MX2014003993A - Prevencion y tratamiento de condiciones oculares. - Google Patents

Prevencion y tratamiento de condiciones oculares.

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Harald Rau
Thomas Knappe
Burkhardt Laufer
Tobias Voigt
Samuel Weisbrod
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el profármaco ligado al hidrogel para uso en el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de una condición del ojo y dispositivos oftálmicos que comprenden tales composiciones farmacéuticas.

Description

PREVENCION Y TRATAMIENTO DE CONDICIONES OCULARES Descripción de la Invención Una causa conducente de ceguera es la incapacidad para introducir fármacos u otros agentes terapéuticos en el ojo y mantener estos fármacos u agentes en una concentración terapéuticamente efectiva en estos por la duración necesaria. La administración sistémica puede no ser una solución ideal debido, a menudo, a los niveles inaceptablemente altos de la dosificación sistémica que son necesarios para lograr concentraciones intraoculares efectivas, con la incidencia incrementada de efectos secundarios inaceptables de los fármacos. La instilación o aplicación ocular simple no es una alternativa aceptable en muchos casos debido a que el fármaco puede ser rápidamente lavado por la acción de la lágrima o es agotado desde adentro del ojo en la circulación general.
De este modo, existe un reconocimiento generalizado en el campo de oftalmología que los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada podrían beneficiar el cuidado del paciente y la salud ocular proporcionando suministro extendido de agentes terapéuticos al ojo mientras minimiza los problemas asociados con el cumplimiento del paciente a regímenes de tratamiento médico terapéutico prescrito. Aunque existe una amplia variedad de métodos de suministro de fármaco, la terapia tópica de gotas para los REF.: 247521 ojos está limitada por la pobre absorción, una necesidad de dosificación frecuente y/o crónica sobre periodos de días o años, rápida rotación del humor acuoso, producción y movimiento de la película lagrimal y otras causas, las cuales pueden eliminar de manera efectiva agentes mucho antes de que la terapia haya sido completada o la dosis apropiada suministrada .
Una solución a este problema podría ser proporcionar un dispositivo de suministro el cual puede ser implantado en el ojo de manera que una cantidad controlada de fármaco deseado puede ser liberada constantemente durante un periodo de varios años, o semanas, o aún meses. Algunos de tales dispositivos han sido reportados en la técnica previa. Véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 4,853,224, la cual describe implantes biocompatibles para introducción en un segmento anterior o segmento posterior de un ojo para el tratamiento de una condición ocular. La Patente Estadounidense No. 5,164,188 describe un método para tratar una condición ocular por introducción de un implante biodegradable que comprende fármacos de interés en el espacio supracoroidal o pars plana del ojo. Véase también Patentes Estadounidenses Nos. 5, 824,072, 5,476,511, 4,997,652, 4,959,217, 4,668,506, y 4,144,317. Sin embargo, es deseable evitar la cirugía del ojo, de manera que los implantes no son necesariamente la herramienta ideal para el suministro de fármaco.
Las inyecciones intravítreas son comúnmente usadas para suministro de agentes terapéuticos al ojo, particularmente al humor vitreo del ojo para el tratamiento de enfermedades oftálmicos tales como degeneración macular relacionada con la edad (por sus siglas en inglés, AMD), edema macular diabético (por sus siglas en inglés, DME) , inflamación o similares. Las inyecciones intravítreas son a menudo particularmente deseables puesto que pueden proporcionar biodisponibilidad mejorada a una ubicación objetivo (por ejemplo, la retina) del ojo con relación a otros mecanismos de suministro tales como suministro tópico.
Mientras se proporciona en general una forma deseable de suministro de fármaco, las inyecciones intravítreas también tienen desventajas y pueden presentar varias complicaciones diferentes. Por ejemplo, las inyecciones vitreas pueden resultar en suministro de concentraciones indeseablemente altas de agente terapéutico a una ubicación objetivo o en otra parte particularmente cuando el agente terapéutico es relativamente soluble.
Además de lo anterior, los agentes terapéuticos suministrados por inyecciones intravítreas pueden carecer de duración de acción puesto que los agentes pueden a menudo dispersarse rápidamente dentro del ojo después de la inyección. Tal carencia de duración es particularmente indeseable puesto que puede necesitar mayor frecuencia de inyección .
En vista de lo anterior, existe una necesidad de proporcionar una forma de administración que supere estas desventajas al menos parcialmente.
Este objetivo se logra con un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular.
Preferido es la prevención y/o tratamiento de una condición ocular.
La invención también se refiere a un método para prevenir y/o tratar una enfermedad ocular, en donde tal método comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco ligado a un hidrogel o una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad esta invención se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usar para la inyección intraocular. Preferiblemente, la inyección intraocular es una inyección intravítrea en el cuerpo vitreo.
En una modalidad adicional la presente invención se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usar para la inyección intraocular en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular. Preferiblemente, la inyección intraocular es una inyección intravítrea en el cuerpo vitreo.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los profármacos ligados al hidrogel proporcionan un depósito de acción prolongada lo cual es benéfico para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular. Tales profármacos ligados al hidrogel son profármacos ligados a portadores en los cuales el portador es un hidrogel y en el cual las porciones biológicamente activas están conectadas a través de enlazadores de profármacos reversibles y en los cuales las porciones biológicamente activas son liberadas del profármaco ligado al portador en la forma de un fármaco.
Como el fármaco es liberado en concentraciones terapéuticamente efectivas durante un periodo de tiempo extendido, la sobreconcentración del fármaco se evita. Una inyección intraocular única es también menos invasiva que los procedimientos quirúrgicos necesarios para implantes oftálmicos.
Dentro de la presente invención se usan los términos que tienen el significado como sigue.
Como se usa en la presente, una "condición ocular" es una enfermedad, dolencia o condición la cual afecta o involucra al ojo o una de las partes o regiones del ojo.
Hablando am liamente, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos los cuales constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuos y rectos) y la porción del nervio óptico la cual está dentro o adyacente al globo ocular.
Los términos "fármaco", "molécula biológicamente activa", "porción biológicamente activa", "agente biológicamente activo", "agente activo", "sustancia activa", y similares significan cualquier sustancia la cual puede afectar cualquiera de las propiedades físicas o bioquímicas de un organismo biológico, que incluye pero no se limita a virus, bacterias, hongos, plantas, animales, y humanos. En particular, como se usa en la presente, los términos incluyen cualquier sustancia propuesta para diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedades en los organismos, en particular humanos u otros animales, o para de otro modo mejorar el bienestar físico o mental de los organismos, en particular humanos o animales.
"Porción biológicamente activa D" significa la parte de una porción biológicamente activa-con ugado enlazador de profármaco reversible o la parte de una porción biológicamente activa-enlazador de profármaco reversible-conjugado portador, el cual resulta después del desdoblamiento en un fármaco D-H de actividad biológica conocida. En particular, el fármaco D-H es adecuado para tratar, diagnosticar y/o prevenir al menos una condición del ojo en al menos un organismo, en particular humanos. De conformidad con la presente invención, la porción biológicamente activa-enlazador de profármaco reversible-conjugado portador es un profármaco ligado a un hidrogel .
"Porción biológicamente activa que contiene amina" o "porción biológicamente activa que contiene hidroxilo" significa la parte (porción o fragmento) de un conjugado enlazador de profármaco reversible-porción biológicamente activa o la parte de un conjugado de portador-enlazador de profármaco reversible-porción biológicamente activa (agente activo) de actividad biológica (conocida) , y en la cual el fármaco comprende al menos una amina o grupo hidroxilo, respectivamente .
Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "porción" significa una parte de una molécula, la cual carece de uno o más átomo (s) comparada con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de la fórmula "H-X-H" reacciona con otro reactivo y llega a ser parte del producto de reacción, la porción correspondiente del producto de la reacción tiene la estructura "H-X-" o "-X-", mientras cada "-" indica la unión a otra porción. Por consiguiente, una porción biológicamente activa es liberada de un profármaco como un fármaco.
Además, el subtérmino "que contiene amina aromática" significa la porción D biológicamente activa respectiva y análogamente el fármaco D-H correspondiente contiene al menos un fragmento aromático el cual es sustituido con al menos un grupo amino. El subtérmino "que contiene amina alifática" significa que la porción D biológicamente activa respectiva y análogamente el fármaco D-H correspondiente contiene al menos un fragmento alifático el cual es sustituido con al menos un grupo amino. Sin especificación adicional el término "que contiene amina" se usa de manera genérica y se refiere a porciones que contienen amina y aromáticas.
El subtérmino "que contiene hidroxilo aromático" significa que la porción D respectiva y de manera análoga el fármaco D-H correspondiente contiene al menos un fragmento aromático, el cual es sustituido con al menos un grupo hidroxilo. El subtérmino "que contiene hidroxilo alifático" significa que el grupo hidroxilo de la porción D respectiva y de manera análoga el fármaco D-H correspondiente está conectado a un fragmento alifático. Sin especificación adicional el término "que contiene hidroxilo" es usado de manera genérica y se refiere a porciones que contienen hidroxilo, alifáticas y aromáticas.
"Composición farmacéutica" o "composición" significa una composición que contiene uno o más profármacos, y opcionalmente uno o más excipientes, así como también cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualquiera de los excipientes y/o profármaco (s) , o de disociación de cualquiera de los excipientes y/o profármaco (s) , o de otros tipos de reacciones o interacciones de cualquiera de los excipientes y/o profármaco (s) . Por consiguiente, una composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición que se puede obtener mezclando un profármaco ligado a un hidrogel de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
El término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante, o vehículo con el cual el profármaco ligado al hidrogel es administrado. Tal excipiente farmacéutico puede ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen aquellos de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, que incluyen pero no se limitan a aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un excipiente preferido cuando la composición farmacéutica se administra oralmente. La salina y dextrosa acuosa son excipientes preferidos cuando la composición farmacéutica es administrada intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol son preferiblemente empleadas como excipientes líquidos para soluciones inyectables. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico) , MES (ácido 2- (N-morfolino) etansulfónico) , o puede contener detergentes, como Tween, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal, o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y similares. La composición puede ser formulada como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos . La formulación oral puede incluir excipientes estándares tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones contendrán una cantidad diagnósticamente y/o terapéuticamente efectiva del profármaco ligado a un hidrogel, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de excipiente para así proporcionar la forma para administración apropiada al paciente. La formulación debe ajustarse al modo de administración.
El término "inyección infraocular" se refiere a una inyección en el humor acuoso (cámara anterior o posterior) , del cuerpo vitreo o lente.
