JP2003518526A - ポリ（エチレングリコール）の加水分解的に分解可能なカルバメート誘導体 - Google Patents

ポリ（エチレングリコール）の加水分解的に分解可能なカルバメート誘導体

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Abstract

(57)【要約】 水溶性プロドラッグとして有用なポリ（エチレングリコール）カルバメート誘導体が、開示される。これらの分解可能なポリ（エチレングリコール）カルバメート誘導体はまた、ヒドロゲルの制御された加水分解的な分解において可能性のある用途を有する。このような分解可能なヒドロゲルにおいて、薬物がゲル中に閉じ込められており、ゲルが分解するにつれて拡散によって遊離され得るか、または、薬物が加水分解可能なカルバメート結合を介して共有結合的に結合され得るかのいずれかである。これらのカルバメート結合の加水分解は、ゲルが分解するにつれて制御可能な速度でアミン薬物を遊離する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロドラッグとして、そして架橋されたポリマーの分解可能な成分
として有用なポリ（エチレングリコール）の加水分解可能な誘導体に関する。
【０００２】 （発明の背景） 生物学的に活性な因子および表面に対する親水性ポリマー（一般にＰＥＧとし
て称されるポリ（エチレングリコール））の共有結合は、バイオテクノロジーお
よび医薬において重要な用途を有する。
【０００３】 ＰＥＧは、一般に水および多数の有機溶媒に可溶性である。ＰＥＧはまた、実
質的に無毒であり、通常は、動物においていかなる顕著な免疫応答も認められな
い。ＰＥＧが、水に不溶性の化合物と化学的に結合する場合、得られた結合体は
、一般に、水および多数の有機溶媒中に可溶性である。ＰＥＧと結合するこの因
子が生物学的に活性である場合（例えば、薬物）、この因子の活性は、ＰＥＧの
結合後にも保持され得、そしてこの結合体は、一般に、変化した薬物動態を示す
。
【０００４】 このプロドラッグのアプローチ（ここで、薬物は、生理学的条件下でより複雑
な因子（プロドラッグ）の分解によって遊離される）は、薬物送達の有効な構成
要素である。Ｒ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａ
ｔｅｎｔｓ，７（６）：６０１−６０９（１９９７）を参照のこと。プロドラッ
グは、例えば、生理学的条件下で分解し得る結合で、薬物とＰＥＧが結合するこ
とによって形成され得る。
【０００５】 しかし、全ての結合が、容易に分解し得、そしてプロドラッグの用途において
有用であるわけではない。一般に、エステル結合（ＰＥＧカルボン酸または活性
化ＰＥＧカルボン酸と薬物におけるアルコール基との間の縮合反応によって形成
される）は、生理学的条件下でこの薬物を遊離するように加水分解される。例え
ば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／２３７９４において、パクリタキセルがエステル
結合を用いてＰＥＧと結合し得、そして、この結合したパクリタキセルが加水分
解によって血清中に遊離され得ることが開示されている。加水分解可能なエステ
ル結合を介してＰＥＧと結合したジヒドロアルテミシニンの抗マラリア活性もま
た、実証されている。Ｂｅｎｔｌｅｙら，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ
，３８（１）：５８４（１９９７）。
【０００６】 従来のアミド結合およびカルバメート結合（薬物におけるアミン基を用いて形
成される）は、一般に、安定であり、そして実用化において必要とされる十分に
短い時間内で遊離薬物を遊離するように加水分解しない。例えば、Ｚａｌｉｐｓ
ｋｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６
：１５７−１８２（１９９５）；Ｚａｌｉｐｓｋｙら，Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ
．，１９：１１７７−１１８３（１９８３）を参照のこと。例えば、結合体にお
けるＰＥＧとタンパク質との間のカルバメート結合が、種々の生理学的条件下で
安定であることが実証されている。ＬａｒｗｏｏｄおよびＳｚｏｋａ，Ｊ．Ｌａ
ｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２１：６０３（１９８４）。
ペプチド、タンパク質、およびアミン基を有する小因子を含む多数の有用な薬物
は、非加水分解性アミド結合および非加水分解性カルバメート結合を介してＰＥ
Ｇと結合している。ＰＥＧはまた、ＰＥＧアルデヒドを用いた還元的なアミノ化
を介して、薬物におけるアミン基と結合し得、そして得られたアミン結合は、イ
ンビボでは非分解性である。
【０００７】 多数の薬物（例えば、タンパク質）が、結合を形成する反応のために容易に利
用可能であるアミン基を有するので、加水分解的に分解可能なこのような結合が
形成され、その結果、遊離タンパク質または他のアミン含有因子がインビボで制
御された速度でプロドラッグから遊離され得ることが、所望される。イミンまた
はシッフ塩基は、これらが遊離アミンおよびアルデヒドを生じるように加水分解
される：
【０００８】
【化１１】 （ここで、Ｒ’は、アミノ基を保有する薬物または他の因子） ので、可能なアプローチを提供する。このアプローチは、イミン結合の加水分解
によって生じる薬物の遊離をともなうＰＥＧとドキソルビシンとの結合において
用いられる。Ｏｕｃｈｉら，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，３８（１）
：５８２−３（１９９７）。イミンの形成は、水中で可逆性であるので、これら
の化合物は、有機溶媒において最も良く調製される。従って、多数のタンパク質
、ペプチド、および他の因子は、有機溶媒におけるこれらの乏しい溶解性および
不安定性に起因して、イミンプロドラッグアプローチに受け入れられない。
【０００９】 結合体は、非加水分解性アミド結合または非加水分解性カルバメート結合を介
して、アミン含有薬物と、ＰＥＧ骨格における加水分解的分解可能な結合を有す
るＰＥＧ分子とが結合することによって調製され得る。このアミン含有薬物は、
ＰＥＧ骨格の分解の際に遊離する。しかし、この遊離薬物は、通常、アミド結合
またはカルバメート結合を介して結合したフラグメントを有し、そして天然の薬
物または親薬物が遊離されない。
【００１０】 米国特許第４，９３５，４６５号は、カルボキシル基による隣接基関与がアミ
ドの加水分解を補助し、このようにして、この薬物を遊離する水溶性プロドラッ
グを開示する。ＰＥＧは、その特許において開示されたウシ血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）プロドラッグの成分であった：
【００１１】
【化１２】 米国特許第５，５６１，１１９号および欧州特許番号５９５１３３−Ａは、以
下に示されるようなドキソルビシンのプロドラッグを開示しており、このプロド
ラッグは、ベンジルグルクロニルカルバメート結合を活用する。第２の成分（グ
ルクロニダーゼ）は、グルクロン酸を分離し、そして、ドキソルビシンおよびニ
トロベンゾキノンメチドを遊離するように添加される必要がある。
【００１２】
【化１３】 米国特許第５，４１３，９９２号において開示されるような、なお別のアプロ
ーチにおいて、以下に示されるダウノマイシン（ｄａｕｎａｍｙｃｉｎ）のプロ
ドラッグは、スルホン基に隣接するプロトンの引抜により開始される酵素誘導性
脱離によって天然の薬物を遊離する。
【００１３】
【化１４】 さらに、米国特許第４，７６０，０５７号は、カルバメート結合を含むプロド
ラッグの酵素的加水分解を記載する： ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２Ｏ２ＣＲ３ ここで、ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２Ｏ２ＣＲ３は、薬物成分における第２級アミ
ンを示し、そしてＲ１〜３は、種々の部分（例えば、水素、アルキル、またはシ
クロアルキル）である。このようなプロドラッグは、ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２ ＯＨを生成するようエステラーゼによって加水分解され、次いで、このプロドラ
ッグは分解して薬物因子を遊離する。
【００１４】 Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：３６５７−３６６７
（１９９７）は、ＰＥＧ誘導体とカルバメート結合を介して結合する薬物を有す
るプロドラッグを開示する。１，４または１，６の脱離反応は、遊離薬物を遊離
するために必要である。このプロドラッグは、構造的に複雑であり、そして、毒
性のキノンメチド中間体が遊離薬物と一緒に遊離され得る。
【００１５】 従って、先行技術におけるプロドラッグは、一般に、それらの実用化を制限す
る欠点を有する。酵素消化に対する要件は、このプロドラッグをインビボでの使
用のために適切でなくするか、または少なくともあまり有用ではなくする。さら
に、毒性の中間体の生成は、遊離薬物の遊離に付随し得る。従って、改善された
特徴を有するプロドラッグが必要とされている。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、生物学的に活性な薬剤が、水溶性の非免疫原性ポリマーに、加水分
解可能なカルバメート結合によって連結される水溶性薬物を提供する。この生物
学的に活性な薬剤は、酵素または触媒物質を添加する必要なく、インビボでカル
バメート結合の加水分解によって容易に放出され得る。一般に、生物学的に活性
な薬剤は、加水分解の際に、そのもとの状態、すなわち、それに結合された任意
のさらなる部分を伴うことなく、放出される。さらに、水溶性の非ペプチドポリ
マーが使用されるので、実質的に不溶性の生物学的に活性な薬剤でさえ、インビ
ボでプロドラッグにおいて、容易に送達され得る。
【００１７】 従って、本発明に従って、プロドラッグが提供され、以下の式：
【００１８】
【化１５】 を有し、ここで、ＰＯＬＹは、水溶性かつ非ペプチドのポリマーであり、Ｌは連
結基であり、Ａｒは、芳香族基であり、そしてＹは、生物学的に活性な薬剤であ
る。
【００１９】 この水溶性の、非免疫原性ポリマーは、ＯＨ、アルコキシ、および
【００２０】
【化１６】 からなる群から選択されるキャップ基を有し得、ここで、Ｌ’は連結基であり、
Ａｒ’は芳香族基であり、そしてＹ’は生物学的に活性な薬剤である。好ましく
は、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはその誘導体であり、約２００
〜約１００，０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有する。
【００２１】 本発明の別の実施形態に従って、化合物が提供され、以下の式：
【００２２】
【化１７】 を有する。ここで、ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、Ｌは連結
基であり、Ａｒは芳香族基であり、そしてＸは活性化基であり、生物学的に活性
な薬剤のアミノ基と反応して、カルバメート連結を形成し得る。
【００２３】 必要に応じて、ＰＯＬＹは、ＯＨ、アルコキシ、および
【００２４】
【化１８】 からなる群から選択されるキャップ基を有し得、ここで、Ｌ’は連結基であり、
Ａｒ’は芳香族基であり、そしてＸ’は活性化基であり、生物学的に活性な薬剤
のアミノ基と反応して、カルバメート連結を形成し得る。好ましくは、ＰＯＬＹ
はポリ（エチレングリコール）またはその誘導体であり、約２００〜約１００，
０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有する。
【００２５】 本発明の別の実施形態において、プロドラッグが提供され、以下の式： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ を有し、ここで、Ｙは芳香族基を有する生物学的に活性な薬剤であり、Ａｒは生
物学的に活性な薬剤Ｙの芳香族基（例えば、置換ベンゼンまたは他の芳香族（例
えば、置換ナフタレンまたは複素環部分））であり、そしてＰＯＬＹは、その形
態のいずれかの水溶性の、非ペプチドポリマー（好ましくは、ポリ（エチレング
リコール））である。この誘導体の加水分解により、親薬物Ｙ−ＡｒＯＨ、なら
びにＰＯＬＹ−ＮＨ２およびＣＯ２を得る。
【００２６】 本発明のなお別の実施形態に従って、加水分解的に分解可能なヒドロゲルが提
供される。このヒドロゲルは、加水分解可能なカルバメート連結を介して、架橋
剤に結合された骨格を含む。典型的に、適切な骨格は、アミノ基（好ましくは、
少なくとも２つのアミノ基）を有する任意の化合物であり得る。このような骨格
の例としては、タンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、アミノ脂質、ポリ（ビ
ニルアミン）、ポリリジン、ポリ（エチレングリコール）アミン、アミノ基を有
する薬学的薬剤などが挙げられるが、これらに限定されない。架橋剤は、以下：
【００２７】
【化１９】 からなる群より選択され、ここで、ＰＯＬＹは、非ペプチドの水溶性ポリマーで
あり、ＬおよびＬ’は連結基であり、ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であり、Ｚ
は、中央分枝コアであり、ｎは、２〜約１００であり、そしてＸおよびＸ’は、
活性化基であり、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と反応して、カルバメート連
結を形成し得る。好ましくは、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはそ
の誘導体であり、約２００〜約１００，０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有する。
【００２８】 本発明の上記ならびに他の特徴および利点は、それらが達成される手段は、特
許請求の範囲および図面とともに本発明の以下の詳細な説明の考察からより容易
に明らかである。
【００２９】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、規定された条件下で
親の生物学的に活性な薬剤を放出または解放し得る生物学的に活性な薬剤の化学
誘導体を意味する。親の生物学的に活性な薬剤をプロドラッグに転換することに
よって、この薬剤の溶解度および免疫原性が改変され得る。さらに、プロドラッ
グからのこの薬剤の放出の速度を制御することによって、インビボでのこの薬剤
の作用の経時的な制御が、達成され得る。
【００３０】 本明細書中で使用される場合、「生物学的に活性な薬剤」は、以下を含むがこ
れらに限定されない生物学的生物の任意の物理的または生化学的特性に影響し得
る任意の物質を意味する：ウイルス、細菌、真菌、植物、動物およびヒト。特に
、本明細書中で使用される場合、生物学的に活性な薬剤は、ヒトまたは他の動物
において、疾患を診断、治癒、緩和、処置または予防か意図されるか、またはそ
うでなければ、ヒトまたは動物を物理的にまたは精神的に十分に増強するための
任意の物質を含む。生物学的に活性な薬剤の例としては、以下が挙げられるが、
これらに限定されない：有機および無機化合物、タンパク質、ペプチド、脂質、
多糖類、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリマー、およびその誘導体。生
物学的に活性な薬剤の例としてはまた、例えば、抗生物質、殺真菌薬、高ウイル
ス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心臓血管剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステ
ロイド剤などが挙げられる。
【００３１】 本発明のプロドラッグは、以下の式：
【００３２】
【化２０】 を有し、ここで： ＰＯＬＹは、実質的に、非免疫原性の水溶性ポリマーであり； Ｌは共有結合、好ましくは加水分解に対して安定な連結であり； Ａｒは芳香族基であり；そして Ｙは生物学的に活性な薬剤である。
【００３３】 本明細書中で使用される場合、用語「基」、「官能基」、「活性部分」、「反
応性部位」、「反応性基」および「反応性部分」は、全て、化学分野において、
いくらか同義であり、そして当該分野で使用され、そして本明細書中で、薬剤の
個別の規定可能な部分または単位、およびいくつかの機能または活性を実施し、
そして他の薬剤または薬剤の一部分と反応性である単位をいう。
【００３４】 用語「連結基」は、通常化学反応の結果として形成され、そして典型的に、共
有結合を含む基をいう。
【００３５】 本発明のプロドラッグにおいて、実質的に水溶性の非免疫原性ポリマーＰＯＬ
Ｙは、好ましくは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。しかし、他
