RU2230073C2 - Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов - Google Patents
Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2230073C2 RU2230073C2 RU2001112487/04A RU2001112487A RU2230073C2 RU 2230073 C2 RU2230073 C2 RU 2230073C2 RU 2001112487/04 A RU2001112487/04 A RU 2001112487/04A RU 2001112487 A RU2001112487 A RU 2001112487A RU 2230073 C2 RU2230073 C2 RU 2230073C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cross
- polysaccharide
- carboxyl groups
- linked
- reaction
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/003—Crosslinking of starch
- C08B31/006—Crosslinking of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов и может быть применено в медицинской и фармацевтической областях и в косметологии. Способ получения включает активирование карбоксильных групп полисахарида путем взаимодействия с пригодными активирующими карбоксильные группы агентами в безводном апротонном растворителе. После чего следует стадия взаимодействия полисахарида с активированными карбоксильными группами и полиамина общей формулы: R1-NH-A-NHR2, где А является С2-С10 алкиленовой цепью или полиоксиалкиленовой цепью [ (СН2)n-О-(СН)2] м, где n-равно 2 или 3, м - от 2 до 10. R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-С6 алкил, фенил или бензил. Поперечносшитые полисахариды получают вышеуказанным способом. Изобретение позволяет получить соединения с высокой биосовместимостью, улучшенной устойчивостью к ферментативным системам. Из полученных полисахаридов можно сформировать различные формы (гели, пленки), а также достигается возможность стерилизоваться химически или физически без изменения структуры продукта. 2 с. и 8 з.п.ф-лы., 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов.
Способ по изобретению обеспечивает высокую степень воспроизводимости полученных продуктов в плане степени поперечного сшивания, однородности распределения поперечносшитых цепей и химико-физических характеристик продуктов и технологических характеристик изделий, получаемых из них.
Воспроизводимость особенно важна для применений в медицинской, фармацевтической областях, в дерматологии и косметологии.
Изобретение дополнительно относится к продуктам, получаемым указанным способом, и их применениям в медицинской, фармацевтической областях, дерматологии и косметологии.
Предпосылки изобретения
Применение макромолекул в медицинской/фармацевтической области и, позднее, в дерматологической-косметологической области хорошо известно. Макромолекулы используют при приготовлении фармацевтических композиций в качестве загустителей, смазывающих веществ, агентов для пленочных покрытий, устойчивых в желудке, в частности, при получении капсул, гелей, коллоидов и различных устройств (например, контактных линз, предметов из марли и т.д.). Макромолекулы также используются при получении композиций с контролируемым высвобождением активных ингредиентов.
Обзоры по их характеристикам и фармацевтическим применениям имеются у 1) C.Hansch et al., Editors - "Comprehensive Medicinal Chemistry" - Pergamon Press, Oxford, 1990, Vol.1-6; 2) A.Wade and P.J.Wellers Editors - "Handbook of Pharmaceutical Excipients" - Ed. 1994, The Pharmaceutical Press.
Указанные макромолекулы принадлежат к различным химическим семействам и могут быть синтетическими или натуральными, или полусинтетическими.
Примеры синтетических макромолекул включают поливинилпирролидон, полиоксиэтиленалкильные эфиры, поливиниловые спирты, полиметакрилаты. Примеры натуральных макромолекул включают натуральную гиалуроновую кислоту (HY) и целлюлозу.
Примеры полусинтетических макромолекул включают карбок-сиалкилцеллюлозы, широко используемые в производстве продуктов питания и предметов личной гигиены. Эти макромолекулы характеризуются линейной или слабо разветвленной структурой.
Очень важная модификация для увеличения химической, ферментативной и механической устойчивости обеспечивается поперечным сшиванием, которое можно проводить как на синтетических, так и на натуральных (уже более или менее модифицированных) полимерах.
Примеры поперечносшитых полимеров включают полимеры, используемые для защиты таблеток или капсул в желудке (полиметакрилаты), а также полимеры, используемые в качестве эмульгаторов, суспендирующих агентов, отвердителей таблеток (карбопол), поперечносшитые гиалуроновые кислоты, обсуждаемые здесь ниже.
Для рассматриваемых применений и, в частности, для получения инвазивных медицинских устройств, которые должны вводиться парентерально, указанные полимеры должны отвечать ряду требований технического или регламентного типа.
Технические требования включают:
1) высокую биосовместимость;
2) устойчивость к ферментным системам, как тканевым, так и плазматическим (для инъекцируемых композиций), и желудочно-кишечным (для пероральных композиций).
В некоторых случаях может быть желательна постепенная деградация, например, для контролируемого высвобождения лекарственного препарата.
Данная устойчивость особенно важна, когда макромолекула находится в композициях/изделиях, которые должны существовать в течение длительного периода времени, например заменители синовиальной жидкости, пленки, тампоны или гели в качестве средств против слипания тканей при операциях различных видов; в тканевой инженерии (искусственные органы); искусственная кожа при лечении ожогов и широко в эстетической хирургии;
3) способность формироваться в различные формы (гели, пленки, тампоны и т.д.);
4) возможность стерилизоваться химически или физически без изменения структуры продукта.
