RU2014118642A - Предотвращение и лечение глазных нарушений - Google Patents
Предотвращение и лечение глазных нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2014118642A RU2014118642A RU2014118642/15A RU2014118642A RU2014118642A RU 2014118642 A RU2014118642 A RU 2014118642A RU 2014118642/15 A RU2014118642/15 A RU 2014118642/15A RU 2014118642 A RU2014118642 A RU 2014118642A RU 2014118642 A RU2014118642 A RU 2014118642A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical composition
- reagent
- composition according
- agents
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(*)C(CC(C)(C)N)*C(C)(*)C(C(CN)N)=O Chemical compound CC(C)(*)C(CC(C)(C)N)*C(C)(*)C(C(CN)N)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции.3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где глазное нарушение представляет собой, в частности, глазное нарушение передней области глаза или глазное нарушение задней области глаза.5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где глазное нарушение передней области глаза выбрано из группы, включающей афакию; псевдофакию; астигматизм; блефароспазм; катаракту; заболевания конъюнктивы; конъюнктивит; заболевания роговицы; язву роговицы; синдромы сухого глаза; заболевания глазного века; заболевания слезного аппарата; непроходимость слезных протоков; близорукость; пресбиопию; зрачковые нарушения; нарушения преломления и страбизм.6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где глазное нарушение задней области глаза выбрано из группы, включающей острая макулярная нейроретинопатия; болезнь Бехчета; хориоидальная неоваскуляризация; диабетический увеит; гистоплазмоз; инфекции, такие как грибковые или вызванные вирусом инфекции; макулярная дегенерация, такая как острая макулярная дегенерация, неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация; отек, такой как макулярный отек, кистозный макулярный от
Claims (34)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где глазное нарушение представляет собой, в частности, глазное нарушение передней области глаза или глазное нарушение задней области глаза.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где глазное нарушение передней области глаза выбрано из группы, включающей афакию; псевдофакию; астигматизм; блефароспазм; катаракту; заболевания конъюнктивы; конъюнктивит; заболевания роговицы; язву роговицы; синдромы сухого глаза; заболевания глазного века; заболевания слезного аппарата; непроходимость слезных протоков; близорукость; пресбиопию; зрачковые нарушения; нарушения преломления и страбизм.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где глазное нарушение задней области глаза выбрано из группы, включающей острая макулярная нейроретинопатия; болезнь Бехчета; хориоидальная неоваскуляризация; диабетический увеит; гистоплазмоз; инфекции, такие как грибковые или вызванные вирусом инфекции; макулярная дегенерация, такая как острая макулярная дегенерация, неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация; отек, такой как макулярный отек, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; мультифокальный хориоидит; травма глаза, которая влияет на задний участок или место глаза; глазные опухоли; нарушения сетчатки, такие как окклюзия центральной вены сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), пролиферативная витреоретинопатия (ПВР), окклюзионное поражение артерий сетчатки, отслоение сетчатки, увеит сетчатки; симпатическая офтальмия; синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ); увеальная диффузия; заболевание задней области глаза, вызванное или на которое повлияло лазерное лечение глаза; заболевания задней части глаза, вызванные или на которые повлияла фотодинамическая терапия, фотокоагуляция, радиационная ретинопатия, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзия ветки вены сетчатки, передняя ишемическая оптическая нейропатия, неретинопатическая диабетическая ретинальная дисфункция, пигментная дистрофия сетчатки и глаукома.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, содержащаяся в контейнере, подходящем для применения с устройством для инъекций.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гидрогель представляет собой биоразрушаемый гидрогель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где гидрогель представляет собой гидрогель на основе ПЭГ.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где соединенное с гидрогелем пролекарство находится в форме шариков.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где шарики имеют диаметр 1-1000 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гидрогель представляет собой гидрогель, который может быть получен способом, включающим следующие стадии:
(a) предоставление смеси, содержащей
(a-i) по меньшей мере один скелетообразующий реагент, где по меньшей мере один скелетообразующий реагент обладает молекулярной массой, которая находится в пределах от 1 до 100 кДа, и содержит по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH-);
