KR20020074461A - 가수분해 가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체 - Google Patents

가수분해 가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체 Download PDF

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Abstract

수용성 프로드럭으로 유용한 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체를 개시한다. 이러한 분해성 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체는 또한 조절된 히드로겔의 가수분해로 잠재적 적용성을 갖는다. 이러한 분해성 히드로겔에서, 약물은 겔 내에 포획되어 겔이 분해될 때 확산에 의해 방출되거나, 가수분해성 카르바메이트를 통해 공유결합될 수 있다. 이러한 카르바메이트 결합의 가수분해는 겔이 분해될 때 조절될 수 있는 속도로 아민 약물을 방출한다.

Description

가수분해 가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체{HYDROLYTICALLY DEGRADABLE CARBAMATE DERIVATIVES OF POLY(ETHYLENE GLYCOL)}
통상적으로 'PEG'라고 언급되는 친수성 중합체인 폴리(에틸렌 글리콜)과 생물학적 활성 작용제 및 그의 표면과의 공유 부착은 생물공학 및 의학 분야에 있어서 중요한 적용법이다.
PEG는 일반적으로 물 및 많은 유기 용매에 용해될 수 있다. 또한, PEG는 실질적으로 비독성이며, 일반적으로 동물에 어떠한 심각한 면역반응을 시인하지 않는다. PEG가 화학적으로 수(水)불용성 화합물에 부착되었을 때, 일반적으로 생성된 콘주게이트(conjugate)는 많은 유기용매 뿐만 아니라 물에도 용해될 수 있다. PEG가 부착된 약물 등의 작용제가 생물학적 활성인 경우, 상기 작용제의 활성은 PEG의 부착 후에도 유지될 수 있으며, 공액은 일반적으로 개질된 약물흡수성 (pharmacokinetics)을 나타낸다.
생리학적인 조건하에서 수많은 복합 작용제(프로드럭)의 분해에 의해 약물이 방출되는 프로드럭 접근법은 약물 전달의 강력한 구성요소이다[R.B. Greenwald,Exp. Ther. Patents, 7(6): 601-609 (1997) 참조]. 프로드럭은, 예를 들어 생리학적 조건하에서 분해될 수 있는 결합을 사용하여 PEG와 약물을 결합시키는 것에 의해 형성될 수 있다.
그러나, 모든 결합이 용이하게 분해될 수 있고, 프로드럭 적용에 유용한 것만은 아니다. 일반적으로, PEG 카르복실산 또는 활성화된 PEG 카르복실산과 약물의 알콜기 사이의 축합반응에 의해서 형성되는 에스테르 결합은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어, 약물이 방출된다. 예를 들어, PCT 공보 제 WO 96/23794호에는, 파클리탁셀(paclitaxel)이 에스테르 결합을 사용하여 PEG에 결합될 수 있고, 결합된 파클리탁셀은 가수분해되어 혈청으로 방출될 수 있다는 것이 개시되어 있다. 가수분해성 에스테르 결합을 통해 PEG에 결합된 디히드로아르테미시닌 (dihydroartemisinin)의 항말라리아 활성도 또한 보여졌다[Bentley 등, Polymer Preprints, 38(1): 584 (1997)].
약물의 아민기로 형성되는 종래의 아미드 및 카르바메이트 결합은, 일반적으로 안정하고, 실제 적용에서 요구되는 충분히 짧은 시간 내에 자유 약물이 방출되도록 가수분해되지 않는다[Zalipsky,Advanced Drug Delivery Review, 16: 157-182 (1995); Zalipsky 등, Eur. Polym. J., 19: 1177-1183 (1983) 참조). 예를 들어, 콘쥬게이트 내의 단백질과 PEG 사이의 카르바메이트 결합은 다양한 생리학적 조건하에서 안정한 것으로 보여졌다[Larwood and Szoka,J. Labeled Compd. Radiopharm.21: 603 (1984)]. 펩티드, 단백질 및 아민기를 갖는 작은 작용제를 포함하는 수많은 유용한 약물은, 비(非)가수분해성 아미드 및 카르바메이트 결합을통해 PEG에 결합된다. 또한, PEG는 PEG 알데히드를 이용한 환원성 아민화법(reductive amination)을 통해 약물의 아민에 결합될 수 있으며, 생성된 아민 결합은 생체내에서 분해되지 않는다.
단백질과 같은 많은 약물은 결합 형성을 위한 반응에 용이하게 이용할 수 있는 아민기를 가지고 있기 때문에, 상기 결합이 가수분해될 수 있어, 자유단백질 또는 다른 아민 함유 작용제가 생체내에서 조절된 속도로 프로드럭으로부터 방출될 수 있는 것이 요구된다. 이민 또는 시프 염기(Schiff's base)는 하기와 같이 가수분해되어 자유 아민 및 알데히드를 생성할 수 있으므로, 가능성 있는 접근법을 제공한다:
[상기 식중에서, R'는 약물 또는 아미노기를 포함하고 있는 다른 작용제임].
이러한 접근법은, 이민 결합의 가수분해에 의해 일어나는 약물의 방출을 위해서, PEG에 독소루비신을 부착하는데 사용될 수 있다[Ouchi 등, Polymer Preprints, 38(1): 582-3 (1997)]. 이민의 형성은 물에서 가역적이기 때문에, 이러한 화합물은 바람직하게는 유기용매에서 제조된다. 수많은 단백질, 펩티드 및 다른 작용제는 그의 불량한 용해성 또는 유기용매에서의 불안정성 때문에, 이민 프로드럭 접근법으로 다루어지지 않는다.
콘쥬게이트는, 비가수분해성 아미드 또는 카르바메이트 결합을 통해, PEG 골격 내 가수분해 가능한 결합을 갖는 PEG 분자에 아민 함유 약물을 결합시키는 것에의해서 제조될 수 있다. 아민 함유 약물은 PEG 골격의 분해시에 방출될 수 있다. 그러나, 방출된 약물은 일반적으로 아미드 또는 카르바메이트 결합을 통해 부착된 단편을 갖고, 따라서, 본래 또는 모체 약물이 방출되지는 않는다.
미국특허 제 4,935,465호는, 카르복실기에 의한 이웃 기(neighboring group)의 침전이 아미드의 가수분해를 도와서, 약물이 방출되는 수용성 프로드럭을 개시한다. PEG는 상기 특허에 개시된 하기 소혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA) 프로드럭의 성분이다:
미국특허 제 5,561,119호 및 유럽특허 제 595133-A호는, 벤질글루쿠로닐 카르바메이트 결합을 이용하는 하기의 독소루비신(doxorubicin) 프로드럭을 개시한다. 2차 성분인 글루쿠로니다아제는, 글루쿠론산을 절단하고, 독소루비신 및 니트로벤조퀴논 메티드 (methide)를 유리시키기 위해서, 첨가되어야만 한다.
