JP5414023B2 - 薬物送達デバイス - Google Patents
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Classifications
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- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Description
本願は、2007年8月13日に出願された、米国仮特許出願第60/964,488号の利益と、この仮出願に対する優先権を主張し、この仮出願の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、一般に、生体適合性の架橋ポリマー、これらのポリマーの調製法および使用法、ならびに、インビボで薬物を放出するためのこれらのポリマーの使用に関する。
生体適合性の架橋ポリマーは、薬物、および、ヒトを含む動物において見られる種々の疾患状態の外科的処置において使用され得る。生体適合性の架橋ポリマーは、種々の方法により形成され得る。例えば、特許文献1は、生体適合性の架橋ポリマーを形成するための、フリーラジカル光重合可能なモノマーの使用を開示する。医療用途のために使用される他の生体適合性の架橋ポリマーとしては、求電子−求核重合を用いて形成されるポリマー(特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6において開示されるポリマーを含む)が挙げられる。
本開示は、薬物送達デバイスとして使用するために適した組成物を提供する。一実施形態において、本開示の薬物送達デバイスは、生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルと少なくとも1種の薬物とを含み得る。この生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、少なくとも3種の薬物放出プロフィールを備え得、この少なくとも3種の薬物放出プロフィールは、約0日〜約10日の第一の薬物放出プロフィールと、約0日〜約30日の第二の薬物放出プロフィールと、約0日〜約180日の第三の薬物放出プロフィールとを備える。
(項目1)
生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルと
少なくとも1種の薬物と
を含む薬物送達デバイスであって、該生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、約0日〜約10日の第一の薬物放出プロフィールと、約0日〜約30日の第二の薬物放出プロフィールと、約0日〜約180日の第三の薬物放出プロフィールとを含む、少なくとも3つの薬物放出プロフィールを備える、薬物送達デバイス。
(項目2)
項目1に記載の薬物送達デバイスであって、前記ヒドロゲルが、以下:
約2000未満の架橋前分子量を有する架橋合成クロスリンカー分子を含有する、少なくとも1つの生体適合性クロスリンカー領域と;
該クロスリンカー分子の架橋前の分子量の約7倍より大きい架橋前分子量を有する架橋合成ポリマー分子を含有する、少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域と、
を備え、前記生体適合性の架橋ポリマーは、該クロスリンカー領域と該官能性ポリマー領域との間に少なくとも3つの結合を備え、該結合は、少なくとも1つの求電子性官能基と少なくとも1つの求核性官能基との反応生成物であり、該少なくとも1つの求電子性官能基と該少なくとも1つの求核性官能基とが反応して、該ヒドロゲルを形成する、薬物送達デバイス。
(項目3)
前記ヒドロゲルの前記生体適合性クロスリンカー領域が、水溶液中に少なくとも1g/100mlの可溶性を有する、項目2に記載の薬物送達デバイス。
(項目4)
前記生体適合性の架橋ポリマーが、さらに、少なくとも1つの生分解性結合を含む、項目2に記載の薬物送達デバイス。
(項目5)
前記ヒドロゲルの前記クロスリンカー領域と前記官能性ポリマー領域との間の前記結合のうち少なくとも1つが、生分解性である、項目2に記載の薬物送達デバイス。
(項目6)
項目1に記載の薬物送達デバイスであって、前記ヒドロゲルが、架橋された生体適合性材料を含み、該架橋された生体適合性材料は、以下:
少なくとも約1g/100mlの水への溶解度と、約100〜約2000の分子量とを有するクロスリンカーと;
共有結合により該クロスリンカーに接続された水溶性合成ポリマーであって、該合成ポリマーは、該クロスリンカーの該分子量の少なくとも約7倍の分子量を有する、水溶性合成ポリマーと
を含み、該共有結合は、少なくとも1つの求電子剤と少なくとも1つの求核剤との反応生成物である、薬物送達デバイス。
(項目7)
前記求電子剤および前記求核剤により、前記生体適合性材料が、ゲル化時間測定により測定したとき、約2分未満のゲル化時間を有するようになる、項目6に記載の薬物送達デバイス。
(項目8)
前記求電子剤および前記求核剤により、前記生体適合性材料が、約4秒未満のゲル化時間を有するようになる、項目6に記載の薬物送達デバイス。
(項目9)
前記合成ポリマーの分子量が、前記クロスリンカーの分子量の約12倍〜約35倍より大きい、項目6に記載の薬物送達デバイス。
(項目10)
前記少なくとも1種のクロスリンカーが、ジリジン、トリリジンおよびテトラリジンからなる群より選択される、項目6に記載の薬物送達デバイス。
(項目11)