Para mejorar las propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas de un fármaco in vivo, tal fármaco puede ser conjugado con un portador. Si el fármaco es temporalmente unido a un portador y/o un enlazador, como en el fármaco ligado al hidrogel comprendido en la composición farmacéutica para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular de la presente invención, tales sistemas son comúnmente asignados como "profármacos ligados al portador" . De conformidad con las definiciones proporcionadas por IUPAC (como se proporciona bajo el http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ah.html, con acceso el 7 de Marzo de 2011) , un profármaco ligado al portador es un profármaco que contiene un enlace temporal de una sustancia activa dada con un grupo portador temporal que produce propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas mejoradas y que puede ser fácilmente removido in vivo, usualmente por un desdoblamiento hidrolítico. En otras palabras, un profármaco ligado al portador comprende tres componentes, es decir la porción biológicamente activa la cual está conectada a una porción enlazadora de profármaco reversible en la cual la porción del profármaco reversible están conectada a un portador. El enlace entre la porción biológicamente activa y el enlazador de profármaco reversible es reversible, mientras el enlace entre el enlazador de profármaco reversible y el portador es preferiblemente un enlace estable. Se entiende que un profármaco ligado a un hidrogel es un profármaco ligado al portador en el cual el portador es un hidrogel .
El término "pro-porción" se refiere a la parte del profármaco la cual no es el fármaco, de este modo significando porciones enlazadoras y/o portadores y/o cualquier espaciador opcional.
Los términos "hidrolíticamente degradable" , "biodegradable" , "auto-desdoblable" , "auto-escindible" , "reversible" o "temporal" se refiere a uniones o enlaces los cuales son no enzimáticamente hidrolíticamente degradables o desdoblables bajo condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían desde una hora hasta nueve meses, que incluyen, pero no se limitan a, aconitilos, acétales, amidas, anhídridos carboxílicos , ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosililésteres , sililésteres , ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos, carbamatos, sulfonamidas , N-acetilsulfonamidas , tiocarbamatos , y combinaciones de los mismos, y similares. Enlaces y uniones preferidos los cuales son no enzimáticamente hidrolíticamente degradables o escindibles bajo condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían desde una hora hasta nueve meses, son seleccionados a partir de aconitilos, acétales, amidas, anhídridos carboxílieos , esteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres , fosfosililésteres, sililésteres , esteres sulfónicos, carbamatos aromáticos, y combinaciones de los mismos. Por otro lado, los enlaces estables o permanentes son típicamente enlaces permanentes no desdoblables, significando que tienen una vida media de al menos doce meses bajo condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7.4, 37°C) .
Un "enlazador de profármaco sin rastro" se refiere a un enlazador profármaco a partir del cual un fármaco es liberado en su forma libre, significando que después de la liberación de la pro-porción el fármaco no contiene algunos rastros de la pro-porción.
"Forma libre" de un fármaco se refiere al fármaco en su forma farmacológicamente activa, no modificada, tal como después de ser liberado de un enlazador de profármaco sin rastro.
El término "hidrogel" se refiere a una red polimérica hidrofílica o anfifílica, tridimensional, capaz de tomar grandes cantidades de agua las cuales causan hinchamiento del hidrogel en medio acuoso. Las redes están compuestas de homopolímeros o copolímeros y son insolubles debido a la presencia de reticulaciones químicas o físicas covalentes (iónicas, interacciones hidrofóbicas, enmarañamientos) . Las reticulaciones proporcionan la estructura reticular e integridad física.
El término "polímero" describe una molécula que comprende unidades estructurales de repetición conectadas por enlaces químicos en una forma lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de las mismas, las cuales pueden ser de origen sintético o biológico o una combinación de las mismas. Típicamente, un polímero tiene un peso molecular de al menos 500 Da. Se entiende, que cuando el polímero es un polipéptido, entonces los aminoácidos individuales del polipéptido pueden ser los mismos o pueden ser diferentes.
El término "polimérico" se refiere a una porción que comprende al menos un polímero.
Se entiende que todos los reactivos y porciones que comprenden uno o más polímero (s) se refieren a entidades macromoleculares conocidas por presentar variaciones con respecto al peso molecular, longitudes de cadena o grado de polimerización, o el número de grupos funcionales y grupos funcionales químicos. Las estructuras moleculares y pesos moleculares dados por reactivos de armazón, porciones de armazón, reactivos reticuladores , porciones reticuladoras u otras porciones y reactivos son de este modo solamente ejemplos representativos.
El término "cadena polimérica a base de poli (etilenglicol) " o "cadena a base de PEG" se refiere a una cadena molecular oligo o polimérica que comprende monómeros de etilenglicol.
El término "a base de PEG" como se entiende en la presente significa que la proporción en masa de las cadenas de PEG en el hidrogel de conformidad con la invención es al menos 10% en peso, preferiblemente al menos 20% en peso, and aún más preferiblemente al menos 25% en peso con base en el peso total del hidrogel de conformidad con la invención. El resto puede ser elaborado de otros polímeros.
Si el término "cadena polimérica a base de poli (etilenglicol) " se usa con referencia a un reactivo reticulador o a un reticulador, se refiere a una porción o cadena reticuladora que comprende al menos 20% en peso de porciones de etilenglicol.
Las frases "en forma unida" , "conectado a" , y "porción" se refieren a sub-estructuras las cuales son parte de una molécula. Las frases "en forma unida" o "conectado a" son usadas para ejemplificar referencia a las porciones o grupos funcionales o grupos funcionales químicos nombrando o listando reactivos, materiales de partida o materiales de partida hipotéticos bien conocidos en la técnica, y de este modo "en forma unida" y "conectado a" significa que por ejemplo uno o más radicales de hidrógeno ( -H) o uno o más grupos protectores o de activación presentes en los reactivos o materiales de partida no están presentes en la porción cuando forman parte de una molécula.
Como se usa en la presente, el término "inmiscible" significa la propiedad donde dos sustancias no son capaces de combinarse para formar una mezcla homogénea.
El término "grupo funcional químico" se refiere a ácido carboxílico y derivados activados, amino, maleimida, tiol y derivados, ácido sulfónico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxilo, aldehido, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico y derivados, ácido fosfónico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo y otros aceptores Michael alfa-beta insaturados, agentes de arilación como fluoruros de arilo, hidrozilamina, disulfuros como piridildisulfuro, vinilsulfona, vinilcetona, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, oxirano y aziridina.
Si un grupo funcional químico está acoplado a otro grupo funcional o grupo funcional químico, la estructura química resultante es referida como "enlace". Por ejemplo, la reacción de un grupo amina con un grupo carboxilo resulta en un enlace amida. Los términos "enlace" y "unión" son usados de manera sinónima.
El término "grupo funcional interconectable" se refiere a grupos funcionales químicos, los cuales participan en una reacción de polimerización de radical y son parte del reactivo reticulador o el reactivo de cadena principal.
El término "grupo funcional polimerizable" se refiere a grupos funcionales químicos, los cuales participan en una reacción de polimerización de tipo ligación y son parte del reactivo reticulador y el reactivo de cadena principal .
"Grupos funcionales reactivos" son grupos funcionales químicos de la porción de armazón, los cuales están conectados a la porción hiperramificada .
"Grupo funcional" es el término colectivo usado para "grupo funcional reactivo" , "grupo funcional interconectado degradable" o "grupo funcional conjugado" .
Un "grupo funcional interconectado degradable" es un enlace que comprende un enlace degradable el cual en uno de sus lados está conectado a una porción espadadora conectada a una porción de armazón y en el otro lado está conectado a la porción de reticulación. Los términos "grupo funcional interconectado degradable", "grupo funcional interconectado biodegradable" , "grupo funcional biodegradable interconectado" y "grupo funcional interconectado" son usados de manera sinónima.
Como se usa en la presente, el término "grupo funcional activado" significa un grupo funcional, el cual está conectado a un grupo de activación, es decir, un grupo funcional se hace reaccionar con un reactivo de activación. Los grupos funcionales activados preferidos incluyen pero no se limitan a, grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados. Grupos de activación preferidos se seleccionan a partir de las fórmulas ((f-i) hasta (f-vi) : en donde las líneas punteadas indican la unión al resto de la molécula,- b es 1, 2, 3 o 4; y XH es Cl, Br, I, o F.
Por consiguiente, un éster activado preferido tiene la fórmula - (C=0) -XF, en donde XF se selecciona a partir de la fórmula (f-i) , (f-ii) , (f-iii), (f-iv), (f-v) y (f-vi) .
Por consiguiente, un carbamato activado preferido tiene la fórmula -N- (C=0) -XF, en donde XF se selecciona a partir de la fórmula (f-i) , (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) y (f-vi).
Por consiguiente, un carbonato activado preferido tiene la fórmula -0- (C=0) -XF, en donde XF se selecciona a partir de la fórmula (f-i) , (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) y (f-vi).
Por consiguiente, un tioéster activado preferido tiene la fórmula -S- (C=0) -XF, en donde XF se selecciona a partir de la fórmula (f-i) , (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) y (f-vi).
Por consiguiente, un "grupo funcional de extremo activado" es un grupo funcional activado el cual se localiza al extremo de una porción o molécula, es decir, es un grupo funcional activado terminal.
Los términos "grupo de bloqueo" o "grupo de cubierta" son usados de manera sinónima para referirse a porciones las cuales están irreversiblemente (especialmente permanente) conectadas a grupos funcionales reactivos o grupos funcionales químicos para proporcionarlos incapaces de reaccionar con por ejemplo, grupos funcionales químicos.
Los términos "grupo protector" o "grupo de protección" se refieren a una porción la cual está reversiblemente conectada a grupos funcionales reactivos o grupos funcionales químicos para proporcionarlos incapaces de reaccionar con por ejemplo, otros grupos funcionales químicos .
El término "reactivo" se refiere a un reactivo de partida o intermediario usado en el proceso de ensamble que conduce a hidrogeles, conjugados, y profármacos.
"Alquilo", significa una cadena de carbono cíclica o ramificada, de cadena recta (alquilo no sustituido) . Opcionalmente, uno o más átomos de hidrógeno de un carbono de alquilo pueden ser reemplazados por un sustituyente . En general, un alquilo preferido es alquilo Ci-6.
"Alquilo C1-4" significa una cadena alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C3_4 no sustituido) , por ejemplo, si se presenta al final de una molécula : metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, o por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquilo (también referido como alquileno C1-4) . Opcionalmente , uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de alquilo Ci-4 pueden ser reemplazados por un sustituyente como se indica en la presente. Por consiguiente, "alquilo Ci-50" significa una cadena alquilo que tiene 1 a 50 átomos de carbono.