미국특허 제 5,413,992호에 개시된 또 다른 접근법에 의하면, 하기 다우나마이신(daunamycin)의 프로드럭은, 술폰기 근처 양성자의 분리(abstraction)에 의해서 개시되는 효소-유도 제거법에 의해 본래의 약물이 방출된다.
또한, 미국 특허 제 4,760,057호에는 카르바메이트 결합을 함유하는 프로드럭의 효소적 가수분해를 개시하고 있다:
[여기에서, RR'N은 약물 부분구조 상의 2차 아민을 나타내며, R1-3는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬과 같은 다양한 부분구조임].
상기 프로드럭은 에스테라아제에 의해 가수분해되어, RR'NCO2CR1R2OH를 생성하며, 이는 분해되어 약물 작용제를 유리한다.
문헌 [Greenwald 등, J. Med. Chem., 42: 3657-3667 (1997)]에는, 카르바메이트 결합을 통해 PEG 유도체에 결합된 약물을 갖는 프로드럭이 개시되어 있다. 1,4 또는 1,6의 제거 반응이 자유 약물의 방출을 위해 요구된다. 상기 프로드럭은 구조적으로 복잡하며, 독성 퀴논 메티드 중간생성물이 자유 약물과 함께 방출될 수 있다.
따라서, 선행기술에서의 프로드럭들은 그들의 실제적인 적용이 제한된다는 결점을 갖는다. 또한, 효소 절단을 요구하는 프로드럭은 생체내에서의 사용에 적합하지 않거나 매우 낮은 유용성을 갖는다. 따라서, 개선된 특성을 갖는 프로드럭에 대한 요구가 남겨져 있다.
본 발명의 개요
본 발명은, 생물학적 활성 작용제가 가수분해성 카르바메이트 결합에 의해서 수용성 비(非)면역원 중합체에 결합되는 수용성 프로드럭을 제공한다. 상기 생물학적 활성 작용제는, 효소 또는 촉매 물질의 첨가를 요구함 없이, 생체내에서 카르바메이트의 가수분해에 의해서 용이하게 방출될 수 있다. 일반적으로, 생물학적 활성 작용제는 가수분해시 모체상태, 즉 임의의 덧붙여진 부분구조가 부착되지 않은 상태로 방출된다. 게다가, 수용성이기 때문에, 비(非)펩티드성 중합체도 사용되며, 심지어 실질적으로 불용성인 생물학적 활성 작용제도 프로드럭으로 생체내에 용이하게 전달될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식을 갖는 프로드럭이 제공된다:
[상기 식 중에서, POLY는 수용성 및 비펩티드성 중합체이며, L은 결합기이고, Ar은 방향족 기이며, Y는 생물학적 활성 작용제임].
수용성 비면역원 중합체는 OH 및 알콕시, 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 갖는다:
[상기 식 중에서, L'는 결합 기이고, Ar'는 방향족 기이며, Y'는 생물학적 활성 작용제임]. 바람직하게는, POLY는 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
[상기 식 중에서, POLY는 수용성, 비펩티드성 중합체이며, L은 결합 기이고, Ar은 방향족 기이며, X는 생물학적 활성 작용제의 아미노기와 반응하여 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임].
선택적으로, POLY는 OH, 알콕시, 및 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 갖는다:
[상기 식 중에서, L'는 결합기이고, Ar'는 방향족 기이며, X'는 생물학적 활성 작용제의 아미노기와 반응하여 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임]. 바람직하게는, POLY는 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 하기 화학식을 갖는 프로드럭이 제공된다:
[상기 식 중에서, Y는 방향족 기를 갖는 생물학적 활성 작용제이고, Ar은 치환된 벤젠 또는 치환된 나프탈렌 또는 헤테로사이클 부분구조 등의 다른 방향족과 같은 생물학적 활성 작용제 Y의 방향족 기이며, POLY는 수용성, 비페티드성 중합체, 바람직하게는 임의의 형태의 폴리(에틸렌 글리콜)임]. 상기 유도체의 가수분해는 모체 약물 Y-ArOH, 및 POLY-NH2또는 CO2를 생산한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 가수분해 가능한 히드로겔(hydrogel)이 제공된다. 히드로겔은 가수분해성 카르바메이트 결합을 통해서 가교결합제에 결합된 골격을 포함한다. 전형적으로는, 적합한 골격은 아미노기, 바람직하게는 둘 이상의 아미노기를 갖는 임의의 화합물일 수 있다. 상기 골격의 예는, 단백질, 펩티드, 아미노카르보히드레이트, 아미노리피드, 폴리(비닐아민), 폴리리신, 폴리(에틸렌 글리콜)아민, 아미노기를 갖는 약학적 작용제 등을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 가교결합체는 하기의 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
및
[상기 식 중에서, POLY는 비펩티드성, 수용성 중합체이며, L 및 L'는 결합기이고, Ar 및 Ar'는 방향족 기이며, Z는 중앙 분지형 코어(core)이고, n은 2 내지 약 100 사이이며, X 및 X'는 골격 내 아미노기와 반응하여 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임]. 바람직하게는, POLY는 약 200 내지 약 100,000의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 상기 및 그 외의 특성과 장점, 및 그와 동일한 것으로 여겨지는 관행은, 하기 발명의 상세한 설명, 특허청구범위 및 도면으로부터 더욱 용이하게 자명해질 것이다.
본 발명은 프로드럭(prodrug) 및 가교결합된(cross-linked) 중합체의 분해성 성분으로서 유용한 폴리(에틸렌 글리콜)의 가수분해성 유도체에 관한 것이다.
도 1은 N-mPEG 벤자미드-m-숙시미딜 카르보네이트를 이용하여 제조된 mPEG-리소자임 콘쥬게이트의 가수분해를 나타내는 CE 그래프이다. 시간 0에서, 소량의 자유 리소자임은 모노, 디 및 트리 PEG일레트(PEGylated) 리소자임와 혼합되었다(곡선 A). pH 7 및 37℃에서 10시간 동안 가수분해한 후, 85% 초과의 자유 리소자임이 방출되었다(곡선 B). 피크 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ는 각각 자유 리소자임, 모노-PEG일레이트 리소자임, 디-PEG일레이트 리소자임 및 트리-PEG일레이트 리소자임을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭"은, 정의된 조건하에서 생물학적 활성 작용제 모체를 방출 또는 유리할 수 있는 생물학적 활성 작용제의 화학적 유도체를 의미한다. 생물학적 활성 작용제 모체를 프로드럭으로 전환시키는 것에 의해서, 작용제의 용해도 및 면역원성을 변형시킬 수 있다. 또한, 프로드럭으로부터의 작용제의 방출속도를 조절하는 것에 의해서, 생체내에서 작용제의 작용시간의 조절이 이루어질 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 활성 작용제"는, 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 식물, 동물 및 인간(여기에만 국한되지는 않음)을 포함한 생물체의 임의의 육체적 또는 생화학적 특성에 영향을 미칠 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 특히, 본원 명세서에서 사용된 '생물학적 활성 작용제'는, 인간 또는 다른 동물들의 질병을 진단, 치유, 진정, 치료 또는 예방하거나, 또는 인간 또는 동물의 육체적 또는 정신적 상태를 강화시키기 위한 의도를 갖는 임의의 물질을 포함한다. 생물학적 활성 작용제의 예는, 유기 및 무기 화합물, 단백질, 펩티드, 지질, 다당, 뉴클레오타이드, DNA, RNA, 여러 다른 중합체 및 이의 유도체를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 또한, 생물학적 활성 작용제의 예는, 예를 들어 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 심혈관제, 진정제(anti-anxiety agent), 호르몬, 성장인자, 스테로이드계 작용제 등을 포함한다.
