JP2003518178A - 水溶性ポリマーの立体的に妨害される誘導体 - Google Patents
水溶性ポリマーの立体的に妨害される誘導体Info
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Abstract
Description
リマーの加水分解特性を制御する方法に関する。
リ(エチレンオキシド)(PEOと略される)としても公知)の分子および表面
への共有結合は、バイオテクノロジーおよび医学においてかなり有用である。P
EGは、その最も一般的な形態において、各末端で、ヒドロキシル基で終結した
線状ポリマーである: HO−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH 上記のポリマー(α−,ω−ジヒドロキシルポリ(エチレングリコール)は、
HO−PEG−OHとしての簡単な形態で表現され得、ここで、−PEG−記号
は以下の構造単位: −CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2− を表すと理解され、ここで、nは、代表的に、約3〜約4000の範囲である。
使用され、ここで、一方の末端は、比較的不活性なメトキシ基であり、一方、他
方の末端は、容易に化学修飾を受けるヒドロキシル基である。mPEGの構造は
、以下で与えられる。
ロックコポリマー(以下に示される)は、それらの化学反応においてPEGに密
接に関連し、そしてこれらは、多くのその適用においてPEGと置換され得る。
有するPEGの誘導体を調製することによって、PEGを「活性化」することが
、しばしば必要である。この官能基は、PEGに結合される分子上の利用可能な
反応基の型に基づいて選択される。例えば、この官能基は、PEG−タンパク質
複合体を形成するためにタンパク質上のアミノ基と反応するように選択され得る
。
がなく、そして免疫原性がないポリマーである。PEGの1つの用途は、不溶性
の分子にポリマーを共有結合し、得られたPEG−分子「複合体」を可溶性にす
ることである。例えば、水−不溶性薬物パクリタキセルは、PEGに結合される
場合、水溶性となることが示された。Greenwaldら、J.Org.Ch
em.、60:331−336(1995)。
子(プロドラッグ)の分解によって放出される)は、薬物送達の強力な成分であ
る。プロドラッグは、例えば、生理学的条件下で、分解可能な結合を用いて、P
EGを薬物に結合させることによって形成され得る。インビボでのPEGプロド
ラッグの寿命は、PEGを薬物に結合させる官能基の型に基づく。一般に、エス
テル結合(これは、PEGカルボン酸の反応によって形成されるか、または薬物
上のアルコール基でPEGカルボン酸を活性化させる)は、薬物を放出するよう
な生理学的条件下で加水分解され、一方、アミド結合またはカルバメート結合(
薬物上のアミノ基から形成される)は、安定で、そして遊離薬物を放出するため
に加水分解しない。
ステル)の使用は、問題があり得る。なぜなら、これらのエステルは、非常に反
応性なので、エステルの加水分解は、水溶液中でほとんどすぐに起こるからであ
る。PEGエステルからの薬物の加水分解性送達は、末端PEGの酸素と、結合
したカルボン酸またはカルボン酸誘導体のカルボニル基との間のスペーサーでメ
チレン基の結合数を制御することによって、ある程度まで都合よく制御され得る
ことが示された。例えば、Harrisらは、米国特許第5,672,662号
において、対応するエステル誘導体において、より少ない加水分解反応性が所望
される場合、PEGブタン酸およびPEGプロパン酸(以下に示される)、なら
びにそれらの活性化誘導体を、カルボキシルメチルPEG(また、以下に示され
る)の代替物として記載する。
カルボキシル基とPEGの酸素との間の−CH2−スペーサーの数を変化させる
ことによって有用な手法で制御され得る。
だに必要である。
する水溶性かつ非ペプチド性のポリマーの群を提供する。このポリマーの酸また
は酸誘導体の基は、カルボン酸のカルボニル基に隣接する炭素(α−炭素)上の
アルキル基またはアリール基の存在によって、立体的に妨害される。アルキル基
またはアリール基の立体的影響は、ポリマー誘導体の加水分解の速度のより大き
な制御を可能にする。例えば、活性化カルボン酸誘導体(例えば、スクシンイミ
ジルエステル)と生物学的に活性なポリマー複合体(例えば、小さな薬物分子、
酵素またはタンパク質のような生物学的に活性な因子に本発明のポリマーを結合
させることから生じる)の両方は、α−炭素のアルキル基またはアリール基の存
在に起因して、より加水分解に対して安定である。
性かつ非ペプチド性のポリマー骨格を含み、この末端は、以下の構造
択され;そして Xは、脱離基である。
る:ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(オキシエチレン化ポリオール)、ポ
リ(オレフィン性アルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキプ
ロピルメタクリルアミド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(ビニルアルコー
ル)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリ
ン)、およびそれらのコポリマー、ターポリマー、ならびに混合物。1つの実施
形態において、ポリマー骨格は、約200Da〜約100,000Daの平均分
子量を有するポリ(エチレングリコール)である。
チル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルおよびベンジルが挙げられる。
1つの実施形態において、Zは、C1〜C8アルキルまたは置換アルキルである
。
オキシ、スルホ−N−スクシンイミジルオキシ、1−ベンゾトリアゾリルオキシ
、ヒドロキシル、1−イミダソリルおよびp−ニトロフェニルオキシであり得る
。
な複合体ならびにこれらの複合体を作製する方法を包含する。
化させることによって、本発明のポリマーは、このポリマーを用いて調製される
ポリマー誘導体の加水分解に対する安定性を制御および操作する能力の増強を提
