CN101998868B - 视认性医用处置材料 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种适合作为生物体的防粘连材料、止血材料等的视认性医用处置材料。所述医用处置材料含有交联性组合物,所述交联性组合物至少含有2种成分,所述2种成分为未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐,所述未交联的交联性多糖衍生物具有活性酯基,所述活性酯基被导入多糖侧链并且在碱共存下能与活性氢反应,所述碳酸盐至少含有一种生成2价碳酸离子的碳酸盐,所述生成2价碳酸离子的碳酸盐的量以相对于该多糖衍生物的质量比计为0.03以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种适合作为生物体的防粘连材料、止血材料等的视认性(visible)医用处置材料。
背景技术
外科手术中,由手术操作导致对生物体组织产生侵袭时,在该部位的组织治愈过程中产生由炎症引起的粘连,该粘连妨碍组织和脏器的正常活动,由此存在术后并发症的问题。例如在腹腔领域,由于术后肠管和腹膜间的粘连的原因引起的肠梗阻是严重的并发症。
以防止上述术后的粘连为目的,有时使用期待具有组织和脏器间的屏障效果的、生物体吸收性的防粘连材料。
到目前为止,作为防粘连材料的材料,例如公开了微生物产生的纤维状纤维素;具有阴离子性基团(羧基、磺酸基)的酸性多糖与具有阳离子性基团(氨基)的碱性多糖例如与壳聚糖形成的聚离子络合物的干燥膜;含羧基的多糖与聚醚形成的高分子间复合体的膜;含有多糖糊精的水性制剂等。
防粘连材料当然应满足临床上的要求,另外在安全性方面如下所述地进行材料设计也很重要:避免由使用来自非生物体的材料引起感染症等的风险、降低由使用合成材料引起的成分自身或其降解物的毒性、以及具有生物体降解吸收性。进而,期望手术中预先对用时进行估计的准备操作少,对紧急应用可迅速对应,其使用时不需要特殊的装置。作为满足上述要求的材料,本申请申请人之前公开了含有交联性多糖衍生物的防粘连材料,所述交联性多糖衍生物如下得到:在已知作为生物相容性高的材料的多糖中导入活性酯基,所述活性酯基在碱条件下能与含活性氢的基团进行共价键合(参见专利文献1)。
专利文献1:国际公开第2005/087289号说明书
发明内容
本发明提供一种视认性医用处置材料,所述材料满足如上所述的对医用处置材料的要求,即具有生物相容性、不需要特殊的装置、使用时配制容易、与生物体表面的粘合性充分、且可形成对粘附物的追随性及柔软性优异的交联基质等,并且特别具有形成视认性的交联基质的特征,作为防粘连材料等应用于生物体时便利性高。
本发明人在研究将在碱存在下与含活性氢的基团反应(共价键合)形成交联基质的交联性多糖衍生物作为生物相容性材料的医用处置材料的过程中,发现使用碳酸盐作为碱时可以形成视认性的交联基质。在用于外科医疗现场的生物体粘合性的医用处置材料中,还未知有发挥视认性的材料。并且能够可见所应用的处置材料的实效状态(交联凝胶),在该用途上是极其有用的。特别是以喷雾形态使用该医用处置材料时能发挥明确的效果。基于上述发现继续进行研究,进一步发现特别是通过至少使用生成2价碳酸离子的碳酸盐作为碳酸盐,可以将视认性的医用处置材料实用化。并且还发现作为医用处置材料例如使用时进行配制的交联性多糖衍生物与磷酸碱金属盐的混合物发生凝集,无法应用,具有可用时间不足的趋势,相对于此,与上述碳酸盐的混合物可以获得充分的可用时间。基于上述发现,提供了如下所述的本发明。
(1)一种医用处置材料,所述材料含有交联性组合物,所述交联性组合物至少含有2种成分,所述2种成分为未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐,所述未交联的交联性多糖衍生物具有活性酯基,所述活性酯基被导入多糖侧链并且在碱共存下能与活性氢反应,所述碳酸盐至少含有生成2价碳酸离子的碳酸盐,所述生成2价碳酸离子的碳酸盐的量以相对于该多糖衍生物的质量比计为0.03以上。
本发明中,碳酸盐是广义的碳酸盐,包括碳酸盐及碳酸氢盐,但所谓“生成2价碳酸离子的碳酸盐(也将其称作2价阴离子性碳酸盐)”是指不含氢的碳酸盐。本发明中,碳酸盐通常作为碱发挥作用。
另外,本发明中使用的交联性多糖衍生物,即使其自身结构中不含酸基,其水溶液也多呈酸性。因此交联性多糖衍生物在碱存在下显示出自交联性,但交联反应体系整体并不限于碱条件。通常,交联反应体系在中性附近至pH超过7的弱碱性下即可显示出交联性。
本发明中,上述特定的2价阴离子性碳酸盐的量相当于大大超过多糖衍生物的交联所需的最低限的碱量。所述本发明的医用处置材料,通过相对于交联性多糖衍生物含有上述特定量的碳酸盐,可以形成内含碳酸气体的视认性凝胶(交联基质)。所述碳酸盐中,2价阴离子性碳酸盐是用于使交联性多糖衍生物充分凝胶化所必需的。2价阴离子性碳酸盐即使在上述量以下也能进行凝胶化反应得到视认性交联基质,但为了确保医用处置材料用途上要求的充分的可用时间,上述2价阴离子性碳酸盐/多糖衍生物的质量比优选为0.03以上。上述比通常为0.03~0.12。需要说明的是,如果仅针对碳酸气体的产生,则使用碳酸氢盐是有利的,但这种情况下凝胶化进行的不充分。因此本发明中,碳酸盐中上述规定的2价阴离子性碳酸盐是必需的。