の連関ポリマーもまた本発明の実施における使用に適切であり、そして用語ＰＥ
Ｇまたはポリ（エチレングリコール）の使用が、この局面に含まれ、そして排除
されないことが理解されるべきである。
【００３６】 ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、生物学的適用において有用であ
る。なぜなら、それは、高度に所望であり、そして一般に、生物学的なまたは生
物工学的適用について認められた特性を有するからである。ＰＥＧは、典型的に
、無色であり、無臭であり、水溶性であり、熱に安定であり、多くの化学物質に
対して不活性であり、加水分解または変質せず、そして一般に非毒性である。ポ
リ（エチレングリコール）は、生体適合性であると考えられ、これは、ＰＥＧが
、害を与えることなく生きた組織または生物との共存が可能であることをいう。
より具体的に、ＰＥＧは、通常、身体における免疫応答を生成する傾向にない。
身体におけるいくつかの所望の活性を有する薬剤に結合される場合、このＰＥＧ
は、この薬剤をマスクする傾向にあり、そして任意の免疫応答を減少し得、その
結果、生物が、この薬剤の存在に許容し得る。従って、本発明のプロドラッグは
、典型的に、実質的に非毒性であり、そして実質的な免疫応答を生成せず、ある
いは凝固または他の所望でない効果を引き起こす傾向にはない。式−ＣＨ２ＣＨ ２ −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、ｎは約８〜約４０００で
ある）を有するＰＥＧは、本発明の実施における１つの有用なポリマーである。
好ましくは、約２００〜約１００，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧがＰＯＬ
Ｙとして使用される。
【００３７】 その最も一般的な形態において、ＰＥＧは、各末端にヒドロキシル基を有する
線状ポリマーである： ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧまたは簡潔にはｍＰＥＧとして一般には、使用され
、ここで、一方の末端は比較的不活性なメトキシ基であるが、他の末端は、化学
修飾の準備を受けるヒドロキシル基である： ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ 分枝したＰＥＧもまた、一般に使用される。この分枝したＰＥＧは、Ｒ（−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ）ｍとして表され、ここでＲはペンタエリスリトールまたはグリセロ
ールのような中心コア薬剤を表し、そしてｍはアームの数を表す。アームの数ｍ
は、３〜１００以上の範囲であり得る。ヒドロキシル基は、化学修飾に準備に供
される。
【００３８】 ＰＥＧの別の分枝形態は、（ＣＨ３Ｏ−ＰＥＧ−）ｐＲ−Ｚとして表され得、
ここで、ｐは、２または３に等しく、Ｒは、リジンまたはグリセロールのような
中央コアを表し、そしてＺは、化学活性化の準備に供される、カルボキシルのよ
うな基を表す。この型のＰＥＧは、化学修飾の準備に供される単一の末端を有す
る。
【００３９】 なお別の分枝形態である、ペンダントＰＥＧは、ＰＥＧ鎖の末端よりむしろ、
ＰＥＧ骨格に沿って、カルボキシルのような反応性基を有する。
【００４０】 式ＰＥＧ（−ＬＣＨＸ２）ｎによって表されるフォーク型ＰＥＧは、分枝ＰＥ
Ｇの別の形態であり、ここで、Ｌは連結基であり、そしてＸは活性化末端基であ
る。
【００４１】 さらに、これらのポリマーはまた、この骨格に、弱いかまたは分解可能な連結
を有するように調製され得る。例えば、ポリマー骨格中に加水分解に不安定なエ
ステル結合を有するＰＥＧが調製され得る。このエステル結合は、このポリマー
のより低分子量のフラグメントへの切断を生じる加水分解に感受性である：
【００４２】
【化２１】 用語ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、上記の形態の全てを表すか
または含むことが当業者によって理解される。
【００４３】 ＰＥＧ以外のポリマーもまた、本発明に適する。これらの他のポリマーとして
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：他のポリ（アルキレンオキサ
イド）（例えば、ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）、エチレングリ
コールとプロピレングリコールとのコポリマーなど）；ポリ（オキシエチル化ポ
リオール）（例えば、ポリ（オキシエチル化グリセロール）、ポリ（オキシエチ
ル化ソルビトール）、およびポリ（オキシエチル化グルコース））；ポリ（ビニ
ルアルコール）（「ＰＶＡ」）；デキストラン；炭水化物ベースのポリマーなど
。これらのポリマーは、上記のポリマーのモノマーに基づく、ホモポリマーまた
はランダムまたはブロックコポリマーおよびターポリマーであり得、直鎖または
分枝鎖であり得る。
【００４４】 適切なさらなるポリペプチドの特定の例は、ポリ（オキサゾリン）、二官能性
ポリ（アクリロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）おおよびポリ（ビニルピロリ
ドン）（「ＰＶＰ」）を含むがこれらに限定されない。ＰＶＰおよびポリ（オキ
サゾリン）は、当該分野で周知のポリマーであり、それらの調製は、当業者に容
易に明らかであるべきである。ＰＡｃＭおよびその合成ならびに用途は、米国特
許第５，６２９，３８４号および５，６３１，３２２号（これらの内容は、本明
細書中で、その全体が参考として援用される）に記載される。
【００４５】 ＰＯＬＹの分子量は変化し得るが、それは、典型的に、約１００〜約１００，
０００の範囲であり、好ましくは、約２，０００〜約８０，０００の範囲である
。
【００４６】 当業者は、実質的に水溶性の非免疫原性ポリマーＰＯＬＹについての上記のリ
ストが、決して徹底的でなく、そして単に例示であり、そして上記の量を有する
全てのポリマー性材料が企図されることを認識する。
【００４７】 このポリマーＰＯＬＹは、生物学的に活性な薬剤Ｙに対して遠位に末端キャッ
プ基を有し得る。キャップ基の例としては、ＯＨ、アルコキシ、および
【００４８】
【化２２】 が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｌ’は加水分解に安定な連結であ
り、Ａｒ’は、芳香族基であり、そしてＹ’は、生物学的に活性な薬剤である。
Ｌ’、Ａｒ’およびＹ’は、各々、Ｌ、Ａｒ、およびＹと同じでも、異なっても
よい。
【００４９】 プロドラッグ中の芳香族基ＡｒおよびＡｒ’は、任意の化学的に整列された形
態の任意のアリール基であり得る。例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニ
ル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、複素環式アリール
、置換複素環式アリール、およびその誘導体が、全て使用され得る。Ａｒおよび
Ａｒ’の芳香族環上の置換は、ＬまたはＬ’に対して、任意の位置であり得る。
適切な置換部分の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボアルコキシおよびカルボキ
サミド。芳香族基に結合されたこれらのさらなる基が、ＡｒとＹとの間、および
／またはＡｒ’とＹ’との間のカルバメートの加水分解速度に影響し得ることが
理解されるべきである。従って、異なる置換部分が、生物学的に活性な薬剤Ｙお
よびＹ’の放出速度を制御するために選択され得る。好ましくは、ＡｒおよびＡ
ｒ’は、ベンゼンまたは置換ベンゼンである。
【００５０】 連結基ＬおよびＬ’は、芳香族基ＡｒおよびＡｒ’の各々を、非免疫原性ポリ
マーＰＯＬＹに連結する。典型的に、それらは、ＰＯＬＹの末端基と芳香族基Ａ
ｒまたはＡｒ’の環上の反応性部分を反応させることによって形成される。Ｌお
よびＬ’は、任意の共有結合であり得る。特に、ＬおよびＬ’は、共有結合（例
えば、エーテル、アミン、イミン、イミド、アミド、カルバミド、エステル、チ
オエステル、カルボネートおよび尿素）を含み得る。例えば、ＬおよびＬ’は、
−Ｏ−または−ＮＲ−のような部分から選択され得、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１− ６ アルキル、または置換アルキル、−ＣＯ２−、−Ｏ２ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、
ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−などである。好ましくは、Ｌおよび
Ｌ’は、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−である。
【００５１】 ＡｒとＹとの間、およびＡｒ’とＹ’との間のカルバメート連結は、所望の速
度でインビボで加水分解可能である。典型的に、本発明のプロドラッグが、身体
に送達される場合、このプロドラッグは、最初に、選択された経路（例えば、血
液循環）を介して、所望の組織または器官に送達される。親の生物学的に活性な
薬剤は、加水分解によって放出される。一旦、親薬剤が放出されると、プロドラ
ッグの成分の残りが、生分解または排出によって除去される。最適な結果を達成
するために、連結ＬおよびＬ’は、典型的に、加水分解可能なカルバメート連結
より安定である。好ましくは、ＬおよびＬ’は、加水分解に安定な連結である。
さらに、プロドラッグ循環の寿命は、カルバメート連結の加水分解に必要とされ
る時間より長くあるべきである。
【００５２】 本発明のプロドラッグにおいて、プロドラッグからの親の生物学的に活性な薬
剤の放出速度は、多くの様式で改変され得る。カルバメート連結の加水分解的分
解の速度は、カルバメート連結付着の位置に対する、上に規定されるようなＬま
たはＬ’の、芳香族環への付着の位置によって影響されることが見出されている
。すなわち、カルバメート加水分解の速度は、ベンゼン誘導体の場合には、Ｌま
たはＬ’のオルト、メタ、およびパラ配置の間で変化する。カルバメート連結の
加水分解の速度はまた、ＬおよびＬ’の性質によって影響される。例えば、エー
テル結合は、アミド結合よりも安定である。さらに、芳香族基に結合するさらな
る部分は、カルバメート連結の加水分解速度に影響し得る。従って、異なる置換
部分は、生物学的に活性な薬剤ＹおよびＹ’の放出速度を制御するために選択さ
れ得る。
【００５３】 １つの好ましい実施形態において、本発明のプロドラッグは、以下の式：
【００５４】
【化２３】 を有し、ここで： Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり； Ｙは、生物学的に活性な薬剤であり； ＰＯＬＹは、キャップ基を有するポリ（エチレングリコール）であり、このキ
ャップ基は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および
【００５５】
【化２４】 からなる群から選択され、ここで、Ｙ’およびＬ’は、上記のとおりである。
【００５６】 従って、プロドラッグにおけるカルバメート連結の加水分解は、以下のように
例示され得る：
【００５７】
【化２５】 本発明は、水に不溶性および／または免疫原性である生物学的に活性な薬剤を
送達するために特に適切であるが、本発明は、実質的に任意の生物学的に活性な
薬剤について使用され得る。しかし、プロドラッグの合成の説明において、以下
で明らかなように、本発明のプロドラッグに変換され得る、この生物学的に活性
な薬剤は、アミノ基またはアミノ基に変換され得る部分を有さなければならない
。適切な生物学的に活性な薬剤は、以下を含むが、これらに限定されない：タン
パク質、酵素、ペプチド、アミノ脂質、アミノ基を有する多糖類、アミノ−オリ
ゴヌクレオチド、およびアミノ基を有する薬学的薬剤。
【００５８】 一般に、本発明のプロドラッグを合成する方法は、以下の工程を含む：最初に
、活性化された水溶性で非ペプチドポリマーが提供される。この活性化されたポ
リマーは、典型的に、反応性の末端部分を有する。例えば、活性化ポリマーは、
ＰＯＬＹ−ＮＨ２、ＮＨ２−ＰＯＬＹ−ＮＨ２、ＰＯＬＹ−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３ 、またはＣＨ３−ＳＯ２−Ｏ−ＰＯＬＹ−ＳＯ２−ＣＨ３などであり得る。芳香
族基に連結した２つの反応性置換基を有するアリール化合物もまた、提供される
。このアリール化合物は、例えば、ヒドロキシ安息香酸またはベンジルオキシフ
ェノールであり得る。芳香族基の２つの反応性基のうちの１つは、活性化ポリマ
ーの反応性末端部分と反応して、連結Ｌを形成し得る。このアリール化合物の他
の反応性基は、それ自体、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と反応して、加水分
解可能なカルバメート連結を形成し得るか、または生物学的に活性な薬剤のアミ
ノ基と反応して、加水分解可能なカルバメート連結を形成し得る反応性基に変換
され得るかのいずれかである。従って、化合物が提供され、この化合物は、以下
の式：
【００５９】
【化２６】 を有し、ここで、ＰＯＬＹ、ＬおよびＡｒは、本発明のプロドラッグに関して記
述された通りであり、そしてここで、Ｘは、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と
反応して、加水分解可能なカルバメート連結を形成し得る活性化基である。
【００６０】 好ましくは、Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、Ａｒは、置換または非
置換のベンゼン部分であり、Ｘは塩素、臭素、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、ま
たは１−ベンゾトリアゾリルオキシ、およびＰＯＬＹは、ポリ（エチレングリコ
ール）またはその誘導体であり、約２００〜約１００，０００Ｄａｌｔｏｎの分
子量を有し、そして−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および
【００６１】
【化２７】 からなる群から選択されるキャップ基を有し、ここで、Ｌ’は、−Ｏ−または−
ＮＨＣＯ−であり、Ａｒ’は、置換または非置換のベンゼン部分であり、そして
Ｘ’は塩素、臭素、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、または１−ベンゾトリアゾリ
ルオキシである。
【００６２】 本発明の別の実施形態において、プロドラッグが提供され、これは、以下の式
： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ を有し、ここで、Ｙは芳香族基を有する生物学的に活性な薬剤であり、Ａｒは生
物学的に活性な薬剤Ｙの芳香族基（例えば、置換ベンゼンまたは他の芳香族（例
えば、置換ナフタレンまたは複素環部分））であり、そしてＰＯＬＹは、上記の
ような、その形態のいずれかの水溶性の、非ペプチド（ｎｏｎ−ｐｅｔｉｄｉｃ
）ポリマー（好ましくは、ポリ（エチレングリコール））である。この誘導体の
加水分解により、親薬物Ｙ−ＡｒＯＨ、ならびにＰＯＬＹ−ＮＨ２およびＣＯ２ を得る。
【００６３】 本発明の別の局面によれば、加水分解的に分解可能なヒドロゲルが提供される
。このヒドロゲルは、加水分解可能なカルバミド結合を介して架橋因子に結合す
る骨格を含む。
【００６４】 代表的に、このヒドロゲルの骨格は、生体適合性高分子である。この骨格は、
架橋因子と反応して加水分解性のカルバミド結合を形成するために利用可能な、
アミノ基を有する。好ましくは、この骨格は、少なくとも２つのこのようなアミ
ノ基を有する。このような骨格の例としては、タンパク質、改変タンパク質（例
えば、糖タンパク質、リン酸化タンパク質、アシル化タンパク質）、ならびに化
学的に改変されたタンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、グリコサミノグリカ
ン、アミノ脂質、ポリ（ビニルアミン）、ポリリジン、ポリ（エチレングリコー
ル）アミン、少なくとも２つのアミノ基を有する薬学的因子などが挙げられるが
、これらに限定されない。この骨格の具体的な例としては、フィブリン、線維素
原、トロンビン、アルブミン、グロブリン、コラーゲン、フィブロネクチン、キ
トサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、この骨格はまた、
ウイルス粒子のような微生物、細菌細胞、または動物もしくはヒトの細胞であり
得る。
【００６５】 架橋因子は、以下の式を有する、上記の二官能性ポリマーであり得る：
【００６６】
【化２８】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ｌ、Ｌ’、Ｘ、Ｘ’、ＡｒおよびＡｒ’は、上
記のとおりである。あるいは、架橋因子はまた、以下の式を有する、分枝鎖の水
溶性の実質的に非免疫原性のポリマーであり得る：
【００６７】