본 발명의 프로드럭은 하기의 화학식을 갖는다:
[상기 식 중에서,
POLY는 실질적으로 수용성 비면역원 중합체이고;
L은 공유 결합, 바람직하게는 가수분해적으로 안정한 결합이며;
Ar은 방향족 기이고;
Y는 생물학적 활성 작용제임].
본원 명세서에서 사용된 용어 "기", "관능기", "활성 부분구조", "반응성 부위", "반응성 기" 및 "반응성 부분구조"는 모두 화학분야에서 비슷한 동의어이고,당업계에 사용되며, 본원 명세서에서는 작용제의 뚜렷하고 정의될 수 있는 부분 또는 단위, 즉 일부 기능 또는 활성을 수행하고, 다른 작용제 또는 그 작용제의 부분과 반응하는 단위로 언급한다.
용어 "결합 기"는, 일반적으로 화학 반응의 결과로서 형성되고, 전형적으로 공유결합을 포함하는 기를 언급하기 위해 사용된다.
본 발명의 프로드럭에서, 실질적으로 수용성 비면역원 중합체인 POLY는 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이다. 그러나, 그 외의 관련 중합체도 본 발명의 실제적인 사용에 적합하다는 것과, 용어 PEG 또는 폴리(에틸렌 글리콜)의 사용은 포괄적인 것으로 의도되며 본 관점에 모순되지 않는다는 것으로 이해되어야만 한다.
폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG는 매우 바람직한 특성을 갖고, 일반적으로 생물학적 또는 생물공학적 적용을 위해 허가되어 있기 때문에, 생물학적 적용에 유용하다. PEG는 전형적으로 무색, 무취, 수용성, 열안정성, 많은 화학약제에 대해 불활성이며, 가수분해되거나 열화되지 않으며, 일반적으로는 비독성이다. 폴리(에틸렌 글리콜)은 생체적합성(biocompatible)인 것으로, 다시 말해서 PEG는 유해한 효과를 유발함 없이 생존 조직 또는 유기체와 공존할 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱 상세하게는, PEG는 일반적으로 체내에서 면역반응을 생성하지 않는다. 체내에 일부 바람직한 기능을 갖는 작용제에 부착되었을 때, PEG는 작용제를 가리어서, 임의의 면역반응을 줄일 수 있으며, 따라서 유기체는 작용제의 존재를 관용한다. 따라서, 전형적으로 본 발명의 프로드럭은 실질적으로 비독성이며, 실질적인 면역반응을 생성하거나 응고 또는 그외의 원치않는 효과를 유발하지 않는다. 화학식 -CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2- [상기 식 중에서, n은 8 내지 약 4,000 사이임]을 갖는 PEG는 본 발명의 실시에 있어서 하나의 유용한 중합체이다. 바람직하게는 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖는 PEG가 POLY로서 사용된다.
가장 일반적인 형태로, PEG는 각 말단에 히드록시기를 갖는 하기의 선형 중합체이다:
PEG는, 하나의 말단이 비교적 불활성인 메톡시기이고, 다른 하나의 말단은 히드록시기이며, 용이하게 화학변형을 수행할 수 있는 하기의 메톡시-PEG, 간단하게는 mPEG로서 통상적으로 사용된다:
분지형 PEG도 또한 통상적으로 사용된다. 분지형 PEG는 R(-PEG-OH)m으로 나타낼 수 있다(상기 식 중에서, R은 펜타에리트리톨 또는 글리세롤과 같은 중심 코아(central core) 작용제를 나타내고, m은 분지 갯수를 나타냄). 분지 갯수 m은 3 내지 수백 이상의 범위일 수 있다. 히드록실기는 용이하게 화학변형을 수행한다.
PEG의 또 다른 분지형 형태는 (CH3O-PEG-)pR-Z (상기 식 중에서, p는 2 또는 3과 동일하고, R은 리신 또는 글리콜과 같은 중심 코아를 나타내며, Z는 용이하게 화학적 활성을 수행할 수 있는 카르복실과 같은 기를 나타냄)으로 나타낼 수 있다.이러한 형태의 PEG는 용이하게 화학변형을 수행하는 단일 말단을 갖는다.
또 다른 분지형 형태인 현수(pendant) PEG는, PEG 사슬의 말단 보다는 PEG 골격을 따라 카르복실과 같은 반응성 기를 갖는다.
화학식 PEG(-LCHX2)n으로 나타내어진 포크형 PEG는 분지형 PEG의 또 다른 형태이다(상기 식중에서, L은 결합기이고, X는 활성화된 말단기임).
또한, 중합체는 골격 내에 약한 또는 분해성 결합을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 중합체 골격 내에 가수분해적으로 불안정한 에스테르 결합을 갖는 PEG가 제조될 수 있다. 에스테르 결합은 가수분해되기 쉬우며, 이에 의해 중합체는 하기와 같이 저분자량의 단편으로 절단된다:
용어 '폴리(에틸렌 글리콜)' 또는 PEG는 상기한 모든 형태를 나타내거나 포함한다는 것은, 당업자에 의해 이해된다.
PEG 이외의 다른 중합체도 또한 본 발명에 적합하다. 이러한 다른 중합체는, 폴리(프로필렌 글리콜)("PPG"), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜 등의 공중합체와 같은 다른 폴리(알킬렌 옥시드); 폴리(옥시에틸화 글리세롤), 폴리(옥시에틸화 소르비톨) 및 폴리(옥시에틸화 글루코오스)와 같은 폴리(옥시에틸화 폴리올); 폴리(비닐 알콜)("PVA"); 덱스트란; 카르보히드레이트-기재의 중합체 등을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다. 중합체는, 상기 중합체의 단량체를 기재로 하는 선형 또는 분지형 단독중합체, 또는 랜덤 또는 블록 공중합체, 및 삼원공중합체일 수 있다.