Согласно регламентным требованиям состав различных производственных партий должен поддерживаться постоянным внутри узких пределов; это предполагает, что способы производства стандартизируются и что основные компоненты имеют очень низкую внутреннюю вариабельность.
Возможная причина неоднородности макромолекул происходит от разброса молекулярных масс. Указанная неоднородность становится даже выше в результате поперечного сшивания. Это может быть серьезным недостатком в зависимости от области применения и применительных целей конечного продукта.
ЕР-А-566118 (Kimberly-Clark) раскрывает поперечносшитые полисахариды для использования в качестве суперабсорбентов для пеленок и других изделий.
Описываемый в ней способ основан на поперечном сшивании целлюлозы путем образования межмолекулярных амидов, сложных эфиров и простых эфиров между полиаминами, полиолами и их смесями и карбоксильной группой полисахаридов.
Реакцию проводят нагреванием при 80° С смеси полисахарида с полиолом и/или полиамином. Этот способ несомненно является экономичным и пригоден для крупномасштабного производства, где требования по воспроизводимости являются менее строгими.
В патенте США 5465055 раскрываются поперечносшитые полисахариды (гиалуроновая кислота и альгиновая кислота), полученные этерификацией СООН-групп полисахарида и ОН-групп других молекул, без вставки поперечносшивающих "ветвей".
В WO 91/9119 раскрываются микрокапсулы в качестве биогибридных органов для островков Лангерганса, состоящих из альгиновой кислоты, поперечносшитой ионами бария.
В ЕР 190215 раскрывается поперечное сшивание различных полимеров (карбоксилированных крахмалов, декстрана, целлюлоз) ди- или полифункциональными эпоксидами.
Предлагались следующие агенты для поперечного сшивания гиалуроновых кислот:
полифункциональные эпоксиды раскрываются в патентах США 4716224, 4772419, 4716154;
полиспирты раскрываются в патенте США 4957744;
дивинилсульфон раскрывается в патентах США 4605691, 4636524;
альдегиды раскрываются в патентах США 4713448 и 4582865;
карбоксамиды раскрываются в патенте США 5356833;
поликарбоновые кислоты раскрываются в ЕР-А-718312.
Раскрытие изобретения
Изобретение относится к способу получения поперечносшитых полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, позволяющему осуществлять полный контроль степени поперечного сшивания, а также высокую воспроизводимость в плане постоянных характеристик конечного продукта.
Способ по изобретению включает:
a) активирование карбоксильных групп полисахарида взаимодействием с пригодными активирующими карбоксильные группы агентами в безводном апротонном растворителе;
b) взаимодействие полисахарида с активированными карбоксильными группами с полиамином.
Полученный поперечносшитый полисахарид, если желательно, можно подвергнуть сульфатированию или гемисукцинилированию свободных гидроксильных групп.
Продукты, получаемые способом по изобретению, можно также подвергнуть комплексообразованию с ионами металлов, такими как ионы цинка, меди или железа.
Полисахарид, содержащий карбоксильные группы, который можно использовать по изобретению, может быть натурального, синтетического или полусинтетического происхождения. Примеры указанных полисахаридов включают гиалуроновые кислоты (полученные из тканей или бактерий), карбоксиметилдекстран, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал, альгиновые кислоты, целлюлозную кислоту, N-карбоксиметил- или бутилглюканы или хитозаны, гепарины различной молекулярной массы, необязательно десульфатированные или сукцинилированные, дерматансульфаты, хондроитинсульфаты, гепарансульфаты, полиакриловые кислоты.
Гиалуроновые кислоты, карбоксиметилцеллюлоза, гепарины, альгиновые кислоты и полиакриловые кислоты являются особенно предпочтительными.
Указанные поперечносшитые полимеры, полученные другими способами, известны и предложены для различных применений (смотри, например, ЕР 566118, WO 91/9119, патент США 5465055, ЕР 190215, ЕР 718312, патент США 4716224, обсуждаемые выше).
Агенты, активирующие карбоксильные группы, обычно представляют таковые, которые используются в химии пептидов: примеры подобных агентов включают карбонилдиимидазол, карбонилтриазол, хлорметилпиридилий йодид (CMP-J), гидроксибензотриазол, п-нитрофенол+п-нитрофенилтрифторацетат, N-гидроксисукцинимид и тому подобное. Применение хлорметилпиридилия йодида является особенно предпочтительным.
Полиамины предпочтительно имеют следующую общую формулу:
R1-NH-A-NH-R2
где R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, радикалы C1-C6 алкил, фенил или бензил, А представляет С2-С10 алкиленовую цепь, предпочтительно С2-С6 алкиленовую цепь, необязательно замещенные гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной, аминогруппами; полиоксиалкиленовую цепь формулы
[(CH2)n-O-(CH2)n]m
где n равно 2 или 3 и m равно целому числу от 2 до 10; радикал C5-C7 циклоалкил; радикал арил или гетарил, предпочтительно 1,3- или 1,4-двузамещенный бензол. А предпочтительно представляет C2-С6 нормальный алкилен или цепь формулы
[(СН2)n-O-(СН2)n]m.