供する。加水分解の速度のよりよい制御は、当業者が、特定の分解特性を必要と
する特異的な最終用途のために、ポリマー構築物を目的に合わせて作製する(t
ailor)ことを可能にする。
に反応性な基」および「化学的に反応性な部分」は、分子の異なる、規定可能な
部分または単位をいうために、当該分野および本明細書中で使用される。この用
語は、化学分野で幾分同義であり、そしていくらかの機能または活性を発揮する
分子の部分を示すために、本明細書中で使用され、そして他の分子と反応性であ
る。用語「活性な」は、官能基と組み合わせて使用される場合、反応させるため
に強力な触媒または高度に非実用的な反応条件を必要とする求電子基または求核
基と対照的に、他の分子上の求電子基または求核基と容易に反応する官能基を含
むことを意図される。例えば、当該分野において理解されるように、用語「活性
なエステル」は、アミンのような求核基と容易に反応するエステルを含む。代表
的に、活性なエステルは、数分間で水性媒体中でアミンと反応し、一方、特定の
エステル(例えば、メチルエステルまたはエチルエステル)は、求核基と反応す
るために強力な触媒を必要とする。
そして代表的には、共有結合である基あるいは結合をいうために、本明細書中で
使用される。加水分解に対して安定な結合は、その結合が、水中で実質的に安定
で、そして有用なpHで、例えば、生理学的な条件下で、長時間の間、おそらく
不確実であっても、水と反応しないことを意味する。加水分解に対して不安定な
結合または分解可能な結合は、その結合が、水中または水溶液(例えば、血液を
含む)中で分解可能であることを意味する。酵素に対して不安定または分解可能
な結合は、その結合が、1以上の酵素によって分解され得ることを意味する。当
該分野において理解されるように、PEGおよび関連ポリマーは、ポリマー骨格
に、またはポリマー骨格とポリマー分子の1以上の末端官能基との間のリンカー
基に分解可能な結合を含み得る。例えば、PEGカルボン酸または活性化PEG
カルボン酸と生物学的に活性な因子上のアルコール基との反応によって形成され
るエステル結合は、一般に、薬剤を放出するための生理学的条件下で加水分解す
る。他の加水分解に対して分解可能な結合としては、以下が挙げられる:カーボ
ネート結合;アミンおよびアルデヒドの反応から生じるイミン結合(例えば、O
uchiら、Polymer Preprints、38(1):582−3(
1997)を参照(これは、本明細書中で参考として援用される);アルコール
をリン酸基と反応させることによって形成されるリン酸エステル結合;ヒドラジ
ドとアルデヒドの反応生成物であるヒドロゾン結合(hydrozone li
nkage);アルデヒドとアルコールの反応生成物であるアセタール結合;ホ
ルマートとアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合;例えば、PEG
のようなポリマーの末端でのペプチドのアミン基とカルボキシル基によって形成
されるペプチド結合;ならびに例えば、ポリマーの末端でのホスホラミダイト基
とオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基によって形成されるオリゴヌクレオ
チド結合。
に活性な薬剤」は、本明細書中でで使用される場合、生物学的生物(ウイルス、
細菌、真菌、植物、動物およびヒトを含むが、これらに限定されない)の任意の
物理的または生化学的特性に影響し得る任意の物質を意味する。特に、本明細書
中で使用される場合、生物学的に活性な分子は、ヒトまたは他の動物における疾
患の診断、治療緩和、処置または予防のため、あるいはさもなければ、ヒトまた
は動物の肉体的または精神的健康を増強するために意図される任意の物質を含む
。生物学的に活性な分子の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定され
ない:ペプチド、タンパク質、酵素、低分子薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、
オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子およびミセル。本発
明における使用に適切な生物学的に活性な薬剤のクラスとしては、以下が挙げら
れるが、これらに限定されない:抗生物質、殺真菌薬、抗ウイルス薬剤、抗炎症
性剤、抗腫瘍薬剤、心血管薬剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステロイド剤
など。
および分枝アルキル、アルケンおよびアルコキシを含む。用語「低級アルキル」
とは、C1〜C6のアルキルをいう。用語「アルコキシ」とは、例えば、式−O
RまたはROR1(ここで、RおよびR1は、それぞれ、独立して選択されたア
ルキルである)の酸素置換アルキルをいう。用語「置換アルキル」および「置換
アルケン」とは、それぞれ、1以上の非妨害置換基で置換されたアルキルおよび
アルケンをいい、以下が挙げられるが、これらに限定されない:C3〜C6シク
ロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど);アセチレン;シア
ノ:アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど);低級アルカノイルオキシ
(例えば、アセトキシ);ヒドロキシ;カルボキシル;アミノ;低級アルキルア
ミノ(例えば、メチルアミノ);ケトン;ハロ(例えば、クロロまたはブロモ)
;フェニル;置換フェニルなど。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素お
よび臭素を含む。
味する。複数のアリール環は、ナフチルのように縮合されていてもよいし、また
はビフェニルのように縮合されていなくてもよい。アリール環はまた、1以上の
環式炭化水素、ヘテロアリール、または複素環式環と縮合されていてもよいし、
または縮合されていなくてもよい。
。
たはラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ハロ;C 1 〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1 〜C10アルコキシ、C7〜C12アラルキル、C7〜C12アルカリール、C 3 〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、フェニル、置換フ
ェニル、トルオイル、キシレニル、ビフェニル、C2〜C12アルコキシアルキ
ル、C7〜C12アルコキシアリール、C7〜C12アリールオキシアルキル、
C6〜C12オキシアリール、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C10 アルキルスルフォニル、−(CH2)m−O−(C3〜C10アルキル)(ここ
で、mは、1〜8である)、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオ
ロアルキル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ニトロアルキル、−N
O2、−CN、−NRC(O)−(C1〜C10アルキル)、−C(O)−(C 1 〜C10アルキル)、C2〜C10チオアルキル、−C(O)O−(C1〜C 10 アルキル)、−OH、−SO2、=S、−COOH、−NR2、カルボニル
、−C(O)−(C1〜C10アルキル)−CF3、−C(O)−CF3、−C
(O)NR2、−(C1〜C10アルキル)−S−(C6〜C12アリール)、
−C(O)−(C6〜C12アリール)、−(CH2)m−O−(CH2)m−
O−(C1〜C10アルキル)(ここで、各mは、1〜8である)、−C(O)
NR2、−C(S)NR2、−SO2NR2、−NRC(O)NR2、−NRC
(S)NR2、それらの塩など。本明細書中で使用される場合、各Rは、H、ア
ルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキル、あるい
はアルカリールである。
も1つの末端を有する水溶性かつ非ペプチド性のポリマー骨格を含み、この末端
は、以下の構造:
選択され;そして Xは脱離基である。
ール)(すなわち、PEG)であり得る。しかし、他の関連ポリマーもまた、本
発明の実施における使用に適すること、および用語PEGまたはポリ(エチレン
グリコール)の使用は、この点において包括的であって、排他的でないことを意
図することが理解されるべきである。用語PEGは、その任意の形態のポリ(エ
チレングリコール)を含み、アルコキシPEG、二官能性PEG、マルチアーム
(multiarmed)PEG、フォーク状(forked)PEG、分枝P
EG、ペンダント(pendent)PEG、またはその中に分解可能な結合を
有するPEGが挙げられる。
くの化学薬剤に対して不活性であり、加水分解も変質もせず、そして一般に、非
毒性である。ポリ(エチレングリコール)は、生体適合性であると考えられ、つ
まり、PEGは、害を引き起こすことなく、生きた組織または生物と共存し得る
ということである。さらに具体的には、PEGは、実質的に非免疫原性であり、
つまり、PEGは、体内で免疫応答を引き起こす傾向がないということである。
体内でいくつかの望ましい機能を有する分子(例えば、生物学的に活性な薬剤)
に結合される場合、PEGは、その薬剤をマスクする傾向があり、そしてどんな
免疫応答も減少または除去し得、その結果、生物は、その薬剤の存在に耐え得る
。PEG複合体は、実質的な免疫応答を引き起こしたり、あるいは凝固または他
の望ましくない影響を引き起こしたりする傾向がない。式−CH2CH2O−(
CH2CH2O)n−CH2CH2−(ここで、nは、約3〜約4000、代表
的に、約3〜約2000である)を有するPEGは、本発明の実施において有用
な1つのポリマーである。約200Da〜約100,000Daの分子量を有す
るPEGは、ポリマー骨格として特に有用である。
、当該分野で公知である。典型的に、分枝ポリマーは、中心分枝コア部分および
この中心分枝コアに連結した複数の直鎖ポリマー鎖を有する。PEGは一般的に
、分枝形態で使用され得、この分枝形態は、様々なポリマー(例えば、グリセロ
ール、ペンタエリスリトールおよびソルビトール)にエチレンオキシドを添加す
ることによって調製され得る。この中心分枝部分はまた、いくつかのアミノ酸(
例えば、リジン)から誘導され得る。分枝ポリ(エチレングリコール)は、一般
形態、R−(PEG−OH)mとして表され得、ここで、Rは、コア部分(例え
ば、グリセロールまたはペンタエリスリトール)を表し、そしてmは、アームの
数を表す。マルチアームPEG分枝(例えば、米国特許第5,932,462号
(これは本明細書中で参考として援用される)に記載される分枝はまた、ポリマ
ー骨格として使用され得る。
形態であり得、ここで、Yは、結合基であり、そしてZは、規定の長さの原子鎖
によりCHに結合された活性末端基である。
むしろPEG骨格に沿って、反応性基(例えば、カルボキシル)を有する。
または分解可能な結合を伴って調製され得る。例えば、PEGは、そのポリマー
骨格中にエステル結合を有して調製され得、これは加水分解に供される。以下に
示すように、この加水分解により、このポリマーは低分子量のフラグメントに分
解される: −PEG−CO2−PEG−+H2O→−PEG−CO2H+HO−PEG−
用語、ポリ(エチレングリコール)またはPEGは、上記の形態の全てを表す
かまたは含むことが当業者に理解される。
あり、2〜約300個の末端を有するポリマー骨格は、本発明において特に有用
である。適切なポリマーの例としては、他のポリ(アルキレングリコール)(例
えば、ポリ(ポリプロピレングリコール)(「PPG」)、エチレングリコール
とポリエチレングリコールとのコポリマーなど)、ポリ(オキシエチル化ポリオ
ール)、ポリ(オレフィン性アルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(
ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(ビ
ニルアルコール)、ポリホスファゼン(polyphosphazene)、ポ
リオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)(例えば、米国特許第5