"Alquilo Ci-6" significa una cadena alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, por ejemplo, si se presenta al final de una molécula : alquilo Ci_4, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2- , -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquilo (también referido como alquileno Ci-6) . Uno o más átomo(s) de hidrógeno de un carbono de alquilo Ci-6 pueden ser reemplazados por un sustituyente como se indica en la presente. Los términos alquilo Ci-is o alquileno C1-15 son definidos por consiguiente.
"Alquenilo C2-6" significa una cadena alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, si se presenta al final de una molécula : -CH=CH2 , -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, o por ejemplo, -CH=CH-, cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquenilo. Uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de alquenilo C2-6 pueden ser reemplazados por un sustituyente como se indica en la presente.
El término alquenilo C2- es definido por consiguiente .
"Alquinilo C2-6" significa una cadena alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, si se presenta al final de una molécula : -C=CH, -CH2-C=CH, CH2-CH2-C=CH, CH2-C=C-CH3, o por ejemplo, -C=C- cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquinilo. Uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de alquinilo C2-6 pueden ser reemplazados por un sustituyente como se indica en la presente. El término alquinilo C2-4 es definido por consiguiente.
"Alquenilo C2-50" significa una cadena alquenilo ramificada, no ramificada o cíclica que tiene 2 a 50 átomos de carbono (alquenilo ?2-50 no sustituido) , por ejemplo, si se presenta al final de una molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2 , o por ejemplo, -CH=CH-, cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquenilo. Opcionalmente, uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de alquenilo C2-5D pueden ser reemplazados por un sustituyente como se especifica además. Por consiguiente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un enlace doble de carbono carbono. Opcionalmente , pueden ocurrir uno o más triple enlaces. El término "alquenilo C2-is" es definido por consiguiente .
"Alquinilo C2-5o" significa una cadena alquinilo ramificada, no ramificada o cíclica que tiene 2 a 50 átomos de carbono (alquinilo C2-5o no sustituido) , por ejemplo, si se presenta al final de una molécula : -C=CH, -CH2-C=CH, CH2-CH2-C=CH, CH2-C=C-CH3, o por ejemplo, -C=C- cuando dos porciones de una molécula están ligadas por el grupo alquinilo. Opcionalmente, uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de alquinilo C2-so pueden ser reemplazados por un sustituyente como se especifica además. Por consiguiente, el término "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un enlace triple de carbono. Opcionalmente, pueden ocurrir uno o más enlaces dobles.
"Cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3_7" significa una cadena alquilo cíclica que tiene 3 a 7 átomos de carbono, los cuales pueden tener enlaces dobles carbono-carbono siendo al menos parcialmente saturados (cicloalquilo C3-7 no sustituido) , por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo . Opcionalmente, uno o más átomo (s) de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo pueden ser reemplazados por un sustituyente como se indica en la presente. El término "cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3-7" también incluye biciclos puenteados como norbonano (norbonanilo) o norboneno (norbonenilo) . Por consiguiente, "cicloalquilo C3-5" significa un cicloalquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono. Por consiguiente, "cicloalquilo C3-8" significa un cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Por consiguiente, "cicloalquilo C3-i0" significa un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere en general que halógeno sea flúor o cloro.
"Heterociclilo de 4 a 7 elementos" o "heterociclo de 4 a 7 elementos" significa un anillo con 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático el cual es completamente, parcialmente o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo hasta 4 átomos del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste de azufre (que incluye -S(0)-, -S(0)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(0)-) y en donde el anillo está ligado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno (heterociclilo de 4 a 7 elementos no sustituido) . Con fines de comprobación se indica que en algunas modalidades de la presente invención, heterociclilo de 4 a 7 elementos tiene requerimientos adicionales completamente cubiertos. Ejemplos para un heterociclo de 4 a 7 elementos son azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina u homopiperazina . Opcionalmente, uno o más átomo (s) de hidrógeno de un heterociclilo de 4 a 7 elementos pueden ser reemplazados por un sustituyente .
"Heterobiciclilo de 8 a 11 elementos" o "heterobiciclo de 8 a 11 elementos" significa un sistema heterocíclico de dos anillos con 8 a 11 átomos del anillo, donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático el cual es completamente, parcialmente o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo hasta 6 átomos del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste de azufre (que incluye -S(O)-, -S(0)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(0)-) y en donde el anillo está ligado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno (heterobiciclilo de 8 a 11 elementos no sustituido) . Ejemplos para un heterobiciclo de 8 a 11 elementos son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, bencisotiazol , bencimidazol , bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina , tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. El término heterobiciclo de 8 a 11 elementos también incluye estructuras espiro de dos anillos como l,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decano o heterociclos puenteados como 8-aza-biciclo [3.2.1] octano . El término "heterobiciclilo de 9 a 11 elementos" o "heterobiciclo de 9 a 11 elementos" es definido por consiguiente.
El término "alifático" significa un hidrocarburo insaturado o completamente saturado, tal como un alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en la presente, el término "poliamina" significa un reactivo o porción que comprende más de una amina (-NH- y/o -NH2) , por ejemplo, de 2 a 64 aminas, de 4 a 48 aminas, de 6 a 32 aminas, de 8 a 24 aminas, o de 10 hasta 16 aminas. Poliaminas particularmente preferidas comprenden desde 2 hasta 32 aminas.
El término "derivados" se refiere a grupos funcionales o grupos funcionales químicos adecuadamente sustituidos con grupos protectores y/o de activación o a formas activadas de un grupo funcional o grupo funciona químico correspondiente los cuales se conocen por la persona experta en la técnica. Por ejemplo, formas activadas de grupos carboxilo incluyen pero no se limitan a ásteres activos, tales como succinimidiléster, benzotriaziléster, nitrofeniléster, pentafluorofeniléster, azabenzotriaziléster, halogenuros de acilo, anhídridos mezclados y simétricos, acil imidazol .
En general el término "sustituido" preferiblemente se refiere a sustituyentes , los cuales son los mismos o diferentes y los cuales son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, COORb9, 0Rb9, C(0)Rb9, C(0)N(Rb9Rb9a) , S(0)2N(Rb9Rb9a) , S (O) N (Rb9Rb9a) , S(0)2Rb9, S(0)Rb9, N(Rb9)S(0)2N(Rb9aRb9b) , SRb9, N(Rb9Rb9a), N02 , 0C(0)Rb9, N(Rb9)C(0)Rb9a, N(Rb9)S(0)2Rb9a, N (Rb9) S (O) Rb9a, N (Rb9) C (0) ORb9a, N(Rb9)C(0)N(Rb9aRb9b) , OC(0)N(Rb9Rb9a) , Tb, alquilo C1-50, alquenilo C2-50, y alquinilo C2-50, en donde Tb, alquilo Ci-50, alquenilo C2-50, y alquinilo C2_50 son opcionalmente sustituidos con uno o más Rbl°, los cuales son los mismos o diferentes, y en donde alquilo Ci-50; alquenilo C2-50; Y alquinilo C2-50 son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de Tb, -C(0)0-; -0-; -C(0)-; -C(0)N(Rbl1) -; -S (0) 2N (Rbl1) - ; -S (0) N (Rbl1) - ; -S(0)2-; -S(0)-; -N (Rbl1) S (0) 2N (Rblla) - ; -S-; -N (Rbl1) - ; 0C(0)Rb11; -N(Rbll)C(0) -; -N (Rbl1) S (0) 2- ; -N (Rbl1) S (0) - ; N(Rbll)C(0)0-; -N(Rbll)C(0)N(Rblla) -; y -0C (O) N (RbllRblla) ; Rb9, Rb9a, Rb9b son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; Tb; y alquilo Ci-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50, en donde Tb, alquilo C1-50, alquenilo C2-5o/ Y alquinilo C2-5o son opcionalmente sustituidos con uno o más Rl°, los cuales son los mismos o diferentes, y en donde alquilo Cx-so; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de Tb, -C(0)0-, -O-, -C(0)-r -C(0)N(Rbl1) -, -S (0)2N(Rbl1) -, -S (O) N (Rbl1) - , -S(0)2-, -S(0)-, -N(Rbll)S(0)2N(Rlla) -, -S-, -N (Rbl1) - , 0C(0)Rbl1, -N (Rbl1) C (O) - , -N(Rbll)S(0)2-, -N (Rbl1) S (O) - , N(Rbll)C(0)0-, -N(Rll)C(0)N(Rblla) -, y -0C (0) N (RbllRblla) , Tb se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, Cicloalquilo C3-io heterociclilo de 4 a 7 elementos, y heterobiciclilo de 9 a 11 elementos, en donde Tb es opcionalmente sustituido con uno o más Rbl°, los cuales son los mismos o diferentes, Rbl° es halógeno, CN, oxo (=0), C00Rbl2, 0Rb12, C(0)Rbl2, C(0)N(Rbl2Rbl2a) , S(0)2N(Rbl2Rbl2a) , S (O) N (Rbl2Rbl2a) , S(0)2Rl2, S(0)Rbl2, N(Rbl2)S(0)2N(Rbl2aRbl2b) , SRb12 , N (Rbl2Rbl2a) , N02, OC(0)Rb12, N(Rbl2)C(0)Rbl2a, N (Rbl2 ) S (O) 2Rbl2a , N (Rbl2) S (0) Rbl2a, N(Rbl2)C(0)ORbl2a, N(Rbl2)C(0)N(Rbl2aRbl2b) , 0C (0) N (Rbl2Rbl2a) , o alquilo Ci-6, en donde alquilo -6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes, Rbl\ Rblla, Rbl2 , Rbl2a, Rbl2b son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; o alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes .
Preferiblemente, R9, R9a, R9b pueden ser independientemente de entre sí H.
Preferiblemente, R10 es alquilo Ci-6.
Preferiblemente, T es fenilo.
Preferiblemente, un máximo de 6 átomos de H de una molécula son reemplazados independientemente por un sustituyente, por ejemplo, 5 átomos de H son reemplazados independientemente por un sustituyente, 4 -átomos de H son reemplazados independientemente por un sustituyente, 3 átomos de H son reemplazados independientemente por un sustituyente, 2 -átomos de H son reemplazados independientemente por un sustituyente, o 1 -átomo de H es reemplazado por un sustituyente.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMEA (Europa) y/o la FDA (US) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para uso en animales, preferiblemente en humanos.
En general el término "comprende" o "que comprende" también abarca "consiste de o "que consiste de" .
La presente invención se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular.
Preferida es la prevención y/o tratamiento de una condición ocular.
En otra modalidad esta invención se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usar para la inyección intraocular. Preferiblemente, la inyección intraocular es una inyección intravítrea en el cuerpo vitreo.