Реакцию поперечного сшивания предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диметилформамида или диметилсульфоксида, и полисахарид предпочтительно образует соль с липофильным катионом, например трибутил- или тетралкиламмонием или другим липофильным органическим основанием.
Превращение неорганических солей, таких как соли натрия, в пригодные органические липофильные соли можно проводить известными ионообменными способами в гомогенной фазе или осаждением кислотного компонента с последующим выделением последнего и образованием соли с желаемым органическим основанием.
Реакцию активирования карбоксильных групп проводят в гомогенной фазе и в безводном полярном апротонном растворителе.
Полиамин, разбавленный в том же безводном растворителе, добавляют к раствору активированного эфира, поддерживая температуру от 0 до 30° С. Время реакции поперечного сшивания находится в пределах от 1 до 12 ч, также в зависимости от необязательного присутствия пригодных основных веществ (например, триэтиламина).
В основном конечный продукт выделяют осаждением органической соли, добавляя другой растворитель к реакционному растворителю, или отгонкой последнего с последующим центрифугированием, промыванием дистиллированной водой, повторным диспергированием в растворах желаемой щелочи (например, натрия, калия), последующим промыванием водой и конечным высушиванием основной соли в вакууме или лиофилизацией.
Степень поперечного сшивания (CLD) может находиться в широких пределах и может регулироваться изменением количества агентов, активирующих карбоксильные группы, поскольку активирование и реакция поперечного сшивания являются в основном количественными.
Поперечносшитые полисахариды, полученные по изобретению, можно подвергнуть сульфатированию возможно присутствующих гидроксильных групп обычно взаимодействием с комплексом пиридина-трехокиси серы в диметилформамиде.
Реакцию проводят в гетерогенной фазе при температуре 0-10° С в течение периода времени в пределах примерно от 0,5 до примерно 6 ч.
Полученная степень сульфатирования находится внутри широких пределов в отношении к гидроксильным группам в целом и может регулироваться изменением температуры и времени реакции. В основном степень сульфатирования (определенная в виде эквивалентов сульфатных групп/г) может находиться в пределах от 1× 10-6 до 6× 10-6 экв/г при степени поперечного сшивания, равной 0,5.
Поперечносшитые полимеры, полученные по изобретению, необязательно сульфатированные, способны образовать комплекс с ионами металлов, такими как ионы цинка, меди или железа.
Указанные комплексы можно получить растворением или диспергированием до полного набухания продукта в воде и добавлением при перемешивании предпочтительно при комнатной температуре концентрированного раствора органической или неорганической соли металла, например CuCl2, ZnCl2, Fe2(SO4)3; после перемешивания в течение 12-24 ч комплекс выделяют центрифугированием или осаждением после добавления другого растворителя (например, этанола или ацетона) или отгонкой в вакууме; выделенный сырой продукт тщательно промывают дистиллированной водой так, чтобы удалить избыточные ионы. Затем комплексы лиофилизуют. Содержание ионов металлов варьирует в зависимости от используемых рабочих условий, в частности молярных соотношений полимера к ионам; концентрации и рН растворов; времени реакции и, особенно, степени сшивания.
Способ по изобретению с помощью пригодной регуляции степени поперечного сшивания и/или сульфатирования позволяет получать поперечносшитые карбоксилированные полисахариды в широких пределах форм, отличающихся различными свойствами, такими как вязкоупругость, степень гидратации, способность образовывать комплексы с ионами металлов, способность образовывать гидрогели, способность к формированию в пленки или тампоны, механическая прочность конечных материалов.
Это позволяет применять их во многих медицинских областях, в области гуманной и ветеринарной медицины и в дермокосметологии.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
ПРИМЕР 1: Гель карбоксиметилцеллюлозы, 100% поперечносшитой 1,3-диаминопропаном.
1,2× 10-3 моль соли ТВА и карбоксиметилцеллюлозы по отношению к дисахаридной единице растворяют в 30 мл ДМФА в атмосфере N2 и при перемешивании. 0,32 г хлорметилпиридилия йодида (1,2× 10-3 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при температуре 0° С на льду.
Молярное соотношение было 1 к 1, поскольку карбоксиметилцеллюлоза имеет одну функциональную карбоксильную группу на дисахаридную единицу. Через 20 мин к раствору добавляют 2 мл поперечносшивающего 1,3-диаминопропана (0,006 моль) и после сразу же также 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желеобразный продукт, который промывают ДМФА, затем помещают в H2O до полного набухания.
Затем проводят чередующиеся промывания EtOH и Н2О. После последнего промывания EtOH продукт высушивают вымораживанием.
- SD (степень набухания в воде и при комнатной температуре через 15 мин; гравиметрическое определение; высчитано по:
где Ws = масса гидратированного геля; Wd = масса сухого геля): 7,000.
- СЭМ (сканирующая электронная микроскопия): структура выглядит компактной с порами размером 15-35 мк.