(2)本发明中,2价阴离子性碳酸盐典型的为碳酸钠。2价阴离子性碳酸盐可以单独使用碳酸钠,也可以与其他碳酸盐并用。
(3)碳酸盐优选进一步含有碳酸氢盐。即,作为碳酸盐,2价阴离子性碳酸盐及碳酸氢盐的并用是本发明的优选方案例。
碳酸氢盐的典型例为碳酸氢钠,作为(3)的典型例,可以优选举出碳酸钠和碳酸氢钠的并用。
本发明中,碳酸氢盐主要用作用于缓和由2价阴离子性碳酸盐产生的强碱性的pH调节剂。
本发明中,与交联性多糖衍生物并用的碱,优选以在医用处置材料的应用对人体不产生不良影响的pH进行使用的碱,通常,使用时的pH最高在11以下,优选为pH7~10,较优选为pH8~10。
(4)本发明的优选方案例为在上述(3)中,相对于2价阴离子性碳酸盐,以0.5~1摩尔比的比例含有碳酸氢盐。
(5)本发明的医用处置材料,可以进一步含有除碳酸盐之外的碱金属盐。其他的碱金属盐只要能适用于生物体即可,没有特殊限制,可以举出磷酸、柠檬酸、乙酸等的盐。也可以含有2种以上其他的碱金属盐。
(6)上述交联性多糖衍生物可以进一步含有羧基及/或羧基烷基。
(7)以上述活性酯基衍生及未衍生羧基的总量计,相对于多糖衍生物的干燥质量,上述交联性多糖衍生物优选以0.1~5mmol/g的量、较优选以0.1~2mmol/g的量含有羧基。
本发明的交联性多糖衍生物中,活性酯基是在其羰基碳上键合有亲电子性基团的酯基,亲电子性基团优选从N-羟基胺类化合物中导入的基团,此时,活性酯基为丁二酰亚胺酯基。所述活性酯基在碱存在下,可以与含活性氢的基团反应形成共价键。需要说明的是,本发明的交联性多糖衍生物在碱的共存下进行交联反应。反应体系整体的pH根据所应用的反应环境的不同而不同,应用环境下的反应体系整体的pH不受特殊限制。上述交联性多糖衍生物应用于生物体时,与生物体表面的含活性氢的基团键合,具有对生物体表面的粘合性。另外,由于多糖骨架具有相当于含活性氢的基团的羟基,所以本发明的交联性多糖衍生物在碱存在下也具有自交联性。
本发明中,交联性多糖衍生物优选为非盐型。交联性多糖衍生物可以进一步具有羧基及/或羧基烷基。
另外,导入活性酯基的多糖(活性酯化前体),通常为具有导入的及/或自身本来具有的羧基及/或羧基烷基的酸式多糖。本发明中,所述酸式多糖也优选为非盐型。
(8)本发明中,多糖骨架优选酶降解类多糖,优选多糖为糊精的方案。没有关于糊精不适合用作生物体适用材料的报道。
交联性多糖衍生物与碳酸盐的交联性组合物,使用时混合物不易引起无法应用的凝集,能确保较长的可用时间。需要说明的是,所谓“可用时间”是指具有凝胶形成能的时间。不言而喻,糊精的交联性衍生物与碳酸盐形成的交联性组合物也具有相同效果。
(9)本发明的医用处置材料作为防粘连材料、止血材料、医用粘合材料等有用。
作为本发明医用处置材料的交联性组合物,到使用时为止,通常至少含有上述未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐2种成分,各成分的形态没有特殊限定。对于到使用时为止的形态,可以为各成分两者或其中的任一者以粉末或水溶液的形态分别包装。使用时,可以以粉末的形态应用交联性多糖衍生物,但为了得到视认性的效果,优选以溶液状态应用。优选以气溶胶或糊状物等形态使用。
(10)本发明的医用处置材料的特别优选使用形态为喷雾用液态组合物(气溶胶)。通过以液态喷雾应用在主要部位,易于在交联基质中内含碳酸气体,可以有效地得到视认性的交联基质。
未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐的各成分,优选使用具有2个以上喷嘴的喷雾器或具有在流路中具有混合部的喷嘴的喷雾器在同一应用位置进行喷雾。
本发明还可以提供一种将上述医用处置材料应用到期望部位,形成视认性交联基质的方法。
(11)上述医用处置材料形成内含碳酸气体的视认性交联基质,所述视认性交联基质也属于本发明。
本发明的医用处置材料,根据需要可以进一步含有除上述多糖衍生物之外的聚合物、其他的成分。作为其他的聚合物,可以举出1分子中具有2个以上伯氨基及/或硫醇基的聚合物等。其他的聚合物可以举出具有聚亚烷基二醇、多肽、多糖等骨架的聚合物。作为其他成分,可以举出多糖衍生物的保存剂,例如海藻糖等。
上述其他的聚合物可以为与上述各成分分别进行制剂的形态,也可以为与上述交联性多糖衍生物混合的粉末或溶液形态。