En una modalidad adicional la presente invención se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel y/o una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usar para la inyección intraocular en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular. Preferiblemente, la inyección intraocular es una inyección intravítrea en el cuerpo vitreo.
Las condiciones oculares a ser prevenidas, diagnosticadas y/o tratadas con la composición farmacéutica que comprende profármaco ligado al hidrogel pueden ser divididas en condiciones oculares anteriores y condiciones oculares posteriores .
Una condición ocular anterior es una enfermedad, dolencia o condición la cual afecta o la cual involucra una región o sitio ocular anterior (es decir, enfrente del ojo) , tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular el cual está localizado anterior a la pared posterior de la cápsula del lente o músculos ciliares. De este modo, una condición ocular anterior principalmente afecta o involucra la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás del iris pero enfrente de la pared posterior de la cápsula del lente) , el lente o la cápsula del lente y los vasos y nervios sanguíneos los cuales vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior. De este modo, una condición ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o condición, tal como por ejemplo, afacia; pseudofacia ; astigmatismo; blefaroespasmo ; cataratas; tejidos de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades de la córnea; úlcera de la córnea; síndromes del ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del ducto lagrimal; miopía; prebiopia; trastornos de la pupila; trastornos refractivos y estrabismo. El glaucoma también puede ser considerado por ser una condición ocular anterior debido a que una meta clínica del tratamiento del glaucoma puede ser reducir la hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular) .
Una condición ocular posterior es una enfermedad, dolencia o condición la cual principalmente afecta o involucra una región o sitio ocular posterior tal como el coroide o esclera (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del lente) , vitreo, cámara vitrea, retina, epitelio pigmentado retinal, membrana de Bruch, nervio óptico (es decir, el disco óptico) , y nervios y vasos sanguíneos los cuales vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior. De este modo, una condición ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o condición, tal como por ejemplo, neuroretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal; uveítis diabética; histoplasmosis ; infecciones, tales como infecciones causadas por hongos o virales; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trauma ocular el cual afecta un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos retínales, tales como central oclusión de la vena retinal, retinopatía diabética (que incluye retinopatía diabética proliferativa) , vitreoretinopatía proliferativa (PVR, por sus sigla en inglés) , enfermedad oclusiva arterial retinal, desprendimiento retinal, enfermedad retinal uveítica; oftalmía simpatética; síndrome de Vogt Koyanagi -Harada (VKH) ; difusión uveal ; una condición ocular posterior causada por o influenciada por un tratamiento láser ocular; condiciones oculares posteriores causadas por o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epiretinal, oclusión de la vena retinal ramificada, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal diabética sin retinopatía, retinitis pigmentosa, y glaucoma. El glaucoma puede ser considerado una condición ocular posterior debido a que la meta terapéutica es prevenir la pérdida de o reducir la incidencia de pérdida de visión debido al daño a o a pérdida de células retínales o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección) .
En los profármacos ligados a hidrogel las porciones biológicamente activas son reversiblemente conectadas al hidrogel de tal profármaco ligado al hidrogel a través de porciones enlazadoras de profármaco reversibles, y en las cuales las porciones biológicamente activas son liberadas de tal profármaco ligado al hidrogel como fármacos después de la administración .
Preferiblemente, el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel es un hidrogel biodegradable .
El hidrogel comprende, preferiblemente consiste de al menos un polímero el cual es preferiblemente seleccionado a partir del grupo de poli (ácidos acrílicos) , poli (acrilatos ) , poli (acrilamidas) , polímeros de poli (alquiloxi) , poli (amidas) , poli (amidoaminas) , poli (amino ácidos) , poli (anhídridos) , poli (aspartamida) , poli (ácido butírico), poli (capropactona) , poli (carbonatos) , poli (cianoacrilatos) , poli (dimetilacrilamida) , poli (ésteres) , poli (etileno) , poli (etilenglicol ) , poli (óxido de etileno) , poli (etiloxazolina) , poli (ácido glicólico) , poli (hidroxietil acrilato) , poli (hidroxietiloxazolina) , poli (hidroxipropilmetacrilamida) , poli (hidroxipropil metacrilato) , poli (hidroxipropiloxazolina) , poli ( iminocarbonatos) , poli (N-isopropilacrilamida) , poli (ácido láctico), poli (ácido co-glicólico-láctico) , poli (metacrilamida) , poli (metacrilatos) , poli (metiloxazolina) , poli (propilenfumarato) , poli (organofosfacenos) , poli (orto ésteres) , poli (oxazolinas) , poli (propilenglicol ) , poli (siloxanos) , poli (uretanos) , poli (vinilalcoholes) , poli (vinilaminas) , poli (vinilmetiléter) , poli (vinilpirrolidona) , siliconas, ácidos ribonucleicos, ácido desoxinucleico, albúminas, anticuerpos y fragmentos de los mismos, proteína de plasma de la sangre, colágenos, elastina, fascina, fibrina, queratinas, poliaspartato, poliglutamato, prolaminas, transíerinas, citocromos, flavoproteína, glicoproteínas , hemo roteíñas, lipoproteínas , metaloproteínas , fitocromos, fosfoproteínas , opsinas, agar, agarosa, alginato, arabinanos, arabinogalactanos , carragenano, celulosa, carbometilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y otros polímeros a base de carbohidratos, quitosán, dextrano, dextrina, gelatina, ácido hialurónico y derivados, mañano, pectinas, ramnogalacturonanos , almidón, hidroxialquilalmidón, xilano, y copolímeros y derivados funcionalizados del mismo.
Preferiblemente, el hidrogel es un hidrogel a base de poli (etilenglicol) (PEG) biodegradable .
El hidrogel es una partícula configurada, preferiblemente en la forma de micropartículas . Más preferiblemente, el hidrogel está en la forma de perlillas de micropartículas. Aún más preferiblemente, tales perlillas de micropartículas tienen un diámetro de 1 a 1000 µp?, más preferiblemente de 5 a 500 µp?, más preferiblemente de 10 hasta 100 µp?, aún más preferiblemente de 20 hasta 80 µ??. Los diámetros de la perlilla son medidos cuando las perlillas de micropartículas son suspendidas en un amortiguador acuoso isotónico .
En una modalidad preferida, el profármaco ligado al hidrogel está en forma de perlilla. Más preferiblemente, el profármaco ligado al hidrogel está en la forma de perlillas de micropartículas . Aún más preferiblemente, tales perlillas de micropartículas tienen un diámetro de 1 a 1000 im, más preferiblemente de 5 a 500 µt?, más preferiblemente de 10 hasta 100 µp?, aún más preferiblemente de 20 hasta 80 µt?. Los diámetros de las perlillas son medidos cuando las perlillas de micropartículas son suspendidas en un amortiguador acuoso isotónico .
Tal hidrogel puede ser polimerizado en diferentes formas, tal como a través de polimerización de radical, polimerización iónica o reacciones de ligación. Hidrogeles preferidos, profármacos ligados a hidrogeles y sus métodos de polimerización se describen en los documentos WO-A 2006/003014 y WO-A 2011/012715, los cuales están de este modo adjuntos por referencia en su totalidad.
Si el hidrogel es procesado a través de un radical o polimerización iónica, al menos dos materiales de partida son macromonómeros de reticulación o monómeros de reticulación - los cuales son referidos como reactivos reticuladores - y un macromonómero multi-funcional, el cual es referido como un reactivo de cadena principal. El reactivo reticulador porta al menos dos grupos funcionales interconectables y el reactivo de cadena principal porta al menos un grupo funcional interconectable y al menos un grupo funcional químico el cual no está propuesto para participar en la etapa de polimerización. Monómeros diluyentes adicionales pueden o no pueden estar presentes.
Grupos funcionales interconectables útiles incluyen, pero no se limitan a, grupos radicalmente polimerizables , como vinilo, vinil-benceno, acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida y grupos iónicamente polimerizables, como oxetano, aziridina, y oxirano.
En un método alternativo de preparación, el hidrogel es generado a través de reacciones de ligación química. En tales reacciones, el material de partida es al menos un material de partida macromolecular con funcionalidades complementarias las cuales sufren una reacción tal como una reacción de condensación o adición. En una modalidad, solamente se usa un material de partida macromolecular, el cual es un reactivo de cadena principal heteromultifuncional , que comprende un número de grupos funcionales polmerizables los cuales pueden ser el mismo o diferente .
En otra modalidad y en el caso de si dos o más materiales de partida macromolecular se usan, uno de estos materiales de partida es un reactivo reticulador con al menos dos grupos funcionales polimerizables idénticos y el otro material de partida es un reactivo de cadena principal homomultifuncional o heteromultifuncional , el cual también comprende un número de grupos funcionales polimerizables .
Grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo reticulador incluyen aminas primarias y secundarias, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores Michael alfa, beta insaturados, tales como grupos vinilsulfona, preferiblemente amina primaria o secundaria terminal, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores Michael alfa, beta insaturados, tales como grupos vinilsulfona . Grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de cadena principal incluyen, pero no se limitan a, amina primaria y secundaria, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores Michael alfa, beta insaturados, como grupos vinilsulfona .
El reactivo reticulador puede ser una molécula lineal o ramificada y preferiblemente es una molécula lineal. Si el reactivo reticulador tiene dos grupos funcionales polimerizables, se refiere como un "reactivo reticulador lineal"; si el reactivo reticulador tiene más de dos grupos funcionales polimerizables es considerado por ser un "reactivo reticulador ramificado" .
Preferiblemente, un reactivo reticulador es terminado por dos grupos funcionales polimerizables y puede comprender ningún grupo biodegradable o puede comprender al menos un enlace biodegradable. Preferiblemente, el reactivo reticulador comprende al menos un enlace biodegradable.
En una modalidad, un reactivo reticulador consiste de un polímero. Preferiblemente, reactivos reticuladores para profármacos ligados al hidrogel de fármacos con un peso molecular de menos de aproximadamente 15 kDa tienen un peso molecular en el intervalo desde 60 Da hasta 5 kDa, más preferiblemente, desde 0.5 kDa hasta 4 kDa, aún más preferiblemente desde 1 kDa hasta 4 kDa, aún más preferiblemente desde 1 kDa hasta 3 kDa. Preferiblemente, reactivos reticuladores para profármacos ligados a hidrogeles de fármacos con un peso molecular de más de aproximadamente 15 kDa tienen un peso molecular en el intervalo desde 2 a 40 kDa, más preferiblemente desde 5 hasta 30 kDa, más preferiblemente 2 a 20 kDa.
Además de reactivos de reticulación oligoméricos o poliméricos, reactivos de reticulación de bajo peso molecular pueden ser usados, especialmente cuando se usan porciones hidrofílicas de esqueleto de alto peso molecular.