- Площадь продукта при воздействии кроличьей PRP (плазма, обогащенная тромбоцитами) показывает очень пониженное наличие тромбоцитов или агрегатов по сравнению с эквивалентным продуктом, полученным с полипропиленом низкой плотности (ЕС стандарт).
ПРИМЕР 2: Гель карбоксиметилцеллюлозы, 50% поперечносшитой 1,3-диаминопропаном
1,2× 10-3 моль карбоксиметилцеллюлозы по отношению к диса-харидной единице растворяют в 30 мл ДМФА в атмосфере N2 и при перемешивании. 0,24 г хлорметилпиридилия йодида (1,2× 10-3 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при температуре 0° С на льду. Молярное соотношение равняется 2:1.
Через 20 мин к раствору добавляют 2 мл поперечносшивающего 1,3-диаминопропана (3× 10-3 моль) и после сразу же также 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желеобразный продукт, который промывают ДМФА, затем помещают в H2O до полного набухания.
Затем проводят чередующиеся промывания EtOH и Н2О. После последнего промывания EtOH продукт высушивают вымораживанием.
- SD: 8,000.
- СЭМ: наличие пор размером 13-25 мк.
- Адгезия тромбоцитов: как сообщено в примере 1.
ПРИМЕР 3: Гель альгиновой кислоты, 50% (100% по отношению к дисахаридным единицам), поперечносшитой 1,3-диаминопропаном
Соль ТВА и альгиновой кислоты получают из соли натрия ионообменом на сильной катионообменной смоле (Dovex) в Н+-форме (т.е. кислотной форме) с последующей нейтрализацией гидроокисью тетрабутиламмония (ТВА-ОН) и конечной лиофилизацией.
1,2× 10-3 моль по отношению к моносахаридной единице растворяют в 30 мл ДМФА в атмосфере N2 и при перемешивании. 0,36 г хлорметилпиридилия йодида (1,2× 10-3 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при температуре 0° С на льду. Молярное соотношение равняется 1:1.
Через 20 мин к раствору добавляют 6× 10-3 моль поперечносшивающего 1,3-диаминопропана (0,024 моль) и после сразу же также 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желеобразный продукт, который промывают ДМФА, затем помещают в Н2О до полного набухания.
Затем проводят чередующиеся промывания EtOH и Н2О. После последнего промывания EtOH продукт высушивают вымораживанием.
-SD: 5,000.
- СЭМ: структура выглядит компактной и без пор.
ПРИМЕР 4: Получение гиалуроновой кислоты, поперечносшитой с CLD=0,05 (5% имеющихся карбоксильных групп). Поперечносшивающий агент: 1,3-пропандиамин.
Натриевую соль гиалуроновой кислоты (1× 10-3 моль по отношению к дисахаридной единице) переводят в соль ТВА одним из следующих способов:
a) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в Н+-форму с помощью сильной Н+-катионообменной смолы (Amberlite IR 120); конечный раствор обрабатывают 0,5% раствором ТВА-ОН до рН примерно 9;
b) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в соль ТВА обработкой слабой катионной смолой в ТВА+-форме (Amberlite IRC 50).
В обоих случаях конечные растворы лиофилизуют. Затем соль ТВА растворяют в 15 мл безводного ДМФА, в атмосфере N2 и при 0° С, к хранившемуся раствору соли ТВА добавляют по каплям 0,02 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) в 2 мл безводного ДМФА.
Затем к реакционной смеси добавляют 0,1 мл триэтиламина и затем добавляют по каплям раствор 1,3-диаминопропана (d=0,88 в большом избытке так, чтобы легче провести поперечное сшивание активированных карбоксильных групп) в 2 мл безводного ДМФА. Когда добавление закончено, реакционную смесь перемешивают по меньшей мере в течение 30 мин и растворитель удаляют при пониженном давлении, затем остаток переводят в ДМФА, который затем удаляют отгонкой; остаток обрабатывают этанолом, этанолом-водой и в конце водой.
Затем продукт лиофилизуют и остаток подвергают анализу.
- SD (степень набухания в воде и при комнатной температуре через 15 мин; гравиметрическое определение; высчитано по:
где Ws = масса гидратированного геля; Wd = масса сухого геля): 31,000.
- Степень поперечного сшивания: 0,05 (5% первоначально имеющихся карбоксильных групп).
ПРИМЕР 5: Получение гиалуроновой кислоты, сшитой с CLD=0,05 (5% имеющихся карбоксильных групп). Поперечносшивающий агент: 1,6-диаминогексан. Активатор: хлорметилпиридилий йодид.
Поперечносшитое производное получают способом и в условиях, описанных в примере 4, используя ту же HY и тот же активатор, но вместо 1,3-диаминопропана - 1,6-диаминогексан.
ПРИМЕР 6: Получение поперечносшитой гиалуроновой кислоты с CLD=0,05 (5% имеющихся карбоксильных групп). Поперечиосшивающий агент: 0,0’-бис-(2-аминопропил) ПЭГ 500. Активатор: хлорметилпиридилий йодид.
Поперечносшитое производное получают способом и в условиях, описанных в примере 4, и используя тот же активатор, но вместо 1,3-диаминопропана - 0,0’-бис-(2-аминопропил) ПЭГ 500.