적합한 추가적인 중합체의 특정예는, 폴리(옥사졸린), 이관능성 폴리(아크릴로일모르폴린)("PAcM"), 및 폴리(비닐피롤리돈)("PVP")을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. PVP 및 폴리(옥사졸린)은 당업계에 잘 알려져 있으며, 그들의 제조는 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. PAcM, 및 그의 합성 및 용도는 미국특허 제 5,629,384호 및 제 5,631,322호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 참고문헌으로서 전체적으로 본원 명세서에 통합한다.
POLY의 분자량은 다양할 수 있을지라도, 전형적으로는 약 100 내지 약 100,000, 바라직하게는 약 2,000 내지 약 80,000의 범위 내이다.
실질적으로 수용성 비면역원 중합체인 POLY에 대한 상기의 나열은 결코 소모적인 것이 아니고, 단지 예시일 뿐이며, 상술한 특질을 갖는 모든 중합체 물질이 고려된다.
중합체 POLY는 생물학적 활성 작용제 Y의 먼 부위에 말단 보호기를 가질 수 있다. 보호기의 예로는 OH, 알콕시 및 하기 화학식을 갖는 기를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다:
[상기 식 중에서, L'는 가수분해적으로 안정한 결합이고, Ar'는 방향족 기이며, Y'는 생물학적 활성 작용제이고, L', Ar' 및 Y'는 각각 L, Ar 및 Y과 동일하거나 다를 수 있음].
프로드럭 내 방향족기 Ar 및 Ar'는 임의의 화학적 배열 형태 내에서 임의의 아릴기일 수 있다. 예를 들면, 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 치환된 비페닐, 다환식 아릴, 치환된 다환식 아릴, 헤테로사이클 아릴, 치환된 헤테로사이클 아릴, 및 이의 유도체가 L 또는 L'에 대하여 임의의 위치에 있을 수 있다. 적합한 치환 부분구조의 예는, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르보알콕시 및 카르복사미드를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다. 방향족 기에 결합되는 상기 추가적인 기는 Ar과 Y, 및/또는 Ar'와 Y' 사이의 카르바메이트 결합의 가수분해 속도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다른 치환 부분구조가 생물학적 활성 작용제 Y 및 Y'의 방출 속도를 조절하기 위해서 선택될 수 있다. 바람직한 Ar 및 Ar'는 벤젠 또는 치환된 벤젠이다.
결합 기 L 및 L'는 각각 방향족 기 Ar 및 Ar'을 비면역원성 중합체 POLY에 결합시킨다. 전형적으로, 이들은 POLY의 말단기와 방향족 기 Ar 또는 Ar'의 고리 상의 반응성 부분구조의 반응에 의해서 형성된다. L 및 L'는 임의의 공유 결합일 수 있다. 특히, L 및 L'는 에테르, 아민, 이민, 이미드, 아미드, 카르바미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 우레아와 같은 공유결합을 포함할 수 있다. 예를 들며, L 및 L'는 -O-, -NR-와 같은 부분구조로부터 선태될 수 있다 [상기 식중에서, R은 H, C1-6알킬 또는 치환된 알킬, -CO2-, -O2C-, -O2CO-, -CONH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2- 등임]. 바람직하게는 L 및 L'는 -O- 또는 -NHCO-이다.
Ar과 Y, 및 Ar'와 Y' 사이의 카르바메이트 결합은 생체내에서 요구하는 속도로 가수분해될 수 있다. 전형적으로 본 발명의 프로드럭이 체내에 도달되었을 때, 프로드럭은 선택된 경로(예를 들어, 혈액순환기)를 통해 목적하는 조직 또는 기관에 우선 도달된다. 가수분해에 의해서 생물학적 활성 작용제 모체가 방출된다. 일단 작용제 모체가 방출되면, 프로드럭의 잔여성분은 생체분해 또는 배설을 통해 실질적으로 제거된다. 최적의 결과를 얻기 위해서, 결합 L 및 L'는 전형적으로 가수분해성 카르바메이트 결합보다 더욱 안정하다. 바람직하게는, L 및 L'는 가수분해적으로 안정한 결합이다. 또한, 프로드럭 순환 존속기간은 카르바메이트 결합의 가수분해에 요구되는 시간보다 더 길어야만 한다.
본 발명의 프로드럭에서, 프로드럭으로부터 생물학적 활성 작용제 모체의 방출속도는 수많은 방식으로 변형시킬 수 있다. 카르바메이트 결합의 가수분해 속도는, 상술한 바와 같이, 카르바메이트 결합의 부착 위치에 관련된 방향족 고리로의 L 또는 L'의 부착 위치에 의해 영향을 받는다. 즉, 카르바메이트의 가수분해 속도는, 벤젠 유도체의 경우에, L 또는 L'의 오르토, 메타 및 파라 위치화에 따라 다양하다. 카르바메이트 결합의 가수분해 속도는 L 및 L'의 특성에 따라 영향을 받으며, 예를 들어 에테르 결합은 아미드 결합보다 더욱 안정하다. 또한, 방향족 기에 결합되는 추가적인 부분구조는 카르바메이트 결합의 가수분해 속도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다른 치환 부분구조가 생물학적 활성 작용제 Y 및 Y'의 방출속도를 조절하기 위해서 선택될 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 프로드럭은 하기의 화학식을 갖는다:
[상기 식중에서,
L은 -O- 또는 -NHCO-이고;
Y는 생물학적 활성 작용제이며;
POLY는 -OH, C1-4알킬 및 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)임:
(상기 식 중에서, Y' 및 L'는 상술한 바와 같음)].
따라서, 프로드럭 내 카르바메이트 결합의 가수분해는 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
본 발명은 수불용성 및/또는 면역원성인 생물학적 활성 작용제의 전달에 특히 적합할지라도, 본 발명은 효과있는 임의의 생물학적 활성 작용제에 대하여 사용될 수 있다. 그러나, 프로드럭의 합성에 대한 하기의 설명으로부터 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 프로드럭으로 전환되는 생물학적 활성 작용제는 아미노기 또는 아미노기로 전환될 수 있는 부분구조를 가져야만 한다. 적합한 생물학적 활성 작용제는, 단백질, 효소, 펩티드, 아미노리피드, 아미노기를 갖는 다당, 아미노-올리고뉴클레오타이드 및 아미노기를 갖는 약학적 작용제를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
일반적으로 본 발명의 프로드럭을 합성하는 방법은 다음의 단계를 포함한다: 우선, 활성화된 수용성 및 비펩티드성 중합체가 제공된다. 활성화된 중합체는 전형적으로 반응성 말단 부분구조를 갖는다. 예를 들어, 활성화된 중합체는 POLY-NH2, H2N-POLY-NH2, POLY-O-SO2-CH3, 또는 CH3-SO2-O-POLY-O-SO2-CH3등일 수 있다. 방향족 고리에 결합되는 두 개의 반응성 치환기를 갖는 아릴 화합물이 또한 제공된다. 아릴 화합물은, 예를 들어 히드록시벤조산 또는 벤질옥시페놀일 수 있다. 방향족 고리 상의 두 개의 반응성 기 중 하나는, 활성화된 중합체의 반응성 말단 부분구조와 반응하여, 결합 L을 형성할 수 있다. 아릴 화합물의 다른 하나의 반응성 기 그 자체는 생물학적 활성 작용제의 아미노기와 반응하여 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있거나, 생물학적 활성 작용제의 아미노기와 반응할 수 있는 반응성 기로 전환되어 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있다. 따라서,하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
[상기 식중에서, POLY, L 및 Ar은 본 발명의 프로드럭에 관하여 상술한 바와 같고, X는 생물학적 활성 작용제의 아미노기와 반응하여 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임].