En una modalidad, un reactivo reticulador comprende monómeros conectados por enlaces biodegradables, es decir, el reactivo reticulador se forma de monómeros conectados por enlaces biodegradables. Tales reactivos reticuladores poliméricos pueden contener hasta 100 enlaces biodegradables o más, dependiendo del peso molecular del reactivo reticulador y del peso molecular de las unidades monoméricas. Ejemplos para tales reactivos reticuladores pueden comprender polímeros a base de poli (ácido láctico)- o poli (ácido glicólico) .
Preferiblemente, los reactivos reticuladores son a base de PEG, preferiblemente el reactivo reticulador es una cadena molecular a base de PEG. Preferiblemente, los reactivos reticuladores a base de poli (etilenglicol) son cadenas hidrocarburo que comprenden unidades de etilenglicol conectadas, en donde los reactivos reticuladores a base de poli (etilenglicol) comprenden al menos cada unidades de etilenglicol m, y en donde m es un número entero en el intervalo desde 3 a 100, preferiblemente desde 10 hasta 70, si el fármaco tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 15 kDa. Si el fármaco tiene un peso molecular de más de aproximadamente 15 kDa, m es un número entero en el intervalo desde 40 hasta 800, más preferiblemente en el intervalo desde 100 hasta 600 y muy preferiblemente en el intervalo desde 100 hasta 400. Preferiblemente, los agentes reticuladores a base de poli (etilenglicol ) tienen un peso molecular en el intervalo desde 0.5 kDa hasta 5 kDa, si el fármaco es menor de aproximadamente 15 kDa, o en el intervalo desde 5 hasta 30 kDa, si el fármaco tiene un peso molecular de más de aproximadamente 15 kDa.
Un reactivo reticulador preferido se muestra abajo: en donde cada m es independientemente un número entero que varía desde 2 a 4 , y q es un número entero desde 3 a 100, si el hidrogel es usado para un profármaco ligado al hidrogel de fármacos que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 15 kDa y q es un número entero desde 40 hasta 800, si el hidrogel es usado para un profármaco ligado a un hidrogel de fármacos que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 15 kDa.
Aún más preferido es el siguiente reactivo reticulador : en donde q es 45.
Preferiblemente, un reactivo de cadena principal se caracteriza porque tiene un núcleo de ramificación, a partir del cual se extienden al menos tres cadenas poliméricas a base de PEG. Tales núcleos de ramificación pueden comprender, cada uno en forma unida, poli- u oligoalcoholes , preferiblemente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructuosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosas, elmidones, almidones de hidroxialquilo, polivinilalcoholes , dextranos, hiualuronanos , o los núcleos de ramificación pueden comprender, cada uno en forma unida, mono-, poli- u oligoaminas tales como ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina u oligolisinas , polietileniminas , polivinilaminas .
Preferiblemente, tres a dieciséis cadenas poliméricas a base de PEG, más preferiblemente cuatro a ocho cadenas poliméricas a base de PEG, se extienden a partir del núcleo de ramificación. Los núcleos de ramificación preferidos pueden comprender, preferiblemente consisten de, pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina, o tripentaeritritol, cada uno en forma unida. Preferiblemente, una cadena polimérica a base de PEG es un derivado de poli (etilenglicol ) adecuadamente sustituido .
Preferiblemente, tal cadena polimérica a base de poli (etilenglicol) es una cadena lineal a base de PEG, de la cual un término está conectado al núcleo de ramificación y el otro a una porción dendrítica hiperramificada . Se entiende que una cadena a base de PEG puede ser terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
Reactivos de armazón preferidos que comprenden cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden a partir de un núcleo de ramificación son derivados de PEG de rama múltiple como, por ejemplo, detallados en la lista de productos de JenKem Technology, USA (accesado por descarga de http://jenkemusa.net/pegproducts2.aspx el 8 de Marzo de 2011), tal como un derivado de PEG de 4 ramas, en particular que comprende un núcleo de pentaeritritol , un derivado de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de hexaglicerina, y un derivado de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de tripentaeritritol . Estructuras muy preferidas que comprenden cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden de un núcleo de ramificación adecuado para los reactivos de armazón son derivados de PEG de rama múltiple seleccionados a partir de: una amina de PEG de 4 ramas que comprende un núcleo de pentaeritritol C CH>-0-f-Cílr,C"H2,0—tcH-CH— H, ] con n que varía desde 5 hasta 500; un carboxilo de PEG de 4 ramas que comprende un núcleo de pentaeritritol: C-fCHr-O- -CH2CH20- C-OH con n que varía desde 5 hasta 500; una amina de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de hexaglicerina -cu2cnp- JnCH2CH-NH2]í con n que varía desde 5 hasta 500 and R = estructura de núcleo de hexaglicerina; un carboxilo de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de hexaglicerina: con n que varía desde 5 hasta 500 and R = estructura de núcleo de hexaglicerina; una amina de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de tripentaeritritol : R-tCHj-O- -CH2CH20- -CH2CH-NH2] con n que varía desde 5 hasta 500 y R = estructura de núcleo de tripentaeritritol; y un carboxilo de PEG de 8 ramas que comprende un núcleo de tripentaeritritol: con n que varía desde 5 hasta 500 and R = estructura de núcleo de tripentaeritritol ; cada uno en forma unida .
Pesos moleculares preferidos para tales derivados de PEG de ramas múltiples en un reactivo de cadena principal que comprende cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden de un núcleo de ramificación son de 1 kDa hasta 20 kDa, más preferiblemente 1 kDa hasta 15 kDa y aún más preferiblemente 1 kDa hasta 10 kDa. Se entiende que los grupos amina terminal son además conjugados a porciones dendríticas hiper-ramificadas .
La porción dendrítica hiperramificada de un reactivo de cadena principal proporciona grupos funcionales polimerizables . Preferiblemente, cada porción dendrítica tiene un peso molecular en el intervalo desde 0.4 kDa hasta 4 kDa, más preferiblemente 0.4 kDa hasta 2 kDa. Preferiblemente, cada porción dendrítica tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales polimerizables, y a lo sumo 63 ramificaciones y 64 grupos funcionales polimerizables, preferido al menos 7 ramificaciones y al menos 8 grupos funcionales polimerizables y a lo sumo 31 ramificaciones y 32 grupos funcionales polimerizables .
Ejemplos para tales porciones dendríticas son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina, ornitina, y ácido diaminobutírico en forma unida. Porciones dendríticas preferidas son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, cada una en forma unida; muy preferidas son trilisina, pentalisina o heptalisina, cada una en forma unida.
Un reactivo de cadena principal preferido es el siguiente : en donde p es un número entero desde 5 hasta 50, y q es 1 o 2; y en donde las porciones -NH2 son los grupos funcionales polimerizables de la porción de armazón.
Durante la polimerización del hidrogel, algunos grupos funcionales polimerizables de las porciones dendríticas hiperramificadas se hacen reaccionar con los grupos funcionales polimerizables de reactivos reticuladores para proporcionar un hidrogel reactivo al cual porciones adicionales están conectadas para proporcionar profármacos ligados al hidrogel.
Grupos funcionales polimerizables que participan en el proceso de polimerización a partir de los grupos funcionales interconectados del hidrogel. Grupos funcionales polimerizables de los reactivos de armazón los cuales no participan en la reacción de polimerización son referidos como grupos funcionales reactivos.
De manera ideal, los grupos funcionales reactivos son dispersados homogéneamente a través del hidrogel reactivo, y pueden o no pueden estar presentes en la superficie del hidrogel reactivo. Ejemplos no limitantes de tales grupos funcionales reactivos incluyen pero no se limitan a los siguientes grupos funcionales químicos conectados a la porción dendrítica hiperramificada : ácido carboxílico y derivados activados, amino, maleimida, tiol y derivados, ácido sulfónico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxilo, aldehido, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico y derivados, ácido fosfónico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo y otros aceptores Michael alfa-beta insaturados, agentes de arilación como fluoruros de arilo, hidroxilamina, disulfuros como disulfuro de piridilo, vinilsulfona, vinilcetona, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, oxirano, y aziridina. Grupos funcionales reactivos preferidos incluyen tiol, maleimida, amino, ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, aldehido, y haloacetilo. Preferiblemente, los grupos funcionales reactivos son grupos amino primarios o ácidos carboxílicos , muy preferidos grupos amino primarios.
Tales grupos funcionales reactivos son caracterizados por ser atendidos quimioselectivamente en la presencia de otros grupos funcionales y grupos funcionales químicos .
Los grupos funcionales reactivos pueden servir como puntos de unión para enlace de una porción espaciadora, una porción de profármaco reversible o grupo de cubierta. Las porciones espaciadoras están además conectadas a ya sea porciones enlazadoras de profármacos reversibles o grupos de cubierta .
Preferiblemente, la unión covalente formada entre un grupo funcional reactivo proporcionado por una porción de armazón y una porción espaciadora o una porción enlazadora de profármaco es un enlace permanente . Los grupos funcionales reactivos adecuados para unión de una porción espaciadora o una porción enlazadora de profármaco reversible al hidrogel incluyen pero no se limitan a ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, hidroxilo, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleámico y derivados, cetona, amino, aldehido, tiol y disulfuro .
Una porción de armazón del hidrogel es caracterizada por un número de conjugados enlazadores del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espaciadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta. Preferiblemente, la suma de conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espaciadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta por porción de armazón es 16 hasta 128, preferiblemente 20 hasta 100, más preferiblemente 24 hasta 80 y muy preferiblemente 30 hasta 60.
Preferiblemente, la suma de conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espaciadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta es igualmente dividida por el número de cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden del núcleo de ramificación. Por ejemplo, si existen 32 conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espaciadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta, ocho grupos pueden ser proporcionados por cada una de las cuatro cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden del núcleo por medio de porciones dendríticas hiperramificadas unidas al término de cada cadena polimérica a base de PEG. Alternativamente, cuatro grupos funcionales pueden ser proporcionados por cada una de ocho cadenas poliméricas a base de PEG que se extienden del núcleo por medio de porciones dendríticas hiperramificadas unidas al término de cada cadena polimérica a base de PEG o dos grupos por cada una de las diecisiete cadenas poliméricas a base de PEG por medio de porciones dendríticas hiperramificadas unidas al término de cada cadena polimérica a base de PEG. Si el número de cadenas poliméricas a base de PEG que se extiende del núcleo de ramificación no permite una distribución igual, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta por cadena polimérica a base de PEG se mantiene a un mínimo.
