JP5604072B2 - 活性エステル化多糖およびその製造方法 - Google Patents
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Description
なお、この検討過程では、従来の製造方法で得られる活性エステル化多糖は、その乾燥製品が水不溶分を生じる場合、該活性エステル化多糖のGPC測定では、高分子側にショルダーが出現するかまたはショルダーのブロード化が認められ、高分子量成分の生成が示された。この高分子側ショルダー分画はIRスペクトルにより活性エステル化多糖の水素結合物と推測された。このような高分子量成分の生成による平均分子量(Mw)の変化に対する寄与率は必ずしも大きいとはいえず、したがって不溶分が生成してもMwの値が顕著に大きくなるともいえない。また逆に、Mwがある程度増加すると必ず不溶分を生成するともいえないが、事実として、従来の製造方法で得られる活性エステル化多糖は、減圧乾燥時および貯蔵時に経時的にMwが増加する傾向が認められ、またMwの経時的変化率がばらつくという知見も得ている。さらに、減圧乾燥時のMwの増加は貯蔵時よりも顕著であること、および減圧乾燥時のMwの増加を抑制すれば貯蔵時のMwの増加を抑制できるという知見を得ている。したがって減圧乾燥におけるMw評価は貯蔵安定性も含めた製品安定性の評価となる。
上記沈殿回収後の活性エステル化多糖は、通常、減圧乾燥する。
また本発明では、上記のような方法で得られる活性エステル化多糖を提供する。
本明細書において、カルボキシ基を有する多糖を「酸型多糖」と称する。
本発明では、酸型多糖のカルボキシ基と、求電子性基導入剤とをエステル化反応させ、生成した活性エステル化多糖を多価カルボン酸と接触させた後、活性エステル化多糖を析出させ回収する。
<酸型多糖>
酸型多糖の主鎖となる多糖は、主骨格に単糖構造を2単位以上有するものであればよく、特に制限されない。たとえば、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラムノース、フコース、リボデソース等の単糖類;トレハロース、スクロース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、メリビオース等の二糖類;ラフィノース、ゲンチアノース、メレチトース、スタキオース等の三糖以上の多糖類が、共有結合することにより形成されたもの、およびこれに対して、さらに官能基を導入したものが挙げられる。このような多糖は、天然に存在するものでも、人工的に合成されたものでもよい。
上記カルボキシ基を自己保有する天然酸型多糖としては、特に限定されないが、ガラクツロン酸を含むペクチンやヒアルロン酸等が挙げられる。
カルボキシ基を有さない多糖としては、特に限定されないが、デキストラン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
プルランは、経口薬を含む医薬添加剤として使用されており、エンドトキシン等の生物学的コンタミネーションが少ないものが好適である。プルランは、「Pullulan PI−20」(林原社)の商品名で入手可能である。
本発明で用いられるデキストリンは、入手しやすさ、用時の物性、扱い易さ、被膜形成性などを考慮して、典型的にMw10〜200kDa程度のものである。
いずれの多糖も、本発明においては、一般的に商業流通しているものを利用できる。上記医療用途で実績のある多糖は、本発明においては安全性面で好適に利用できる多糖である。
また、酸型多糖は、好ましくは、カルボキシメチル基を有するカルボキシメチル化多糖である。
なお、本発明では、酸型多糖におけるカルボキシ基は、塩が配位していない「非塩型」であることが望ましく、最終的に得られる活性エステル化多糖が塩形態ではないことが望ましい。ここで「塩」とは、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの無機塩、テトラブチルアンモニウム(TBA)などの四級アミン、ヨウ化クロロメチルピリジリウムなどのハロゲン塩などを包含する。「非塩型」とは、これらの「塩」が配位していないことであり、「塩形態ではない」とは、これらの塩を含まないことを意味する。
カルボキシ基を導入した酸型多糖は、通常、貧溶媒(通常アルコール)を用いて析出させ、減圧乾燥する。
上記のような酸型多糖と求電子性基導入剤とを反応させ、活性エステル基を形成する。この際に使用される酸型多糖は、単種であっても2種以上併用されても良い。
活性エステル基は、カルボキシ基のカルボニル炭素に、通常のアルコールよりも強い求電子性基が結合した基であり、アルカリ共存下の水存在下でエステル結合が解離する。このような活性エステル基を形成する求電子性基導入剤としては、典型的に、比較的安価に入手可能なN−ヒドロキシアミン系化合物が用いられる。具体的には、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸エチルエステル、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸アミド、N−ヒドロキシピペリジン、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシイミダゾール、N−ヒドロキシマレイミド等が代表的なものとして挙げられる。これら化合物を2種以上用いてもよい。