- SD: 31,000.
ПРИМЕР 7: Получение поперечносшитых гиалуроновых кислот с CLD=0,3 (30% имеющихся карбоксильных групп). Поперечносшивающий агент: 1,3-пропандиамин. Активатор: хлорметилпиридилий йодид.
0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (1× 10-3 моль по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют по каплям 0,08 г хлорметилпиридилия йодида (3,5× 10-4 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, поддерживая при 0° С. Следовательно, молярное соотношение равняется примерно 3:1.
Через 20 мин добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль), затем сразу же 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желатинообразный продукт, затем продукту дают набухнуть в воде и вновь промывают этанолом.
Конечный продукт после лиофилизации показывает под сканирующим микроскопом неоднородный образец с гладкими зонами, чередующимися с пористыми зонами.
- Степень поперечного сшивания составила 0,3 (30% от первоначально имеющихся карбоксильных групп).
ПРИМЕР 8: Получение гиалуроновой кислоты, поперечносшитой с CLD=0,5 (50% имеющихся карбоксильных трупп). Поперечносшивающий агент: 1,3-пропандиамин. Активатор: хлорметилпиридилий йодид.
0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (НУ ТВА) (1× 10-3 моль по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. 0,15 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) (6× 10-6 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при 0° С. Молярное соотношение составляет 2HY.TBA:1 CMPJ. Через 20 мин к раствору добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль). Затем добавляют 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желеобразный продукт и его тщательно промывают ДМФА. После отгонки ДМФА продукту дают набухнуть в воде и промывают этанолом перед лиофилизацией.
Полученный продукт имеет степень поперечного сшивания 0,5 и он показывает под сканирующим микроскопом зернистый внешний вид с крупными отверстиями в промежутках. При большем увеличении две морфологические картины одинаковы и показывают наличие выпячиваний округлой формы диаметром несколько микрон.
Гели подвергают набуханию в PBS и оценивают максимальную способность к набуханию.
- SD = 23,500.
Реологические свойства, оцененные на реометре Bohlin VOR при температуре 23±0,1° С, показали, что динамический модуль упругости G’ (100 Па при 10 Гц), одинаковый при двух рассматриваемых концентрациях (10 и 20 мг/мл), всегда выше, чем динамический коэффициент вязкости (G” 40 Па для 20 мг при 10 Гц и 20 Па для 10 мл при 10 Гц).
Примеры 9-12
Способами, раскрытыми в предыдущих примерах, получают поперечносшитые производные гиалуроновой кислоты, имеющие характеристики, обобщенные в следующей таблице 1, начиная с 1× 10-3 моль (0,6 г) соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония.
Полученные производные имели следующие характеристики (см. таблицу 1).
Пример 13: Сульфатирование 50% поперечносшитой HY
Производное, полученное в примере 8, диспергируют в 5 мл ДМФА при энергичном перемешивании в атмосфере азота. Добавляют раствор 1 г SО3/пиридина в моль ДМФА при 0° С и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением избытка Н2О (50 мл) и рН доводят до 9 0,1 М NaOH.
Продукт тщательно промывают этанолом и Н2O и затем лиофилизуют.
ИК-спектр показывает в дополнение к полосам исходного продукта пик при 1260 см-1 и более сильную полосу при 1025 см-1.
Гель набух в PBS с SD=33,000. 13С-ЯМР высокого разрешения показывает сигналы в Н2О при 37° С, приведенные в таблице 2. Интенсивность ЯМР-сигналов при 29,3 и 38,8 ppm (-CH2-) и сигнала при 172,5 ppm (CONH) подтверждает степень поперечного сшивания, равную примерно 50%.
Реологические свойства характеризуются динамическими модулями упругости G’ (2500 Па с 20 мг и 1000 Па с 10 мг при 10 Гц), которые всегда выше, чем динамические коэффициенты вязкости G” (600 пА с 20 мг и 150 Па с 10 мг при 10 Гц), и значительно выше, чем соответствующие значения, полученные с несульфатированной HY (13 при 50% - пример 5). Это соединение имеет время свертывания (ТТ) выше (61±5 с), чем в контроле (14,0 с) и соответствующего соединения без поперечного сшивания (14,6 с).
Соединение также активно в тесте PRP при использовании кроликов в состоянии стресса.
ПРИМЕР 14: Сульфатирование геля альгиновой кислоты
Поперечносшитый продукт после обработки EtOH высушивают вымораживанием для полного удаления влаги и подвергают сульфатированию спиртовых групп.
К 100 мл поперечносшитого продукта, диспергированного в 5 мл ДМФА, добавляют раствор SО3-пиридина (800 мг в 2 мл ДМФА). Реакцию следует проводить при 0° С в атмосфере азота и при постоянном перемешивании в течение 2 ч.
Является обязательным не дать продукту адсорбировать влагу, поскольку она ингибирует реакцию.
Через 2 ч добавляют воду, рН доводят до 9 1 М раствором NaOH, посредством этого удалив пиридин.