Preferiblemente, el enlazador de profármaco reversible está unido a la porción biológicamente activa por un grupo funcional químico auto-desdoblable . Preferiblemente, el enlazador tiene propiedades auto-desdoblables y como una consecuencia el profármaco ligado al hidrogel es un profármaco ligado al portador, capaz de liberar el fármaco a partir del conjugado y en tal forma que la liberación es predominantemente dependiente del auto-desdoblado del enlazador.
Preferiblemente, el enlace entre el enlazador de profármaco reversible y la porción biológicamente activa es hidrolíticamente degradable bajo condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían desde una hora hasta nueve meses, incluyen, pero no se limitan a, aconitilos, acétales, amidas, anhídridos carboxílicos , ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres , fosfosililésteres , sililésteres , ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos, carbamatos, sulfonamidas, N-acetilsulfonamidas , tiocarbamatos , y combinaciones de los mismos, y similares. Uniones y enlaces preferidos los cuales son no enzimáticamente hidrolíticamente degradables o desdoblables bajo condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían desde una hora hasta nueve meses se seleccionan a partir de aconitilos, acétales, amidas, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, orto esteres, fosfamidas, fosfoésteres , fosfosililésteres, sililésteres , ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos, y combinaciones de los mismos. Enlaces biodegradables preferidos entre el enlazador de profármaco y porciones biológicamente activas propuestas para enlace temporal mediante un grupo hidroxilo aromático o primario son are ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y muy preferidas son ésteres o carbonatos. Enlaces biodegradables preferidos entre el enlazador de profármaco y porciones biológicamente activas propuestas para enlace temporal mediante un grupo amino aromático o primario son amidas o carbamatos.
Si el grupo auto-desdoblable se forma en conjunto con un grupo amino primario o aromático de la porción biológicamente activa, se prefiere un grupo carbamato o amida .
Más preferiblemente, el hidrogel se caracteriza porque la porción de armazón tiene un carbono cuaternario de fórmula C A-Hyp)4, en donde cada A es independientemente una cadena polimérica a base de poli (etilenglicol ) terminalmente unido al carbono cuaternario por un enlace covalente permanente y el extremo distal de la cadena polimérica a base de PEG está covalentemente unida a una porción dendrítica Hyp, cada porción dendrítica Hyp tiene al menos cuatro grupos funcionales que representan conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espaciadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta .
Preferiblemente, cada A es independientemente seleccionado a partir de la fórmula - (CH2) ni (OCH2CH2) nX- , en donde ni es 1 o 2 ; n es un número entero en el intervalo desde 5 hasta 50; y X es un grupo funcional químico que se enlaza covalentemente a A y Hyp.
Preferiblemente, A y Hyp están covalentemente enlazados por un enlace amida.
Preferiblemente, la porción dendrítica Hyp es un polipéptido hiperramificado. Preferiblemente, el polipéptido hiperrramificado está comprendido de lisinas en forma unida. Preferiblemente, cada porción dendrítica Hyp tiene un peso molecular en el intervalo desde 0.4 kDa hasta 4 kDa. Se entiende que una porción de armazón C-A-Hyp)4 puede consistir de las mismas o diferentes porciones dendríticas Hyp y que cada Hyp puede ser elegida independientemente. Cada porción Hyp consiste de entre 5 y 32 lisinas, preferiblemente de al menos 7 lisinas, es decir, cada porción Hyp está comprendida de entre 5 y 32 lisinas en forma unida, preferiblemente de al menos 7 lisinas en forma unida. Muy preferiblemente Hyp está comprendida de heptalisinilo .
Preferiblemente, existe un enlace amida permanente entre la porción dendrítica hiperramificada y la porción espaciadora .
Preferiblemente, G-A-Hyp)4 tiene un peso molecular en el intervalo desde 1 kDa hasta 20 kDa, más preferiblemente 1 kDa hasta 15 kDa y aún más preferiblemente 1 kDa hasta 10 kDa.
Tal hidrogel, en particular hidrogel biodegradable , se caracteriza por un número de grupos funcionales, que consisten de conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espadadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta. Preferiblemente, la suma de conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espadadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta es igual a o mayor de 16, preferiblemente 16 hasta 128, más preferiblemente 20 hasta 100, aún más preferido 20 hasta 80, aún más preferiblemente 24 hasta 32, muy preferiblemente 30-32.
Los grupos funcionales reactivos de un hidrogel reactivo sirven como puntos de unión para conjugados de enlazador del profármaco reversible de porción biológicamente activa conectada al hidrogel, porciones espadadoras conectadas al hidrogel, grupos funcionales interconectados y opcionalmente grupos de cubierta.
Tal hidrogel reactivo puede ser funcionalizado con un espaciador que lleva el mismo grupo funcional químico. Por ejemplo, grupos amino pueden ser introducidos en tal hidrogel por acoplamiento de un espaciador heterobifuncional , tal como COOH- (EG) 6-NH-fmoc (EG = etilenglicol) , y remover el grupo protector-fmoc . Tal hidrogel puede ser además conectado a un espaciador que lleva un grupo funcional químico diferente, tal como una maleimida. Tal hidrogel modificado puede ser además conjugado a reactivos del enlazador de profármaco reversible de porción biológicamente activo, el cual lleva un grupo tiol reactivo en la porción del enlazador de profármaco reversible.
En una modalidad alternativa, porciones multifuncionales están acopladas a los grupos funcionales reactivos del hidrogel biodegradable reactivo polimerizado para incrementar el número de grupos funcionales reactivos los cuales permiten por ejemplo, incrementar la carga de fármaco del hidrogel del profármaco ligado al hidrogel de la composición farmacéutica de la presente invención. Tales porciones multi-funcionales pueden comprender lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, u oligolisina, o PEI de bajo peso molecular, cada uno en forma unida. Preferiblemente, la porción multifuncional comprende residuos de lisina en forma unida. Opcionalmente, tal porción multifuncional puede ser protegida con grupos protectores y los grupos funcionales reactivos restantes pueden ser cubiertos con reactivos de bloqueo adecuados.
La unión covalente formada entre los grupos funcionales reactivos proporcionados por tales porciones de hidrogel y el enlazador de profármaco reversible son preferiblemente enlaces permanentes. Tales grupos funcionales químicos adecuados para unión de una porción enlazadora de profármaco reversible al hidrogel reactivo incluyen, pero no se limitan a, ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, hidroxilo, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleámico y derivados, cetona, amino, aldehido, tiol y disulfuro.
Una porción de armazón preferida se muestra abajo, con líneas punteadas que indican enlaces biodegradables de interconexión a porciones reticuladoras : en donde p es un número entero desde 5 hasta 50, y q es 1 o 2.
Una porción reticuladora preferida se muestra abajo; las líneas punteadas indican enlaces biodegradables de interconexión a las porciones de armazón: en donde n es un número entero desde 5 hasta 50. Un portador particularmente preferido es un hidrogel que se puede obtener por un proceso que comprende las etapas de : (a) proporcionar una mezcla que comprende (a-i) al menos un reactivo de cadena principal, en donde al menos un reactivo de cadena principal tiene un peso molecular que varía desde 1 hasta 100 kDa, y comprende al menos tres aminas (-NH2 y/o -NH-); (a-ii) al menos un reactivo reticulador, en donde al menos un reactivo reticulador tiene un peso molecular que varía desde 6 hasta 40 kDa, al menos un reactivo reticulador que comprende (i) al menos dos grupos carboniloxi (-(C=0)-0- o -0-(C=0)-), y adicionalmente (ii) al menos dos grupos terminales funcionales activados seleccionados a partir del grupo que consiste de grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados, y son a base de PEG que comprende al menos 70% de PEG; y (a-iii) un primer solvente y al menos un segundo solvente, en el cual el segundo solvente es inmiscible en el primer solvente, en una relación en peso de al menos un reactivo de cadena principal con al menos un reactivo reticulador que varía desde 1.99 hasta 99:1; (b) polimerizar la mezcla de la etapa (a) en una polimerización de suspensión a un hidrogel; y (c) opcionalmente desarrollar el hidrogel. La mezcla de la etapa (a) comprende un primer solvente y al menos un segundo solvente . Tal primer solvente es seleccionado preferiblemente a partir del grupo que comprende diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propilen carbonato, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol y agua y mezclas de los mismos.
Al menos un reactivo de cadena principal y al menos un reactivo reticulador son disueltos en el primer solvente, es decir, la fase dispersa de la polimerización de la suspensión. En una modalidad el reactivo de cadena principal y el reactivo reticulador son disueltos de manera separada, es decir, en diferentes contenedores, usando ya sea el mismo o diferente solvente y preferiblemente usando el mismo solvente para ambos reactivos. En otra modalidad, el reactivo de cadena principal y el reactivo reticulador son disueltos en conjunto, es decir, en el mismo contenedor y usando el mismo solvente.
Un solvente adecuado para el reactivo de cadena principal es un solvente orgánico. Preferiblemente, el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propilencarbonato, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol y agua y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el reactivo de cadena principal es disuelto en un solvente seleccionado a partir del grupo que comprende acetonitrilo, dimetilsulfóxido, metanol o mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, el reactivo de cadena principal es disuelto en dimetilsulfóxido .
En una modalidad el reactivo de cadena principal es disuelto en el solvente en una concentración que varía desde 1 hasta 300 mg/ml, más preferiblemente desde 5 hasta 60 mg/ml y muy preferiblemente desde 10 hasta 40 mg/ml.
Un solvente adecuado para el reactivo reticulador es un solvente orgánico. Preferiblemente, el solvente se selecciona a partir del grupo que comprende diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propilencarbonato, N-metilpirrolidona , metanol, etanol, isopropanol, agua o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el reactivo reticulador es disuelto en un solvente seleccionado a partir del grupo que comprende dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, metanol o mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, el reactivo reticulador es disuelto en dimetilsulfóxido .
En una modalidad el reactivo reticulador es disuelto en el solvente en una concentración que varía desde 5 hasta 500 mg/ml, más preferiblemente desde 25 hasta 300 mg/ml y muy preferiblemente desde 50 hasta 200 mg/ml.
Al menos un reactivo de cadena principal y al menos un reactivo reticulador son mezclados en una relación en peso que varía desde 1:99 hasta 99:1, por ejemplo, en una relación que varía desde 2:98 hasta 90:10, en una relación en peso que varía desde 3:97 hasta 88:12, en una relación en peso que varía desde 3:96 hasta 85:15, en una relación en peso que varía desde 2:98 hasta 90:10 y en una relación en peso que varía desde 5:95 hasta 80:20; particularmente preferido en una relación en peso desde 5:95 hasta 80:20, en donde el primer número se refiere al reactivo de cadena principal y el segundo número al reactivo reticulador.