項目1に記載の薬物送達デバイスであって、前記少なくとも1種の薬物が、抗菌剤、タンパク質、ペプチド、解熱剤、消炎剤、鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤、抗不整脈剤、低血圧治療薬、鎮咳剤、抗新生物剤、局所麻酔薬、ホルモン製剤、喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、脳循環改善薬、代謝改善薬、抗うつ薬、抗不安剤、ビタミンD製剤、低血糖治療剤、抗潰瘍剤、催眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、排尿障害治療剤、グリコサミノグルカン、炭水化物、核酸、生物学的に活性な無機化合物、生物学的に活性な有機化合物、酵素、脈管形成剤、抗脈管形成剤、増殖因子、抗体、神経伝達物質、精神活性薬、抗癌薬、化学療法薬、生殖器官に影響を及ぼす薬物、遺伝子、オリゴヌクレオチド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬物送達デバイス。
(項目12)
前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、同じ薬物である、項目1に記載の薬物送達デバイス。
(項目13)
前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、少なくとも2種の異なる薬物を含む、項目1に記載の薬物送達デバイス。
(項目14)
前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、3種の異なる薬物を含む、項目1に記載の薬物送達デバイス。
(項目15)
項目14に記載の薬物送達デバイスであって、第一の薬物が、止血剤、局所麻酔薬、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;第二の薬物が、鎮痛剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;そして、第三の薬物が、抗癌剤、抗瘢痕化剤、タンパク質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬物送達デバイス。
(項目16)
前記第一の薬物放出プロフィールが約2日〜約8日であり、前記第二の薬物放出プロフィールが約9日〜約29日であり、そして前記第三の薬物放出プロフィールが約30日〜約120日である、項目1に記載の薬物送達デバイス。
(項目17)
前記第一の薬物放出プロフィールが、前記薬物の水への溶解度によって決定され、前記第二の薬物放出プロフィールが、前記ヒドロゲルの加水分解により決定され、そして、前記第三の薬物放出プロフィールが、該ヒドロゲルの質量の減少により決定される、項目1に記載の薬物送達デバイス。
(項目18)
少なくとも1種の薬物と;
生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルと
を含む薬物送達デバイスであって、該生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、約2000未満の架橋前分子量を有する架橋合成クロスリンカー分子を含有する少なくとも1つの生体適合性クロスリンカー領域を、該クロスリンカー分子の架橋前分子量の約7倍より大きい架橋前分子量を有する架橋合成ポリマー分子を含有する少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域と合わせて含み、
該生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、約0日〜約10日の第一の薬物放出プロフィールと、約0日〜約30日の第二の薬物放出プロフィールと、約0日〜約180日の第三の薬物放出プロフィールとを含む、少なくとも3つの薬物放出プロフィールを備える、薬物送達デバイス。
(項目19)
項目18に記載の薬物送達デバイスであって、前記生体適合性の架橋ポリマーは、前記生体適合性クロスリンカー領域と前記官能性ポリマー領域との間に少なくとも3つの結合を備え、該結合は、少なくとも1つの求電子性官能基と少なくとも1つの求核性官能基との反応生成物であり、該少なくとも1つの求電子性官能基と該少なくとも1つの求核性官能基とが反応して、該ヒドロゲルを形成し、そして、該ヒドロゲルの該生体適合性クロスリンカー領域は、水溶液中少なくとも1g/100mlの可溶性を有する、薬物送達デバイス。
(項目20)
前記生体適合性の架橋されたポリマーが、さらに、少なくとも1つの生分解性結合を含む、項目18に記載の薬物送達デバイス。
(項目21)
項目18に記載の薬物送達デバイスであって、前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、3種の異なる薬物を含み、該3種の異なる薬物は、止血剤、局所麻酔薬、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第一の薬物;鎮痛剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第二の薬物;ならびに、抗癌剤、抗瘢痕化剤、タンパク質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第三の薬物を含む、薬物送達デバイス。
(項目22)
前記第一の薬物放出プロフィールが約2日〜約8日であり、前記第二の薬物放出プロフィールが約9日〜約29日であり、そして前記第三の薬物放出プロフィールが約30日〜約120日である、項目18に記載の薬物送達デバイス。
(項目23)
前記第一の薬物放出プロフィールが、前記薬物の水への溶解度によって決定され、前記第二の薬物放出プロフィールが、前記ヒドロゲルの加水分解により決定され、そして、前記第三の薬物放出プロフィールが、該ヒドロゲルの質量の減少により決定される、項目18に記載の薬物送達デバイス。