(a-ii) по меньшей мере один сшивающий реагент, где по меньшей мере один сшивающий реагент обладает молекулярной массой, которая находится в пределах от 6 до 40 кДа, причем по меньшей мере один сшивающий реагент содержит (i) по меньшей мере две карбонилокси-группы (-(С=O)-O- или -O-(С=O)-), и дополнительно
(ii) по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, состоящей из активированных сложноэфирных групп, активированных карбаматных групп, активированных карбонатных групп и активированных тиокарбонатных групп,
и, будучи на основе ПЭГ, содержит по меньшей мере 70% ПЭГ; и
(a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым в первом растворителе,
в массовом соотношении по меньшей мере одного скелетообразующего реагента к по меньшей мере одному сшивающему реагенту, которое находится в пределах от 1:99 до 99:1;
(b) полимеризация смеси стадии (а) в гидрогель в процессе суспензионной полимеризации; и
(c) необязательно обработка гидрогеля.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где смесь стадии (а) дополнительно содержит детергенты.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где полимеризация на стадии (b) инициируется путем добавления основания.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где смесь стадии (а) представляет собой эмульсию.
16. Фармацевтическая композиция по п. 12, где по меньшей мере один скелетообразующий реагент выбран из группы, состоящей из
соединения формулы (I)
где
В представляет собой ядро разветвления,
SP представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила и С2-6 алкинила,
Р представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
Hyp1 представляет собой фрагмент, содержащий амин (-NH2 и/или -NH-) или полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH2 и/или -NH-),
х представляет собой целое число от 3 до 16,
х1, х2 независимо друг от друга означают 0 или 1, при условии что х1 представляет собой 0, если х2 представляет собой 0,
А0, А1, А2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбраны из Н и С1-6 алкила;
соединения формулы (II)
где
Р имеет значения, приведенные выше для соединения формулы (I),
Hyp2, Hyp3 независимо друг от друга означают полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH2 и/или -NH-), и
А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбраны из Н и C1-6 алкила;
соединения формулы (III)
где
Р1 представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
Hyp4 представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH), и
А5 выбирается из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбраны из Н и C1-6 алкила;
и
соединения формулы (IV),
где
Hyp5 представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH), и
А6 выбирается из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбраны из Н и C1-6 алкила; и
Т1 выбирается из группы, состоящей из C1-50алкила, C2-50алкенила или С2-50алкинила, где фрагмент необязательно прерывается одной или большим количеством групп, выбранных из -NH-, -N(C1-4 алкила)-, -O-, -S-, -С(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4 алкила)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4-7-членного гетероциклила, фенила или нафтила.
17. Фармацевтическая композиция по п. 12, где Hyp1, Hyp2, Hyp3, Hyp4, и Hyp5 выбраны из группы, состоящей из
фрагмента согласно формуле (e-i)
где
р1 представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р1 представляет собой 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), и к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II);
фрагмента согласно формуле (e-ii)
где
р2, р3 и р4 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р2, р3 и р4 равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-iii)
где
р5-р11 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р5-р11 равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-iv)
где
р12-р26 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р12-р26 равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-v)
где
р27 и р28 являются идентичными или разными и каждый независимо от другого представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р27 и р28 равны 4,
q представляет собой целое число от 1 до 8, предпочтительно q представляет собой 2 или 6 и наиболее предпочтительно 1 представляет собой 6, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-vi)
где
р29 и р30 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р29 и р30 равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-vii)
где
р31-р36 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р31-р36 равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-viii)
где
р37-р50 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р37-р50 равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV); и
фрагмента согласно формуле (e-ix):
где
р51-р80 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р51-р80 равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А3 или А4, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А5, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А6, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV); и
где фрагменты (e-i)-(e-v) могут быть в каждом хиральном центре либо в R-, либо в S-конфигурации, предпочтительно все хиральные центры фрагмента (e-i)-(e-v) находятся в одной и той же конфигурации.
18. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой скелетообразующий реагент представляет собой соединение формулы (I).
19. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой ядро разветвления В выбирается из следующих структур:
где
пунктирные линии показывают место присоединения к А0 или, если х1 и х2 оба равны 0, к А1,
t представляет собой 1 или 2; предпочтительно t представляет собой 1,
v представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14; предпочтительно v представляет собой 2, 3, 4, 5, 6; более предпочтительно v представляет собой 2, 4 или 6; наиболее предпочтительно v представляет собой 2.
20. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой В имеет структуру формулы (a-xiv).
22. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой х1 и х2 представляют собой 0.
26. Фармацевтическая композиция по п. 12, где скелетообразующий реагент находится в форме его кислой соли.
27. Фармацевтическая композиция по п. 12, где сшивающий реагент представляет собой соединение формулы (V):
где
D1, D2, D3 и D4 являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из группы, включающей О, NR5, S и CR5R5a;
R1, R1a, R2, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 и R5a являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из группы, включающей Н и C1-6 алкил; необязательно одна или большее количество пар R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R4/R4a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a и R3a/R4a образуют химическую связь или объединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, образуя С3-8 циклоалкил или образуя кольцо А, или объединяются вместе с атомом, в которому они присоединены, образуя 4-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил или адамантил;
А выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила;
Р2 представляет собой
m находится в пределах от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
r1, r2, r7, r8 независимо представляют собой 0 или 1;
r3, r6 независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;
r4, r5 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
s1, s2 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y1, Y2 являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбирается из формул (f-i)-(f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к оставшейся части молекулы,
b представляет собой 1, 2, 3 или 4
XH представляет собой Cl, Br, I или F.
28. Фармацевтическая композиция по п. 12, где сшивающий реагент имеет структуру формулы (V-1)-(V-53):
где
каждый сшивающий реагент может быть в форме его рацемической смеси, когда это применимо; и
m находится в пределах от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
Y1, Y2 являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из формул (f-i)-(f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к оставшейся части молекулы,
b представляет собой 1, 2, 3 или 4
XH представляет собой Cl, Br, J или F.
29. Фармацевтическая композиция по п. 12, где гидрогель, полученный в результате полимеризации, является изделием с формой.
30. Фармацевтическая композиция по п. 12, где гидрогель находится в форме микрошариков, имеющих диаметр 1-500 микрометров.
31. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой соединенное с гидрогелем пролекарство содержит биологически активный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из анестетиков и анальгетиков, антиаллергенов, антигистаминов, противовоспалительных агентов, противораковых агентов, антибиотиков, противоинфекционных агентов, противобактериальных агентов, противогрибковых агентов, противовирусных агентов, агентов, влияющих на клеточный транспорт/подвижность, противоглаукомных средств, противогипертонических агентов, противозастойных агентов, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов, пептидов и белков, стероидных соединений (стероиды), низкорастворимых стероидов, ингибиторов карбоангидраз, диагностических средств, противоапоптозных средств, генно-терапевтических агентов, секвестрантов, восстановителей, агентов, снижающих проницаемость, антисмысловых соединений, антипролиферативных агентов, антител и конъюгатов антител, агентов, способствующих кровообращению, противопаразитарных агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, нутриентов и витаминов, ингибиторов ферментов, антиоксидантов, противокатарактных средств, ингибиторов альдоредуктаз, цитопротекторов, цитокинов, ингибиторов цитокинов и протекторы цитокинов, блокаторов УФ-лучей, стабилизаторов тучных клеток и антинеоваскулярных агентов, таких как антиангиогенные агенты подобно ингибиторам матриксных металлопротеиназ и модуляторам фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), нейропротекторов, миотиков и антихолинэстеразных веществ, агентов, расширяющих зрачок, искусственных слез/средств от синдрома сухого глаза, анти-TNFα, антагонистов рецепторов IL-1, ингибиторов протеинкиназы С-β, аналогов соматостатина и симпатомиметиков.