【化２９】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ａｒ、Ａｒ’、ＸおよびＸ’は、上記のとおり
である。Ｚは、中央分岐コア部分である。ｎは、アームの数を表し、そして２〜
約１００である。特に、中央分岐コア部分は、アミノ酸リジン、またはグリセロ
ール、ペンタエリスリトール、およびソルビトールのようなポリオールから誘導
され得る。分枝ＰＥＧは、当該分野において公知である。適切な分枝ＰＥＧは、
米国特許第５，９３２，４６２号（これは、その全体が本明細書中に参考として
援用される）に従って調製され得る。次いで、これらの分枝ＰＥＧは、本教示に
従って改変され得る。例えば、ペンタエリスリトールから調製した４アームの分
枝ＰＥＧを、以下に示す：
【００６８】
【化３０】 次いで、この分枝ＰＥＧは、プロドラッグを合成する文脈において上で議論した
ような方法によりさらに改変されて、分枝架橋因子を形成し得る。
【００６９】 好ましい実施形態において、架橋因子は、以下の式を有する：
【００７０】
【化３１】 ここで、ＸおよびＬは、上記のとおりである。従って、ヒドロゲルの形成のため
のプロセスにおける、この架橋因子による、複数のアミノ基を有する骨格の架橋
は、以下のように示され得る：
【００７１】
【化３２】 ここで、ジグザグの表記は、アミン基を有する骨格を表し、そしてここで、Ｌは
、上記のとおりである。
【００７２】 明らかであるように、架橋反応から形成される、骨格と架橋因子との間のカル
バメート結合は、加水分解性である。従って、本発明のヒドロゲルは、このカル
バメート結合の加水分解の結果として、身体内で次第に分解（ｂｒｅａｋ ｄｏ
ｗｎ）または分解（ｄｅｇｒａｄｅ）し得る。従って、本発明のヒドロゲルを、
生物学的に活性な因子の送達のためのキャリアとして、および他の適切な生物医
薬用途で、使用し得る。例えば、このヒドロゲルは、治療用薬物を運び得、そし
て身体の標的領域に移植または注射され得る。このヒドロゲルはまた、栄養剤ま
たは画像化分析のための標識因子のような、他の因子を運び得る。
【００７３】 本発明のヒドロゲルの種々の適用において、送達されるべき生物学的に活性な
因子が、このヒドロゲルの骨格としてか、またはこの骨格の一部として、使用さ
れ得る。あるいは、生物学的に活性な因子は、上記のようなプロドラッグの形態
であり得、そして以下に示すように、このヒドロゲルに共有結合され得る：
【００７４】
【化３３】 ここで、Ｌは、上記のような結合であり、Ｙは、このヒドロゲルにおいて送達さ
れるべき生物学的に活性な因子である。代表的に、この場合には、Ｙは、上記の
ように反応してカルバメート結合を形成し得るアミノ基を有する。また、送達さ
れるべき生物学的に活性な因子または他の物質もまた、例えば、このヒドロゲル
構造（すなわち、このヒドロゲルの骨格または架橋因子）に共有結合することな
くこのヒドロゲルの空洞またはマトリックスに拡散させることによって、このヒ
ドロゲルの合成の間かまたはその後に、このヒドロゲルに負荷され得る。
【００７５】 このヒドロゲルにおける架橋因子は水溶性であり、かつ実質的に非免疫原性で
あるので、このヒドロゲルもまた、実質的に水溶性かつ非免疫原性であり得る。
さらに、加水分解的に分解可能な多数のカルバメート結合の相互接続に起因して
、代表的に、このヒドロゲルの身体内での分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）また
は分解（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）は、本質的に段階的である。従って、このヒドロ
ゲルは、生物学的に活性な因子または他の物質の、身体内での徐放のために、特
に有用である。
【００７６】 本発明を、以下の実施例にさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明
するために与えられるが、本発明の限定として考えられるべきではない。
【００７７】 （実施例） （実施例１：Ｎ−ｍＰＥＧベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート
（１）の合成）
【００７８】
【化３４】 ｍＰＥＧアミン５０００（１．５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息
香酸（４４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ、８４ｍｇ）を、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を室温で
一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで半分まで濃縮し、そしてその
残渣を１５０ｍｌのエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過により収
集し、そして減圧下で乾燥した。収量１．５ｇ（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、６．９０（ｍ、芳香族）、７
．２２（ｍ、芳香族）、８．３７（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）、９．６２（ｓ、
−Ｃ６Ｈ６−ＯＨ）。
【００７９】 上記生成物（１グラム）およびジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ、２
００ｍｇ）を、８ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、２００μｌの
ピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧下で除
去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに再溶解し、そして不溶性
固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌの乾燥エチルエー
テル中に沈殿させ、そしてこの沈殿物をを濾過によって収集し、そして減圧下で
乾燥した。収量０．９５ｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３
．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．５８（ｍ、芳香族）、７．８３（ｍ、芳香族）
、８．６４（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８０】 （実施例２） （Ｎ−ｍＰＥＧ−ベンズアミド−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（２）の
合成）
【００８１】
【化３５】 ｍＰＥＧアミン５０００（３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸
（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ、１６０ｍｇ）を、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を室温で一晩
撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで半分まで濃縮し、そしてその残渣
を１５０ｍｌのエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し
、そして減圧下で乾燥した。収量３ｇ（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、６．７８（ｄ、芳香族）、７．７０（
ｄ、芳香族）、８．２３（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）、９．９４（ｓ、−Ｃ６Ｈ ６ −ＯＨ）。
【００８２】 上記生成物（１．５グラム）およびジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ
、３００ｍｇ）を、１２ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、３００
μｌのピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧
下で除去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに再溶解し、そして
不溶性固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌの乾燥エチ
ルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物をを濾過によって収集し、そして減圧下
で乾燥した。収量１．４２ｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．４９（ｄ、芳香族）、７．９５（ｄ、芳香族
）、８．６０（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８３】 （実施例３） （ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（３）の合
成）
【００８４】
【化３６】 ６０ｍｌのトルエン中のｍＰＥＧメシレート５０００（５ｇ、１ｍｍｏｌ）を
、窒素下で共沸的に蒸留した。２時間後、この溶液を室温まで冷却した。４−ベ
ンジルオキシフェノール（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、０．４６ｍｌのナ
トリウムメトキシド（２ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）と２５ｍｌの乾燥メタ
ノールとの混合物に添加した。この混合物を窒素下で２０分間ゆっくりと撹拌し
た。次いで、メタノールを、約５ｍｌの溶液が残るまで次第に蒸発させた。５０
ｍｌの乾燥トルエンを添加し、そしてこの溶液を窒素下で蒸留した。この共沸蒸
留を、すべてのメタノールが除去されるまで続けた。この混合物を室温に冷却し
た。前工程からの新たに共沸乾燥したｍＰＥＧメシレートを添加し、そしてこの
混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエンを留
去し、そして塩化メチレンを添加した。この固体を濾過により収集し、そしてそ
の濾液を、１０％の塩化ナトリウムを含む１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この乾燥した塩化メチレン溶液を濾過し
、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１００ｍｌのエーテル中に沈殿さ
せた。この生成物を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥した。収量４．５
ｇ（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ
）、４．００（ｔ、−ＰＥＧＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣ６Ｈ４Ｏ−）、５．０２（ｓ、
−ＰＥＧＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ ２Ｃ６Ｈ５）、６．９０（ｄ＋ｄ、−ＰＥＧＯＣ６ Ｈ ４ Ｏ−）、７．３５（ｍ、−ＰＥＧＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ２Ｃ６ Ｈ ５）。
【００８５】 ｍＰＥＧ−ｐ−（ベンジルオキシ）−フェニルエーテル（４．５ｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、次いでＨ２（２ａｔｍ
圧）および１．５グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）で一晩水素化した。この触媒を濾
過によって除去し、そして大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで留去した
後に、生成物をエチルエーテル中に沈殿させた。収量：３．７グラム（８２％）
。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、３．９６
（ｔ、−ＰＥＧＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣ６Ｈ４ＯＨ）、６．７０（ｄ＋ｄ、−ＰＥＧ
ＯＣ６ Ｈ ４Ｏ−）、８．８９（ｓ、−ＯＨ）。
【００８６】 ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−フェニルアルコール（１．２ｇ）およびジス
クシンイミジルカーボネート（ｄｉｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ
）（ＤＳＣ、２１０ｍｇ）を、１５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液
に、０．１２ｍｌのピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに溶解
し、そして不溶性固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌ
の乾燥エチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物をを濾過によって収集し、そ
して減圧下で乾燥した。収量１．１５ｇ（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．４９（ｄ、芳香族）、７．９５（
ｄ、芳香族）、８．６０（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８７】 （実施例４） （ｍＰＥＧ−ＮＨ−ＣＯＯ−薬物の調製）
【００８８】
【化３７】 ２０ｍｇの上記薬物をピリジン中で共沸により乾燥し、次いでメトキシ−ＰＥ
Ｇイソシアネート（１７７ｍｇ、５０００ダルトン）を添加した。この溶液を室
温で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去して、残渣シロップを得た。この残
渣に１００ｍｌのエーテルを添加し、そして得られる沈殿物を濾過によって収集
し、そして減圧下で乾燥した。ＰＥＧ結合体化は、１Ｈ ＮＭＲおよびＧＰＣに
よって、６０％であることが示された。
【００８９】 （実施例５） （ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−メキシレチンカルバメートの合成）
【００９０】
【化３８】 ＭＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（３００ｍｇ
、５０００ダルトン）、および塩酸メキシレチン（１６ｍｇ）、ＴＥＡ（２０μ
ｌ）を、８ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。この溶液を一晩撹拌した。溶媒
をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１００ｍｌのイソプロピルアルコ
ール（ｉｓｐｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を残渣のシロップに添加した。得
られた沈殿を濾過によって収集し、２０ｍｌのエーテルで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）
、２．２３（ｓ、ＣＨ３−）、６．９（Ｍ、芳香族Ｈ）、１．２３（ｄ、−ＣＨ
２−ＣＨ（ＣＨ３）−）。結合体化は、ＧＰＣによって９０％より大であると示
された。
【００９１】 （実施例６） （実施例１〜３のＰＥＧ誘導体でのリゾチームの改変） 実施例１〜３で調製したＰＥＧ誘導体の各々の５〜２５ｍｇを、ｐＨ７（０．
１Ｍリン酸緩衝液中５ｍｇ／ｍｌ）の１ｍｌのリソチーム溶液と混合した。この
溶液を室温で５時間穏やかに振盪し、次いで後の分析のために＋４℃で貯蔵した
。ＰＥＧ化を、キャピラリー電気泳動によってモニタリングした。
【００９２】 （実施例７） （キャピラリー電気泳動による、リソチームのＰＥＧ結合体の加水分解のモニ
タリング） 上記のように調製した結合体を３７℃および室温に置き、そして加水分解をキ
ャピラリー電気泳動（ＣＥ）によってモニタリングした。ＣＥグラフを図１に示
す。
【００９３】 ＣＥ条件：０．１ｍｇ／ｍｌのＰＥＯ ６００Ｋを含む２５ｍＭリン酸緩衝溶
液（ｐＨ２．７）を、約１５〜２０分間キャピラリーを通してフラッシュした。
１５ｋＶの電圧を、平滑なベースラインが得られるまで印加した。２５ｍＭのリ
ン酸緩衝溶液を再度約５分間フラッシュし、これによりこのキャピラリーはサン
プル注入の準備ができた。サンプル（これは、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ２