Сульфатированный таким образом продукт очищают в EtOH.
Анализ очищенных продуктов показал:
- ИК (пленка; см-1) 1263 (растянутый SO).
- Эквиваленты SО3-групп/г геля (в комплексах с толуидином):
5% поперечносшитый гель: 6× 10-5
50% поперечносшитый гель: 2× 10-5
100% поперечносшитый гель: 3× 10-5
SD:
5% поперечносшитый гель: 19× 10-3
50% поперечносшитый гель: 9× 10-3
100% поперечносшитый гель: 7× 10-3
ПРИМЕР 15
Используя ту же методологию, синтезируют сульфатированные производные 50% поперечносшитых продуктов из примеров 10, 11 и 12.
Колориметрические характеристики сульфатированных производных представлены в таблице 3 наряду с продуктами, происходящими из примеров 8 и 13.
ПРИМЕР 16: Сульфатирование геля карбоксиметилцеллюлозы.
Следуя способу и условиям, описанным в примере 14, получают сульфатированное производное.
Эквиваленты SО3-групп/г:
а - CMC 5% поперечносшитая: 8× 10-6
b - CMC 50% поперечносшитая: 7× 10-6
с - CMC 100% поперечносшитая: 4× 10-6
SD:
а: 20× 10-3
b: 12× 10-3
с: 9× l0-3
Claims (10)
1. Способ получения поперечно-сшитых полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, включающий а) активирование карбоксильных групп полисахарида путем взаимодействия с пригодными активирующими карбоксильные группы агентами в безводном апротонном растворителе; b) взаимодействие полисахарида с активированными карбоксильными группами с полиамином, где полиамин имеет следующую общую формулу:
R1-NH-A-NH-R2,
где R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, радикалы С1-С6 алкил, фенил или бензил;
А представляет С2-С10 алкиленовую цепь, предпочтительно С2-С6 алкиленовую цепь, необязательно замещенные гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной, аминогруппами; полиоксиалкиленовую цепь формулы
[(CH2)n-O-(CH2)n]m,
где n равно 2 или 3, m равно целому числу от 2 до 10; радикал С5-С7 циклоалкил; радикал арил или гетарил, предпочтительно 1,3- или 1,4-двузамещенный бензол.
2. Способ по п.1, где полисахарид выбирают из гиалуроновых кислот, полученных из тканей или бактерий, карбоксиметилдекстрана, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилкрахмала, альгиновых кислот, целлюлозной кислоты, N-карбоксиметил- или бутилглюканов или хитозанов; гепаринов различной молекулярной массы, необязательно десульфатированных или сукцинилированных, дерматансульфатов, хондроитинсульфатов, гепарансульфатов, полиакриловых кислот.
3. Способ по п.1 или 2, где агент, активирующий карбоксильные группы, выбирают из карбонилдиимидазола, карбонилтриазола, хлорметилпиридилия йодида, гидроксибензотриазола, п-нитрофенола, п-нитрофенилтрифторацетата, N-гидроксисукцинимида.
4. Способ по одному из пп.1-3, где полисахарид образует соль с липофильными катионами.
5. Способ по п.4, где липофильный катион представляет трибутил- или тетралкиламмоний.
6. Способ по одному из пп.1-5, где реакцию поперечного сшивания проводят в безводном диметилформамиде или тетрагидрофуране.
7. Способ по одному из пп.1-6, где полученный поперечно-сшитый полисахарид дополнительно подвергают сульфатированию гидроксильных групп путем взаимодействия с комплексом пиридина/трехокиси серы.
8. Способ по п.7, где реакцию сульфатирования проводят в диметилформамиде в гетерогенной фазе при 0-10°С в течение периода времени примерно от 0,5 до примерно 6 ч.
9. Способ по одному из пп.1-8, где поперечно-сшитый, необязательно сульфатированный, полисахарид дополнительно подвергают реакции образования комплекса с водными растворами ионов меди, цинка или железа.
