(D×H)×0.001÷C…………(3)
上記で得られた活性エステル化多糖が自己架橋性であることを、以下の試験により確認した。容量10mlの清浄試験管(ラルボLT-15100、テルモ社製)に、活性エステル化多糖0.2gを秤取り、純水1mlを添加して混合した。次にpH調整剤として、8.3%炭酸水素ナトリウム水溶液(W/V)(炭酸水素ナトリウム、和光純薬工業社製)1ml(pH8.3)を添加し、試験管ミキサー(MT-31、ヤマト科学社製)を用いて約2000rpmで約1分間混合した。その混合前後での試験管内容物の状態を目視にて確認した。これにより、活性エステル化CMデキストリンは、混合後の試験管内容物が塊状物(含水ゲル)になっており、「自己架橋性あり」と判定した。
(実施例1)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
(実施例2)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
(実施例3)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
(比較例1)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
(比較例2)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
(比較例3)医療用処置材(凍結乾燥物)の調製
実施例1〜3、比較例1〜3の医療用処置材をガラス製サンプル管に入れ、密栓した状態で50℃恒温オーブンに7日間放置した。放置後のものをそれぞれ0.2gをガラス製試験管に入れ、注射用蒸留水0.8gを添加、5分間攪拌した。目に見える粒子がなく、試験管を傾けたときに流動性を有する場合を溶解、吸水し膨潤、試験管を傾けたときに流動性が見られない場合を不溶とみなした。
ラットの盲腸擦過モデルにおける癒着防止評価
上記実施例1〜3で得た医療用処置材を癒着防止材として以下の実験に供した。Sprague-Dawley(SD)系ラットをネンブタール麻酔下で切開して開腹し、盲腸のみを切開創から取り出し、盲腸片側表面の漿膜をメスを用いて機械的に剥離後に乾燥ガーゼを用いて表面を出血を生ぜしめるまで擦過した。この部位全体を覆うように医療用処置材の20wt%水溶液を0.3ml被覆し、その上に1molのNa2HPO4 0.3mlを噴霧し、ゲル化させた。その後、切開創が塗布後の医療用処置材の直上になるように盲腸を腹腔内に格納し、切開創を縫合した。被覆適用1週間後、2週間後に開腹して盲腸表面における癒着の程度を肉眼で観察し、組織標本を作製して組織学的に検討した。なお、同様の損傷部位を作製して被覆適用しなかったものをコントロールとした。その結果、医療用処置材を被覆適用したものでは1週間後及び2週間後のいずれのサンプルでも腹壁と盲腸間および盲腸と他臓器間の癒着は発生せず、1週間後の組織ではゲルの残存が観察され毛細血管および細胞の浸潤は少なかった。2週間後では盲腸表面は治癒し正常と変わらずサンプルは消失していた。
一方、コントロールでは1週間後及び2週間後のいずれのサンプルでも腹壁と盲腸間および盲腸と他臓器間の癒着が発生し、組織学的には1週間後で腸管壁外側に繊維状物が観察され、毛細血管などの新生も観察された。2週間後には毛細血管などは減少していたものの繊維状物の量は増え、繊維密度も増して強固な癒着形成が認められた。
Claims (2)
- 多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも1つ有し、アルカリ条件下での水との接触により、前記活性
エステル基と活性水素含有基との共有結合による架橋物を形成しうる架橋性多糖誘導体とトレハロースからなり、該トレハロース含有率が10重量%から50重量%であることを特徴とする医療用処置材。
- 前記医療用処置材の製造方法が架橋性多糖誘導体とトレハロースの混合物水溶液の凍結乾燥法である請求項1に記載の医療用処置材。
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