）によってｐＨ２に調整された）を静水圧的に約１０秒間にわたって、約６イン
チの高さにおいて注入した。１５ｋＶの電圧を、２４μＡと３０μＡとの間の電
流での泳動の間中、印加した。タンパク質およびＰＥＧ−タンパク質結合体を、
２１４ｎｍでのＵＶモニタによって検出した。ＣＥ機器は、高電圧電源（Ｓｐｅ
ｌｌｍａｎ ＣＺＥ１０００Ｒ）、溶融シリカキャピラリー（内径７５μｍ、外
径３６０μｍ、Ｐｏｌｙｍｉｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐｈｏｅｎｉ
ｘ，ＡＺ）ならびにジュウテリウムランプおよびキャピラリーフローセルを有す
る線形２００ＵＶ／ＶＩＳモニタを備える。キャピラリーの全長は６４．５ｃｍ
であり、アノードから４０ｃｍの位置に１ｃｍの光学窓を備えた。ＵＶデータを
収集し、そしてＬａｂＶＩＥＷバージョン４．０．１ソフトウェア（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。
【００９４】 （実施例８） （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによる加水分解生成物の分析） 各結合体からの加水分解生成物を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって試験して、こ
れらが加水分解中間体間の反応によって引き起こされた何らかの二量化が存在す
るか否かを決定した。遊離リゾチームをコントロールとして使用した。二量化は
観察されなかった。
【００９５】 （実施例９） （可逆的リゾチーム結合体の生物活性測定） 遊離リゾチーム、リゾチームのＰＥＧ結合体、および結合体の加水分解から回
収したリゾチームの生物活性を、ニワトリ卵白（ＨＥＷ）リゾチームＥＣ．３．
２．１．１７に対するＳｉｇｍａの標準プロトコルからのアッセイによって、測
定した。未改変リゾチームまたはＰＥＧ改変リゾチームを含有する溶液を、６６
ｍＭのリン酸ナトリウム（ｓｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝液（ｐＨ６．
２４）中で５．５μｇ／ｍｌに希釈した。１０ｍｌの６６ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．２４）１．５ｍｇのＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ Ｌｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕ
ｓの懸濁液を、４５０ｎｍにおける吸光度が一定となるまで室温で平衡化させた
。次いで、０．１ｍｌのリゾチーム溶液を、２．５ｍｌの基質懸濁液を含む１ｃ
ｍ光路の石英キュベットに入れた。４５０ｎｍにおける吸光度の減少を記録し、
そして活性を、最大線形速度から決定した。８２％のリゾチーム生物活性が、ｍ
−ＰＥＧ−リゾチーム結合体から回復したが、一方でｍＰＥＧリゾチームは、加
水分解の前に検出不可能な生物活性を有した。
【００９６】 （実施例１０） （二官能性ＰＥＧ３４００ベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート
（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）からのヒドロゲルの調製） 試験管中で、５５ｍｇの二官能性ＰＥＧ３４００ベンズアミド−ｍ−スクシン
イミジルカーボネート（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を、０．
３６ｍｌの冷脱イオン水（４℃）に溶解した。次いで、０．３６ｍｌの８アーム
ＰＥＧアミン１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ
，ＡＬ，ＵＳＡ）溶液（ｐＨ７のリン酸緩衝液中１１０ｍｇ／ｍｌ）を添加した
。急速な撹拌の後に、この溶液を室温で静置した。透明なゲルが、数分で形成し
た。
【００９７】 （実施例１１） （二官能性ＰＥＧベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート（ｓｕｃ
ｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）から調製したヒドロゲルの分解） 実施例８から調製したゲルの約０．２ｃｍ３の片を、約１ｍｌのＰＢＳ緩衝液
中に入れ、一方で他のものを、同量のヒト血清に入れた。両方のサンプルを、３
７℃でインキュベートした。ゲル分解を視覚的にモニタリングして、分解寿命を
評価した。ゲルを、分解するまで観察して、約４時間で透明な溶液を得た。
【００９８】 上記本発明は、理解の明瞭さを目的として、説明および実施例によって、いく
らか詳細に記載されたが、添付の特許請求の範囲の範囲内で、いくらかの変化お
よび変更がなされ得ることが、明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Ｎ−ｍＰＥＧ−ベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカルボネートを
用いて調製されたｍＰＥＧ−リゾチーム結合体の加水分解を示すＣＥグラフであ
る。時間０において、少量の遊離リゾチームが、モノ、ジ、トリＰＥＧ化リゾチ
ームと混合された（曲線Ａ）。ｐＨ７および３７℃で１０日間の加水分解後、８
５％より多い、遊離リゾチームが、放出された（曲線Ｂ）。ピークＩ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩ、およびＩＶは、それぞれ、遊離リゾチーム、モノＰＥＧ化リゾチーム、ジ
ＰＥＧ化リゾチーム、およびトリＰＥＧ化リゾチームを表す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年３月１３日（２００２．３．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【化１６】 からなる群から選択されるキャップ基を有し得、ここで、Ｌ’は連結基であり、
Ａｒ’は芳香族基であり、そしてＹ’は生物学的に活性な薬剤である。好ましく
は、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはその誘導体であり、約２００
〜約１００，０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【化１９】 からなる群より選択され、ここで、ＰＯＬＹは、非ペプチドの水溶性ポリマーで
あり、ＬおよびＬ’は連結基であり、ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であり、Ｚ
は、中央分枝コアであり、ｎは、２〜約１００であり、そしてＸおよびＸ’は、
活性化基であり、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と反応して、カルバメート連
結を形成し得る。好ましくは、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはそ
の誘導体であり、約２００〜約１００，０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【化２２】 が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｌ’は加水分解に安定な連結であ
り、Ａｒ’は、芳香族基であり、そしてＹ’は、生物学的に活性な薬剤である。
Ｌ’、Ａｒ’およびＹ’は、各々、Ｌ、Ａｒ、およびＹと同じでも、異なっても
よい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】 本発明の別の実施形態において、プロドラッグが提供され、これは、以下の式： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ を有し、ここで、Ｙは芳香族基を有する生物学的に活性な薬剤であり、Ａｒは生
物学的に活性な薬剤Ｙの芳香族基（例えば、置換ベンゼンまたは他の芳香族（例
えば、置換ナフタレンまたは複素環部分））であり、そしてＰＯＬＹは、上記の
ような、その形態のいずれかの水溶性の、非ペプチドポリマー（好ましくは、ポ
リ（エチレングリコール））である。この誘導体の加水分解により、親薬物Ｙ−
ＡｒＯＨ、ならびにＰＯＬＹ−ＮＨ２およびＣＯ２を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
【化２８】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ｌ、Ｌ’、Ｘ、Ｘ’、ＡｒおよびＡｒ’は、上
記のとおりである。あるいは、架橋因子はまた、以下の式を有する、分枝鎖の水
溶性の実質的に非免疫原性のポリマーであり得る：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
【化２９】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ａｒ、Ａｒ’、ＸおよびＸ’は、上記のとおり
である。Ｚは、中央分岐コア部分である。ｎは、アームの数を表し、そして２〜
約１００である。特に、中央分岐コア部分は、アミノ酸リジン、またはグリセロ
ール、ペンタエリスリトール、およびソルビトールのようなポリオールから誘導
され得る。分枝ＰＥＧは、当該分野において公知である。適切な分枝ＰＥＧは、
米国特許第５，９３２，４６２号（これは、その全体が本明細書中に参考として
援用される）に従って調製され得る。次いで、これらの分枝ＰＥＧは、本教示に
従って改変され得る。例えば、ペンタエリスリトールから調製した４アームの分
枝ＰＥＧを、以下に示す：
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【化３０】 次いで、この分枝ＰＥＧは、プロドラッグを合成する文脈において上で議論した
ような方法によりさらに改変されて、分枝架橋因子を形成し得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
【化３８】 ＭＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（３００ｍｇ
、５０００ダルトン）、および塩酸メキシレチン（１６ｍｇ）、ＴＥＡ（２０μ
ｌ）を、８ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。この溶液を一晩撹拌した。溶媒
をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１００ｍｌのイソプロピルアルコ
ールを残渣のシロップに添加した。得られた沈殿を濾過によって収集し、２０ｍ
ｌのエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、２．２３（ｓ、ＣＨ３−）、６．９（Ｍ
、芳香族Ｈ）、１．２３（ｄ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）。結合体化は、Ｇ
ＰＣによって９０％より大であると示された。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月２日（２００２．８．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； Ｌは、加水分解に対して安定な結合基であって； Ａｒは、芳香族基であって；そして Ｘは、カルバメート結合を形成するように生物学的に活性な因子の部分と反応
し得る活性化基である、化合物。
【化２】 からなる群より選択されるキャッピング基をさらに含み、 ここで、 Ｌ’は、加水分解に対して安定な結合基であって、 Ａｒ’は、芳香族基であって、そして Ｘ’は、カルバメート結合を形成するように生物学的に活性な因子の部分と反
応し得る活性化基である、化合物。
【化３】 ここで、 Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であって； ＰＯＬＹは、−ＯＨ、アルコキシ、および
【化４】 からなる群より選択されるキャッピング基を有するポリ（エチレングリコール）
であって、 ここで、Ｌは記載される通りである、化合物。
【化５】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； Ｌは、加水分解に対して安定な結合基であって； Ａｒは、芳香族基であって；そして Ｙは、生物学的に活性な因子である、化合物。
【化６】 らなる群より選択されるキャッピング基をさらに含み、 ここで、 Ｌ’は、加水分解に対して安定な結合基であって、 Ａｒ’は、芳香族基であって、そして Ｙ’は、生物学的に活性な因子である、化合物。
【化７】 ここで、 Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であって； Ｙは、生物学的に活性な因子であって； ＰＯＬＹは、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、および
【化８】 からなる群より選択されるキャッピング基を有するポリ（エチレングリコール）
であって、 ここで、ＹおよびＬは記載される通りである、化合物。
【化９】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； ＬおよびＬ’は、加水分解に対して安定な結合基であって； ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であって； Ｚは、中央分枝コア部分であって； ｎは、２〜約１００であって；そして ＸおよびＸ’は、該加水分解可能なカルバメート結合を形成するように該アミ
ノ基と反応し得る活性化基である、ヒドロゲル。
【化１０】 からなる群より選択され、 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； ＬおよびＬ’は、加水分解に対して安定な結合基であって； ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であって； Ｚは、中央分枝コア部分であって； ｎは、２〜約１００であって；そして ＸおよびＸ’は、該加水分解可能なカルバメート結合を形成するように該アミ
ノ基と反応し得る活性化基である、送達系。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロドラッグとして、そして架橋されたポリマーの分解可能な成分
として有用なポリ（エチレングリコール）の加水分解可能な誘導体に関する。
【０００２】 （発明の背景） 生物学的に活性な因子および表面に対する親水性ポリマー（一般にＰＥＧとし
て称されるポリ（エチレングリコール））の共有結合は、バイオテクノロジーお
よび医薬において重要な用途を有する。
【０００３】 ＰＥＧは、一般に水および多数の有機溶媒に可溶性である。ＰＥＧはまた、実
質的に無毒であり、通常は、動物においていかなる顕著な免疫応答も認められな
い。ＰＥＧが、水に不溶性の化合物と化学的に結合する場合、得られた結合体は
、一般に、水および多数の有機溶媒中に可溶性である。ＰＥＧと結合するこの因
子が生物学的に活性である場合（例えば、薬物）、この因子の活性は、ＰＥＧの
結合後にも保持され得、そしてこの結合体は、一般に、変化した薬物動態を示す
。
【０００４】 このプロドラッグのアプローチ（ここで、薬物は、生理学的条件下でより複雑
な因子（プロドラッグ）の分解によって遊離される）は、薬物送達の有効な構成
要素である。Ｒ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａ
ｔｅｎｔｓ，７（６）：６０１−６０９（１９９７）を参照のこと。プロドラッ
グは、例えば、生理学的条件下で分解し得る結合で、薬物とＰＥＧが結合するこ
とによって形成され得る。
【０００５】 しかし、全ての結合が、容易に分解し得、そしてプロドラッグの用途において
有用であるわけではない。一般に、エステル結合（ＰＥＧカルボン酸または活性
化ＰＥＧカルボン酸と薬物におけるアルコール基との間の縮合反応によって形成
される）は、生理学的条件下でこの薬物を遊離するように加水分解される。例え
ば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／２３７９４において、パクリタキセルがエステル
結合を用いてＰＥＧと結合し得、そして、この結合したパクリタキセルが加水分
解によって血清中に遊離され得ることが開示されている。加水分解可能なエステ
ル結合を介してＰＥＧと結合したジヒドロアルテミシニンの抗マラリア活性もま
た、実証されている。Ｂｅｎｔｌｅｙら，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ
，３８（１）：５８４（１９９７）。
【０００６】 従来のアミド結合およびカルバメート結合（薬物におけるアミン基を用いて形
成される）は、一般に、安定であり、そして実用化において必要とされる十分に
短い時間内で遊離薬物を遊離するように加水分解しない。例えば、Ｚａｌｉｐｓ
ｋｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６
：１５７−１８２（１９９５）；Ｚａｌｉｐｓｋｙら，Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ
．，１９：１１７７−１１８３（１９８３）を参照のこと。例えば、結合体にお
けるＰＥＧとタンパク質との間のカルバメート結合が、種々の生理学的条件下で
安定であることが実証されている。ＬａｒｗｏｏｄおよびＳｚｏｋａ，Ｊ．Ｌａ
ｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２１：６０３（１９８４）。
ペプチド、タンパク質、およびアミン基を有する小因子を含む多数の有用な薬物
は、非加水分解性アミド結合および非加水分解性カルバメート結合を介してＰＥ
Ｇと結合している。ＰＥＧはまた、ＰＥＧアルデヒドを用いた還元的なアミノ化
を介して、薬物におけるアミン基と結合し得、そして得られたアミン結合は、イ
ンビボでは非分解性である。
【０００７】 多数の薬物（例えば、タンパク質）が、結合基を形成する反応のために容易に
利用可能であるアミン基を有するので、加水分解的に分解可能なこのような結合 基 が形成され、その結果、遊離タンパク質または他のアミン含有因子がインビボ
で制御された速度でプロドラッグから遊離され得ることが、所望される。イミン
またはシッフ塩基は、これらが遊離アミンおよびアルデヒドを生じるように加水
分解される：
【０００８】
【化１１】 （ここで、Ｒ’は、アミノ基を保有する薬物または他の因子） ので、可能なアプローチを提供する。このアプローチは、イミン結合の加水分解
によって生じる薬物の遊離をともなうＰＥＧとドキソルビシンとの結合において
用いられる。Ｏｕｃｈｉら，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，３８（１）
：５８２−３（１９９７）。イミンの形成は、水中で可逆性であるので、これら
の化合物は、有機溶媒において最も良く調製される。従って、多数のタンパク質
、ペプチド、および他の因子は、有機溶媒におけるこれらの乏しい溶解性および
不安定性に起因して、イミンプロドラッグアプローチに受け入れられない。
【０００９】 結合体は、非加水分解性アミド結合または非加水分解性カルバメート結合を介
して、アミン含有薬物と、ＰＥＧ骨格における加水分解的分解可能な結合基を有
するＰＥＧ分子とが結合することによって調製され得る。このアミン含有薬物は
、ＰＥＧ骨格の分解の際に遊離する。しかし、この遊離薬物は、通常、アミド結
合またはカルバメート結合を介して結合したフラグメントを有し、そして天然の
薬物または親薬物が遊離されない。
【００１０】 米国特許第４，９３５，４６５号は、カルボキシル基による隣接基関与がアミ
ドの加水分解を補助し、このようにして、この薬物を遊離する水溶性プロドラッ
グを開示する。ＰＥＧは、その特許において開示されたウシ血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）プロドラッグの成分であった：
【００１１】
【化１２】 米国特許第５，５６１，１１９号および欧州特許番号５９５１３３−Ａは、以
下に示されるようなドキソルビシンのプロドラッグを開示しており、このプロド
ラッグは、ベンジルグルクロニルカルバメート結合を活用する。第２の成分（グ
ルクロニダーゼ）は、グルクロン酸を分離し、そして、ドキソルビシンおよびニ
トロベンゾキノンメチドを遊離するように添加される必要がある。
【００１２】
【化１３】 米国特許第５，４１３，９９２号において開示されるような、なお別のアプロ
ーチにおいて、以下に示されるダウノマイシン（ｄａｕｎａｍｙｃｉｎ）のプロ
ドラッグは、スルホン基に隣接するプロトンの引抜により開始される酵素誘導性
脱離によって天然の薬物を遊離する。
【００１３】
【化１４】 さらに、米国特許第４，７６０，０５７号は、カルバメート結合を含むプロド
ラッグの酵素的加水分解を記載する： ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２Ｏ２ＣＲ３ ここで、ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２Ｏ２ＣＲ３は、薬物成分における第２級アミ
ンを示し、そしてＲ１〜３は、種々の部分（例えば、水素、アルキル、またはシ
クロアルキル）である。このようなプロドラッグは、ＲＲ’ＮＣＯ２ＣＲ１Ｒ２ ＯＨを生成するようエステラーゼによって加水分解され、次いで、このプロドラ
ッグは分解して薬物因子を遊離する。
【００１４】 Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：３６５７−３６６７
（１９９７）は、ＰＥＧ誘導体とカルバメート結合を介して結合する薬物を有す
るプロドラッグを開示する。１，４または１，６の脱離反応は、遊離薬物を遊離
するために必要である。このプロドラッグは、構造的に複雑であり、そして、毒
性のキノンメチド中間体が遊離薬物と一緒に遊離され得る。
【００１５】 従って、先行技術におけるプロドラッグは、一般に、それらの実用化を制限す
る欠点を有する。酵素消化に対する要件は、このプロドラッグをインビボでの使
用のために適切でなくするか、または少なくともあまり有用ではなくする。さら
に、毒性の中間体の生成は、遊離薬物の遊離に付随し得る。従って、改善された
特徴を有するプロドラッグが必要とされている。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、生物学的に活性な薬剤が、水溶性の非免疫原性ポリマーに、加水分
解可能なカルバメート結合によって結合されている水溶性プロドラッグを提供す
る。この生物学的に活性な薬剤は、酵素または触媒物質を添加する必要なく、イ
ンビボでカルバメート結合の加水分解によって容易に放出され得る。一般に、生
物学的に活性な薬剤は、加水分解の際に、すなわち、さらなる部分が全くそれに
結合されずに、そのもとの状態に放出される。さらに、水溶性の非ペプチドポリ
マーが使用されるので、実質的に不溶性の生物学的に活性な薬剤でさえ、インビ
ボでプロドラッグにおいて、容易に送達され得る。
【００１７】 従って、本発明に従って、プロドラッグが提供され、このプロドラッグは、以
下の式：
【００１８】
【化１５】 を有し、ここで、ＰＯＬＹは、水溶性かつ非ペプチドのポリマーであり、Ｌは結 合基 であり、Ａｒは、芳香族基であり、そしてＹは、生物学的に活性な薬剤であ
る。
【００１９】 この水溶性の、非免疫原性ポリマーは、ＯＨ、アルコキシ、および
【００２０】
【化１６】 からなる群から選択されるキャッピング基を有し得、ここで、Ｌ’は結合基であ
り、Ａｒ’は芳香族基であり、そしてＹ’は生物学的に活性な薬剤である。好ま
しくは、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはその誘導体であり、約２
００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２１】 本発明の別の実施形態に従って、化合物が提供され、この化合物は、以下の式
：
【００２２】
【化１７】 を有する。ここで、ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、Ｌは結合 基 であり、Ａｒは芳香族基であり、そしてＸは、生物学的に活性な薬剤のアミノ
基と反応してカルバメート結合を形成し得る活性化基である。
【００２３】 必要に応じて、ＰＯＬＹは、ＯＨ、アルコキシ、および
【００２４】
【化１８】 からなる群から選択されるキャッピング基を有し得、ここで、Ｌ’は結合基であ
り、Ａｒ’は芳香族基であり、そしてＸ’は、生物学的に活性な薬剤のアミノ基
と反応してカルバメート結合を形成し得る活性化基である。好ましくは、ＰＯＬ
Ｙはポリ（エチレングリコール）またはその誘導体であり、約２００〜約１００
，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】 本発明の別の実施形態において、プロドラッグが提供され、このプロドラッグ は、 以下の式： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ を有し、ここで、Ｙは芳香族基を有する生物学的に活性な薬剤であり、Ａｒは生
物学的に活性な薬剤Ｙの芳香族基（例えば、置換ベンゼンまたは他の芳香族（例
えば、置換ナフタレンまたは複素環部分））であり、そしてＰＯＬＹは、水溶性
の、非ペプチドポリマー（好ましくは、その形態のいずれかのポリ（エチレング
リコール））である。この誘導体の加水分解により、親薬物Ｙ−ＡｒＯＨ、なら
びにＰＯＬＹ−ＮＨ２およびＣＯ２を得る。
【００２６】 本発明のなお別の実施形態に従って、加水分解的に分解可能なヒドロゲルが提
供される。このヒドロゲルは、加水分解可能なカルバメート結合を介して、架橋
剤に結合された骨格を含む。典型的に、適切な骨格は、アミノ基（好ましくは、
少なくとも２つのアミノ基）を有する任意の化合物であり得る。このような骨格
の例としては、タンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、アミノ脂質、ポリ（ビ
ニルアミン）、ポリリジン、ポリ（エチレングリコール）アミン、アミノ基を有
する薬学的因子などが挙げられるが、これらに限定されない。架橋剤は、以下：
【００２７】
【化１９】 からなる群より選択され、ここで、ＰＯＬＹは、非ペプチドの水溶性ポリマーで
あり、ＬおよびＬ’は結合基であり、ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であり、Ｚ
は、中央分枝コアであり、ｎは、２〜約１００であり、そしてＸおよびＸ’は、 骨格 のアミノ基と反応して、加水分解可能なカルバメート結合を形成し得る活性 化基である 。好ましくは、ＰＯＬＹはポリ（エチレングリコール）またはその誘
導体であり、約２００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２８】 本発明の上記および他の特徴および利点、ならびにそれらが達成される手段は
、特許請求の範囲および図面とともに以下の発明の詳細な説明の考察からより容
易に明らかである。
【００２９】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、規定された条件下で
親の生物学的に活性な薬剤を放出または解放し得る生物学的に活性な薬剤の化学
誘導体を意味する。親の生物学的に活性な薬剤をプロドラッグに転換することに
よって、この薬剤の溶解度および免疫原性が改変され得る。さらに、プロドラッ
グからのこの薬剤の放出の速度を制御することによって、インビボでのこの薬剤
の作用の経時的な制御が、達成され得る。
【００３０】 本明細書中で使用される場合、用語「生物学的に活性な薬剤」は、以下を含む
がこれらに限定されない生物学的生物の任意の物理的または生化学的特性に影響
し得る任意の物質を意味する：ウイルス、細菌、真菌、植物、動物およびヒト。
特に、本明細書中で使用される場合、生物学的に活性な薬剤は、ヒトまたは他の
動物において、疾患を診断、治癒、緩和、処置または予防が意図されるか、ある い はそうでなければ、ヒトまたは動物の物理的または精神的な満足を増強するた
めの任意の物質を含む。生物学的に活性な薬剤の例としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：有機および無機化合物、タンパク質、ペプチド、脂
質、多糖類、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリマー、およびその誘導体
。生物学的に活性な薬剤の例としてはまた、例えば、抗生物質、殺真菌薬、抗ウ
イルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心臓血管剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、
ステロイド剤などが挙げられる。
【００３１】 本発明のプロドラッグは、以下の式：
【００３２】
【化２０】 を有し、ここで： ＰＯＬＹは、実質的に、非免疫原性の水溶性ポリマーであり； Ｌは共有結合、好ましくは加水分解に対して安定な結合であり； Ａｒは芳香族基であり；そして Ｙは生物学的に活性な薬剤である。
【００３３】 本明細書中で使用される場合、用語「基」、「官能基」、「活性部分」、「反
応性部位」、「反応性基」および「反応性部分」は、全て、化学分野において、
いくらか同義であり、そして当該分野で使用され、そして本明細書中で、薬剤の
個別の規定可能な部分または単位、および何らかの機能または活性を実施し、そ
して他の薬剤または薬剤の一部分と反応性である単位をいう。
【００３４】 用語「結合基」は、通常化学反応の結果として形成され、そして典型的に、共
有結合を含む基をいう。
【００３５】 本発明のプロドラッグにおいて、実質的に水溶性の非免疫原性ポリマーＰＯＬ
Ｙは、好ましくは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。しかし、他
の連関ポリマーもまた本発明の実施における使用に適切であり、そして用語ＰＥ
Ｇまたはポリ（エチレングリコール）の使用が、この局面に含まれ、そして排除
されないことが理解されるべきである。
【００３６】 ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、生物学的適用において有用であ
る。なぜなら、それは、高度に所望である特性を有し、そして一般に、生物学的
なまたは生物工学的適用について認められたからである。ＰＥＧは、典型的に、
無色であり、無臭であり、水溶性であり、熱に安定であり、多くの化学物質に対
して不活性であり、加水分解または変質せず、そして一般に非毒性である。ポリ
（エチレングリコール）は、生体適合性であると考えられ、これは、ＰＥＧが、
害を与えることなく生きた組織または生物との共存が可能であることをいう。よ
り具体的に、ＰＥＧは、通常、身体における免疫応答を生成する傾向にない。身
体における何らかの所望の活性を有する薬剤に結合される場合、このＰＥＧは、
この薬剤をマスクする傾向にあり、そして任意の免疫応答を減少し得、その結果
、生物が、この薬剤の存在に許容し得る。従って、本発明のプロドラッグは、典
型的に、実質的に非毒性であり、そして実質的な免疫応答を生成せず、あるいは
凝固または他の所望でない効果を引き起こす傾向にはない。式−ＣＨ２ＣＨ２−
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、ｎは約８〜約４０００である
）を有するＰＥＧは、本発明の実施における１つの有用なポリマーである。好ま
しくは、約２００〜約１００，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧがＰＯＬＹと
して使用される。
【００３７】 その最も一般的な形態において、ＰＥＧは、各末端にヒドロキシル基を有する
線状ポリマーである： ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧまたは簡潔にはｍＰＥＧとして一般には、使用され
、ここで、一方の末端は比較的不活性なメトキシ基であるが、他の末端は、化学
修飾の準備を受けるヒドロキシル基である： ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ 分枝したＰＥＧもまた、一般に使用される。この分枝したＰＥＧは、Ｒ（−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ）ｍとして表され、ここでＲはペンタエリスリトールまたはグリセロ
ールのような中心コア薬剤を表し、そしてｍはアームの数を表す。アームの数ｍ
は、３〜１００以上の範囲であり得る。ヒドロキシル基は、化学修飾の準備に供
される。
【００３８】 ＰＥＧの別の分枝形態は、（ＣＨ３Ｏ−ＰＥＧ−）ｐＲ−Ｚとして表され得、
ここで、ｐは、２または３に等しく、Ｒは、リジンまたはグリセロールのような
中央コアを表し、そしてＺは、化学活性化の準備に供される、カルボキシルのよ
うな基を表す。この型のＰＥＧは、化学修飾の準備に供される単一の末端を有す
る。
【００３９】 なお別の分枝形態である、ペンダントＰＥＧは、ＰＥＧ鎖の末端よりむしろ、
ＰＥＧ骨格に沿って、カルボキシルのような反応性基を有する。
【００４０】 式ＰＥＧ（−ＬＣＨＸ２）ｎによって表されるフォーク型ＰＥＧは、分枝ＰＥ
Ｇの別の形態であり、ここで、Ｌは結合基であり、そしてＸは活性化末端基であ
る。
【００４１】 さらに、これらのポリマーはまた、この骨格に、弱いかまたは分解可能な結合 基 を有するように調製され得る。例えば、ポリマー骨格中に加水分解に不安定な
エステル結合を有するＰＥＧが調製され得る。このエステル結合は、このポリマ
ーのより低分子量のフラグメントへの切断を生じる加水分解に感受性である：
【００４２】
【化２１】 用語ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、上記の形態の全てを表すか