10. Поперечно-сшитые полисахариды, полученные способом по пп.1-9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI98A002443 | 1998-11-11 | ||
IT1998MI002443A IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001112487A RU2001112487A (ru) | 2003-08-20 |
RU2230073C2 true RU2230073C2 (ru) | 2004-06-10 |
Family
ID=11381036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001112487/04A RU2230073C2 (ru) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6734298B1 (ru) |
EP (1) | EP1137670B1 (ru) |
JP (1) | JP2002529549A (ru) |
KR (1) | KR100685454B1 (ru) |
CN (1) | CN1144818C (ru) |
AT (1) | ATE291590T1 (ru) |
AU (1) | AU756158B2 (ru) |
BR (1) | BR9915238A (ru) |
CA (1) | CA2350665A1 (ru) |
CZ (1) | CZ303485B6 (ru) |
DE (1) | DE69924407T2 (ru) |
DK (1) | DK1137670T3 (ru) |
ES (1) | ES2237971T3 (ru) |
HK (1) | HK1041010B (ru) |
HU (1) | HU227731B1 (ru) |
IL (1) | IL143064A0 (ru) |
IT (1) | IT1303738B1 (ru) |
NO (1) | NO20012316L (ru) |
NZ (1) | NZ511308A (ru) |
PT (1) | PT1137670E (ru) |
RU (1) | RU2230073C2 (ru) |
SI (1) | SI1137670T1 (ru) |
TR (1) | TR200101325T2 (ru) |
WO (1) | WO2000027886A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200103800B (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2472809C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2013-01-20 | Колбар Лайфсайенс Лтд. | Поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения |
RU2486907C2 (ru) * | 2006-12-04 | 2013-07-10 | Джонс Хопкинс Юниверсити | Имидированный биополимерный адгезив и гидрогель |
RU2713295C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2020-02-04 | Контипро А.С. | Способ сшивания полисахаридов при помощи фотоудаляемых защитных групп |
RU2743941C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения биополимерного гидрогеля |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
US6500947B1 (en) | 2001-08-24 | 2002-12-31 | Weyerhaeuser Company | Superabsorbent polymer |
KR100493461B1 (ko) * | 2002-02-27 | 2005-06-07 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 접착분자가 부착된 천연고분자, 그의 제조방법 및 그의 용도 |
FR2839312A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Roquette Freres | Procede de transformation de matieres amylacees par traitement thermique, en l'absence de solvant, en phase ou semi-seche |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
KR100523953B1 (ko) * | 2002-08-27 | 2005-10-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
WO2004081055A1 (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-23 | Terumo Kabushiki Kaisha | 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材 |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
JP4669919B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-04-13 | コスモテック株式会社 | 医療用組成物 |
JP2007526941A (ja) | 2004-02-23 | 2007-09-20 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | バイオマス由来材料を含有する架橋ポリマー |
US7737214B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-15 | Terumo Kabushiki Kaisha | Adhesion preventive material |
JP5465832B2 (ja) | 2004-06-21 | 2014-04-09 | エボニック デグサ ゲーエムベーハー | 吸水性多糖類及びその製造方法 |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
US7393905B2 (en) * | 2004-12-29 | 2008-07-01 | Weyerhaeuser Company | Crosslinked mixed carboxylated polymer network |
US7300965B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-11-27 | Weyerhaeuser Company | Mixed polymer network |
US7241836B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-07-10 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator |
US7230049B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-06-12 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator |
US20060142476A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-06-29 | Weerawarna S A | Crosslinked carboxylated polymer |
US7541396B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-06-02 | Weyerhaeuser Nr Company | Method for making carboxyalkyl cellulose |
KR100825519B1 (ko) | 2007-01-05 | 2008-04-25 | 주식회사 바이오폴리메드 | 키토산 기재 고분자 접합체 및 그 제조방법 |
US20080293637A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
EP2207424B1 (en) | 2007-11-16 | 2014-06-04 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating purpura |
US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US8357795B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
ES2658609T3 (es) | 2008-09-02 | 2018-03-12 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos |
US8361926B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-01-29 | Evonik Stockhausen, Llc | Water-absorbing polysaccharide and method for producing the same |
US20100255068A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
FR2957254B1 (fr) | 2010-03-12 | 2016-10-14 | Allergan Ind Sas | Compositions fluides pour ameliorer les etats de la peau |
ES2729994T3 (es) | 2010-03-22 | 2019-11-07 | Allergan Inc | Hidrogeles reticulados de polisacárido y proteína-polisacárido para aumento de tejido blando |
EP2898881B1 (en) * | 2010-08-04 | 2018-10-10 | Pierrel Pharma S.R.L. | Compositions comprising supramolecular complexes of polyanionic polymers and spermidine for use in the treatment of periodontum and damaged oral tissue |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
ES2738208T3 (es) | 2011-06-03 | 2020-01-20 | Allergan Ind Sas | Composiciones de relleno dérmico que incluyen antioxidantes |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
CN103113495A (zh) * | 2013-02-03 | 2013-05-22 | 江苏天竹化工科技有限公司 | 一种可光聚合透明质酸衍生物及其制备方法 |
ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
EP3101064B1 (en) | 2014-01-31 | 2020-07-15 | Seikagaku Corporation | Diamine crosslinking agent, acidic polysaccharide crosslinked body, and medical material |
WO2016051219A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
ES2938482T3 (es) | 2015-01-16 | 2023-04-11 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Sulfato de condroitina reticulado, composición que contiene el mismo y agente de tratamiento para enfermedad ocular |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
KR102604870B1 (ko) | 2015-02-27 | 2023-11-22 | 각코호우징 조쇼 가쿠엔 | 막투과성 펩티드 사슬을 가지는 다당 유도체 |