本開示の薬物送達デバイスは、同じかまたは異なる生物活性因子のための種々の放出プロフィールを有し得る。一実施形態において、薬物送達デバイスは、求電子性官能基と求核性官能基とを有する前駆体の反応から形成された生体適合性の架橋ポリマーから形成され得る。これらの前駆体は、水溶性、非毒性で、かつ生物学的に受容可能であり得る。このような組成物を形成するために適切なポリマーとしては、例えば、米国特許6,566,406号(この特許の全開示は、本明細書中に参考として援用される)に開示されるものが挙げられる。
ポリグリコール酸<ポリ乳酸<ポリトリメチレンカーボネート<ポリカプロラクトン。
したがって、適切な分解性セグメントを用いて、数日〜数ヶ月の所望の分解プロフィールをもつヒドロゲルを構築することが可能である。分解速度もまた、単一のエステルについて分解性結合を作製するために選択される無水物によって、以下の順序で変化し得る:
スクシネート<グルタラート<メチルグルタラート。
Claims (23)
- 生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルと
該ヒドロゲルに組み込まれた少なくとも1種の薬物と
を含む薬物送達デバイスであって、該生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、少なくとも3つの薬物放出プロフィールを備え、
第一の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、結合なしに該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれ、
第二の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、分解性のペンダント結合による共有結合により該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれ、
第三の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、バックボーンへの組み込みにより、または、非分解性のペンダント結合により該架橋ポリマーに共有結合されることにより、該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれる、薬物送達デバイス。 - 請求項1に記載の薬物送達デバイスであって、前記ヒドロゲルが、以下:
約2000未満の架橋前分子量を有する架橋合成クロスリンカー分子を含有する、少なくとも1つの生体適合性クロスリンカー領域と;
該クロスリンカー分子の架橋前の分子量の約7倍より大きい架橋前分子量を有する架橋合成ポリマー分子を含有する、少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域と、
を備え、前記生体適合性の架橋ポリマーは、該クロスリンカー領域と該官能性ポリマー領域との間に少なくとも3つの結合を備え、該結合は、少なくとも1つの求電子性官能基と少なくとも1つの求核性官能基との反応生成物であり、該少なくとも1つの求電子性官能基と該少なくとも1つの求核性官能基とが反応して、該ヒドロゲルを形成する、薬物送達デバイス。 - 前記ヒドロゲルの前記生体適合性クロスリンカー領域が、水溶液中に少なくとも1g/100mlの可溶性を有する、請求項2に記載の薬物送達デバイス。
- 前記生体適合性の架橋ポリマーが、さらに、少なくとも1つの生分解性結合を含む、請求項2に記載の薬物送達デバイス。
- 前記ヒドロゲルの前記クロスリンカー領域と前記官能性ポリマー領域との間の前記結合のうち少なくとも1つが、生分解性である、請求項2に記載の薬物送達デバイス。
- 請求項1に記載の薬物送達デバイスであって、前記ヒドロゲルが、架橋された生体適合性材料を含み、該架橋された生体適合性材料は、以下:
少なくとも約1g/100mlの水への溶解度と、約100〜約2000の分子量とを有するクロスリンカーと;
共有結合により該クロスリンカーに接続された水溶性合成ポリマーであって、該合成ポリマーは、該クロスリンカーの該分子量の少なくとも約7倍の分子量を有する、水溶性合成ポリマーと
を含み、該共有結合は、少なくとも1つの求電子剤と少なくとも1つの求核剤との反応生成物である、薬物送達デバイス。 - 前記求電子剤および前記求核剤により、前記生体適合性材料が、ゲル化時間測定により測定したとき、約2分未満のゲル化時間を有するようになる、請求項6に記載の薬物送達デバイス。
- 前記求電子剤および前記求核剤により、前記生体適合性材料が、約4秒未満のゲル化時間を有するようになる、請求項6に記載の薬物送達デバイス。
- 前記合成ポリマーの分子量が、前記クロスリンカーの分子量の約12倍〜約35倍より大きい、請求項6に記載の薬物送達デバイス。
- 前記少なくとも1種のクロスリンカーが、ジリジン、トリリジンおよびテトラリジンからなる群より選択される、請求項6に記載の薬物送達デバイス。
- 請求項1に記載の薬物送達デバイスであって、前記少なくとも1種の薬物が、抗菌剤、タンパク質、ペプチド、解熱剤、消炎剤、鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤、抗不整脈剤、低血圧治療薬、鎮咳剤、抗新生物剤、局所麻酔薬、ホルモン製剤、喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、脳循環改善薬、代謝改善薬、抗うつ薬、抗不安剤、ビタミンD製剤、低血糖治療剤、抗潰瘍剤、催眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、排尿障害治療剤、グリコサミノグルカン、炭水化物、核酸、生物学的に活性な無機化合物、生物学的に活性な有機化合物、酵素、脈管形成剤、抗脈管形成剤、増殖因子、抗体、神経伝達物質、精神活性薬、抗癌薬、化学療法薬、生殖器官に影響を及ぼす薬物、遺伝子、オリゴヌクレオチド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬物送達デバイス。