または含むことが当業者によって理解される。
【００４３】 ＰＥＧ以外のポリマーもまた、本発明に適する。これらの他のポリマーとして
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：他のポリ（アルキレンオキサ
イド）（例えば、ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）、エチレングリ
コールとプロピレングリコールとのコポリマーなど）；ポリ（オキシエチル化ポ
リオール）（例えば、ポリ（オキシエチル化グリセロール）、ポリ（オキシエチ
ル化ソルビトール）、およびポリ（オキシエチル化グルコース））；ポリ（ビニ
ルアルコール）（「ＰＶＡ」）；デキストラン；炭水化物ベースのポリマーなど
。これらのポリマーは、上記のポリマーのモノマーに基づく、ホモポリマーまた
はランダムまたはブロックコポリマーおよびターポリマーであり得、直鎖または
分枝鎖であり得る。
【００４４】 適切なさらなるポリマーの特定の例は、ポリ（オキサゾリン）、二官能性ポリ
（アクリロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）およびポリ（ビニルピロリドン）
（「ＰＶＰ」）を含むがこれらに限定されない。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリ
ン）は、当該分野で周知のポリマーであり、それらの調製は、当業者に容易に明
らかであるべきである。ＰＡｃＭならびにその合成および用途は、米国特許第５
，６２９，３８４号および同第５，６３１，３２２号（これらの内容は、本明細
書中で、その全体が参考として援用される）に記載される。
【００４５】 ＰＯＬＹの分子量は変化し得るが、それは、典型的に、約１００〜約１００，
０００の範囲であり、好ましくは、約２，０００〜約８０，０００の範囲である
。
【００４６】 当業者は、実質的に水溶性の非免疫原性ポリマーＰＯＬＹについての上記のリ
ストが、決して徹底的でなく、そして単に例示であり、そして上記の性質を有す
る全てのポリマー性材料が企図されることを認識する。
【００４７】 このポリマーＰＯＬＹは、生物学的に活性な薬剤Ｙに対して遠位に末端キャッ ピング 基を有し得る。キャッピング基の例としては、ＯＨ、アルコキシ、および
【００４８】
【化２２】 が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｌ’は加水分解に安定な結合基で
あり、Ａｒ’は、芳香族基であり、そしてＹ’は、生物学的に活性な薬剤である
。Ｌ’、Ａｒ’およびＹ’は、各々、Ｌ、Ａｒ、およびＹと同じでも、異なって
もよい。
【００４９】 プロドラッグ中の芳香族基ＡｒおよびＡｒ’は、任意の化学的に整列された形
態の任意のアリール基であり得る。例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニ
ル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、複素環式アリール
、置換複素環式アリール、およびその誘導体が、全て使用され得る。Ａｒおよび
Ａｒ’の芳香族環上の置換は、ＬまたはＬ’に対して、任意の位置であり得る。
適切な置換部分の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボアルコキシおよびカルボキ
サミド。芳香族基に結合されたこれらのさらなる基が、ＡｒとＹとの間、および
／またはＡｒ’とＹ’との間のカルバメート結合の加水分解速度に影響し得るこ
とが理解されるべきである。従って、異なる置換部分が、生物学的に活性な薬剤
ＹおよびＹ’の放出速度を制御するために選択され得る。好ましくは、Ａｒおよ
びＡｒ’は、ベンゼンまたは置換ベンゼンである。
【００５０】 結合基ＬおよびＬ’は、芳香族基ＡｒおよびＡｒ’の各々を、非免疫原性ポリ
マーＰＯＬＹに結合する。典型的に、それらは、ＰＯＬＹの末端基と芳香族基Ａ
ｒまたはＡｒ’の環上の反応性部分を反応させることによって形成される。Ｌお
よびＬ’は、任意の共有結合であり得る。特に、ＬおよびＬ’は、共有結合（例
えば、エーテル、アミン、イミン、イミド、アミド、カルバミド、エステル、チ
オエステル、カルボネートおよび尿素）を含み得る。例えば、ＬおよびＬ’は、
−Ｏ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または置換アルキル である） 、−ＣＯ２−、−Ｏ２Ｃ−、−Ｏ２ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−などのような部分から選択され得る。好まし
くは、ＬおよびＬ’は、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−である。
【００５１】 ＡｒとＹとの間、およびＡｒ’とＹ’との間のカルバメート結合は、所望の速
度でインビボで加水分解可能である。典型的に、本発明のプロドラッグが、身体
に送達される場合、このプロドラッグは、最初に、選択された経路（例えば、血
液循環）を介して、所望の組織または器官に送達される。親の生物学的に活性な
薬剤は、加水分解によって放出される。一旦、親薬剤が放出されると、プロドラ
ッグの成分の残りが、引き続いて生分解または排出によって除去される。最適な
結果を達成するために、結合基ＬおよびＬ’は、典型的に、加水分解可能なカル
バメート結合より安定である。好ましくは、ＬおよびＬ’は、加水分解に安定な 結合基 である。さらに、プロドラッグ循環の寿命は、カルバメート結合の加水分
解に必要とされる時間より長くあるべきである。
【００５２】 本発明のプロドラッグにおいて、プロドラッグからの親の生物学的に活性な薬
剤の放出速度は、多くの様式で改変され得る。カルバメート結合の加水分解的分
解の速度は、カルバメート結合付着の位置に対する、上に規定されるようなＬま
たはＬ’の、芳香族環への付着の位置によって影響されることが見出されている
。すなわち、カルバメート加水分解の速度は、ベンゼン誘導体の場合には、Ｌま
たはＬ’のオルト、メタ、およびパラ配置の間で変化する。カルバメート結合の
加水分解の速度はまた、ＬおよびＬ’の性質によって影響される。例えば、エー
テル結合は、アミド結合よりも安定である。さらに、芳香族基に結合するさらな
る部分は、カルバメート結合の加水分解速度に影響し得る。従って、異なる置換
部分は、生物学的に活性な薬剤ＹおよびＹ’の放出速度を制御するために選択さ
れ得る。
【００５３】 １つの好ましい実施形態において、本発明のプロドラッグは、以下の式：
【００５４】
【化２３】 を有し、ここで： Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり； Ｙは、生物学的に活性な薬剤であり； ＰＯＬＹは、キャッピング基を有するポリ（エチレングリコール）であり、こ
のキャッピング基は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および
【００５５】
【化２４】 からなる群から選択され、ここで、Ｙ’およびＬ’は、上記のとおりである。
【００５６】 従って、プロドラッグにおけるカルバメート結合の加水分解は、以下のように
例示され得る：
【００５７】
【化２５】 本発明は、水に不溶性および／または免疫原性である生物学的に活性な薬剤を
送達するために特に適切であるが、本発明は、実質的に任意の生物学的に活性な
薬剤について使用され得る。しかし、プロドラッグの合成の説明において、以下
で明らかなように、本発明のプロドラッグに変換され得る、この生物学的に活性
な薬剤は、アミノ基またはアミノ基に変換され得る部分を有さなければならない
。適切な生物学的に活性な薬剤は、以下を含むが、これらに限定されない：タン
パク質、酵素、ペプチド、アミノ脂質、アミノ基を有する多糖類、アミノ−オリ
ゴヌクレオチド、およびアミノ基を有する薬学的因子。
【００５８】 一般に、本発明のプロドラッグを合成する方法は、以下の工程を含む：最初に
、活性化された水溶性で非ペプチドポリマーが提供される。この活性化されたポ
リマーは、典型的に、反応性の末端部分を有する。例えば、活性化ポリマーは、
ＰＯＬＹ−ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−ＰＯＬＹ−ＮＨ２、ＰＯＬＹ−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３ 、またはＣＨ３−ＳＯ２−Ｏ−ＰＯＬＹ−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３などであり得る。
芳香族基に結合した２つの反応性置換基を有するアリール化合物もまた、提供さ
れる。このアリール化合物は、例えば、ヒドロキシ安息香酸またはベンジルオキ
シフェノールであり得る。芳香族基の２つの反応性基のうちの１つは、活性化ポ
リマーの反応性末端部分と反応して、結合基Ｌを形成し得る。このアリール化合
物の他の反応性基は、それ自体、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と反応して、
加水分解可能なカルバメート結合を形成し得るか、または生物学的に活性な薬剤
のアミノ基と反応して加水分解可能なカルバメート結合を形成し得る反応性基に
変換され得るかのいずれかである。従って、化合物が提供され、この化合物は、
以下の式：
【００５９】
【化２６】 を有し、ここで、ＰＯＬＹ、ＬおよびＡｒは、本発明のプロドラッグに関して記
述された通りであり、そしてここで、Ｘは、生物学的に活性な薬剤のアミノ基と
反応して、加水分解可能なカルバメート結合を形成し得る活性化基である。
【００６０】 好ましくは、Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、Ａｒは、置換または非
置換のベンゼン部分であり、Ｘは塩素、臭素、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、ま
たは１−ベンゾトリアゾリルオキシであり、そしてＰＯＬＹは、ポリ（エチレン
グリコール）またはその誘導体であり、約２００〜約１００，０００ダルトンの
分子量を有し、そして−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および
【００６１】
【化２７】 からなる群から選択されるキャッピング基を有し、ここで、Ｌ’は、−Ｏ−また
は−ＮＨＣＯ−であり、Ａｒ’は、置換または非置換のベンゼン部分であり、そ
してＸ’は塩素、臭素、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、または１−ベンゾトリア
ゾリルオキシである。
【００６２】 本発明の別の実施形態において、プロドラッグが提供され、これは、以下の式
： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ を有し、ここで、Ｙは芳香族基を有する生物学的に活性な薬剤であり、Ａｒは生
物学的に活性な薬剤Ｙの芳香族基（例えば、置換ベンゼンまたは他の芳香族（例
えば、置換ナフタレンまたは複素環部分））であり、そしてＰＯＬＹは、上記の
ような、水溶性の、非ペプチドポリマー（好ましくは、その形態のいずれかのポ
リ（エチレングリコール））である。この誘導体の加水分解により、親薬物Ｙ−
ＡｒＯＨ、ならびにＰＯＬＹ−ＮＨ２およびＣＯ２を得る。
【００６３】 本発明の別の局面によれば、加水分解的に分解可能なヒドロゲルが提供される
。このヒドロゲルは、加水分解可能なカルバミド結合を介して架橋因子に結合す
る骨格を含む。
【００６４】 代表的に、このヒドロゲルの骨格は、生体適合性高分子である。この骨格は、
架橋因子と反応して加水分解性のカルバミド結合を形成するために利用可能な、
アミノ基を有する。好ましくは、この骨格は、少なくとも２つのこのようなアミ
ノ基を有する。このような骨格の例としては、タンパク質、改変タンパク質（例
えば、糖タンパク質、リン酸化タンパク質、アシル化タンパク質）、ならびに化
学的に改変されたタンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、グリコサミノグリカ
ン、アミノ脂質、ポリ（ビニルアミン）、ポリリジン、ポリ（エチレングリコー
ル）アミン、少なくとも２つのアミノ基を有する薬学的因子などが挙げられるが
、これらに限定されない。この骨格の具体的な例としては、フィブリン、線維素
原、トロンビン、アルブミン、グロブリン、コラーゲン、フィブロネクチン、キ
トサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、この骨格はまた、
ウイルス粒子のような微生物、細菌細胞、または動物もしくはヒトの細胞であり
得る。
【００６５】 架橋因子は、以下の式を有する、上記の二官能性ポリマーであり得る：
【００６６】
【化２８】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ｌ、Ｌ’、Ｘ、Ｘ’、ＡｒおよびＡｒ’は、上
記のとおりである。あるいは、架橋因子はまた、以下の式を有する、分枝鎖の水
溶性の実質的に非免疫原性のポリマーであり得る：
【００６７】
【化２９】 ここで、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’、Ｌ、Ｌ’、Ａｒ、Ａｒ’、ＸおよびＸ’は、上
記のとおりである。Ｚは、中央分枝コア部分である。ｎは、アームの数を表し、
そして２〜約１００である。特に、中央分枝コア部分は、アミノ酸リジン、また
はグリセロール、ペンタエリスリトール、およびソルビトールのようなポリオー
ルから誘導され得る。分枝ＰＥＧは、当該分野において公知である。適切な分枝
ＰＥＧは、米国特許第５，９３２，４６２号（これは、その全体が本明細書中に
参考として援用される）に従って調製され得る。次いで、これらの分枝ＰＥＧは
、本教示に従って改変され得る。例えば、ペンタエリスリトールから調製した４
アームの分枝ＰＥＧを、以下に示す：
【００６８】
【化３０】 次いで、この分枝ＰＥＧは、プロドラッグを合成する文脈において上記ような方
法によりさらに改変されて、分枝架橋因子を形成し得る。
【００６９】 好ましい実施形態において、架橋因子は、以下の式を有する：
【００７０】
【化３１】 ここで、ＸおよびＬは、上記のとおりである。従って、ヒドロゲルの形成のため
のプロセスにおける、この架橋因子による、複数のアミノ基を有する骨格の架橋
は、以下のように示され得る：
【００７１】
【化３２】 ここで、ジグザグの表記は、アミン基を有する骨格を表し、そしてここで、Ｌは
、上記のとおりである。
【００７２】 明らかであるように、架橋反応から形成される、骨格と架橋因子との間のカル
バメート結合は、加水分解性である。従って、本発明のヒドロゲルは、このカル
バメート結合の加水分解の結果として、身体内で次第に分解（ｂｒｅａｋ ｄｏ
ｗｎ）または分解（ｄｅｇｒａｄｅ）し得る。従って、本発明のヒドロゲルを、
生物学的に活性な因子の送達のためのキャリアとして、および他の適切な生物医
薬用途で、使用し得る。例えば、このヒドロゲルは、治療用薬物を運び得、そし
て身体の標的領域に移植または注射され得る。このヒドロゲルはまた、栄養剤ま
たは画像化分析のための標識因子のような、他の因子を運び得る。
【００７３】 本発明のヒドロゲルの種々の適用において、送達されるべき生物学的に活性な
因子は、このヒドロゲルの骨格としてか、またはこの骨格の一部として、使用さ
れ得る。あるいは、生物学的に活性な因子は、上記のようなプロドラッグの形態
であり得、そして以下に示すように、このヒドロゲルに共有結合され得る：
【００７４】
【化３３】 ここで、Ｌは、上記のような結合基であり、Ｙは、このヒドロゲルにおいて送達
されるべき生物学的に活性な因子である。代表的に、この場合には、Ｙは、上記
のように反応してカルバメート結合を形成し得るアミノ基を有する。また、送達
されるべき生物学的に活性な因子または他の物質もまた、例えば、このヒドロゲ
ル構造（すなわち、このヒドロゲルの骨格または架橋因子）に共有結合すること
なくこのヒドロゲルの空洞またはマトリックスに拡散させることによって、この
ヒドロゲルの合成の間かまたはその後に、このヒドロゲルに負荷され得る。
【００７５】 このヒドロゲルにおける架橋因子は水溶性であり、かつ実質的に非免疫原性で
あるので、このヒドロゲルもまた、実質的に水溶性かつ非免疫原性であり得る。
さらに、加水分解的に分解可能な多数のカルバメート結合による相互接続に起因
して、代表的に、このヒドロゲルの身体内での分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）
または分解（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）は、本質的に段階的である。従って、このヒ
ドロゲルは、生物学的に活性な因子または他の物質の、身体内での徐放のために
、特に有用である。
【００７６】 本発明を、以下の実施例にさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明
するために与えられるが、本発明の限定として考えられるべきではない。