WO2016159159A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸誘導体およびその製造方法、ならびにヒアルロン酸誘導体を含む化粧料、食品組成物および医薬組成物 |
GB201511218D0 (en) | 2015-06-25 | 2015-08-12 | Goe Ip As | Reservoir treatments |
CN105566511B (zh) * | 2016-01-27 | 2017-11-03 | 天津医科大学 | 电荷翻转普鲁兰多糖衍生物及其合成方法和用途 |
CN110961057A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-04-07 | 江苏罗格斯生物科技有限公司 | 一种绿色生物水凝胶输送系统及其制备方法 |
CN114230678B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-09-01 | 珠海通桥医疗科技有限公司 | 一种用于血管内治疗的光交联水凝胶栓塞系统及使用方法 |
CN114507359A (zh) * | 2022-02-17 | 2022-05-17 | 浙江大学 | 木质素磺酸盐的改性材料制备法及其在纳米农药中的应用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5257102A (en) * | 1975-11-06 | 1977-05-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing carboxylic acid amide |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
IT1184161B (it) * | 1985-03-14 | 1987-10-22 | Franco Conti | Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
SK278783B6 (sk) * | 1989-12-18 | 1998-02-04 | Chemický Ústav Sav | Spôsob naviazania biologicky aktívnych látok obsah |
AU660147B2 (en) * | 1990-05-04 | 1995-06-15 | Perio Products Ltd. | Colonic drug delivery system |
AU664858B2 (en) * | 1991-08-16 | 1995-12-07 | Miles A. Galin | Medicament coated refractive anterior chamber ocular implant |
JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
CA2076732C (en) * | 1992-04-17 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
US5550189A (en) * | 1992-04-17 | 1996-08-27 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
JP3107726B2 (ja) * | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | 水膨潤性高分子ゲル |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
JP4018181B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2007-12-05 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその製造法 |
JPH09176204A (ja) * | 1995-12-28 | 1997-07-08 | Kazukiyo Kobayashi | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
JPH09278803A (ja) * | 1996-04-09 | 1997-10-28 | Kuraray Co Ltd | 医療用手当材 |
JP3413062B2 (ja) * | 1996-06-19 | 2003-06-03 | キヤノン株式会社 | 糖鎖高分子化合物を含む高分子化合物及びその分解方法 |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
AU733716B2 (en) * | 1996-09-19 | 2001-05-24 | Regents Of The University Of Michigan, The | Polymers containing polysaccharides such as alginates or modified alginates |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
-
1998
- 1998-11-11 IT IT1998MI002443A patent/IT1303738B1/it active
-
1999
- 1999-11-09 CZ CZ20011651A patent/CZ303485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 DK DK99971819T patent/DK1137670T3/da active
- 1999-11-09 RU RU2001112487/04A patent/RU2230073C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 US US09/830,744 patent/US6734298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 CN CNB99813144XA patent/CN1144818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-09 DE DE69924407T patent/DE69924407T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 AU AU13803/00A patent/AU756158B2/en not_active Ceased
- 1999-11-09 KR KR1020017005930A patent/KR100685454B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 PT PT99971819T patent/PT1137670E/pt unknown
- 1999-11-09 SI SI9930767T patent/SI1137670T1/xx unknown
- 1999-11-09 NZ NZ511308A patent/NZ511308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HU HU0104075A patent/HU227731B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 TR TR2001/01325T patent/TR200101325T2/xx unknown
- 1999-11-09 IL IL14306499A patent/IL143064A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 JP JP2000581063A patent/JP2002529549A/ja active Pending
- 1999-11-09 BR BR9915238-0A patent/BR9915238A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 CA CA002350665A patent/CA2350665A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-09 ES ES99971819T patent/ES2237971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 EP EP99971819A patent/EP1137670B1/en not_active Revoked
- 1999-11-09 AT AT99971819T patent/ATE291590T1/de active
- 1999-11-09 WO PCT/EP1999/008480 patent/WO2000027886A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-10 ZA ZA200103800A patent/ZA200103800B/en unknown
- 2001-05-10 NO NO20012316A patent/NO20012316L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102741.6A patent/HK1041010B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,736 patent/US20040167098A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2472809C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2013-01-20 | Колбар Лайфсайенс Лтд. | Поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения |
RU2486907C2 (ru) * | 2006-12-04 | 2013-07-10 | Джонс Хопкинс Юниверсити | Имидированный биополимерный адгезив и гидрогель |
RU2713295C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2020-02-04 | Контипро А.С. | Способ сшивания полисахаридов при помощи фотоудаляемых защитных групп |
RU2743941C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения биополимерного гидрогеля |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2230073C2 (ru) | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов | |
KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
US7226972B2 (en) | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers | |
JP4606586B2 (ja) | 機能性キトサン誘導体 | |
AU2007296939B2 (en) | Hyaluronic acid derivatives obtained via "click chemistry" crosslinking | |
US20040127698A1 (en) | Method for producing double-crosslinked hyaluronate material | |
JP2011174079A (ja) | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 | |
ZA200605168B (en) | Compositions of semi-interpenetrating polymer network | |
EP3882279A1 (en) | Genipin-crosslinked pdrn-sacran biopolymer scaffolds | |
de Azevedo | Aldehyde-functionalized chitosan and cellulose: chitosan composites: application as drug carriers and vascular bypass grafts | |
RU2659175C1 (ru) | Композиция на основе бактериальной целлюлозы и гиалуроновой кислоты | |
López-Saucedo et al. | Hydrogels Based on Natural and/or Synthetic Polymers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070418 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101110 |