本发明的交联性多糖衍生物由于不以来源于生物体的材料及具有潜在毒性的化学物质为衍生物的骨架,所以在本质上具有生物学及化学安全性,为优异的生物相容性材料。另外该交联性多糖衍生物在碱共存下显示出自交联性,并且不需要特殊的装置,使用时配制容易,预先对用时进行估计的准备操作少,对紧急应用可迅速对应,谁都可以简便使用。除此之外,可以形成对粘附物的追随性及柔软性优异的交联基质。以与碳酸盐的组合的形式含有上述交联性多糖衍生物的未交联物而得到的本发明的医用处置材料,通过特别地形成视认性的交联基质,由此应用于生物体时的便利性优异。
附图说明
[图1]为表示试验例1中视认性试验结果的数码照片。
具体实施方式
以下具体说明本发明。
本发明的交联性多糖衍生物至少具有一个活性酯基,所述活性酯基被导入多糖侧链并且在碱共存下能与活性氢反应,因此在碱共存下通过含活性氢的基团进行交联反应。
关于导入活性酯基的原料多糖以下进行说明,但由于多糖分子本质上自身具有羟基即含活性氢的基团,所以导入了活性酯基的多糖在1分子链内同时具有活性酯基及含活性氢的基团,因此在反应条件下显示出自交联性。所述自交联性是指活性酯基和含活性氢的基团在多糖衍生物的1分子内或分子间进行反应,形成共价键。另外使用生物体表面的含活性氢的基团进行反应时,所述交联性多糖衍生物显示出对生物体表面的粘合性。需要说明的是,所谓“1分子链”或“分子内”的分子是指以通过由共价键接续的键所连接范围内的1个分子。
本说明书中,上述交联性多糖衍生物有时也称作活性酯化多糖,以下,有时也简称为多糖衍生物。
本发明的多糖衍生物为被活性酯化的多糖,本质上保持多糖骨架。因此,以下基于多糖的活性酯化方法(多糖衍生物的制备方法)的工序对多糖衍生物大致进行说明。
本发明中,被导入多糖中的活性酯基,只要在与碱共存下的水存在下,能与含活性氢的基团反应形成共价键即可。所述活性酯基通常为在多糖分子自身具有的、或是导入的羧基及/或甲基羧基的羰基碳上键合比普通的酯强的亲电子性基团而形成的基团。
具体而言所述活性酯基以“-COOX”表示时,形成醇部位“-OX”的上述亲电子性基团优选为从N-羟基胺类化合物中导入的基团。原因在于N-羟基胺类化合物为比较廉价的原料,因此活性酯基的导入在工业上易于实施。作为用于形成“-OX”的N-羟基胺类化合物,具体而言,代表性地可以举出N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯、2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸酰胺、N-羟基哌啶等。
本发明中,多糖衍生物的活性酯基可以单独存在1种,也可以存在2种以上。
上述活性酯基中,优选丁二酰亚胺酯基。
本发明中,导入活性酯基的、构成多糖衍生物主骨架的多糖只要在主骨架中具有2单元以上的单糖结构即可,没有特殊限制。上述多糖可以举出下述单糖类、二糖类、三糖以上的多糖类通过共价键合形成的多糖及对其进一步导入官能团的多糖,所述单糖类为阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖、脱氧核糖等;所述二糖类为海藻糖、蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、蜜二糖等,所述三糖以上的多糖类为棉籽糖、龙胆三糖、松三糖、水苏糖等。本发明中,所述多糖可以为天然存在的多糖,也可以为人工合成的多糖。另外,本发明的多糖衍生物可以以单独1种、或2种以上的多糖为骨架。
对作为多糖衍生物主骨架的多糖的质均分子量没有特殊限制。优选相当于数十~数千个上述单糖类、二糖类或三糖以上的多糖类键合得到的质均分子量为5,000~250万的多糖。这是由于如果为上述多糖,则本发明的多糖衍生物交联后的凝胶的硬度容易调节,在1分子链中容易导入多个活性酯基及含活性氢的基团。优选Mw(质均分子量)为1万~100万的多糖。
向多糖中导入活性酯基“-COOX”时,通常使用具有羧基及/或羧基烷基(有时也将它们统称为羧基)的多糖(以下也称作酸式多糖)。此处所谓羧基烷基,如例举的羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧基异丙基、羧丁基等所示,是羧基键合于烷基骨架上得到的官能团。
酸式多糖只要在交联性多糖衍生物的前体阶段为酸式即可,可以为自身具有羧基的天然多糖,也可以在其自身不具有羧基的多糖上导入羧基及/或羧基烷基的多糖。上述酸式多糖中,优选具有羧基的天然多糖、导入羧基的羧化多糖、导入羧甲基的羧甲基化多糖、导入羧乙基的羧乙基化多糖。较优选具有羧基的天然多糖、导入羧基的羧化多糖、导入羧甲基的羧甲基化多糖。
作为上述自身具有羧基的天然多糖,没有特殊限定,可以举出含有半乳糖醛酸的果胶或透明质酸等。例如,果胶可以举出CP Kelco公司(Danmark)的“GENUE果胶”,透明质酸可以举出纪文公司(日本)的“透明质酸FCH”,可以使用普通的商业流通的产品。果胶为以半乳糖醛酸为主成分的多糖。果胶的约75~80%以上由半乳糖醛酸组成,作为其他的成分,主要由其他的糖组成。果胶为半乳糖醛酸和其他糖以上述的比例键合得到的多糖。透明质酸在眼科用手术辅助剂或变形性膝关节症治疗药等中被使用。透明质酸不含半乳糖醛酸。