,629,384号(これは本明細書中でその全体が参考として援用される)に
記載されるもの)、ならびにそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物が
挙げられるが、これらに限定されない。ポリマー骨格の各鎖の分子量は変わり得
るが、典型的に、約100Da〜約100,000Da、しばしば、約6,00
0Da〜約80,000Daの範囲である。
上記のリストは、決して網羅的ではなく、単なる例示であり、そして上記の質を
有する全てのポリマー材料が意図されることを理解する。
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−
ブチル、およびベンジルが挙げられる。一実施形態において、Zは、C1〜C8 アルキルまたは置換アルキルである。
をさらに遅らせる効果を提供し得る。一実施形態において、mは、1〜約10で
ある。
このXが置換され得ることを意味する。Xがヒドロキシであるようないくつかの
場合において、この基を有効な脱離基にするために、この基は、N,N’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)のような分子との反応によって活性化さ
れなければならない。適切なX部分の例としては、ハロゲン(例えば、塩素およ
び臭素)、N−スクシンイミジルオキシ、スルホ−N−スクシンイミジルオキシ
、1−ベンゾトリアゾリルオキシ、ヒドロキシル、1−イミダゾリル、およびp
−ニトロフェニルオキシが挙げられる。1つの局面において、このポリマーは、
末端カルボン酸基を有する(すなわち、Xがヒドロキシルである)。
り; R’は、キャッピング基であり;そして Q、m、およびXは、上記で定義された通りである。
基であり得る。例えば、R’は、アルコキシ基(例えば、メトキシ)のような比
較的不活性なキャッピング基であり得る。
シル、保護されたヒドロキシル、活性エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシ
ンイミジルエステルおよび1−ベンゾトリアゾリルエステル)、活性カルボネー
ト(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミジルカルボネートおよび1−ベンゾト
リアゾリルカルボネート)、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アル
ケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミ
ン、保護されたアミン、ヒドラジン、保護されたヒドラジン、チオール、保護さ
れたチオール、カルボン酸、保護されたカルボン酸、イソシアネート、イソチオ
シアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、
ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシ
レート、およびトリシレート(tresylate)が挙げられる。この官能基
は典型的に、生物学的に活性な因子上の官能基への結合について選択される。理
解されるように、選択されたR’部分は、Xとの反応が起こらないよう、X基と
適合性でなければならない。
化学的に反応性の官能基の反応を防止する保護基または部分の存在をいう。保護
基は、保護される化学的に反応性の基のタイプに依存して変わる。例えば、この
化学的に反応性の基が、アミンまたはヒドラジンである場合、保護基は、ter
t−ブチルオキシカルボニル(t−BOC)および9−フルオレニルメトキシカ
ルボニル(Fmoc)の群から選択され得る。この化学的に反応性の基がチオー
ルである場合、保護基は、オルトピリジルジスルフィドであり得る。この化学的
に反応性の基がカルボン酸(例えば、ブタン酸またはプロピオン酸)、またはヒ
ドロキシル基である場合、保護基は、ベンジルまたはアルキル基(例えば、メチ
ルまたはエチル)であり得る。当該分野で公知の他の保護基もまた、本発明にお
いて使用され得る。
ンイミジルカルボネート(例えば、米国特許第5,281,698号、同第5,
468,478号を参照のこと)、アミン(例えば、Buckmannら、Ma
laromol,Chem.182:1379(1981)、Zaplipsk
yら、Eur.Polym.K.19:1177(1983)を参照のこと)、
ヒドラジド(例えば、Andreszら、Makromol.Chem.179
:301(1978)を参照のこと)、スクシンイミジルプロピオネートおよび
スクシンイミジルブタノエート(例えば、Olsonら、Poly(ethyl
ene glycol)Chemistry & Biological ap
plications,170−181頁、HarrisおよびZaplips
ky編、ACS,Washington,DC,1997を参照のこと;米国特
許第5,672,662もまた参照のこと)、スクシンイミジルスクシネート(
例えば、Abuchowskiら、Cancer Biochem.Bioph
ys.7:175(1984)、およびJoppichら、Macrolol.
Chem.180:1381(1979)を参照のこと)、スクシンイミジルエ
ステル(例えば、米国特許第4,670,417号を参照のこと)、ベンゾトリ
アゾールカルボネート(例えば、米国特許第5,650,234号を参照のこと
)、グリシジルエーテル(例えば、Pithaら、Eur.J.Biochem
.94:11(1979)、Ellingら、Bioteck.Appl.Bi
ochem.13:354(1991)を参照のこと)、オキシカルボニルイミ
ダゾール(例えば、Beauchampら、Anal.Biochem.131
:25(1983)、Tondelliら、J.Controlled Rel
ease 1:251(1985)を参照のこと)、p−ニトロフェニルカルボ
ネート(例えば、Veroneseら、Appl.Biochem.Biote
ch.,11:141(1985)、およびSartoreら、Appl.Bi
ochem.Biotech.,27:45(1991)を参照のこと)、アル
デヒド(例えば、Harrisら、J.Polym.Sci.Chem.Ed.