Preferiblemente, las relaciones se seleccionan de manera que la mezcla de la etapa (a) comprende un exceso molar de grupos amina a partir del reactivo de cadena principal comparado con los grupos terminales funcionales activados del reactivo reticulador. Consecuentemente, el hidrogel que resulta del proceso de la presente invención tiene grupos de amina libre los cuales pueden ser usados para acoplar un reactivo enlazador de profármaco al hidrogel, ya sea directamente o a través de una porción espadadora.
Al menos un segundo solvente, es decir, la fase continua de la polimerización de la suspensión, es preferiblemente un solvente orgánico, más preferiblemente un solvente orgánico seleccionado a partir del grupo que comprende alcanos C5-30 lineales, ramificados o cíclicos; alquenos C5-30lineales , ramificados o cíclicos; alquinos C5-30 lineales, ramificados o cíclicos; poli (dimetilsiloxanos) lineales o cíclicos; hidrocarburos C6-2o aromáticos; y mezclas de los mismos. Aún más preferiblemente, al menos el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que comprende alcanos C5-i6 lineales, ramificados o cíclicos; tolueno; xileno; mesitileno; hexametildisiloxano; o mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, al menos el segundo solvente seleccionado a partir del grupo que comprende alcanos lineales C7-n, tales como heptano, octano, nonano, decano y undecano .
Preferiblemente, la mezcla de la etapa (a) además comprende un detergente. Detergentes preferidos son Cithrol DPHS, Hypermer 70A, Hypermer B246, Hypermer 1599A, Hypermer 2296, e Hypermer 1083.
Preferiblemente, el detergente tiene una concentración de 0.1 g hasta 100 g por 1L de mezcla total, es decir, fase dispersa y fase continua en conjunto. Más preferiblemente, el detergente tiene una concentración de 0.5 g hasta 10 g por 1L de mezcla total, y muy preferiblemente, el detergente tiene una concentración de 0.5 g hasta 5 g por 1L de mezcla total.
Preferiblemente, la mezcla de la etapa (a) es una emulsión.
La polimerización en la etapa (b) es iniciada agregando una base. Preferiblemente, la base es una base no nucleofílica soluble en alcanos, más preferiblemente la base se selecciona a partir de ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) , 1 , 4 -dimetilpiperazina, 4-metilmorfolina, 4 -etilmorfolina , 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina , 1,4, 7-trimetil -1 ,4,7-triazaciclononano , tris [2 - (dimetilamino) etil] amina , trietilamina, DIPEA, trimetilamina , N, -dimetiletilamina , N , , N 1 ,?' -tetrametil-1, 6 -hexandiamina , ?,?,?' ,N",N"-pentametildietilentriamina, 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, y hexametilenotetramina . Aún más preferiblemente, la base se selecciona a partir de TMEDA, 1, 4-dimetilpiperazina, 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina, 1,4, 7-trimetil-l , 4 , 7-triazaciclononano, tris [2- (dimetilamino) etil] amina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1, 5 -diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, y hexametilentetramina . Muy preferiblemente, la base es TMEDA.
La base se agrega a la mezcla de la etapa (a) en una cantidad de 1 a 500 equivalentes por grupo terminal funcional activado en la mezcla, preferiblemente en una cantidad de 5 hasta 50 equivalentes, más preferiblemente en una cantidad de 5 hasta 25 equivalentes y muy preferiblemente en una cantidad de 10 equivalentes.
En la etapa (b) del proceso, la polimerización del hidrogel de la presente invención es una reacción de condensación, la cual preferiblemente ocurre bajo agitación continua de la mezcla de la etapa (a) . Preferiblemente, la velocidad de la extremidad (velocidad de extremidad = p x velocidad rotacional del agitador x diámetro del agitador) varía desde 0.2 hasta 10 metros por segundo (m/s), más preferiblemente desde 0.5 hasta 4 m/s y muy preferiblemente desde 1 a 2 m/s.
En una modalidad preferida de la etapa (b) , la reacción de polimerización se lleva a cabo en un recipiente cilindrico equipado con deflectores. La relación de diámetro a altura del recipiente puede variar desde 4:1 hasta 1:2, más preferiblemente la relación de diámetro a altura del recipiente varía desde 2:1 hasta 1:1.
Preferiblemente, el recipiente de reacción está equipado con un agitador de flujo axial seleccionado a partir del grupo que comprende agitador de cuchillas inclinadas, propulsor de tipo marino o Lightnin A-310. Más preferiblemente, el agitador es un agitador de cuchilla inclinada.
La etapa (b) puede ser realizada en un intervalo de temperatura amplio, preferiblemente a una temperatura desde -10°C hasta 100 C° , más preferiblemente a una temperatura de 0°C hasta 80°C, aún más preferiblemente a una temperatura de 10°C hasta 50 °C y muy preferiblemente a temperatura ambiente. "Temperatura ambiente" se refiere a la temperatura presente en un ambiente de laboratorio típico y preferiblemente significa una temperatura que varía desde 17 hasta 25°C.
Preferiblemente, el hidrogel obtenido de la polimerización es un artículo configurado, tal como un recubrimiento, malla, endoprótesis , nanopartícula o una micropartícula. Más preferiblemente, el hidrogel está en la forma de perlillas de micropartículas que tienen un diámetro desde 1 a 500 micrómetros, más preferiblemente con un diámetro desde 10 hasta 300 micrómetros, aún más preferiblemente con un diámetro desde 20 y 150 micrómetros y muy preferiblemente con un diámetro desde 30 hasta 130 micrómetros. Los diámetros mencionados anteriormente son medidos cuando las micropartículas de hidrogel son completamente hidratadas en agua.
La etapa opcional (c) comprende una o más de las siguientes etapas: (el) remover exceso de líquido a partir de la reacción de polimerización, (c2) lavar el hidrogel para remover solventes usados durante la polimerización, (c3) transferir el hidrogel en una solución amortiguadora , (c4) fraccionamiento por tamaño/tamizado del hidrogel , (c5) transferir el hidrogel en un contenedor, (c6) secar el hidrogel, (c7) transferir el hidrogel en un solvente específico adecuado para esterilización, y (c8) esterilizar el hidrogel, preferiblemente por radiación gamma Preferiblemente, etapa opcional (c) comprende todas las siguientes etapas (el) remover exceso de líquido a partir de la reacción de polimerización, (c2) lavar el hidrogel para remover solventes usados durante la polimerización, (c3) transferir el hidrogel en una solución amortiguadora, (c4) fraccionamiento por tamaño/tamizado del hidrogel , (c5) transferir el hidrogel en un contenedor, (c7) transferir el hidrogel en un solvente específico adecuado para esterilización, y (c8) esterilizar el hidrogel, preferiblemente por radiación gamma.
En una modalidad el reactivo de cadena principal está presente en la forma de su sal acídica, preferiblemente en la forma de una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos los cuales forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen pero no se limitan al acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato dihidrógeno, sacarato, estearato, succinato, tartrato y tosilato. Particularmente preferido, el reactivo de cadena principal está presente en la forma de su sal de clorhidrato.
En una modalidad, al menos un reactivo de cadena principal se selecciona a partir del grupo que consiste de un compuesto de fórmula (I) B(-(A°)xl - (SP)x2 - A1- P - A2 - Hyp1)* (I) , en donde B es un núcleo de ramificación, SP es una porción espadadora seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 P es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y muy preferiblemente al menos 95% de PEG, Hyp1 es una porción que comprende una amina (-NH2 y/o -NH-) o una poliamina que comprende al menos dos aminas ( -NH2 y/o -NH-), x es un número entero desde 3 hasta 16, xl, x2 son independientemente de entre sí 0 o 1, siempre que xl es 0, si x2 es 0, A°, A1, A2 son independientemente de entre sí seleccionados a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Ra son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; un compuesto de fórmula (II) Hyp2 - A3 - P - A4 - Hyp3 (II) , en donde P es definido como anteriormente en el compuesto de fórmula (I) , Hyp2, Hyp3 son independientemente de entre sí una poliamina que comprende al menos dos aminas (-NH2 y/o -NH-) , y A3 y A4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; un compuesto de fórmula (III) P1 - A5 - Hyp4 (III) , en donde P1 es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y muy preferiblemente al menos 95% de PEG, Hyp4 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH2 y/o -NH) , y A5 se selecciona a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci_6; y un compuesto de fórmula (IV) , T1 - A6 - Hyp5 (IV) , en donde Hyp5 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH2 y/o -NH) , y A6 se selecciona a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; y T1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-50, alquenilo C2-5o o alquinilo C2-5o, en el cual el fragmento es opcionalmente interrumpido por uno o más grupo (s) seleccionados a partir de -NH- , -N (alquilo C1-4)-, -O-, -S-, -C(0)-, -C(0)NH-, - C (0)N (alquilo Ci-4) -0-C(0)-, -S(0)-, -S(0)2-, heterociclilo de 4 a 7 elementos, fenilo o naftilo .
En las siguientes secciones el término "Hypx" se refiere a Hyp1, Hyp2, Hyp3, Hyp4 y Hyp5 colectivamente.
Preferiblemente, el reactivo de cadena principal es un compuesto de fórmula (I) , (II) o (III) , más preferiblemente el reactivo de cadena principal es un compuesto de fórmula (I) o (III) , y muy preferiblemente el reactivo de cadena principal es un compuesto de fórmula (I) .
En una modalidad preferida, en un compuesto fórmula (I), x es 4, 6 o 8. Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (I) x es 4 o 8, muy preferiblemente, x es 4.
En una modalidad preferida en los compuestos de las fórmulas (I) hasta (IV) , A°, A1, A2, A3, seleccionan a partir del grupo que comprende Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (I) , A es Preferiblemente, en ion compuesto de fórmula (I) , A1 es Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (I) , A2 es Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (II) , A3 es Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (III) , Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (IV) , Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (IV) , T1 es seleccionado a partir de a partir de H y alquilo Ci-6.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I) , el núcleo de ramificación B se selecciona a partir de las siguientes estructuras: en donde las líneas punteadas indican la unión a A° o, si xl y x2 son ambos 0, a A1, t es 1 o 2; preferiblemente t es 1, v es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14; preferiblemente, v es 2 , 3, 4, 5, 6; más preferiblemente, v es 2, 4 o 6; muy preferiblemente, v es 2.
En una modalidad preferida, B tiene una estructura de la fórmula (a-i) , (a-ii) , (a-iii) , (a-iv) , (a-v) , (a-vi) , (a-vii) , (a-viii) , (a-ix) , (a-x) , (a-xiv) , (a-xv) o (a-xvi) . Más preferiblemente, B tiene una estructura de la fórmula (a-iii) , (a-iv) , (a-v) , (a-vi) , (a-vii) , (a-viii) , (a-ix) , (a-x) o (a-iv) . Muy preferiblemente, B tiene una estructura de la fórmula (a-xiv) .