本发明中,多糖衍生物的羧基及/或羧基烷基优选不配位盐的“非盐型”,优选最终得到的多糖衍生物为非盐形态。此处所谓“盐”包括碱金属、碱土金属等的无机盐、四丁铵(TBA)等季铵、碘化氯甲基吡啶等卤化盐等。所谓“非盐型”是指未配位上述“盐”,所谓“非盐形态”是指不含上述盐。
作为导入上述羧基及/或羧基烷基的多糖,没有特殊限定,可以举出葡聚糖、茁酶多糖、糊精等。
上述葡聚糖用作代用血浆液。作为葡聚糖,可以举出AmershamBioscience公司(日本)的“Dextran T fractions”、茁酶多糖可以举出林原公司(日本)的“Pullulan PI-20”。茁酶多糖用作包括口服药的药品添加剂,优选内毒素等生物学污染少的茁酶多糖。
糊精为淀粉的水解产物,为分子链长度不同的葡萄糖聚合物的混合物。糊精中葡萄糖单元主要是α-1,4键,通常以某程度的比例含有α-1,6键。本发明中,糊精原料的淀粉种类没有特殊限定,因此α-1,6键的存在比例也没有特殊限定。
本发明中使用的糊精,从易于获得、使用时的物性、易于操作、被膜形成性等考虑,典型的是Mw为1~10万左右的糊精。
本发明中,任一种多糖也可以使用普通商业流通的多糖。上述在医疗用途中具有实际效果的多糖为本发明中在安全性方面可优选使用的多糖。上述多糖中,糊精由于下述几点而为特别优选的多糖,即过敏性休克未被报道、在腹膜透析中也具有实际使用效果、未报道在生物体适应上的不良情况。
多糖的羧化反应可以使用公知的氧化反应没有特殊限制地进行。羧化反应的种类没有特殊限定,例如可以举出四氧化二氮氧化、发烟硫酸氧化、磷酸氧化、硝酸氧化、过氧化氢氧化,各种氧化均可以使用试剂选择通常已知的反应进行。各反应条件可以根据羧基的导入量适当设定。例如,使作为原料的多糖混悬于氯仿或四氯化碳中,通过加入四氧化二氮来氧化多糖的羟基,由此可以制备羧化多糖(多糖的羧化体)。
另外,羧基烷基化反应可以使用公知的多糖的羧基烷基化反应,没有特殊限定,具体而言,羧甲基化反应时,可以选择在将多糖进行碱化后使用一氯乙酸的反应。其反应条件可以根据羧甲基的导入量适当设定。
本发明中,作为在多糖中导入羧基的方法,也可以使用上述羧化或羧基烷基化中的任一种方法,没有特殊限定,但从羧基导入反应引起的多糖分子量降低的少、比较易于控制羧基的导入量的方面考虑,优选羧基烷基化,特别优选羧甲基化。
另外本发明中,羧基的导入未特别限制为向其自身不具有羧基的多糖中导入。对其自身具有羧基的天然多糖例如上述透明质酸等,也可以进一步导入羧基及/或羧甲基。对如上所述的酸式多糖的羧基及/或羧甲基进行活性酯化时,酸式多糖可以单独使用,也可以2种以上并用进行使用。
用于活性酯化的酸式多糖,其每1g干燥质量的羧基(将该基团视为1分子)量通常为0.1~5mmol/g,优选为0.4~3mmol/g,较优选为0.6~2mmol/g。上述羧基量的比例小于0.1mmol/g时,从该基团衍生的作为交联点的活性酯基数不充分的情况较多。另一方面,羧基量的比例高于5mmol/g时,多糖衍生物(未交联)难溶于含水的溶剂中。
本发明中,最终的交联性多糖衍生物具有活性酯,同时也可以具有未被活性酯化的羧基(羧基及/或羧基烷基)。此时,最终的交联性多糖衍生物中活性酯基和羧基的总和为上述羧基量。
上述酸式多糖的活性酯化方法(多糖衍生物的制备方法)没有特殊限制,例如可以举出在脱水缩合剂的存在下使上述酸式多糖与亲电子性基团导入剂反应的方法、使用从具有活性酯基的化合物中将活性酯基导入多糖的酯交换反应的方法等。其中,本发明中优选前一种方法,以下主要对该方法(也称作本发明的方法)进行说明。
进行本发明的上述优选方法时,通常将上述酸式多糖配制成非质子性极性溶剂的溶液以供反应。更具体而言,该方法可以举出进行如下所述的溶液配制工序及反应工序的方法,进一步进行反应产物的精制工序及干燥工序的方法,所述溶液配制工序为使具有羧基或羧基烷基的多糖溶解在非质子性极性溶剂中的工序,所述反应工序为在该溶液中添加亲电子性基团导入剂和脱水缩合剂使多糖的羧基或羧基烷基进行活性酯化的工序。
溶液配制工序中,将多糖加到溶剂中,加热至60℃~120℃,由此实现多糖在非质子性极性溶剂中的溶解。
因此,作为通过上述方法被活性酯化的酸式多糖,上述举出的多糖中,优选使用在60℃~120℃范围的温度下能溶解在非质子性极性溶剂中的多糖。具体而言,用于导入亲电子性基团的反应中使用的多糖,从对非质子性极性溶剂的溶解性方面考虑,优选羧基或羧甲基的平衡阳离子(counter cation)种为质子的酸性型。酸性型在非盐形态方面与上述“非盐型”意义相同。
所谓“非质子性极性溶剂”是指不具有下述质子的极性溶剂,所述质子能与具有电正性官能团的亲核剂形成氢键。可以在本发明的制备方法中使用的非质子性极性溶剂没有特殊限定,可以举出二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。由于多糖在溶剂中的溶解性良好,所以可以优选使用二甲基亚砜。