22:341(1984)、米国特許第5,824,784号、米国特許第5,
252,714号を参照のこと)、マレイミド(例えば、Goodsonら、B
io/Technology 8:343(1990)、Romaniら、Ch
emistry of Peptides and Proteins 2:2
9(1984)、およびKogen,Synthetic Comm.22:2
417(1992)を参照のこと)、o−ピリジル−ジスルフィド(例えば、W
oghirenら、Bioconj.Chem.4:314(1993)を参照
のこと)、アクリロール(例えば、Sawhneyら、Macromolecu
les,26:581(1993)を参照のこと)、ビニルスルホン(例えば、
米国特許第5,900,461号を参照のこと)。さらに、2分子の本発明のポ
リマーはまた、アミノ酸のリジンと結合して、二置換リジンを形成し得、この二
置換リジンは次いで、N−ヒドロキシスクシンイミドでさらに活性化されて、活
性なN−スクシンイミジル部分を形成し得る(例えば、米国特許第5,932,
462号を参照のこと)。上記の参考文献の全ては、本明細書中で参考として援
用される。
は、生物学的に活性な因子である。あるいは、このポリマー構造は、R’が−Q
(CH2)mCHZC(O)X(ここで、Q、m、ZおよびXは上記で定義され
た通りである)であるような、ホモ二官能性分子であり得る。
; Rは、中心コア分子(例えば、グリセロールまたはペンタエリスリトール)で
あり; qは、2〜約300の整数であり;そして Q、m、ZおよびXは、上記で定義された通りである。
:
る。精製の1つの方法は、ポリマーが本質的に不溶性であり、反応物が可溶性で
ある溶媒からの沈殿を包含する。適切な溶媒としては、エチルエーテルまたはイ
ソプロパノールが挙げられる。あるいは、このポリマーは、イオン交換クロマト
グラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーま
たは逆相クロマトグラフィーを使用して精製され得る。
は、このアルキル基またはアリール基の立体効果および電子的効果に起因して、
このポリマーに加水分解に対するより大きな安定性を与える。立体効果はまた、
メチル基をエチル基で置換した場合のように、アルキル基またはアリール基のサ
イズを大きくすることによって増加し得る。言い換えると、Z中の炭素原子の数
が増加するにつれて、加水分解の速度は減少する。上記のように、この立体効果
の使用は、カルボキシル基からのQ部分の距離を変えること(すなわち、mの値
の制御)によって得られる電子的効果と組み合わせて適用され得る。mおよいZ
の両方を制御することによって、加水分解速度は、より柔軟な様式で調節され得
る。
空間的なフィットを含むため、立体効果も同様に、これらの反応において非常に
重要であり得る。本発明のポリマーはまた、加水分解に加えて酵素分解をよりよ
く調節または制御するために使用され得る。
マー結合体の加水分解速度を調節するのを助ける。例として、本発明のポリマー
がアルコールまたはチオールと結合されて、それぞれ、エステルまたはチオエス
テルを形成する場合、このエステルまたはチオエステルは加水分解に対してより
安定である。従って、アルコールまたはチオール基を有する薬剤は、本発明のポ
リマーで誘導体化され、そしてこのようなエステルまたはチオエステルからの薬
物の加水分解性放出は、αアルキル基またはαアリール基の選択によって制御さ
れ得る。
骨格を含む生物学的に活性なポリマー結合体を提供し、この末端は、以下の構造
に共有結合される:
選択され; Wは、リンカーであり;そして Dは、生物学的に活性な因子である。
用される官能基の残基である。一実施形態において、Wは、O、SまたはNHで
ある。
分子薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、
リポソーム、微粒子およびミセルが挙げられる。
って、本発明のポリマーの生物学的に活性な結合体を調製する方法を含む。
きではない。
を、ベンゼン(5.0ml)、ジクロロメタン(6.5ml)およびKOH(H 2 O中50%;0.15ml)の混合物中、室温で3日間撹拌した。得られた混
合物に、10%水性NaH2PO4(200ml)を添加した。この混合物を1
0分間撹拌し、その後200mlのジクロロメタン(100+50+50ml)
で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてエチルエーテル(5
0ml)中に沈殿させた。この沈殿物を濾過によって回収し、真空下、室温で乾
燥させて、3.17gの白色の粉末を得た。NMR:(dmso−d6,ppm
):1.0348(d,α−CH3);2.55(m,CH);3.15(br
m,PEG−CH2CH2−O−)。
lの濃塩酸に溶解し、そしてこの溶液を室温で3日間撹拌した。得られた溶液を
水で300mlに希釈し、そして45gのNaClを添加した。生成物をジクロ
ロメタン(3×100ml)で抽出し、そしてこの抽出物をMgSO4で乾燥し
た。この溶液を濃縮し、そして生成物をエチルエーテル(50ml)中に沈殿さ
せた。この生成物を濾過によって回収し、そして真空下、室温で乾燥させて、2
.6gの白色粉末を得た。NMR:(dmso−d6,ppm):0.714(
d,α−CH3);3.51(br m,PEG−CH2CH2−O−)。
CONH2(2.6g)の溶液を、室温で3日間撹拌し、次いで、HClでpH
を2に調整した。生成物を100mlの塩化メチレンで抽出し、そしてこの抽出
物をMgSO4で乾燥した。次いで、この溶液を濃縮し、そして200mlのエ
チルエーテルを添加することによって、この生成物を沈殿させた。この生成物を
濾過によって回収し、真空下、室温で乾燥させて、1.7gの白色粉末を得た。
この生成物を、EDAEセファロースのカラムクロマトグラフィーでさらに精製
し、このカラムは、初めに水で溶離し、次いで、1M NaClで溶離した。こ
の生成物を、NaCl希釈液から塩化メチレンで抽出し、そして有機層をMgS
O4で乾燥した。塩化メチレン溶液を濃縮し、そして生成物が、約30mlのエ
チルエーテルから沈殿した。これを濾過によって回収し、そして真空下、室温で
乾燥させて、0.8gの白色粉末を得た。Ultrahydrogel 250