【００７７】 （実施例） （実施例１：Ｎ−ｍＰＥＧベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート
（１）の合成）
【００７８】
【化３４】 ｍＰＥＧアミン５０００（１．５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息
香酸（４４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ、８４ｍｇ）を、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を室温で
一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで半分まで濃縮し、そしてその
残渣を１５０ｍｌのエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過により収
集し、そして減圧下で乾燥した。収量１．５ｇ（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、６．９０（ｍ、芳香族）、７
．２２（ｍ、芳香族）、８．３７（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）、９．６２（ｓ、
−Ｃ６Ｈ６−ＯＨ）。
【００７９】 上記生成物（１グラム）およびジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ、２
００ｍｇ）を、８ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、２００μｌの
ピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧下で除
去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに再溶解し、そして不溶性
固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌの乾燥エチルエー
テル中に沈殿させ、そしてこの沈殿物を濾過によって収集し、そして減圧下で乾
燥した。収量０．９５ｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．
５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．５８（ｍ、芳香族）、７．８３（ｍ、芳香族）、
８．６４（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８０】 （実施例２） （Ｎ−ｍＰＥＧ−ベンズアミド−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（２）の
合成）
【００８１】
【化３５】 ｍＰＥＧアミン５０００（３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸
（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ、１６０ｍｇ）を、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を室温で一晩
撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで半分まで濃縮し、そしてその残渣
を１５０ｍｌのエチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過により収集し
、そして減圧下で乾燥した。収量３ｇ（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、６．７８（ｄ、芳香族）、７．７０（
ｄ、芳香族）、８．２３（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）、９．９４（ｓ、−Ｃ６Ｈ ６ −ＯＨ）。
【００８２】 上記生成物（１．５グラム）およびジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ
、３００ｍｇ）を、１２ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、３００
μｌのピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧
下で除去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに再溶解し、そして
不溶性固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌの乾燥エチ
ルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過によって収集し、そして減圧下で
乾燥した。収量１．４２ｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３
．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．４９（ｄ、芳香族）、７．９５（ｄ、芳香族）
、８．６０（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８３】 （実施例３） （ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（３）の合
成）
【００８４】
【化３６】 ６０ｍｌのトルエン中のｍＰＥＧメシレート５０００（５ｇ、１ｍｍｏｌ）を
、窒素下で共沸的に蒸留した。２時間後、この溶液を室温まで冷却した。４−ベ
ンジルオキシフェノール（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、０．４６ｍｌのナ
トリウムメトキシド（２ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）と２５ｍｌの乾燥メタ
ノールとの混合物に添加した。この混合物を窒素下で２０分間ゆっくりと撹拌し
た。次いで、メタノールを、約５ｍｌの溶液が残るまで次第に蒸発させた。５０
ｍｌの乾燥トルエンを添加し、そしてこの溶液を窒素下で蒸留した。この共沸蒸
留を、すべてのメタノールが除去されるまで続けた。この混合物を室温に冷却し
た。前工程からの新たに共沸乾燥したｍＰＥＧメシレートを添加し、そしてこの
混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエンを留
去し、そして塩化メチレンを添加した。この固体を濾過により収集し、そしてそ
の濾液を、１０％の塩化ナトリウムを含む１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この乾燥した塩化メチレン溶液を濾過し
、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１００ｍｌのエーテル中に沈殿さ
せた。この生成物を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥した。収量４．５
ｇ（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ
）、４．００（ｔ、−ＰＥＧＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣ６Ｈ４Ｏ−）、５．０２（ｓ、
−ＰＥＧＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ ２Ｃ６Ｈ５）、６．９０（ｄ＋ｄ、−ＰＥＧＯＣ６ Ｈ ４ Ｏ−）、７．３５（ｍ、−ＰＥＧＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ２Ｃ６ Ｈ ５）。
【００８５】 ｍＰＥＧ−ｐ−（ベンジルオキシ）−フェニルエーテル（４．５ｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、次いでＨ２（２気圧）
および１．５グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）で一晩水素化した。この触媒を濾過に
よって除去し、そして大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで留去した後に
、生成物をエチルエーテル中に沈殿させた。収量：３．７グラム（８２％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、３．９６（ｔ
、−ＰＥＧＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣ６Ｈ４ＯＨ）、６．７０（ｄ＋ｄ、−ＰＥＧＯＣ ６ Ｈ ４ Ｏ−）、８．８９（ｓ、−ＯＨ）。
【００８６】 ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−フェニルアルコール（１．２ｇ）およびジス
クシンイミジルカーボネート（ｄｉｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ
）（ＤＳＣ、２１０ｍｇ）を、１５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液
に、０．１２ｍｌのピリジンを添加した。この溶液を窒素下で一晩撹拌し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を１０ｍｌの乾燥クロロホルムに溶解
し、そして不溶性固体を濾過によって除去した。次いで、この溶液を１５０ｍｌ
の乾燥エチルエーテル中に沈殿させた。この沈殿物を濾過によって収集し、そし
て減圧下で乾燥した。収量１．１５ｇ（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、７．４９（ｄ、芳香族）、７．９５（ｄ
、芳香族）、８．６０（ｔ、ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−）。
【００８７】 （実施例４） （ｍＰＥＧ−ＮＨ−ＣＯＯ−薬物の調製）
【００８８】
【化３７】 ２０ｍｇの上記薬物をピリジン中で共沸により乾燥し、次いでメトキシ−ＰＥ
Ｇイソシアネート（１７７ｍｇ、５０００ダルトン）を添加した。この溶液を室
温で一晩撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去して、残渣シロップを得た。この残
渣に１００ｍｌのエーテルを添加し、そして得られた沈殿物を濾過によって収集
し、そして減圧下で乾燥した。ＰＥＧ結合体化は、１Ｈ ＮＭＲおよびＧＰＣに
よって、６０％であることが示された。
【００８９】 （実施例５） （ｍＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−メキシレチンカルバメートの合成）
【００９０】
【化３８】 ＭＰＥＧフェニルエーテル−ｐ−スクシンイミジルカーボネート（３００ｍｇ
、５０００ダルトン）、および塩酸メキシレチン（１６ｍｇ）、ＴＥＡ（２０μ
ｌ）を、８ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。この溶液を一晩撹拌した。溶媒
をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１００ｍｌのイソプロピルアルコ
ールを残渣のシロップに添加した。得られた沈殿を濾過によって収集し、２０ｍ
ｌのエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）：δ３．５（ｂｒ ｍ、ＰＥＧ）、２．２３（ｓ、ＣＨ３−）、６．９（Ｍ
、芳香族Ｈ）、１．２３（ｄ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）。結合体化は、Ｇ
ＰＣによって９０％より大であると示された。
【００９１】 （実施例６） （実施例１〜３のＰＥＧ誘導体でのリゾチームの改変） 実施例１〜３で調製したＰＥＧ誘導体の各々の５〜２５ｍｇを、ｐＨ７（０．
１Ｍリン酸緩衝液中５ｍｇ／ｍｌ）の１ｍｌのリゾチーム溶液と混合した。この
溶液を室温で５時間穏やかに振盪し、次いで後の分析のために＋４℃で貯蔵した
。ＰＥＧ化を、キャピラリー電気泳動によってモニタリングした。
【００９２】 （実施例７） （キャピラリー電気泳動による、リゾチームのＰＥＧ結合体の加水分解のモニ
タリング） 上記のように調製した結合体を３７℃および室温に置き、そして加水分解をキ
ャピラリー電気泳動（ＣＥ）によってモニタリングした。ＣＥグラフを図１に示
す。
【００９３】 ＣＥ条件：０．１ｍｇ／ｍｌのＰＥＯ ６００Ｋを含む２５ｍＭリン酸緩衝溶
液（ｐＨ２．７）を、約１５〜２０分間キャピラリーを通してフラッシュした。
１５ｋＶの電圧を、平滑なベースラインが得られるまで印加した。２５ｍＭのリ
ン酸緩衝溶液を再度約５分間フラッシュし、これによりこのキャピラリーはサン
プル注入の準備ができた。サンプル（これは、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ２
）によってｐＨ２に調整された）を静水圧的に約１０秒間にわたって、約６イン
チの高さにおいて注入した。１５ｋＶの電圧を、２４μＡと３０μＡとの間の電
流での泳動の間中、印加した。タンパク質およびＰＥＧ−タンパク質結合体を、
２１４ｎｍでのＵＶモニタによって検出した。ＣＥ機器は、高電圧電源（Ｓｐｅ
ｌｌｍａｎ ＣＺＥ１０００Ｒ）、溶融シリカキャピラリー（内径７５μｍ、外
径３６０μｍ、Ｐｏｌｙｍｉｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐｈｏｅｎｉ
ｘ，ＡＺ）ならびにジュウテリウムランプおよびキャピラリーフローセルを有す
る線形２００ＵＶ／ＶＩＳモニタを備える。キャピラリーの全長は６４．５ｃｍ
であり、アノードから４０ｃｍの位置に１ｃｍの光学窓を備えた。ＵＶデータを
収集し、そしてＬａｂＶＩＥＷバージョン４．０．１ソフトウェア（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。
【００９４】 （実施例８） （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによる加水分解生成物の分析） 各結合体からの加水分解生成物を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって試験して、こ
れらが加水分解中間体間の反応によって引き起こされた何らかの二量化が存在す
るか否かを決定した。遊離リゾチームをコントロールとして使用した。二量化は
観察されなかった。
【００９５】 （実施例９） （可逆的リゾチーム結合体の生物活性測定） 遊離リゾチーム、リゾチームのＰＥＧ結合体、および結合体の加水分解から回
収したリゾチームの生物活性を、ニワトリ卵白（ＨＥＷ）リゾチームＥＣ．３．
２．１．１７に対するＳｉｇｍａの標準プロトコルからのアッセイによって、測
定した。未改変リゾチームまたはＰＥＧ改変リゾチームを含有する溶液を、６６
ｍＭのリン酸ナトリウム（ｓｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝液（ｐＨ６．
２４）中で５．５μｇ／ｍｌに希釈した。１０ｍｌの６６ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．２４）中１．５ｍｇのＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃ
ｕｓの懸濁液を、４５０ｎｍにおける吸光度が一定となるまで室温で平衡化させ
た。次いで、０．１ｍｌのリゾチーム溶液を、２．５ｍｌの基質懸濁液を含む１
ｃｍ光路の石英キュベットに入れた。４５０ｎｍにおける吸光度の減少を記録し
、そして活性を、最大線形速度から決定した。８２％のリゾチーム生物活性が、
ｍ−ＰＥＧ−リゾチーム結合体から回復したが、一方でｍＰＥＧリゾチームは、
加水分解の前に検出不可能な生物活性を有した。
【００９６】 （実施例１０） （二官能性ＰＥＧ３４００ベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート
（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）からのヒドロゲルの調製） 試験管中で、５５ｍｇの二官能性ＰＥＧ３４００ベンズアミド−ｍ−スクシン
イミジルカーボネート（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を、０．
３６ｍｌの冷脱イオン水（４℃）に溶解した。次いで、０．３６ｍｌの８アーム
ＰＥＧアミン１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ
，ＡＬ，ＵＳＡ）溶液（ｐＨ７のリン酸緩衝液中１１０ｍｇ／ｍｌ）を添加した
。急速な撹拌の後に、この溶液を室温で静置した。透明なゲルが、数分で形成し