反应工序中,在如上所述的酸式多糖溶液中添加亲电子性基团导入剂和脱水缩合剂,使多糖的羧基及/或羧甲基活性酯化。活性酯化时的反应温度没有特殊限定,但优选为0℃~70℃,较优选为20℃~40℃。反应时间根据反应温度的不同而不同,通常为1~48小时,优选为12小时~24小时。
“亲电子性基团导入剂”是在羧基或羧基烷基中导入亲电子性基团,使它们变为活性酯基的试剂。作为亲电子性基团导入剂,没有特殊限定,可以使用肽合成中普遍使用的活性酯衍生性化合物,作为其例子之一,可以举出N-羟基胺类活性酯衍生性化合物。作为N-羟基胺类活性酯衍生性化合物,没有特殊限定,例如可以举出N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯、2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸酰胺、N-羟基哌啶等。其中,由于N-羟基丁二酰亚胺在肽合成领域具有实际效果,商业上易于获得,故优选。
“脱水缩合剂”为使用亲电子性基团导入剂使羧基或羧基烷基形成活性酯基时,将羧基或羧基烷基与亲电子性基团导入剂缩合生成的1个水分子脱去,即进行脱水,使两者进行酯键合的物质。作为脱水缩合剂,没有特殊限定,例如可以举出1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、1-环己基-(2-吗啉基-4-乙基)-碳二亚胺·中位对-甲苯磺酸盐等。其中,由于1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)在肽合成领域具有实际效果,商业上易于获得,故优选。
精制工序中,在反应工序结束后,通过常规的再沉淀、过滤及/或洗涤等手段从反应溶液中除去未反应的亲电子性基团导入剂、脱水缩合剂及反应副产物,可以得到本发明的多糖衍生物。
干燥工序中,为了从上述精制工序中得到的多糖衍生物中除去洗涤溶剂,可以通过常规使用的方法进行干燥。
为了得到粉状的多糖衍生物,可以通过对上述干燥的多糖衍生物进行破碎或粉碎,如果需要可以进行粒径调节来调整粒径的范围从而获得。为了使粒径减小,没有特殊限定,可以进行冷冻粉碎、粉碎机粉碎及/或分粒。破碎、粉碎后,通过筛分可以调整为任意的粒度分布。平均粒径没有特殊限定,平均粒径优选为数十nm~数百μm。
本发明中,如上所述最终的多糖衍生物的活性酯基量优选为0.1~2mmol/g,通过在上述中控制向活性酯化原料多糖的羧基中导入的活性酯基的导入量,可以得到所述的多糖衍生物。
为了控制活性酯基的导入量,可以在上述反应工序中调节亲电子性基团导入剂和脱水缩合剂的混合量。具体而言,脱水缩合剂的摩尔数(Zmmol)相对于多糖全部羧基的摩尔数(Xmmol)之比(Z/X),在上述的反应温度下,优选为满足0.1<Z/X<50的添加条件。原因在于,Z/X小于0.1时,由于脱水缩合剂的添加量少所以反应效率低,难以达成期望的活性酯基的导入率,Z/X大于50时,由于脱水缩合剂的添加量多,所以活性酯基的导入率高,但所得的多糖衍生物难溶于水。
亲电子性基团导入剂的摩尔数(Ymmol)相对于多糖的全部羧基的摩尔数(Xmmol),只要添加与活性酯基的导入率相对应的反应量以上即可,没有特殊限定,优选为满足0.1<Y/X<100的添加条件。
本发明的多糖衍生物在被导入活性酯基后,通常在多糖骨架分子内具有吡喃葡萄糖环所具有的羟基,因此自身具有含活性氢的基团,但分子内的含活性氢的基团并不限定于此,根据需要可以进一步具有导入分子内的含活性氢的基团。此时,多糖衍生物具有的含活性氢的基团可以为1种也可以为2种以上。
本发明的多糖衍生物,除了上述活性酯基及含活性氢的基团之外,只要在不破坏本发明特性的范围内,可以广泛含有公知元素、原子团等官能团。
作为上述官能团,具体而言,可以举出氟、氯、溴、碘等卤素;羧基;羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧基异丙基等羧基烷基;甲硅烷基、亚烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基、磷酸基等。上述官能团可以单独导入1种也可以导入2种以上。
本发明中使用的多糖衍生物,在分子内至少具有1个上述活性酯基,但为了形成交联基质,通常1分子中具有2个以上上述活性酯基。来自天然原料的多糖,由于多为分子量不同的分子的混合物,所以活性酯基含有率以其每1g干燥质量的活性酯基量表示是合适的。也根据其使用目的不同而不同,但多糖衍生物每1g干燥质量的活性酯基含有率优选为0.1~5mmol/g。
活性酯基的导入率(%)可以如下表示:用得到的多糖衍生物中的活性酯基含量摩尔量(AE)相对于酸式多糖具有的全部羧基(TC)之比(AE/TC)乘以100。
活性酯基导入率例如可以使用Biochemistry Vol.14,No.7(1975),p1535-1541公开的方法确定。