- 前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、同じ薬物である、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、少なくとも2種の異なる薬物を含む、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、3種の異なる薬物を含む、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 請求項14に記載の薬物送達デバイスであって、第一の薬物が、止血剤、局所麻酔薬、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;第二の薬物が、鎮痛剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;そして、第三の薬物が、抗癌剤、抗瘢痕化剤、タンパク質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬物送達デバイス。
- 前記第一の薬物放出プロフィールが約2日〜約8日であり、前記第二の薬物放出プロフィールが約9日〜約29日であり、そして前記第三の薬物放出プロフィールが約30日〜約120日である、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 前記第一の薬物放出プロフィールが、前記薬物の水への溶解度によって決定され、前記第二の薬物放出プロフィールが、前記ヒドロゲルの加水分解により決定され、そして、前記第三の薬物放出プロフィールが、該ヒドロゲルの質量の減少により決定される、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- ヒドロゲルに組み込まれた少なくとも1種の薬物と;
生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルと
を含む薬物送達デバイスであって、該生体適合性の架橋ポリマーヒドロゲルは、約2000未満の架橋前分子量を有する架橋合成クロスリンカー分子を含有する少なくとも1つの生体適合性クロスリンカー領域を、該クロスリンカー分子の架橋前分子量の約7倍より大きい架橋前分子量を有する架橋合成ポリマー分子を含有する少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域と合わせて含み、
第一の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、結合なしに該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれ、
第二の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、分解性のペンダント結合による共有結合により該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれ、
第三の薬物放出プロフィールを有する該少なくとも1種の薬物は、バックボーンへの組み込みにより、または、非分解性のペンダント結合により該架橋ポリマーに共有結合されることにより、該架橋ポリマーヒドロゲルに組み込まれる、薬物送達デバイス。 - 請求項18に記載の薬物送達デバイスであって、前記生体適合性の架橋ポリマーは、前記生体適合性クロスリンカー領域と前記官能性ポリマー領域との間に少なくとも3つの結合を備え、該結合は、少なくとも1つの求電子性官能基と少なくとも1つの求核性官能基との反応生成物であり、該少なくとも1つの求電子性官能基と該少なくとも1つの求核性官能基とが反応して、該ヒドロゲルを形成し、そして、該ヒドロゲルの該生体適合性クロスリンカー領域は、水溶液中少なくとも1g/100mlの可溶性を有する、薬物送達デバイス。
- 前記生体適合性の架橋されたポリマーが、さらに、少なくとも1つの生分解性結合を含む、請求項18に記載の薬物送達デバイス。
- 請求項18に記載の薬物送達デバイスであって、前記3つの薬物放出プロフィールの間に前記ヒドロゲルから放出される前記少なくとも1種の薬物が、3種の異なる薬物を含み、該3種の異なる薬物は、止血剤、局所麻酔薬、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第一の薬物;鎮痛剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗生物質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第二の薬物;ならびに、抗癌剤、抗瘢痕化剤、タンパク質およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第三の薬物を含む、薬物送達デバイス。
- 前記第一の薬物放出プロフィールが約2日〜約8日であり、前記第二の薬物放出プロフィールが約9日〜約29日であり、そして前記第三の薬物放出プロフィールが約30日〜約120日である、請求項18に記載の薬物送達デバイス。
- 前記第一の薬物放出プロフィールが、前記薬物の水への溶解度によって決定され、前記第二の薬物放出プロフィールが、前記ヒドロゲルの加水分解により決定され、そして、前記第三の薬物放出プロフィールが、該ヒドロゲルの質量の減少により決定される、請求項18に記載の薬物送達デバイス。
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