32. Офтальмологическое средство доставки, содержащее фармацевтическую композицию по п. 1 или 2.
33. Способ предотвращения, диагностики и/или лечения глазного заболевания, где указанный способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1 или 2 пациенту, нуждающемуся в этом.
34. Способ по п. 33, где фармацевтическая композиция вводится путем внутриглазной инъекции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11184865 | 2011-10-12 | ||
EP11184865.1 | 2011-10-12 | ||
PCT/EP2012/070212 WO2013053856A1 (en) | 2011-10-12 | 2012-10-11 | Prevention and treatment of ocular conditions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014118642A true RU2014118642A (ru) | 2015-11-20 |
Family
ID=47019016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014118642/15A RU2014118642A (ru) | 2011-10-12 | 2012-10-11 | Предотвращение и лечение глазных нарушений |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150010634A1 (ru) |
EP (1) | EP2765986A1 (ru) |
JP (1) | JP2014528465A (ru) |
KR (1) | KR20140103099A (ru) |
CN (1) | CN104010626A (ru) |
AU (1) | AU2012322917B2 (ru) |
BR (1) | BR112014008789A2 (ru) |
CA (1) | CA2849192C (ru) |
HK (2) | HK1198357A1 (ru) |
IL (1) | IL231759A0 (ru) |
MX (1) | MX2014003993A (ru) |
MY (1) | MY171920A (ru) |
RU (1) | RU2014118642A (ru) |
SG (1) | SG11201400815TA (ru) |
WO (1) | WO2013053856A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201402615B (ru) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105164204A (zh) | 2012-11-21 | 2015-12-16 | 路易斯维尔大学研究基金会 | 用于降低氧化损伤的组合物和方法 |
EA029070B1 (ru) | 2013-03-14 | 2018-02-28 | Дзе Юниверсити Оф Массачусетс | Способ задержки развития катаракты и пресбиопии |
EP3054982B1 (en) * | 2013-10-08 | 2019-05-01 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel-linked il-1ra prodrug |
EP3988121A1 (en) * | 2014-02-27 | 2022-04-27 | Synartro AB | Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions |
EP3220961B1 (en) | 2014-10-22 | 2023-07-05 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin d conjugates |
WO2016130478A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens |
MX2017016518A (es) * | 2015-06-18 | 2018-05-28 | Presbyopia Therapies Llc | Composiciones y metodos para la mejora de la vision a distancia y el tratamiento de errores de refraccion del ojo. |
JP6720293B2 (ja) * | 2015-08-19 | 2020-07-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 安定な抗ifnar1製剤 |
SG10201911226QA (en) | 2015-09-23 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
US10736863B2 (en) | 2015-11-13 | 2020-08-11 | University Of Massachusetts | Methods of inhibiting cataracts and presbyopia |
JP7059195B2 (ja) | 2016-03-01 | 2022-04-25 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー/エス | Pthプロドラッグ |
EP3463344A4 (en) * | 2016-06-01 | 2020-02-12 | Harold Richard Hellstrom | TREATMENT OF DRY EYE WITH PARASYMPATHIC AND ANTISYMPATHIC AGENTS |
KR20230170810A (ko) | 2016-09-29 | 2023-12-19 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물 |
KR20240013849A (ko) * | 2016-09-29 | 2024-01-30 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법 |
CA3056248A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders |
AU2018240375C1 (en) | 2017-03-22 | 2024-02-01 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
EP3681500B1 (en) | 2018-04-24 | 2022-03-23 | Allergan, Inc. | Use of pilocarpine hydrochloride for the treatment of presbyopia |
WO2020064846A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Ascendis Pharma A/S | Novel hydrogel conjugates |
CA3114056A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Ascendis Pharma A/S | Treatment of infections |
TW202027794A (zh) | 2018-10-03 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 血管生成素樣3多肽之持續遞送 |
EP4353315A3 (en) * | 2018-11-14 | 2024-05-15 | Smilebiotek Zhuhai Limited | Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders |
RU2714211C1 (ru) * | 2018-12-24 | 2020-02-13 | федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска окклюзий ретинальных вен у женщин после перенесенной преэклампсии |
TW202042844A (zh) * | 2019-01-04 | 2020-12-01 | 丹麥商阿仙帝斯製藥公司 | 模式辨別受體(pattern recognition receptor)促效劑的共軛物 |
WO2020141225A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma A/S | Minimization of systemic inflammation |
EP3906018A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Induction of sustained local inflammation |
KR20210113272A (ko) | 2019-01-04 | 2021-09-15 | 아센디스 파마 온콜로지 디비전 에이/에스 | 선천 면역 작용제를 위한 지속되는 국소 약물 수준 |
RU2711543C1 (ru) * | 2019-02-20 | 2020-01-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Способ лечения экспериментальных химических ожогов и катаракты, смоделированных на кроликах породы Шиншилла |
US20200345805A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-11-05 | Allegro Ophthalmics, Llc | Compositions and methods useable for treatment of dry eye |
WO2020254607A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Anti-ctla4 compounds with localized pd properties |
WO2020254617A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Anti-ctla4 compounds with localized pk properties |
TW202114738A (zh) | 2019-06-21 | 2021-04-16 | 丹麥商阿仙帝斯製藥公司 | 抗ctla4結合物 |
CN111905094B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-09 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途 |
CN112679741B (zh) * | 2020-12-25 | 2022-08-16 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 一种聚多巴胺聚乙烯亚胺纳米颗粒、其制备和应用 |
US20230310380A1 (en) * | 2022-04-05 | 2023-10-05 | Alan Neil Glazier | Methods, devices, and systems for treating lens protein aggregation diseases |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144317A (en) | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
US4668506A (en) | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
US4959217A (en) | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
US5178635A (en) | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
EP1494757A2 (en) | 2002-04-04 | 2005-01-12 | Enzon, Inc. | Polymeric acyl derivatives of indoles |
JP4698579B2 (ja) | 2003-04-08 | 2011-06-08 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 可逆的peg化薬物 |
ES2741524T3 (es) | 2004-03-23 | 2020-02-11 | Ascendis Pharma Gmbh | Profármaco polimérico con un enlazador autoinmolador |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
JP5541926B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2014-07-09 | アラーガン、インコーポレイテッド | 眼薬物送達用の新規生体材料ならびにその製造および使用方法 |
WO2008095806A1 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing steroids |
US20090081277A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
CN101980725B (zh) | 2008-02-01 | 2013-06-12 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 包含可自裂解的连接体的前药 |
CA2769162C (en) * | 2009-07-31 | 2017-12-05 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
EP2459225A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked pramipexole prodrugs |
US9173953B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-11-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker |
WO2011089216A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
EP2525831B1 (en) | 2010-01-22 | 2019-05-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
EP2525829A1 (en) * | 2010-01-22 | 2012-11-28 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
EP2438930A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
-
2012
- 2012-10-11 CA CA2849192A patent/CA2849192C/en active Active
- 2012-10-11 US US14/350,394 patent/US20150010634A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-11 AU AU2012322917A patent/AU2012322917B2/en active Active
- 2012-10-11 KR KR1020147012294A patent/KR20140103099A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 MX MX2014003993A patent/MX2014003993A/es unknown