具体而言,在活性酯基为由N-羟基丁二酰亚胺衍生的酯基(以下也简记作NHS)的例子中,NHS导入率为所得多糖衍生物的活性酯基含量相对于每单位质量酸式多糖中存在的羧基含量及羧甲基含量之比,可以如下求出。
为了绘制N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的标准曲线,配制0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5.0、10mM的NHS标准水溶液。在1mL各NHS标准水溶液中添加2N的氢氧化钠水溶液0.2mL,在60℃下加热搅拌10分钟。放冷后,添加0.85N的盐酸1.5mL及0.05%FeCl3/1N盐酸溶液0.75mL,使用分光光度剂测定吸收波长为500nm的吸光度(FeCl3;和光纯药工业公司制)。以各NHS水溶液的浓度为X轴,以吸光度为Y轴作图,进行线性拟合,得到下述用于算出NHS浓度的数学式(2)。
Y=αX+β......(2)
X:NHS浓度(mM)
Y:波长500nm处的吸光度
α=0.102(斜率)
β=0.0138(截距)
r=0.991(相关系数)
通过用以吸光度为基础算出的X(mM)乘以测定溶液的容量(3.45mL),可以求出下述样品中的NHS基团含量(C mmol)。
然后,称取0.01g活性酯化多糖,添加到1mL纯水中,在25℃下搅拌3小时后,添加2N的氢氧化钠水溶液0.2mL,在60℃下加热搅拌10分钟。放冷至室温后,添加0.85N的盐酸1.5mL,使用过滤棉从含有不溶物质的所得溶液中除去不溶物质后,添加0.05%FeCl3/1N盐酸溶液0.75mL,在波长为500nm处测定吸光度。吸光度测定值超过NHS标准溶液的浓度为5mM时的吸光度时,用纯水进行稀释(稀释倍数为H)。使用算出NHS浓度的上述数学式(2),由吸光度测定值算出活性酯化多糖的NHS基团含量(C mmol)。然后,通过下述数学式(3),求出活性酯化多糖的NHS导入率。
NHS导入率(%)={(C×H)/0.01}/B×100......(3)
B:活性酯化多糖的酸式多糖中的全部羧基量(mmol/g)
C:活性酯化多糖的NHS基团含量(mmol)
上述中,活性酯基的导入率低于100%时,交联性多糖衍生物同时具有活性酯基和酸式多糖的羧基及/或羧甲基。
作为本发明的交联性多糖衍生物的优选方案例,可以举出多糖为Mw7万~9万的糊精、NHS基团导入量为0.5~0.7mmol/g、羧甲(CM)基导入量为0.7~0.9mmol/g的NHS糊精。
如上所述的多糖衍生物,在碱共存下,可以与含活性氢的基团反应形成交联基质。将不使用其他交联剂,能够在自身分子链内、或分子链间通过共价键合形成交联结构的性质定义为自交联性时,本发明的多糖衍生物为自交联性多糖。碱共存下是指存在pH大于7的水分的条件。作为本发明的医用处置材料的用途中,由于热实质上对交联反应的帮助不大,所以交联反应时的温度通常为生物体温度,在该温度下的碱共存下,能形成交联基质,本发明的医用处置材料,特别是相对于多糖衍生物,以质量比计,以0.03以上的量、通常以0.03~0.12的量含有作为碱起作用的2价阴离子性碳酸盐。
上述2价阴离子性碳酸盐,只要在水中生成2价碳酸离子(2-)即可,没有特殊限制,例如可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁等。
2价阴离子性碳酸盐通常至少为碳酸钠,可以为单独的碳酸钠,也可以与其他2价阴离子性碳酸盐并用。
本发明中,作为能与2价阴离子性碳酸盐并用的碳酸氢盐,可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾。2价阴离子性碳酸盐及碳酸氢盐的并用中,优选碳酸氢盐/2价阴离子性碳酸盐的摩尔比为0.5~1。
2价阴离子性碳酸盐及碳酸氢盐的优选并用例为碳酸钠及碳酸氢钠。
作为能够包含在本发明的医用处置材料中的上述除碳酸盐之外的碱金属盐,可以举出磷酸氢二钠、磷酸二氢钾等磷酸类缓冲液,柠檬酸三钠等柠檬酸类缓冲液,乙酸-氨类缓冲液等。
本发明中,所谓“交联结构”是指在本发明的多糖衍生物的1分子链内及/或多个分子链间形成共价键,结果多糖衍生物的分子链形成网状的三维结构。通过上述交联,活性酯基和含活性氢的基团可以在1分子链内键合,也可以在多个分子间共价键合而交联。作为交联形成反应前为水溶性的本发明的多糖衍生物,随反应的进行形成交联结构,流动性降低,变为水不溶性的块状物(含水凝胶),形成多糖交联体(交联基质)。本发明中的交联基质内含碳酸气体,可以通过目视确认凝胶的存在。
本发明中,参与与活性酯基的反应的含活性氢的基团,只要为在本发明特定的反应条件下,能与上述活性酯基反应形成共价键的、存在于生物体表面上的含活性氢的基团即可,其种类没有特殊限定。例如为羟基、伯氨基或仲氨基、硫醇基等。
本发明的医用处置材料根据需要可以进一步含有除上述多糖衍生物之外的聚合物。作为其他的聚合物,可以举出1分子中具有2个以上伯氨基及/或硫醇基的聚合物等。其他的聚合物可以举出具有聚亚烷基二醇、多肽、多糖等骨架的物质。