바람직하게는, L은 -O- 또는 -NHCO-이고, Ar은 치환된 또는 비치환된 벤젠 부분구조이며, X는 염소, 브롬, N-숙신이미딜옥시 또는 1-벤조트리아졸릴옥시이고, POLY는 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖고, -OH, C1-4알킬, 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 이의 유도체이다:
[상기 식 중에서, L'는 -O- 또는 -NHCO-이고, Ar'는 치환된 또는 비치환된 벤젠 부분구조이며, X'는 염소, 브롬, N-숙신이미딜옥시 또는 1-벤조트리아졸릴옥시임].
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 하기의 화학식을 갖는 프로드럭이 제공된다:
[상기 식 중에서, Y는 방향족 기를 갖는 생물학적 활성 작용제이고, Ar은 치환된 벤젠, 또는 치환된 나프탈렌 또는 헤테로사이클 부분구조 등의 그외 방향족 화합물과 같은 생물학적 활성 작용제 Y의 방향족 기이며, POLY는 상술한 바와 같은 수용성, 비페티드성 중합체, 바람직하게는 임의의 형태의 폴리(에틸렌 글리콜) 임]. 상기 유도체의 가수분해는 약물 모체 Y-ArOH, 및 POLY-NH2및 CO2를 생산한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 가수분해 가능한 히드로겔이 제공된다. 히드로겔은 가수분해성 카르바메이트 결합을 통해 가교결합제에 결합된 골격을 포함한다.
전형적으로는, 히드로겔의 골격은 생체적합성 거대분자이다. 상기 골결은 가교결합제와 반응하여 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성하는데 이용할 수 있는 아미노기를 갖는다. 바람직하게는, 상기 골격은 둘 이상의 상기한 아미노기를 갖는다. 상기 골격의 예는, 단백질, 글리코프로테인, 인산화된 단백질, 아실화된 단백질과 같은 변형된 단백질, 화학적으로 변형된 단백질, 펩티드, 아미노카르보네이트, 글리코사미노글리칸, 아미노리피드, 폴리(비닐아민), 폴리리신, 폴리(에틸렌글리콜)아민, 둘이상의 아미노기를 갖는 약학적 작용제 등을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다. 상기 골격의 특정예는, 피브린, 피브리노겐, 트롬빈, 알부민, 글로불린, 콜라겐, 피브로넥틴, 키토산 등을 포함하지만, 여기에만 국한된 것은 아니다. 또한, 상기 골격은 바이러스 입자, 박테리아 세포, 도는 동물 또는 인간 세포와 같은 미생물체일 수 있다.
가교결합제는 하기 화학식을 갖는 상술한 이관능성 중합체일 수 있다:
[상기 식 중에서, POLY, POLY', L, L', X, X', Ar 및 Ar'는 상술한 바와 같음].
또한, 가교결합제는 하기 화학식을 갖는 분지형, 수용성이며, 실질적 비면원역성인 중합체일 수 있다:
[상기 식 중에서, POLY, L, L', Ar, Ar', X 및 X'는 상술한 바와 같고, Z는 중심 분지형 코아 부분구조이이며, n은 분지 갯수를 나타내며, 2 내지 약 100 사이임]. 특히, 중심 분지형 코아 부분구조는 아미노산 리신, 또는 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 소르비톨과 같은 폴리올로부터 유도될 수 있다. 분지형 PEG는 당업계에 알려져 있다. 적합한 분지형 PEG는 미국특허 제 5,932,462호에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌은 참고문헌으로서 전체적으로 본원 명세서에 통합됨). 그런 다음, 이러한 분지형 PEG는 본 개시내용에 따라 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 펜타에리트리톨로부터 제조된, 4-분지를 갖는 분지형 PEG는 하기에서 보는 바와 같다.
그런 다음, 상기 분지형 PEG를 추가로 변형시켜, 프로드럭 합성과 관련하여 상술한 방법에 의해서 분지형 가교결합제를 형성할 수 있다.
바람직한 실시예에 의하면, 가교결합제는 하기의 화학식을 갖는다:
[상기 식 중에서, X 및 L은 상술한 바와 같음].
따라서, 히드로겔 형성 단계에서, 상기 가교결합제에 의한 다수의 아미노기를 갖는 골격의 가교결합은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
[상기 식 중에서, 지그재그(zig-zag) 표기는 아민기를 갖는 골격을 나타내며, L은 상술한 바와 같음].
명백해지는 바와 같이, 가교결합 반응으로부터 형성된 골격과 가교결합제 사이의 카르바메이트 결합은 가수분해될 수 있다. 따라서, 본 발명의 히드로겔은, 카르바메이트 결합의 가수분해의 결과로서, 체내에서 점차적으로 붕괴 또는 분해될 수 있다. 따라서, 본 발명의 히드로겔은 생물학적 활성 작용제의 수송용 및 그외 적합한 생체임상의학 적용용 담체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 히드로겔은 치료 약물을 담지할 수 있고, 체내 표적 영역으로 이식 또는 주입될 수 있다. 또한, 히드로겔은 영양분 또는 화상 분석용 표식제(labeling agents)와 같은 다른 작용제도 담지할 수 있다.
본 발명의 히드로겔의 다양한 적용에서, 수송되는 생물학적 활성 작용제는 골격, 또는 상기 히드로겔 골격의 부분으로서 사용될 수 있다. 또한, 생물학적 활성 작용제는 상술한 바와 같고, 하기에 나타낸 바와 같이 히드로겔에 공유 결합된 프로드럭의 형태일 수 있다:
[상기 식 중에서, L은 상술한 바와 같은 결합이고, Y는 히드로겔 내 도달시킬 생물학적 활성 작용제임].
이 경우에, 전형적으로 Y는 상술한 바와 같이 반응하여 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 아미노기를 갖는다. 또한, 생물학적 활성 작용제 또는 수송될 다른 물질들은, 예를 들어 히드로겔 구조물, 즉 히드로겔의 골격 또는 가교결합제에 공유결합됨 없이, 히드로겔의 공동(cavity) 또는 기질(matrix)로의 확산에 의해서, 히드로겔 합성동안, 또는 그 후에 히드로겔로 로딩될 수 있다.