のゲル透過クロマトグラフィーは、単一のピークを示した。1 H NMR:(dmso−d6,ppm):1.035(d,α−CH3);
2.55(m,CH);3.51(br m,PEG骨格のCH2)。PEG骨
格のプロトン 対 αメチルのプロトンの積分比は、100%の置換を示した。
NS=N−スクシンイミジル)の調製) CH3−O−PEG5000−O−CH2CH(CH3)CO2H(0.6g
)を50mlの塩化メチレンに溶解し、そして2mlの塩化メチレン中のN−ヒ
ドロキシスクシンイミド(0.0144g)およびN,N−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(0.026)を添加した。一晩撹拌した後、この混合物を濾過し
、そして濾液を減圧下で濃縮した。この濾液をイソプロパノールに添加すること
によって生成物を沈殿させ、次いで、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥
して、0.4gの白色粉末を得た。PEG骨格のプロトンの積分と、NS基のプ
ロトンの積分との比較は、100%の置換を示した。1 H NMR:(ppm,dmso−d6):1.20(d,CH 3−CH);
2.81(s,NS);3.51(br m,PEG−CH2CH2−O−)。
CH2CH2CH(CH3)CO2NSの調製) 反応:
調製) 乾燥ジオキサン(150ml)中のメチルマロン酸ジエチル(9.6ml)を
、アルゴン下で、トルエン(60ml)中のNaH(2.4g)に滴下した。ト
ルエン(250ml)中のMPEG5000メシレート(30g)を共沸蒸留し
て、150mlのトルエンを除去し、そして残渣を上記のメチルマロン酸ジエチ
ル溶液に添加した。3〜4時間還流した後、これを減圧下で乾固するまでエバポ
レートし、そして減圧下で一晩乾燥させた。次いで、この乾燥した物質を、1N
NaOH(200ml)に溶解し、この溶液を室温で2日間撹拌し、そして1
N HClでpHを3に調整した。約15%の濃度になるまでNaClをこの溶
液に添加し、次いで、350mlのCH2Cl2で数回抽出した。合わせた抽出
物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてイソプロパノール/エーテ
ル(1:1)を添加することによって生成物を沈殿させた。この生成物を濾過に
よって回収し、減圧下で一晩乾燥して、24.7gの生成物を白色の粉末として
得た。GPC(Ultrahydrogel 250)は、この生成物の純度が
98%であることを示した。1 H NMR:(dmso−d6,ppm):1.27(s,CH 3−C);1
.96(t,CH2CH 2−C);3.51(br m,PEG−CH2CH2 −O−)。
次にこの溶液を真空下で濃縮し、そしてイソプロパノール/エーテル(1:1)
を用いて沈殿させた残物を濾過により回収し、そして真空下で一昼夜乾燥させ、
18.8gの白色粉末を得た。GPC(ウルトラハイドロゲル250)は、95
%純水である産物を示した。1H NMR(dmso−d6、ppm):1.0
61(d、CH3−CH);2.40(q、CH);1.51(m、CH2−C
H);1.80(m、CH2−CH2−CH);3.51(br m、PEG−
CH2CH2−O−)。
.8g)を40mlの塩化メチレンおよびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.
094g、1.07当量)に溶解し、そして3mlの塩化メチレン中のN,N−
ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.166g、1.07当量)を加えた。一
昼夜攪拌後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この産物を、イソ
プロパノールとエチルエーテルとの1:1混合液に濾液を添加することによって
沈殿し、次に濾過により回収し、真空下で乾燥し、3.2gの白色粉末を得た。
PEG骨格プロトンの積分とNS基上のプロトンの積分の比較は、95%を超え
る置換を示した。1H NMR(ppm、dmso−d6):1.235(d、
CH3CH−);1.76(m、1.90 m、−O−CH2CH2CH−);
2.81(s、CH2CH2(NS上));2.91(m、−O−CH2CH2 CH−);3.51(br m、PEG−CH2CH2−O−)。
l)中のリゾチーム溶液(3mg/ml)4mlに、20mgのPEGアルカン
酸のN−スクシンイミジルエステルを加え、22℃での反応の進行を205nm
の波長のキャピラリー電気泳動によりモニターした。未反応のタンパク質に対応
するピーク面積を時間に対してプロットし、そしてPEG化反応におけるリゾチ
ームの半減期をこのプロットから決定した。N−スクシンイミジルmPEG5K α−メチルプロパン酸を使用する半減期は100分であった。一方、N−スクシ
ンイミジルmPEG5Kα−メチル酪酸を使用する半減期は120分であった。
α−アルキル化されていないアナログ、mPEG5KN−スクシンイミジルプロ
パン酸またはmPEG5KN−スクシンイミジル酪酸のいずれかを使用するPE
G化についての半減期は30分であった。
、PEGアルカン酸およびPEGαアルキルアルカン酸のN−スクシンイミジル
エステルの1−2mgを3mlの緩衝液に溶解し、キュベットに移した。Mol
ecular Devices SpectraMax Plus uv−vi
sible spectrophotometerを使用して260nmでの吸
光度をモニターした。加水分解の半減期を一次速度論プロットから決定した。N
−スクシンイミジルmPEG5Kα−メチルプロパン酸およびN−スクシンイミ
ジルmPEG5Kα−メチル酪酸について、加水分解に関する半減期は、それぞ
れ33分および44分であった。一方、対応するアルキル化されていないアナロ
グ、N−スクシンイミジルmPEG5Kα−メチルプロパン酸およびmPEG5 K 酪酸について、半減期は20分であった。
l)をCHCl3(3×50ml)とともに真空中共沸で乾燥させ、そしてCH 2 CH2(25.0ml)に再溶解した。この透明な溶液にキニジン(0.50
g、1.5mmol)、DMAP(0.15g、1.2mmol)およびHOB
t(触媒量)を添加した。次に、DCC(1mlのCH2Cl2中0.310g