其他的聚合物没有特殊限定,优选使用在1分子其他的聚合物中具有2个以上伯氨基、硫醇基、或羟基的物质。具体而言,作为其他的聚合物,可以举出聚亚烷基二醇衍生物、多肽、多糖或其衍生物。其他的聚合物也可以2种以上并用。
作为上述聚亚烷基二醇衍生物,可以举出聚乙二醇(PEG)衍生物、聚丙二醇衍生物、聚亚丁基二醇衍生物、聚丙二醇-聚乙二醇的嵌段共聚物衍生物、无规共聚物衍生物。并且,作为聚乙二醇衍生物的基本聚合物骨架,可以举出乙二醇、双甘油、季戊四醇、六甘油。作为多肽,没有特殊限定,可以举出胶原、明胶、白蛋白或聚赖氨酸。作为多糖,没有特殊限定,可以举出果胶、透明质酸、甲壳质、壳聚糖、羧甲基甲壳质、羧甲基壳聚糖、硫酸软骨素、硫酸明胶、硫酸角质、肝素或它们的衍生物。
另外,本发明的医用处置材料,在不破坏本发明特性的范围内,可以进一步含有广泛公知的添加剂。此时,特别优选使用生物体中允许使用的添加剂。作为添加剂没有特殊限定,可以举出硫化促进剂、填充剂、增塑剂、软化剂、稳定剂、脱水剂、着色剂、防淌剂、增稠剂、物性调节剂、增强剂、触变剂、防老化剂、阻燃剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、颜料、溶剂、载体、赋形剂、防腐剂、粘合剂、抗氧化剂、膨化剂、等渗剂、助溶剂、保存剂、缓冲剂、稀释剂等。可以含有它们中的1种或2种以上。
作为添加剂,具体而言,可以举出水、生理盐水、药品中允许使用的有机溶剂、明胶、胶原、海藻糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原酸胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、酪蛋白、琼脂、双甘油、丙三醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖、PBS、非离子性表面活性剂、生物体内降解性聚合物、无血清培养基、允许作为药品添加物的表面活性剂或生物体内允许使用的生理pH的缓冲液等。
载体可以根据使用部位从上述物质中进行适当选择或组合选择,但并不限定于此。
其中,作为多糖衍生物的保存剂,可以优选举出海藻糖。
本发明的医用处置材料中,多糖衍生物及碳酸盐通常为至使用时混合的非接触状态。并且,含有其他成分时根据其种类而不同,但是可以为至使用时与多糖衍生物接触的状态,也可以以分开的状态提供。
本发明的医用处置材料的优选方案,可以使用适当的喷射剂配制为气溶胶或糊状物等制剂。特别优选的使用形态为喷雾用液态组合物(气溶胶)。通过以液态的形式喷雾应用到主要部位,易于使交联基质中内含碳酸气体,可以有效地获得视认性的交联基质。
未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐的各成分优选使用具有2个以上喷嘴的喷雾器或具有在流路中有混合部的喷嘴的喷雾器等在同一应用位置进行喷雾。
本发明的医用处置材料作为防粘连材料、止血材料、医用粘合材料等有用。特别是作为防粘连材料有用。
所谓防粘连材料,是指在生物体的防粘连位置或其附近出于防粘连的目的而使用的物质,由对生物体有害毒性低的安全成分形成,允许用于生物体。防粘连材料可以在生物体内具有降解性,也可以为非可降解性,但优选为生物体降解性。通过在目标位置附上防粘连材料,覆盖预计会发生粘连的位置,可以阻止粘连,发挥防粘连效果。
以下给出实施例更具体地说明本发明,但它们仅作为例子给出,本发明不受它们的任何限定。
实施例
(合成例1)NHS糊精的制备
1.活性酯化原料的制备
酸式多糖羧甲基糊精(以下记作CM糊精)的制备
在500mL烧瓶中,将10g糊精(商品名为SUNDEK SD#100,三和淀粉公司,质均分子量为1.5万)溶解在62.5g纯水中。添加36wt%的氢氧化钠水溶液62.5g,在室温下搅拌90分钟。向其中添加氯乙酸水溶液,所述氯乙酸水溶液是在10.91g(109.1mmol)氯乙酸中加入蒸馏水使其为75g而制备的,在60℃下反应6小时。冷却至室温后,添加20%的HCl水溶液80mL,得到含有CM糊精的反应液。
然后,在装有4450mL乙醇及180mL水的5L烧杯中,在搅拌下添加上述得到的全部反应液。过滤收集析出物,先用90%的乙醇水溶液2L、然后用2L乙醇进行洗涤,之后,在室温下减压干燥24小时,得到CM糊精。求出上述得到的CM糊精的羧基及羧甲基的基团量(mmol/g),结果为0.8mmol/g。以下说明上述基团量的定量方法。
羧基及羧甲基的定量:称取0.2g(A(g))酸式多糖,添加到0.1mol/L的氢氧化钠水溶液20mL和80vol%的甲醇水溶液10mL的混合溶液中,在25℃下搅拌3小时。在所得溶液中,滴加3滴1.0%酚酞(W/V)/90vol%乙醇水溶液作为指示剂,使用0.05mol/L硫酸进行酸碱反向滴定,测定0.05mol/L硫酸的使用量(V1mL)(酚酞为和光纯药工业公司制)。另外,对于除了不添加酸式多糖之外同样进行操作所得的空白样品,测定0.05mol/L硫酸的使用量(V0mL)。根据下述式(1)算出酸式多糖的羧基及羧甲基的基团量(Bmmol/g)。需要说明的是,使用的0.1mol/L的氢氧化钠水溶液、0.05mol/L的硫酸的效价均为1.00。