このなかでも、N−ヒドロキシイミド、特に、N−ヒドロキシスクシンイミド(以下、NHSとも記す)が、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易いことより好適である。
上記好ましい「非塩型」の酸型多糖であれば、通常、上記溶媒中で20℃〜120℃程度に加熱することにより溶解することができる。
脱水縮合剤は、カルボキシ基と求電子性基導入剤との縮合で生成する水分子を1つ引き抜き、すなわち脱水して、両者をエステル結合させるものである。脱水縮合剤としては、特に限定されないが、例えば、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、1−シクロヘキシル−(2−モルホニル−4−エチル)−カルボジイミド・メソp−トルエンスルホネート等が挙げられる。このなかでは、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)が、ペプチド合成分野での実績があり、商業上入手し易いことより好適である。
具体的には、酸型多糖の全カルボキシ基のモル数(Xmmol)に対する脱水縮合剤のモル数(Zmmol)の比(Z/X)が、前述の反応温度において、0.1<Z/X<50を満たす添加条件であることが好ましい。Z/Xが0.1より小さい場合、脱水縮合剤の添加量が少ないため反応効率が低く、所望の活性エステル基導入率を達成し難くなり、Z/Xが50より大きい場合、脱水縮合剤の添加量が多いため、活性エステル基の導入率は高くなるものの、得られた活性エステル化多糖が水に溶解しにくくなるからである。
また、酸型多糖の全カルボキシ基のモル数(Xmmol)に対する求電子性基導入剤のモル数(Ymmol)は、活性エステル基の導入率に応じた反応量以上を添加すれば良く、特に限定されないが、0.1<Y/X<100を満たす添加条件であることが好ましい。通常、求電子性基導入剤は、酸型多糖の全カルボキシ基1モルに対し、2〜30モルの過剰量で用いられる。
従来、上記エステル化反応により生成した活性エステル化多糖は、晶析させて回収するが、本発明では、この析出前に、活性エステル化多糖を多価カルボン酸と接触させる。
多価カルボン酸は、ジカルボン酸以上であればよいが、通常、入手容易なジカルボン酸およびトリカルボン酸から選ばれる。特に、従来医薬品添加物として実績のあるジカルボン酸としてコハク酸およびリンゴ酸、トリカルボン酸としてクエン酸が好ましい。これらを2種以上併用してもよい。
多価カルボン酸の使用量は、通常、求電子性基導入剤の仕込み1モルに対する酸当量で、通常、1当量以上、通常、1〜10当量である。この範囲であれば、最終的に水不溶物を生じない活性エステル化多糖乾燥品を得ることができる。好ましくは1.5当量以上である。あまり多すぎると乾燥時の経時的な平均分子量Mw変化率が高くなる傾向があり、好ましくは9当量以下、より好ましくは7.5当量以下である。典型的には、3当量である。
活性エステル化多糖と多価カルボン酸との接触は、具体的には、エステル化反応後の反応液に多価カルボン酸を加え、混合すればよい。混合時間は、特に制限されず、通常1〜60分である。
上記接触の後、従来と同様に活性エステル化多糖を析出させ、回収する。通常、反応液を、過剰量のアルコール、アセトンなどの貧溶媒中に注入して析出させ、デカンテーション、遠心、ろ過などの適宜の方法で回収する。析出物の貧溶媒による洗浄を少なくとも1回繰り返して精製することが好ましい。この析出・精製工程におけるろ過および/または洗浄等の手段により、未反応の求電子性基導入剤、脱水縮合剤、反応副生成物とともに反応系に供した多価カルボン酸も除去され、最終活性エステル化多糖中には実質的に多価カルボン酸は残留しない。
本発明では、この工程後の活性エステル化多糖(イニシャル)の平均分子量Mwは、エステル化前の酸型多糖とほぼ同等である。
活性エステル化多糖は、水に不安定であり、析出・精製工程後の活性エステル化多糖は通常減圧乾燥する。減圧乾燥は、45℃以下の温度で、通常、少なくとも1時間好ましくは4時間行うことが望ましい。
本発明の製造工程で得られる活性エステル化多糖は、この減圧乾燥時における経時的な分子量増大が抑制されている。減圧乾燥における経時的平均分子量(Mw)の変化率を求めた場合、一態様例として、本発明で製造されるNHSデキストリンの減圧乾燥時における経時的平均分子量(Mw)変化率は1.8未満であることが好ましく、1.4以下であることがより好ましい。なお、従来の方法で得られる活性エステル化多糖は、減圧乾燥時に通常変化率1.8%以上の経時的な平均分子量Mw増大が観察される。
上記のような本発明の方法で得られる活性エステル化多糖(乾燥品)は、架橋性材料として、通常、水に溶解して使用されるが、その際、ダマなどの不溶分を生じない。