히드로겔 내 가교결합제는 수용성 및 실질적으로 비면역원성이기 때문에, 히드로겔도 또한 실질적으로 수용성 및 비면역원성이다. 또한, 다수의 가수분해성 카르바메이트 결합에 의한 내부결합(interconnection)로 인해, 전형적으로 체내에서 히드로겔의 분해 또는 붕괴가 자연스럽게 점진된다. 따라서, 체내에서의 생물학적 활성 작용제 또는 다른 물질의 유지된 방출을 위해 특히 유용하다.
본 발명은 본 발명을 예시하기 위한 하기의 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하지만, 이에 의해 본 발명이 한정되지는 말아야 한다.
실시예 1: N-mPEG 벤자미드-m-숙신이미딜 카르보네이트의 합성 (1)
mPEG 아민 5000 (1.5g, 0.3m㏖), 3-히드록시벤조산 (44㎎, 0.315m㏖) 및 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC, 84㎎)을 20㎖의 무수 THF에 용해하였다. 용액을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 절반으로 농축하고, 잔여물을 150㎖의 에틸 에테르에 침전시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 수율 1.5g (100%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5(br m, PEG), 6.90 (m, 방향족), 7.22 (m, 방향족), 8.37 (t, PEG-NHCO-), 9.62(s, -C6H6-OH).
상기 생성물 (1g) 및 디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC, 200㎎)을 8㎖의 아세토니트릴에 용해하였다. 용액에 200㎕의 피리딘을 첨가하였다. 용액을 질소하에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 고체를 10㎖의 건조 클로로포름에 재용해하고, 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 그런 다음,용액을 150㎖의 건조 에틸 에테르에 침전시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조하였다. 수율 0.95g (95%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5(br m, PEG), 7.58 (m, 방향족), 7.83 (m, 방향족), 8.64 (t, PEG-NHCO-).
실시예 2: N-mPEG-벤자미드-p-숙신이미딜 카르보네이트의 합성 (2)
mPEG 아민 5000 (3g, 0.6m㏖), 4-히드록시벤조산 (87㎎, 0.62m㏖) 및 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC, 160㎎)을 20㎖의 무수 THF에 용해하였다. 용액을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 절반으로 농축하고, 잔여물을 150㎖의 에틸 에테르에 침전시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 수율 3g (100%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5(br m, PEG), 6.78 (d, 방향족), 7.70 (d, 방향족), 8.23 (t, PEG-NHCO-), 9.94(s, -C6H6-OH).
상기 생성물 (1.5g) 및 디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC, 300㎎)을 12㎖의아세토니트릴에 용해하였다. 용액에 300㎕의 피리딘을 첨가하였다. 용액을 질소하에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 고체를 10㎖의 건조 클로로포름에 재용해하고, 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 그런 다음, 용액을 150㎖의 건조 에틸 에테르에 침전시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조하였다. 수율 1.42g (95%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5(br m, PEG), 7.49 (d, 방향족), 7.95 (d, 방향족), 8.60 (t, PEG-NHCO-).
실시예 3: mPEG 페닐 에테르-p-숙신이미딜 카르보네이트의 합성 (3)
60㎖ 톨루엔 중의 mPEG 메실레이트 5000 (5g, 1m㏖)을 질소하에서 공비증류하였다. 2시간 후, 용액을 상온으로 냉각하였다. 4-벤질옥시페놀(0.44g, 2.2m㏖)을 0.46㎖의 나트륨 메톡시드(2m㏖, 메탄올 중의 25% 용액)과 25㎖의 건조 메탄올의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 20분 동안 서서히 교반하였다. 그런 다음, 약 5㎖의 용액이 남겨질 때까지 메탄올을 점차적으로 증류하여 제거하였다. 50㎖의 건조 톨루엔을 첨가하고, 용액을 질소하에서 증류하였다. 모든 메탄올이 제거될 때까지 공비증류를 수행하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 상기 단계로부터 얻어진 신선한 공비건조된 mPEG 메실레이트를 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 하룻밤동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 톨루엔을 증류제거한 다음, 염화 메틸렌을 첨가하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과물을 10% 염화나트륨 수용액을 함유하는 10% 나트륨 비카르보네이트로 세척한 다음, 나트륨 술페이트로 건조하였다. 건조 염화 메틸렌 용액을 여과하고, 회전 증발기로 농축한 후, 100㎖의 에테르에 침전시켰다. 생성물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 수율 4.5g (90%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5(br m, PEG), 4.00 (t, -PEGOCH2CH 2 OC6H4O-), 5.02(s, -PEGOC6H4OCH 2 C6H5), 6.90(d+d, -PEGOC6 H 4 O-), 7.35 (m, -PEGOC6H4OCH2C6 H 5 ).
mPEG-p-(벤질옥시)-페닐 에테르 (4.5g, 0.9m㏖)을 1,4-디옥산(40㎖)에 용해하고, 그런 다음 H2(2기압) 및 1.5g의 Pd/C (10%)로 하룻밤동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 대부분의 용매를 회전 증발기로 증류하여 제거한 후, 생성물을 에틸 에테르에 침전시켰다. 수율 3.7g (82%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (br m, PEG), 3.96 (t, -PEGOCH2CH 2 OC6H4OH), 6.70 (d+d, -PEGOC6 H 4 O-), 8.89 (s, -OH).
mPEG 페닐 에테르-p-페닐 알콜 (1.2g) 및 디숙시미딜 카르보네이트 (DSC, 210㎎)을 15㎖의 아세토니트릴에 용해하였다. 용액에 0.12㎖의 피리딘을 첨가하였다. 용액을 질소하에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성 고체를 10㎖의 건조 클로로포름에 재용해하고, 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 그런 다음, 용액을 150㎖의 건조 에틸 에테르에 침전시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 수율 1.15g (96%).1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (br m, PEG), 7.49 (d, 방향족), 7.95 (d, 방향족), 8.60 (t, PEG-NHCO-).
실시예 4: mPEG-NH-COO-약물의 제조
상기 약물 20㎎을 피리딘에서 공비건조한 다음, 메톡시-PEG 이소시아네이트 (177㎎, 5000 Da)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 잔류 시럽(syrub)을 얻었다. 여기에 100㎖의 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. PEG 콘규게이트는1H NMR 및 GPC에 의해 60%인 것으로 보여졌다.
실시예 5: mPEG 페닐 에테르-p-멕실레틴 카르바메이트의 합성
MPEG 페닐 에테르-p-숙신이미딜 카르보네이트 (300㎎, 5000 Da) 및 멕실레틴 히드로클로라이드 (16㎎), TEA(20㎕)를 8㎖의 무수 염화 메틸렌에 노출시켰다. 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 농축시키고, 100㎖의 이스프로필 알콜을 잔류 시럽에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 20㎖의 에테르로 세척한 다음, 진공에서 건조시켰다.1H NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (br m, PEG), 2.23 (s, CH3-), 6.9(M, 방향족 H), 1.23 (d, -CH2-CH(CH3)-). 콘쥬게이트는 GPC에 의해 90% 초과인 것으로 보여졌다.