B=(V0-V1)×0.1÷A...(1)
A:酸式多糖的质量(g)
B:羧基及羧甲基的基团量(mmol/g)
2.CM糊精的活性酯化
在1L烧瓶内装入上述得到的CM糊精(羧甲基基团量为0.8mmol/g)的10g(8mmol)、300g DMSO,在室温下搅拌使其完全溶解。然后,添加9.3g(80mmol)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)(和光纯药工业公司制),在室温下搅拌使其完全溶解。然后,添加15.4g(80mmol)1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(和光纯药工业公司制),在室温下搅拌使其完全溶解,之后,在室温下搅拌16小时,得到含有NHS糊精的反应液。
然后,在装有2L乙醇/丙酮=1∶1(v/v)的3L烧杯中,在搅拌下添加上述得到的含有NHS糊精的全部反应液。过滤析出物(桐山漏斗),先用800mL乙醇/丙酮=1∶1(v/v)、然后用800mL丙酮在漏斗上进行洗涤。在室温下减压干燥过滤物24小时,得到NHS糊精。
使用之前说明的方法求出的上述所得NHS糊精的NHS导入率为75%。
(试验例1)视认性试验
量取0.4ml上述得到的NHS糊精的20wt%溶液,装入聚丙烯制试管中,作为实施例在其中加入0.5M碳酸钠/0.5M碳酸氢钠的混合液(pH为9.2)0.1mL,另外作为比较例在其中加入1.0M的磷酸氢二钠(pH为8.4)0.1mL,放置2分钟。将该反应物置于印有文字的片材上。数码照片如图1所示。
如照片所示,本发明的实施例(参见图1(A))的反应物混悬,未透出下方文字,可见发生凝胶化。另一方面,比较例(参见图1(B))的反应物凝胶化后为透明,下方文字透出可见。
与上述相同地加入0.1ml表1所示的各种碱材,只要透过反应物不能够确认文字则判定为有视认性(○),能确认文字则判定为无视认性(×)。结果如表1所示。
(试验例2)可用时间的评价
将NHS糊精溶解在RO水(反浸透过滤水)中,放置任意时间(0分钟、20分钟、30分钟、60分钟)后,以表1所示量加入表1中记载的碳酸盐及/或其他碱金属盐,轻微振荡混合。加入各种盐20秒后反转试管,内容物不流动则判定为○,流动则判定为×。结果如表1所示。
如表1所示,NHS糊精通过与本发明中特定量的2价阴离子性碳酸盐组合,显示出较长的可用时间,并且形成视认性的交联凝胶(试验号1、2、4及5)。相对于此,不使用2价阴离子性碳酸盐时,NHS糊精的磷酸类、柠檬酸类碱产生的交联凝胶未显示出视认性(试验号9、10)。另外它们的可用时间也不充分。
即使使用2价阴离子性碳酸盐,为不满足本发明中特定量的量时,显示出不能得到视认性且可用时间不充分(试验号3),或即使得到视认性但作为医用处置材料可用时间不充分(试验号6)。
[表1]
Claims (10)
1.一种医用处置材料,所述材料含有交联性组合物,所述交联性组合物至少含有2种成分,所述2种成分为未交联的交联性多糖衍生物和碳酸盐,所述未交联的交联性多糖衍生物具有活性酯基,所述活性酯基被导入多糖侧链并且在碱共存下能与活性氢反应,所述碳酸盐至少含有一种生成2价碳酸离子的碳酸盐,所述生成2价碳酸离子的碳酸盐的量以相对于所述多糖衍生物的质量比计为0.03以上,所述碳酸盐进一步含有碳酸氢盐。
2.如权利要求1所述的医用处置材料,其中,所述生成2价碳酸离子的碳酸盐为碳酸钠。
3.如权利要求1所述的医用处置材料,其中,相对于所述生成2价碳酸离子的碳酸盐,以0.5~1摩尔比的比例含有所述碳酸氢盐。
4.如权利要求1~3中任一项所述的医用处置材料,进一步含有除所述碳酸盐之外的碱金属盐。
5.如权利要求1~4中任一项所述的医用处置材料,其中,所述交联性多糖衍生物进一步含有羧基及/或羧基烷基。
6.如权利要求1~5中任一项所述的医用处置材料,以所述活性酯基衍生及未衍生的羧基的总量计,相对于多糖衍生物的干燥质量,所述交联性多糖衍生物以0.1~5mmol/g的量含有羧基。
7.如权利要求1~6中任一项所述的医用处置材料,其中,所述多糖为糊精。
8.如权利要求1~7中任一项所述的医用处置材料,其中,所述医用处置材料为防粘连材料及/或止血材料及/或医用粘合材料。
9.如权利要求1~8中任一项所述的医用处置材料,其中,所述医用处置材料为喷雾用液态组合物。
10.一种视认性交联物,为由权利要求1~9中任一项所述的医用处置材料形成的内含碳酸气体的视认性交联物。
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