また、活性エステル化多糖は、上記活性エステル基および活性水素含有基に加え、本発明の特性を損なわない範囲であれば、公知の元素、原子団等の官能基を広く含むことができる。このような官能基として具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素;カルボキシ基;カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基等のカルボキシアルキル基;シリル基、アルキレンシリル基、アルコキシシリル基、リン酸基等が挙げられる。このような官能基は、1種単独でも2種以上が導入されていてもよい。
また活性エステル化多糖を生体表面に適用すれば、生体表面の活性水素含有基との反応により生体表面への接着性を示す。医療用処置材としての用途では、架橋反応時の温度は通常生体温度であり、熱の架橋反応への寄与は実質的に大きくないが、本発明の活性エステル化多糖は、この温度でのアルカリ下で、架橋マトリックスを形成しうる。
以下に、実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは例として示すものであり、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
1.酸型多糖CMデキストリンの調製
500mLフラスコ中、デキストリン(名糖産業株式会社製サンデックSD#100,Mw15kDa)10gを、純水62.5gにダマや濁りがなくなるまで溶解した後、36wt%NaOH水溶液62.5gを添加して、室温で90分間撹拌した。そこに、クロル酢酸10.31g(109.1mmol)に蒸留水を加え75gとしたクロル酢酸水溶液を添加し、60℃で6時間反応させた。室温まで冷却した後、20%HCl水溶液を80mL添加し、CMデキストリンを含む反応液を得た。
次に、エタノール4450mLおよび水180mLを含む5Lビーカー中に、撹拌下、上記で得た反応液全量を注ぎ込んだ。析出物を濾集し、最初に90%エタノール水溶液2Lで、次にエタノール2Lで洗浄した後、室温で24時間減圧乾燥し、CMデキストリンを得た。
酸型多糖のカルボキシ基量の定量:酸型多糖(CMデキストリン)0.2g(Ag)を秤取り、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLと80vol%メタノール水溶液10mLとの混合溶液に添加し、25℃で3時間撹拌した溶液に、1.0%フェノールフタレイン/90vol%エタノール水溶液を滴下し、0.05mol/L硫酸を使用して酸塩基逆滴定を行い、0.05mol/L硫酸の使用量(V1 mL)を測定する。酸型多糖を添加しないブランクでの0.05mol/L硫酸の使用量(V0 mL)を測定し、下記式(1)に従い、酸型多糖のカルボキシ基量(Bmmol/g)を算出する。なお、使用した0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、0.05mol/L硫酸の力価は、ともに1.00である。
B=(V0−V1)×0.1÷A ・・・(1)
A:酸型多糖の質量(g)
B:カルボキシ基量(mmol/g)
1Lフラスコ内に、上記で得られたCMデキストリン10g(酸基量で8mmol)、DMSO300gを装入し、室温で撹拌して完全に溶解し、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(和光純薬工業社製)12g(104mmol)を添加し、室温で撹拌して完全に溶解した。次に、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(和光純薬工業社製)20.1g(104mmol)を添加して、室温で撹拌して完全に溶解した後、23℃で16時間撹拌して反応液1を得た。
上記反応液1を、表1に示す量のクエン酸と20分間混合して反応液2を得た。
メタノール/アセトン=1:4(v/v)2Lを含む3Lビーカー中、撹拌下、反応液2の全量を添加した。静置後、デカンテーションして上澄みを除去し、メタノール/アセトン=1:4(v/v)800mLを添加した。φ95mm桐山ロート,No.5A濾紙を用いて吸引ろ過し、析出物を濾集した。ロート上の濾物を、メタノール/アセトン=1:4(v/v)1600mLで洗浄した。
濾物を40℃で24時間減圧乾燥した。4時間、8時間、24時間の乾燥品NHSデキストリンのGPCによる平均分子量Mwを測定し、時間に対する変化率を求めた。変化率(%)は、時間−Mwのプロットを直線とみなした時の傾きとして算出する。また、各乾燥時間の乾燥品の溶解性試験を行った。これら結果を表1に示す。
得られた乾燥品NHSデキストリンは、ゲル化試験でのゲル化が確認された。
試薬:RO水,硝酸ナトリウム
溶離液の調製:硝酸ナトリウム8.49gを秤量し、RO水で2Lに希釈して、50mM硝酸ナトリウム水溶液とする。
試料溶液の調製:試料10mgを秤量し、溶離液10mLで希釈する。溶液を10回転倒混和し、2時間静置する。得られた溶液はメンブランフィルターに通し、測定バイアルに供する。
HPLC測定条件:
測定装置:東ソー製 ECOSEC HPLC−8320GPC
カラム:Shodex φ8.0×300mm 2本