실시예 6: 실시예 1-3의 PEG 유도체에 의한 리소자임의 변형
실시예 1-3에서 제조된 각각의 PEG 유도체 5-25㎎을 pH7의 리소자임 용액 (0.1M 인산완충액 중의 5㎎/㎖ 용액) 1㎖과 혼합하였다. 용액을 상온에서 5시간 동안 온화하게 진동시킨 다음, 이후의 분석을 위해 4℃에 보관하였다. PEG일레이트화는 모세관 전기영동에 의해 모니터하였다.
실시예 7: 모세관 전기영동에 의한 리소자임 PEG 콘쥬게이트의 가수분해의 모니터
상술한 바와 같이 제조된 콘쥬게이트를 37℃ 및 상온에 위치시키고, 가수분해를 모세관 전기영동 (CE)에 의해 모니터하였다. CE 그래프는 도 1에 나타내었다.
CE 조건: 0.1㎎/㎖의 PEO 600K (pH 2.7)를 함유하는 25mM 인산 완충액의 용액을 대략 15-20분 동안 모세관을 통해 솟아오르게 하였다. 매끄러운 기준선이 얻어질 때까지, 15 kV의 전압을 가하였다. 25 mM 인산완충용액을 모세관을 통해 대략 5분 동안 다시 솟아오르게 한 다음, 시료 주입을 위해 모세관을 준비하였다. 인산 완충액 (0.1M, pH 2)으로 pH 2로 조정한 시료를 대략 6인치의 높이에서 약 10초 동안 유체 정역학적으로 주입하였다. 24 내지 30 ㎂의 전류의 움직임에 대해, 15 kV의 전압을 가하였다. 단백질 및 PEG-단백질 콘쥬게이트는 214㎚의 UV 모니터에 의해 검출되었다. CE 장치는 고전압 파워 서플라이(Spellman CZE1000R), 융합된 무수규산 모세관(75㎛ i.d., 360㎛ o.d., Polymicro Technologies, Phoenix, AZ), 및 듀테륨 램프와 모세관 플로우 셀(capillary flow cell)을 장착한 선형 200 UV/VIS 모니터 로 이루어져 있다. 모세관의 총길이는 64.5㎝이며, 음극으로부터 40㎝의 거리에 1㎝의 육안 창을 갖는다. UV 결과가 얻어졌으며, LabVIEW의 버젼 4.0.1 소프트웨어 (National Instruments)를 사용하여 저장하였다.
실시예 8: MALDI-TOF에 의한 가수분해 산물의 분석
각 콘쥬게이트로부터의 가수분해 산물은, 가수분해 중간생성물들 간의 반응에 의해 임의의 이합체 형성에 대한 여부를 결정하기 위해서, MALDI-TOF를 이용하여 검사하였다. 자유 리소자임을 대조군으로 사용하였다. 어떠한 이합체도 관찰되지 않았다.
실시예 9: 가역 라소자임 콘쥬게이트의 생활성 측정
자유 리조자임, 리소자임의 PEG 콘쥬게이트, 콘쥬게이트의 가수분해로부터 회수된 리소자임의 생활성이 계란 화이트(HEW) 리소자임 EC.3.2.1.17에 대한 시그마(Sigma)의 표준 프로토콜에 따른 검사에 의해 측정되었다. 변형되지 않은 또는 PEG 변형된 리소자임을 함유하는 용액을 66mM 인산 나트륨 완충액 (pH 6.24)으로 5.5㎍/㎖의 농도로 희석하였다. 66 mM 인산 완충액(pH 6.24) 10㎖ 중의 1.5㎎의마이크로코커스 리소데익티쿠수(Micrococcus lysodeikticus) 현탁액을, 450㎚에서의 흡광도가 일정할 때까지 상온에서 평형화시켰다. 그런 다음, 0.1㎖의 리소자임 용액을, 2.5 ml의 기질 현탁액을 함유하는 1㎝ 광 통로 석영 큐벳(light path quatz cuvette) 내에 위치시켰다. 450㎚에서의 흡광도의 감소가 기록되었고, 최대의 선형 속도로부터 활성이 결정되었다. m-PEG-리소자임 콘쥬게이트로부터 82%의 리소자임 생활성이 회복되었으며, mPEG 리소자임은 가수분해 전에 활성이 검출되지 않았다.
실시예 10: 이관능성 PEG 3400 벤자미드-m-숙시미딜 카르보네이트로부터의 히드로겔의 제조
검사 튜브에서, 55㎎의 이관능성 PEG 3400 벤자미드-m-숙시미딜 카르보네이트를 0.36㎖의 냉각 탈염수(4℃)에 용해하였다. 그런 다음, 0.36㎖의 8-분지-PEG 아민 10,000 (Shearwater Polymers, Inc, AL, USA) 용액(110㎎/㎖, pH 7 인산염 완충액)을 첨가하였다. 빠른 혼합 후, 용액을 상온에 방치하였다. 몇 분 내에 투명한 겔이 형성되었다.
실시예 11: 이관능성 PEG 벤자미드-m-숙시미딜 카르보네이트로부터 제조된 히드로겔의 분해
실시예 8로부터 제조된 겔의 대략 0.2㎤의 단편을 약 1㎖의 PBS 완충액에 첨가하였고, 다른 하나는 동일한 양의 인간 혈청에 첨가하였다. 두 시료를 모두 37℃에서 배양하였다. 겔 분해는 가시적으로 모니터하여, 분해존속기간을 평가하였다. 겔은 대략 4시간 내에 분해되어 투명한 용액을 생성한다는 것이 관찰되었다.
상기 발명은 명확한 설명을 위해 도면 및 실시예를 통해 상세히 설명되었지만, 하기의 특허청구범위 내에서 일정한 변형 및 변화를 실시할 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (35)

  1. 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    [상기 식 중에서,
    POLY는 수용성, 비펩티드성 중합체이고;
    L은 가수분해적으로 안정한 결합 기이며;
    Ar은 방향족 기이고;
    X는 생물학적 활성 작용제의 부분구조(moiety)와 반응하여 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임].
  2. 제 1항에 있어서, 상기 POLY가 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 POLY는 OH, 알콕시 및 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물:
    [상기 식 중에서,
    L'는 가수분해적으로 안정한 결합기이고, Ar'는 방향족 기이며, X'는 생물학적 작용제의 부분구조와 반응하여 카르바메이트를 형성할 수 있는 활성화 기임].