、1.5mmol)を添加し、そしてこの混合物をアルゴン下、室温で17時間
攪拌させた。次にこの混合物を真空下で濃縮し、そして残留シロップをトルエン
(100ml)に溶解し、Celiteのプラグを介して濾過した。トルエンを
真空下45℃で除去し、残留物を5mlのCH2Cl2で処理し、2−プロパノ
ール(300ml)に分散させた。真空下でのさらなる乾燥が、1H NMRに
よって示されるように100%置換を有する純水な産物(2.0g、99%)を
生じた。
水分解研究) C−18カラム(Betasil C18、100X2、5μm、Keyst
one Scientific)をHP−1100HPLCシステムに使用した
。溶離液Aは、水中の0.1%TFAであった。一方、溶離液Bはアセトニトリ
ルであった。
g/mlになるように10mMのリン酸緩衝液に溶解した。生じる溶液を37℃
で封をしたバイアル(各々0.2ml)にピペットで入れた。合間に時々、バイ
アルを取り、それに0.2mlのアセトニトリルを加えた。濾過後、サンプルを
UV検出器を備えるRP−HPLCにより228nmの波長で分析した。データ
の最小二乗速度論処理により、加水分解について46時間の半減期を得た。
ニトリル(500ml)に溶解し、真空下で約100mlに濃縮した。ジクロロ
メタン(100ml)をアルゴン下で添加し、この溶液を室温で攪拌させた。こ
の透明で無色の溶液にDBU(2.4ml、16.2mmol)続いてクロロメ
チルピバレート(2.4ml、16.6mmol)を加えた。この溶液をアルゴ
ン下で17時間室温で攪拌させた。次に、この溶液を乾燥するまで濃縮し、2−
プロパノール(300ml)に溶解し、氷浴で冷却し、濾過により回収された白
色固体を得た。真空下でさらに乾燥し、(ピバロイロキシ)メチルmPEG5K Da −α−メチル酪酸(14.5g、約86%)を白色固体として得た。1H
NMR (dmso−d6、300MHz)δ1.08(d、3H、J 7.1
Hz、OCH2CH2CH(CH3)COPOM)、1.14(s、9H、O
CH2CO(CH3)3)、1.55−1.69(m、2.8H、OCH2CH A HBCH(CH3)COPOM)、1.73−1.85(m、13H、OCH 2 CHAHBCH(CH3)COPOM)、2.49−2.60(m、OCH2 CH2CH−(CH3)COPOM)、3.51(bs、454H、PEG骨格
)、5.70(s、1.9H、COCH2POM)(POM=ピバロイルオキシ
メチル)。
選択され;そして Xは、脱離基である、 ポリマー。
的に活性ポリマー結合体は、少なくとも1つの末端を有する水溶性かつ非ペプチ
ド性ポリマー骨格を含み、該末端は以下の構造に共有結合し:
選択され; Wは、リンカーであり;そして Dは、生物学的に活性な因子である、 生物学的に活性なポリマー結合体。
、請求項27に記載の生物学的に活性なポリマー結合体。
素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、
微粒子およびミセルからなる群から選択される、請求項27に記載の生物学的に
活性なポリマー結合体。
ここで該方法は: 少なくとも1つの末端を有するポリマー骨格を含む、水溶性かつ非ペプチド性
ポリマーを提供する工程であって、該末端は以下の構造に共有結合し:
選択され;そして Xは、脱離基である、工程; 該ポリマーを、生物学的に活性な因子と反応し、以下の構造に共有結合する少
なくとも1つの末端を有する生物学的に活性なポリマー結合体を形成する工程で
あって:
選択され; Wはリンカーであり;そして Dは生物学的に活性な因子である、工程 を包含する方法。
、請求項36に記載の方法。
素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、
微粒子およびミセルからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
Claims (31)
- 【請求項1】 立体的に妨害されるポリマーであり、ここで該ポリマーは、
少なくとも1つの末端を有する水溶性かつ非ペプチド性ポリマー骨格を含み、該
末端は以下の構造に共有結合し: 【化1】 ここで: Lは、ポリマー骨格の末端への結合点であり; Qは、OまたはSであり、 mは、1〜約20であり、 Zは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から
選択され;そして Xは、脱離基である、 ポリマー。 - 【請求項2】 前記水溶性かつ非ペプチド性ポリマー骨格が、ポリ(アルキ
レングリコール)、ポリ(オキシエチレートポリオール)、ポリ(オレフィンア
ルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリル
アミド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスフ
ァゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、ならびにそ
れらのコポリマー、ターポリマー、および混合物からなる群から選択される、請
求項1に記載のポリマー。 - 【請求項3】 前記水溶性かつ非ペプチド性ポリマーが、ポリ(エチレング
リコール)である、請求項1に記載のポリマー。 - 【請求項4】 前記ポリ(エチレングリコール)が、約200Da〜約10
0,000Daの平均分子量を有する、請求項3に記載のポリマー。 - 【請求項5】 前記水溶性かつ非ペプチド性ポリマーが、約2〜300個の
末端を有する、請求項1に記載のポリマー。 - 【請求項6】 前記Zが、C1〜C8アルキルまたは置換アルキルである、
請求項1に記載のポリマー。 - 【請求項7】 前記Zが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルおよびベンジルからなる
群から選択される、請求項1に記載のポリマー。 - 【請求項8】 前記mが、1〜約10である、請求項1に記載のポリマー。
- 【請求項9】 前記Xが、塩素、臭素、N−スクシニミジルオキシ、スルホ
−N−スクシンイミジルオキシ、1−ベンゾトリアゾリルオキシ、ヒドロキシル
、1−イミダゾリル、およびp−ニトロフェニルオキシからなる群から選択され