- 2012-10-11 CN CN201280050387.0A patent/CN104010626A/zh active Pending
- 2012-10-11 BR BR112014008789A patent/BR112014008789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 MY MYPI2014000863A patent/MY171920A/en unknown
- 2012-10-11 WO PCT/EP2012/070212 patent/WO2013053856A1/en active Application Filing
- 2012-10-11 RU RU2014118642/15A patent/RU2014118642A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 SG SG11201400815TA patent/SG11201400815TA/en unknown
- 2012-10-11 JP JP2014535085A patent/JP2014528465A/ja active Pending
- 2012-10-11 EP EP12772778.2A patent/EP2765986A1/en active Pending
-
2014
- 2014-03-27 IL IL231759A patent/IL231759A0/en active IP Right Grant
- 2014-04-10 ZA ZA2014/02615A patent/ZA201402615B/en unknown
- 2014-11-24 HK HK14111864.4A patent/HK1198357A1/xx unknown
- 2014-12-02 HK HK14112150.5A patent/HK1198631A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-06 US US15/400,887 patent/US20170112939A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-03 US US17/937,564 patent/US20230116809A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1198631A1 (en) | 2015-05-22 |
NZ623439A (en) | 2016-06-24 |
ZA201402615B (en) | 2015-04-29 |
WO2013053856A1 (en) | 2013-04-18 |
BR112014008789A2 (pt) | 2017-04-25 |
US20230116809A1 (en) | 2023-04-13 |
CN104010626A (zh) | 2014-08-27 |
AU2012322917A1 (en) | 2014-04-03 |
IL231759A0 (en) | 2014-05-28 |
US20170112939A1 (en) | 2017-04-27 |
AU2012322917B2 (en) | 2016-11-03 |
EP2765986A1 (en) | 2014-08-20 |
MX2014003993A (es) | 2014-08-08 |
US20150010634A1 (en) | 2015-01-08 |
CA2849192C (en) | 2019-09-24 |
JP2014528465A (ja) | 2014-10-27 |
CA2849192A1 (en) | 2013-04-18 |
HK1198357A1 (en) | 2015-04-10 |
KR20140103099A (ko) | 2014-08-25 |
SG11201400815TA (en) | 2014-09-26 |
MY171920A (en) | 2019-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2014118642A (ru) | Предотвращение и лечение глазных нарушений | |
Allyn et al. | Considerations for polymers used in ocular drug delivery | |
Kim et al. | Ocular delivery of macromolecules | |
US8414911B2 (en) | Photochemical therapy to affect mechanical and/or chemical properties of body tissue | |
CA2929684C (en) | Eye device | |
JP2017514917A5 (ru) | ||
US10993797B2 (en) | Intraocular lens comprising drug-containing microspheres | |
JP2020530470A (ja) | 老化細胞を排除する薬学的作用物質を用いる、黄斑変性症、緑内障、および糖尿病性網膜症などの眼病態の治療 | |
CA3095073A1 (en) | Sap and peptidomimetics for treatment of eye disease | |
Wu et al. | Synthesis and evaluation of a nanoglobular dendrimer 5-aminosalicylic Acid conjugate with a hydrolyzable schiff base spacer for treating retinal degeneration | |
CA2702761A1 (en) | Non-aqueous water-miscible materials as vehicles for drug delivery | |
CN108348494A (zh) | 用于抑制白内障和老花眼的含peg的双官能分子 | |
JP2020510692A (ja) | 薬物−ポリマーコンジュゲート | |
Nagaraj et al. | A review on recent advancements in ophthalmology devices: currently in market and under clinical trials | |
Srivastava et al. | Complex ophthalmic formulation technologies: advancement and future perspectives | |
Qi et al. | Challenges and strategies for ocular posterior diseases therapy via non-invasive advanced drug delivery | |
JP2013523748A5 (ru) | ||
Tekko et al. | Microneedles for ocular drug delivery and targeting: challenges and opportunities | |
CN111840222B (zh) | 一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法 | |
Agban | Development of a Nanoparticle Cross-linked Collagen Formulation for the Management of Posterior Uveitis | |
UA137107U (uk) | Спосіб моделювання неінфекційного переднього увеїту на тлі офтальмогіпертензії | |
Bhanu Malhotra et al. | Ocular drug delivery systems. | |
KR20150110974A (ko) | 표면작용기 조절을 통해 망막층 내로의 침투가 용이한 덴드리머 기반의 망막 질환 치료용 약물 전달체 | |
Mackert | Cataract and Glaucoma | |
Karim et al. | A GLIMPSE OF MINI REVIEW ON OCULAR DRUG DELIVERY SYSTEM |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20170620 |