  4. 제 1항에 있어서, L이 에테르, 아민, 이미드, 에스테르, 아미드, 카르바미드, 이미드 및 티오에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 결합기를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, L이 -O- 또는 -HN-CO- 임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, Ar이 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 치환된 비페닐, 다환식 아릴, 치환된 다환식 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 치환된 헤테로사이클 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 X가 할로겐, N-숙신이미딜옥시, 1-벤조트리아자졸릴옥시 및 p-니트로페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    [상기 식중에서,
    L은 -O- 또는 -NHCO-이며;
    POLY는 -OH, 알콕시 및 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 기로부터 선택된 보호기를 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)임:
    (상기 식중에서, L은 상술한 바와 같음)].
  9. 하기의 화학식을 갖는 화합물.
    [상기 식 중에서,
    POLY는 수용성 및 비펩티드성 중합체이고;
    L은 가수분해적으로 안정한 결합기이며;
    Ar은 방향족 기이고;
    Y는 가수분해성 활성 작용제임].
  10. 제 9항에 있어서, 상기 POLY가 약 200 내지 약 100,000 Da의 분자량을 갖는폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 POLY는 OH, 알킬 및 하기 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 더 포함함을 특징으로 하는 화합물:
    [상기 식 중에서,
    L'는 가수분해성 안정한 결합기이고, Ar'는 방향족 기이며, Y'는 생물학적 작용제의 부분구조와 반응하여 카르바메이트를 형성할 수 있는 활성화 기임].
  12. 제 9항에 있어서, L이 에테르, 아민, 이미드, 에스테르, 아미드, 카르바미드, 이미드 및 티오에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 결합기를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 9항에 있어서, L이 -O- 또는 -HN-CO- 임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 9항에 있어서, Ar이 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 치환된 비페닐, 다환식 아릴, 치환된 다환식 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 치환된 헤테로사이클 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 9항에 있어서, Y가 단백질, 펩티드, 아미노리피드, 아미노기를 갖는 다당, 아미노-올리고뉴클레오타이드 및 아미노기를 갖는 약학적 작용제로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    [상기 식 중에서,
    L은 -O- 또는 -NHCO-이고;
    Y는 생물학적 활성 작용제이며;
    POLY는 -OH, C1-4알콕시 및 하기의 화학식을 갖는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)임:
    (상기 식 중에서, Y 및 L은 상술한 바와 같음)].
  17. 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    [상기 식중에서, Y는 방향족 기를 갖는 생물학적 활성 작용제이고, Ar은 생물학적 활성 작용제 Y의 방향족 기이며, POLY는 수용성, 비페티드성 중합체임].
  18. 가수분해성 카르바메이트 결합을 통해서 가교결합제에 결합된 골격을 포함하며, 가수분해성 히드로겔(hydrogel)로서, 상기 골격은 둘 이상의 아미노기를 포함하고, 상기 가교결합제는 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 히드로겔:
    및
    [상기 식 중에서,
    POLY는 수용성, 비펩티드성 중합체이고;
    L 및 L'는 가수분해적으로 안정한 결합이며;
    Ar 및 Ar'는 방향족 기이고;
    Z는 중심 분지형 코아(core) 부분구조이며;
    n은 약 2 내지 약 100 사이이고;
    X 및 X'는 상기 아미노기와 반응하여, 상기 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임].
  19. 제 18항에 있어서, 상기 POLY가 20,000 이상의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 이의 유도체임을 특징으로 하는 히드로겔.
  20. 제 18항에 있어서, L 및 L'가 에테르, 아민, 이미드, 에스테르, 아미드, 카르바메이트 및 티올에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 결합기를 가짐을 특징으로 하는 히드로겔.
  21. 제 18항에 있어서, L 및 L'가 -O- 또는 -HNCO-임을 특징으로 하는 히드로겔.
  22. 제 18항에 있어서, Ar 및 Ar'는 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 치환된 비페닐, 다환식 아릴, 치환된 다환식 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 치환된 헤테로사이클 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 히드로겔.
  23. 제 18항에 있어서, X 및 X'는 할로겐, N-숙신이미딜옥시, 1-벤조트리아졸릴옥시, 1-이미다졸릴옥시 및 p-니트로페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 히드로겔.
  24. 제 18항에 있어서, 상기 골격이 단백질, 펩티드, 아미노카르보히드레이트, 아미노리피드, 폴리(비닐아민), 폴리리신, 폴리(에틸렌 글리콜)아민, 둘이상의 아미노기를 갖는 약학적 작용제 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특지응로 하는 히드로겔.
  25. 제 18항에 있어서, Z가 리신, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 소르비톨, 및 그의 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 히드로겔.
  26. 가수분해성 히드로겔 내에 담지된 생물학적 활성 작용제를 포함하는 생물학적 활성 작용제의 전달용 전달계로서, 상기 히드로겔은 가수분해성 카르바메이트 결합을 통해 가교결합제에 결합되는 골격을 포함하고, 상기 골격은 둘이상의 아미노기를 가지며, 상기 가교결합제는 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전달계.
    및
    [상기 식 중에서,
    POLY는 수용성, 비펩티드성 중합체이고;
    L 및 L'는 가수분해성 안정한 결합이며;
    Ar 및 Ar'는 방향족 기이고;
    Z는 중심 분지형 코아 부분구조이며;
    n은 약 2 내지 약 100 사이이고;
    X 및 X'는 상기 아미노기와 반응하여, 상기 가수분해성 카르바메이트 결합을 형성할 수 있는 활성화 기임].
  27. 제 26항에 있어서, 상기 POLY가 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 유도체임을 특징으로 하는 전달 시스템.
  28. 제 26항에 있어서, L 및 L'가 -O- 또는 -HNCO-임을 특징으로 하는 전달 시스템.
  29. 제 26항에 있어서, Ar 및 Ar'는 페닐, 치환된 페닐, 비페닐, 치환된 비페닐,다환식 아릴, 치환된 다환식 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 치환된 헤테로사이클 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전달 시스템.
  30. 제 26항에 있어서, X 및 X'는 할로겐, N-숙신이미딜옥시임을 특징으로 하는 전달 시스템.
  31. 제 26항에 있어서, 상기 골격이 단백질, 펩티드, 아미노카르보히드레이트, 아미노리피드, 폴리(비닐아민), 폴리리신, 폴리(에틸렌 글리콜)아민, 둘 이상의 아미노기를 갖는 약학적 작용제 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전달 시스템.
  32. 제 26항에 있어서, Z가 리신, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 소르비톨, 및 그의 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전달 시스템.
  33. 제 26항에 있어서, 상기 생물학적 활성 작용제가 히드로겔에 공유결합됨을 특징으로 하는 전달 시스템.
  34. 생물학적 활성 작용제에 의한 포유동물의 치료방법으로서, 제 9항의 프로드럭을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  35. 생물학적 활성 작용제에 의한 포유동물의 치료방법으로서, 제 26항의 전달 시스템을 제공하고, 상기 전달 시스템을 포유동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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