た。
【００９７】 （実施例１１） （二官能性ＰＥＧベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカーボネート（ｓｕｃ
ｃｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）から調製したヒドロゲルの分解） 実施例８から調製したゲルの約０．２ｃｍ３の片を、約１ｍｌのＰＢＳ緩衝液
中に入れ、一方で他のものを、同量のヒト血清に入れた。両方のサンプルを、３
７℃でインキュベートした。ゲル分解を視覚的にモニタリングして、分解寿命を
評価した。ゲルを、分解するまで観察して、約４時間で透明な溶液を得た。
【００９８】 上記本発明は、理解の明瞭さを目的として、説明および実施例によって、いく
らか詳細に記載されたが、添付の特許請求の範囲の範囲内で、いくらかの変化お
よび変更がなされ得ることが、明らかである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Ｎ−ｍＰＥＧ−ベンズアミド−ｍ−スクシンイミジルカルボネートを
用いて調製されたｍＰＥＧ−リゾチーム結合体の加水分解を示すＣＥグラフであ
る。時間０において、少量の遊離リゾチームが、モノ、ジ、およびトリＰＥＧ化
リゾチームと混合された（曲線Ａ）。ｐＨ７および３７℃で１０日間の加水分解
後、８５％より多い、遊離リゾチームが、放出された（曲線Ｂ）。ピークＩ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩ、およびＩＶは、それぞれ、遊離リゾチーム、モノＰＥＧ化リゾチー
ム、ジＰＥＧ化リゾチーム、およびトリＰＥＧ化リゾチームを表す。 （訂正の理由１） 特許請求の範囲を上記のように補正します。 （訂正の理由２） 特許法第１８４条の８第１項の規定に基づいて、特許協力条約第３４条の規定
に基づく補正書の翻訳文を平成１４年６月２０日に提出いたしました。この翻訳
文の提出により特許法第１７条の２第１項の規定による補正がなされたものとみ
なされる、明細書の発明の詳細な説明の全体にわたって誤訳が存在するため、そ
れらの誤訳の訂正を行います。 （訂正の理由３） 特許法第１８４条の８第１項の規定に基づいて平成１４年６月２０日に提出い
たしました、図面の簡単な説明において、「ｄｉ，ａｎｄ ｔｒｉ ＰＥＧｙｌ
ａｔｅｄ ｌｙｓｏｚｙｍｅ」に対応する翻訳箇所が訂正前は「ジ、トリＰＥＧ
化リゾチーム」でした。「ａｎｄ」の意味が訳出されていません。よって、「ジ
、およびトリＰＥＧ化リゾチーム」に訂正します。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/42 47/42 47/44 47/44 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 5/38 5/38 9/00 9/00 25/22 25/22 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ // Ｃ０８Ｌ 101/16 Ｃ０８Ｌ 101/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA94 AA95 CC01 CC04 CC11 CC27 CC30 CC32 CC35 CC42 EE13 EE23 EE30 EE41 EE51 EE59 FF31 FF32 FF34 FF35 FF68 4C086 AA01 AA02 AA03 FA02 FA06 MA01 MA04 MA28 NA02 NA10 NA11 NA12 NA13 NA15 ZA18 ZA36 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZC03 ZC08 ZC19 4J005 AA04 BD05 4J200 AA02 BA21 DA22 EA11

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の化学式を有する化合物であって： 【化１】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； Ｌは、加水分解に対して安定な結合基であって； Ａｒは、芳香族基であって；そして Ｘは、カルバメート結合を形成するように生物学的に活性な因子の部分と反応
    し得る活性化基である、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記ＰＯＬＹが
    、約２００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコ
    ール）またはその誘導体である、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記ＰＯＬＹが
    、さらに、ＯＨ、アルコキシ、および 【化２】 からなる群より選択されるキャッピング基を含み、 ここで、 Ｌ’は、加水分解に対して安定な結合であって、 Ａｒ’は、芳香族基であって、そして Ｘ’は、カルバメート結合を形成するように生物学的に活性な因子の部分と反
    応し得る活性化基である、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記Ｌが、エー
    テル、アミン、イミド、エステル、アミド、カルバミド、イミド、およびチオエ
    ーテルからなる群より選択される結合基を含む、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記Ｌが、−Ｏ
    −または−ＨＮ−ＣＯ−である、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記Ａｒが、フ
    ェニル、置換されたフェニル、ビフェニル、置換されたビフェニル、多環式アリ
    ール、置換された多環式アリール、複素環式アリール、および置換された複素環
    式アリールより選択される、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記Ｘが、ハロ
    ゲン、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、およびｐ
    −ニトロフェニルオキシからなる群より選択される、化合物。
  8. 【請求項８】 以下の化学式を有する化合物であって： 【化３】 ここで、 Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であって； ＰＯＬＹは、−ＯＨ、アルコキシ、および 【化４】 からなる群より選択されるキャッピング基を有するポリ（エチレングリコール）
    であって、 ここで、Ｌは記載される通りである、化合物。
  9. 【請求項９】 以下の化学式を有する化合物であって： 【化５】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； Ｌは、加水分解に対して安定な結合基であって； Ａｒは、芳香族基であって；そして Ｙは、生物学的に活性な因子である、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記ＰＯＬＹ
    が、約２００〜約１００，０００Ｄａの分子量を有するポリ（エチレングリコー
    ル）またはその誘導体である、化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記ＰＯＬＹ
    が、さらに、ＯＨ、アルキル、および 【化６】 らなる群より選択されるキャッピング基を含み、 ここで、 Ｌ’は、加水分解に対して安定な結合であって、 Ａｒ’は、芳香族基であって、そして Ｙ’は、生物学的に活性な因子である、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記Ｌが、エ
    ーテル、アミン、イミド、エステル、アミド、カルバミド、およびチオエーテル
    からなる群より選択される結合を含む、化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記Ｌが、−
    Ｏ−または−ＨＮ−ＣＯ−である、化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記Ａｒが、
    フェニル、置換されたフェニル、ビフェニル、置換されたビフェニル、多環式ア
    リール、置換された多環式アリール、複素環式アリール、および置換された複素
    環式アリールより選択される、化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、前記Ｙが、タ
    ンパク質、ペプチド、アミノ脂質、アミノ基を有する多糖類、アミノ−オリゴヌ
    クレオチド、およびアミノ基を有する薬学的因子からなる群より選択される、化
    合物。
  16. 【請求項１６】 以下の化学式を有する化合物であって： 【化７】 ここで、 Ｌは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であって； Ｙは、生物学的に活性な因子であって； ＰＯＬＹは、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、および 【化８】 からなる群より選択されるキャッピング基を有するポリ（エチレングリコール）
    であって、 ここで、ＹおよびＬは記載される通りである、化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の化学式を有する化合物であって： Ｙ−Ａｒ−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−ＰＯＬＹ ここで、 Ｙは、芳香族基を有する生物学的に活性な因子であって； Ａｒは、生物学的に活性な因子Ｙの芳香族基であって；そして ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーである、化合物。
  18. 【請求項１８】 加水分解可能なカルバメート結合を介して架橋因子と結合
    する骨格を含む加水分解的に分解可能なヒドロゲルであって、ここで、該骨格が
    、少なくとも２つのアミノ基を含み、そしてここで、該架橋因子が以下からなる
    群より選択される： 【化９】 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； ＬおよびＬ’は、加水分解に対して安定な結合であって； ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であって； Ｚは、中央分岐コア部分であって； ｎは、２〜約１００であって；そして ＸおよびＸ’は、該加水分解可能なカルバメート結合を形成するように該アミ
    ノ基と反応し得る活性化基である、ヒドロゲル。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ｐ
    ＯＬＹが、少なくとも２０，０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール
    ）またはその誘導体である、ヒドロゲル。
  20. 【請求項２０】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ｌ
    およびＬ’が、エーテル、アミン、イミド、エステル、アミド、カルバミド、お
    よびチオエステルからなる群より選択される結合基を有する、ヒドロゲル。
  21. 【請求項２１】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ｌ
    およびＬ’が、−Ｏ−または−ＨＮＣＯ−である、ヒドロゲル。
  22. 【請求項２２】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ａ
    ｒおよびＡ’が、フェニル、置換されたフェニル、ビフェニル、置換されたビフ
    ェニル、多環式アリール、置換された多環式アリール、複素環式アリール、およ
    び置換された複素環式アリールからなる群より選択される、ヒドロゲル。
  23. 【請求項２３】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ｘ
    およびＸ’が、ハロゲン、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、１−ベンゾトリアゾリ
    ルオキシ、１−イミダゾリルオキシ、およびｐ−ニトロフェニルオキシからなる
    群より選択される、ヒドロゲル。
  24. 【請求項２４】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記骨
    格が、タンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、アミノ脂質、ポリ（ビニルアミ
    ン）、ポリリジン、ポリ（エチレングリコール）アミン、少なくとも２つのアミ
    ノ基を有する薬学的因子、およびその誘導体からなる群より選択される、ヒドロ
    ゲル。
  25. 【請求項２５】 請求項１８に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記Ｚ
    が、リジン、グリセロール、ペンタエリスリトール、およびソルビトール、なら
    びにそれらのオリゴマーからなる群より選択される、ヒドロゲル。
  26. 【請求項２６】 加水分解的に分解可能なヒドロゲル内に保有される生物学
    的に活性な因子を含む、生物学的に活性な因子を送達するための送達系であって
    、ここで、該ヒドロゲルは、加水分解可能なカルバメート結合を介して架橋因子
    と結合した骨格を含み、該骨格は、少なくとも２つのアミノ基を有し、該架橋因
    子は、以下： 【化１０】 からなる群より選択され、 ここで、 ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性ポリマーであって； ＬおよびＬ’は、加水分解に対して安定な結合であって； ＡｒおよびＡｒ’は、芳香族基であって； Ｚは、中央分岐コア部分であって； ｎは、２〜約１００であって；そして ＸおよびＸ’は、該加水分解可能なカルバメート結合を形成するように該アミ
    ノ基と反応し得る活性化基である、送達系。
  27. 【請求項２７】 請求項２６の送達系であって、ここで、前記ＰＯＬＹが、
    ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体である、送達系。
  28. 【請求項２８】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記Ｌおよ
    びＬ’が、−Ｏ−または−ＨＮＣＯ−である、送達系。
  29. 【請求項２９】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記Ａｒお
    よびＡ’が、フェニル、置換されたフェニル、ビフェニル、置換されたビフェニ
    ル、多環式アリール、置換された多環式アリール、複素環式アリール、および置
    換された複素環式アリールからなる群より選択される、送達系。
  30. 【請求項３０】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記Ｘおよ
    びＸ’が、Ｎ−スクシンイミジルオキシである、送達系。
  31. 【請求項３１】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記骨格が
    、タンパク質、ペプチド、アミノ炭水化物、アミノ脂質、ポリ（ビニルアミン）
    、ポリリジン、ポリ（エチレングリコール）アミン、少なくとも２つのアミノ基
    を有する薬学的因子、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、送達系
    。
  32. 【請求項３２】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記Ｚが、
    リジン、グリセロール、ペンタエリスリトール、およびソルビトール、ならびに
    それらのオリゴマーからなる群より選択される、送達系。
  33. 【請求項３３】 請求項２６に記載の送達系であって、ここで、前記生物学
    的に活性な因子が、ヒドロゲルと共有結合している、送達系。
  34. 【請求項３４】 生物学的に活性な因子を用いて哺乳動物を処置する方法で
    あって、以下： 請求項９に記載のプロドラッグを含む組成物を提供する工程；および 哺乳動物に該組成物を投与する工程、 を包含する、方法。
  35. 【請求項３５】 生物学的に活性な因子を用いて哺乳動物を処置する方法で
    あって、以下： 請求項２６に記載の送達系を提供する工程；および 哺乳動物に該送達系を投与する工程、 を包含する、方法。
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