る、請求項1に記載のポリマー。 - 【請求項10】 前記ポリマーが以下の構造を有し: 【化2】 ここで、 POLYは、水溶性かつ非ペプチド性ポリマー骨格であり; R’は、キャッピング基であり;そして Q、m、ZおよびXは、上記で定義された通りである、 請求項1に記載のポリマー。
- 【請求項11】 前記R’がメトキシである、請求項10に記載のポリマー
。 - 【請求項12】 前記R’が、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、活
性エステル、活性炭酸塩、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケ
ニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン
、保護されたアミン、ヒドラジド、保護されたヒドラジド、チオール、保護され
たチオール、カルボン酸、保護されたカルボン酸、イソシアネート、イソチオシ
アネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨ
ードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレ
ート、およびトレシレートからなる群から選択される官能基である、請求項10
に記載のポリマー。 - 【請求項13】 前記R’が−W−Dであり、ここで該Wはリンカーであり
、そして該Dは生物学的に活性な因子である、請求項10に記載のポリマー。 - 【請求項14】 前記R’が−Q(CH2)mCHZC(O)Xであり、こ
こで、該Q、m、ZおよびXは上記で定義された通りである、請求項10に記載
のポリマー。 - 【請求項15】 前記POLYが、ポリ(エチレングリコール)である、請
求項10に記載のポリマー。 - 【請求項16】 前記ポリ(エチレングリコール)が、約200Da〜約1
00,000Daの平均分子量を有する、請求項15に記載のポリマー。 - 【請求項17】 前記Zが、C1〜C8アルキルまたは置換アルキルである
、請求項10に記載のポリマー。 - 【請求項18】 前記Zが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびベンジルから
なる群から選択される、請求項10に記載のポリマー。 - 【請求項19】 前記mが、1〜約10である、請求項10に記載のポリマ
ー。 - 【請求項20】 前記Xが、ヒドロキシルである、請求項10に記載のポリ
マー。 - 【請求項21】 前記ポリマーが、以下の構造を有し: 【化3】 ここで: POLYは、水溶性かつ非ペプチド性ポリマー骨格であり; Rは、中心コア分子であり; qは、2〜約300の整数であり;そして Q、m、ZおよびXは上記で定義された通りである、 請求項1に記載のポリマー。
- 【請求項22】 前記POLYが、ポリ(エチレングリコール)である、請
求項21に記載のポリマー。 - 【請求項23】 前記POLYが、約200Da〜約100,000Daの
平均分子量を有する、請求項22に記載のポリマー。 - 【請求項24】 前記ポリマーが以下の構造を有し: 【化4】 ここで: PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり;そして X、mおよびZは、上記で定義された通りである、 請求項1に記載のポリマー。
- 【請求項25】 前記Xがヒドロキシルである、請求項24に記載のポリマ
ー。 - 【請求項26】 生物学的に活性なポリマー結合体であり、ここで該生物学
的に活性ポリマー結合体は、少なくとも1つの末端を有する水溶性かつ非ペプチ
ド性ポリマー骨格を含み、該末端は以下の構造に共有結合し: 【化5】 ここで: Lは、ポリマー骨格の末端への結合点であり; Qは、OまたはSであり、 mは、1から約20であり、 Zは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から
選択され;ならびに Wは、リンカーであり、 Dは、生物学的に活性な因子である、 生物学的に活性なポリマー結合体。 - 【請求項27】 前記Wが、O、S、およびNHからなる群から選択される
、請求項26に記載の生物学的に活性なポリマー結合体。 - 【請求項28】 前記Dが、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬物、色
素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、
微粒子およびミセルからなる群から選択される、請求項26に記載の生物学的に
活性なポリマー結合体。 - 【請求項29】 生物学的に活性なポリマー結合体を調製する方法であり、
ここで該方法は: 少なくとも1つの末端を有するポリマー骨格を含む、水溶性かつ非ペプチド性
ポリマーを提供する工程であって、該末端は以下の構造に共有結合し: 【化6】 ここで: Lは、ポリマー骨格の末端への結合点であり; Qは、OまたはSであり、 mは、1から約20であり、 Zは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から
選択され;そして Xは、脱離基である、工程; 該ポリマーを、生物学的に活性な因子と反応し、以下の構造に共有結合する少
なくとも1つの末端を有する生物学的に活性なポリマー結合体を形成する工程で
あって: 【化7】 ここで: Lは、該ポリマー骨格の該末端への結合点であり; Qは、OまたはSであり; mは、1〜約20であり; Zは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から
選択され; Wはリンカーであり;そして Dは生物学的に活性な因子である、工程 を包含する方法。 - 【請求項30】 前記Wが、O、S、およびNHからなる群から選択される
、請求項29に記載の方法。 - 【請求項31】 前記Dが、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬物、色
素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、
微粒子およびミセルからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
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