溶離液:50mM硝酸ナトリウム水溶液
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
検出器:RI
注入量:100μL
試料0.27gをガラス試験管(15mL)に量り取り、RO水0.54mLを加えて3分間激しく撹拌する。その後、外観を観察し、不溶物の有無を確認した。
試料0.27gをガラス試験管(15mL)に量り取り、RO水0.54mLを加えて3分間激しく撹拌する。その後、0.5M炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム水溶液0.18mLを加え、10秒間激しく撹拌した後、試験管を反転させる。混合物の流動が認められなければ、ゲルが形成されたと判断した。
上記から、特に1.5〜7.5当量でのMw変化率が低く、ばらつきが少ない。
実施例1の3.酸処理におけるクエン酸に代えてコハク酸を3当量用いた以外は実施例1と同様にしてNHSデキストリンを調製した。実施例1と同様に試験した結果を表2に示す。ゲル化試験でのゲル化が確認された。
実施例1の3.酸処理におけるクエン酸に代えてリンゴ酸を3当量用いた以外は実施例1と同様にしてNHSデキストリンを調製した。実施例1と同様に試験した結果を表2に示す。ゲル化試験でのゲル化が確認された。
実施例1の3.酸処理におけるクエン酸に代えて表2に示す3種のモノカルボン酸を3当量用いた以外は実施例1と同様にしてNHSデキストリンを調製した。実施例1と同様に試験した結果を表2に示す。
実施例1の3.酸処理におけるクエン酸を用いず塩酸を3当量用いた以外は実施例1と同様にしてNHSデキストリンを調製した。実施例1と同様に試験した結果を表2に示す。
実施例1の3.酸処理を省略した以外は実施例1と同様にしてNHSデキストリンを調製したコントロール例を4例示す。実施例1と同様に試験した結果を表2に示す。
表2中には、実施例1におけるクエン酸3当量の例も併記する。
比較例1(コントロール)は、溶解性に再現性がなく、必ずMwが増加する傾向にあるが、Mw変化率がばらつき、均質なものが安定して得られない。また、モノカルボン酸または塩酸の使用では、Mw変化率が大きかったり、不溶物を生じたりして安定しない。
Claims (9)
- カルボキシ基を導入したデキストラン、カルボキシ基を導入したプルランおよびカルボキシ基を導入したデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも1種の酸型多糖のカルボキシ基とN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸エチルエステル、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸アミドおよびN−ヒドロキシマレイミドからなる群より選ばれる少なくとも1種の求電子性基導入剤とをエステル化反応させ、生成した活性エステル化多糖をコハク酸、リンゴ酸およびクエン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の多価カルボン酸と接触させた後に析出させ回収する活性エステル化多糖の製造方法。
- 前記沈殿回収後の活性エステル化多糖を減圧乾燥する請求項1に記載の製造方法。
- 前記酸型多糖が、カルボキシ基を導入したデキストリンである請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記求電子性化合物が、N−ヒドロキシスクシンイミドである請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 前記酸型多糖が、カルボキシ基を導入したデキストリンであり、前記求電子性化合物が、N−ヒドロキシスクシンイミドである請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 前記カルボキシ基がカルボン酸基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基およびカルボキシブチル基からなる群より選ばれる少なくとも1種の基である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 前記多価カルボン酸の量が、前記求電子性化合物に対し1〜9当量である請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 前記多価カルボン酸の量が、前記求電子性化合物に対し1.5〜7.5当量である請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項7または8に記載の製造方法で得られる活性エステル化多糖。
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JP2007236657A (ja) * | 2006-03-09 | 2007-09-20 | Terumo Corp | 創傷被覆材 |
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