Una modalidad preferida es una combinación de B y A°, o, si xl y x2 son ambos 0 una combinación preferida de B y A1, la cual se selecciona a partir de las siguientes estructuras : (b-vii) .U11U.C las líneas punteadas indican la unión a SP o, si xl y x2 son ambos 0, a P.
Más preferiblemente, la combinación de B y A° o, si xl y x2 son ambos 0, la combinación de B y A1, tiene una estructura de la fórmula de fórmula (b-i) , (b-iv) , (b-vi) o (b-viii) y muy preferiblemente tiene una estructura de la fórmula de fórmula (b-i) .
En una modalidad, xl y x2 de fórmula (I) son 0.
En una modalidad, la cadena polimérica P a base de PEG tiene un peso molecular desde 0.3 kDa hasta 40 kDa; por ejemplo, desde 0.4 hasta 35 kDa, desde 0.6 hasta 38 kDa, desde 0.8 hasta 30 kDa, desde 1 hasta 25 kDa, desde 1 hasta 15 kDa o desde 1 hasta 10 kDa. Muy preferiblemente P tiene un peso molecular desde 1 hasta 10 kDa.
En una modalidad, la cadena polimérica P1 a base de PEG tiene un peso molecular desde 0.3 kDa hasta 40 kDa; por ejemplo, desde 0.4 hasta 35 kDa, desde 0.6 hasta 38 kDa, desde 0.8 a 30 kDa, desde 1 hasta 25 kDa, desde 1 hasta 15 kDa o desde 1 hasta 10 kDa. Muy preferiblemente P1 tiene un peso molecular desde 1 hasta 10 kDa.
En una modalidad, en los compuestos de las fórmulas (I) o (II) , P tienen la estructura de fórmula (c-i) : en donde n varía desde 6 hasta 900, más preferiblemente n varía desde 20 hasta 700 y muy preferiblemente n varía desde 20 hasta 250.
En una modalidad, en los compuestos de las fórmulas (III) , P1 tienen la estructura de fórmula (c-ii) : en donde n varía desde 6 hasta 900, más preferiblemente n varía desde 20 hasta 700 y muy preferiblemente n varía desde 20 hasta 250; T° se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo Ci-6/ alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, el cual es opcionalmente interrumpido por uno o más grupo (s) seleccionados a partir de - H-, -N (alquilo C1-4) - , -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)NH-, - C(0)N(alquilo C1-4)-, -O-C(O)-, - S (O) - o -S(0)2-.
En una modalidad, en los compuestos de las fórmulas (I) hasta (IV) , la porción Hypx es una poliamina y preferiblemente comprende en forma unida y, donde sea aplicable, en la configuración R- y/o S- una porción de las fórmulas (d-i) , (d-ii) , (d-iii) y/o (d-iii) : en donde zl, z2, z3, z4, z5, z6 son independientemente de entre si l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
Más preferiblemente, Hyp comprende en forma unida y en la configuración R- y/o S- lisina, ornitina, ácido diaminopropiónico y/o ácido diaminobutírico .
Hypx tiene un peso molecular desde 40 Da hasta 30 kDa, preferiblemente desde 0.3 kDa hasta 25 kDa, más preferiblemente desde 0.5 kDa hasta 20 kDa.
Hypx es preferiblemente seleccionado a partir del grupo que consiste de una porción de fórmula (e-i) en donde p1 es un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p1 es 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) y a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (II) ; una porción de fórmula (e-ii) en donde p2 , p3 y p4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p2 , p3 y p4 son 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-iii) en donde p5 hasta pll son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p5 hasta pll son 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-iv) en donde pl2 a p26 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente pl2 a p26 son 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-v) en doii^c p27 y p28 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p27 y p28 son 4, q es un número entero desde 1 hasta 8, preferiblemente q es 2 o 6 y muy preferiblemente 1 es 6, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-vi) en donde p29 y p30 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p29 y p30 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-vii) (e-vii) en p31 a p36 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p31 a p36 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II), a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; una porción de fórmula (e-viii) en donde p37 a p50 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p37 a p50 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; y una porción de fórmula (e-ix) : en donde p51 a p80 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p51 a p80 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; y en donde las porciones (e-i) hasta (e-v) pueden en cada centro quiral estar en ya sea la configuración R- o S-, preferiblemente, todos los centros quirales de una porción (e-i) hasta (e-v) están en la misma configuración.
Preferiblemente, Hypx tiene una estructura de las fórmulas (e-i) , (e-ii) , (e-iii) , (e-iv) , (e-vi) , (e-vii) , (e-viii) o (e-ix) . Más preferiblemente, Hyp tiene una estructura de las fórmulas (e-ii) , (e-iii) , (e-iv) , (e-vii) , (e-viii) o (e-ix) , aún más preferiblemente Hypx tiene una estructura de las fórmulas (e-ii) , (e-iii) , (e-vii) o (e-viii) y muy preferiblemente Hypx tiene la estructura de fórmula (e-iii) .
Si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , una porción preferida - A2 -Hyp1 es una porción de la fórmula en donde la línea punteada indica la unión a P; y E1 se seleccionado a partir de las fórmulas (e-i) hasta (e-ix) .
Si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) una porción preferida Hyp2 -A3 - es una porción de la fórmula en donde , la línea punteada indica la unión a P; y Ei se selecciona a partir de las fórmulas (e-i) hasta (e-ix) ; y una porción preferida - A4 - Hyp3 es una porción de la fórmula en donde la línea punteada indica la unión a P; y E1 se selecciona a partir de las fórmulas (e-i) hasta (e-ix) .
Si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) , una porción preferida - A5 - Hyp4 es una porción de la fórmula en donde la línea punteada indica la unión a P1; y E1 se selecciona a partir de las fórmulas (e-i) hasta (e-ix) .
Más preferiblemente, el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) y B tiene una estructura de la fórmula (a-xiv) .
Aún más preferiblemente, el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (I), B tiene la estructura de fórmula (a-xiv), xl y x2 son 0, y A1 es -0- .
Aún más preferiblemente, el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (I) , B tiene la estructura de fórmula (a-xiv), A1 es -0-, y P tiene una estructura de la fórmula (c-i) .
Muy preferiblemente, el reactivo de cadena principal tiene la siguiente fórmula: en donde n varía desde 10 hasta 40, preferiblemente desde 10 hasta 30, más preferiblemente desde 10 hasta 20.
SP es una porción espadadora seleccionada a partir del grupo que comprende alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, preferiblemente SP es -CH2-, -CH2-CH2-, CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, -CH=CH- o -CH=CH-, muy preferiblemente SP es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH- .
Al menos un reactivo reticulador comprende al menos dos grupos carboniloxi (-(C=0)-0- o -0-(C=0)-), los cuales son enlaces biodegradables . Estos enlaces biodegradables son necesarios para proporcionar el hidrogel biodegradable . Adicionalmente, al menos un reactivo reticulador comprende al menos dos grupos terminales funcionales activados la cual durante la polimerización de la etapa (b) reacciona con las aminas de al menos un reactivo de cadena principal.
El reactivo reticulador tiene un peso molecular que varía desde 6 hasta 40 kDa, más preferiblemente que varía desde 6 hasta 30 kDa, aún más preferiblemente que varía desde 6 hasta 20 kDa, aún más preferiblemente que varía desde 6 hasta 15 kDa y muy preferiblemente que varía desde 6 hasta 10 kDa.
El reactivo reticulador comprende al menos dos grupos terminales funcionales activados seleccionados a partir del grupo que comprende grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados, los cuales durante la polimerización reaccionan con los grupos amina de los reactivos de armazones, formando enlaces amida.
Preferiblemente, el reactivo reticulador es un compuesto de fórmula (V) : (V) , en donde D1, D2, D3 y D4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionado a partir del grupo que comprende 0, R5,S y CR5R5a; R1, Rla, R2, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 y R5a son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionado a partir del grupo que comprende H y alquilo Ci_6; opcionalmente, uno o más del (los) par (es) R Rla, R2/R2a, R3/R3a, R/R4a, R R2, R3/R4, Rl/R2a, y R3a/R4a forman un enlace químico o están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-8 o para formar un anillo A o están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 7 elementos o heterobiciclilo de 8 hasta 11 elementos o adamantilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; P2 es m varía desde 120 hasta 920, preferiblemente desde 120 hasta 460 y más preferiblemente desde 120 hasta 230; rl, r2, r7, r8 son independientemente 0 o 1; r3, r6 son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r4, r5 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; si, s2 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y1, Y2, son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro seleccionados a partir de las fórmulas (f-i) hasta (f-vi) : en donde las líneas punteadas indican la unión al resto de la molécula, b es 1, 2, 3 o 4 XH es Cl, Br, I, o F.
Se entiende que el Y1 y Y2 representan al menos dos grupos terminales funcionales activados.
Preferiblemente, Y1 y Y2 tienen una estructura de fórmula (f-i) , (f-ii) o (f-v) . Más preferiblemente, Y2 tienen una estructura de fórmula (f-i) -ii) y muy preferiblemente, Y1 y Y2 tienen una estructura de fórmula (f-i) .
Preferiblemente, ambas porciones Y1 y Y2 tienen la misma estructura. Más preferiblemente, ambas porciones Y1 y Y2 tienen la estructura de fórmula (f-i) .
Preferiblemente, rl es 0.
Preferiblemente, rl y si son ambos 0.
Preferiblemente, uno o más del (los) par (es) R^/R1, R2/R2A, R3/R3A, R4/R4A, R7R2, R3/R4, RLA/R2A, y R3A/R4A, forman un enlace químico o están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-a o formar un anillo A.
Preferiblemente, uno o más del (los) par (es) R1/R2, RLA/R2A, R3/R4/ R3 /R4A están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 7 elementos o heterobiciclilo de 8 hasta 11 elementos.
Preferiblemente, el reactivo reticulador de fórmula (V) es simétrico, es decir, la porción tiene la misma estructura como la porción Reactivos reticuladores preferidos son de fórmula (V-l) hasta (V-53) : 93 ?? 96 ?? 98 en donde cada reactivo reticulador puede estar en la forma de su mezcla racémica, donde sea aplicable; y m. Y1 y Y2 son definidos como anteriormente.
Se encontró de manera sorprendente que el uso de reactivos reticuladores con ramas, es decir, residuos distintos de H, en el carbono alfa del grupo carboniloxi conducen a la formación de hidrogeles los cuales son más resistentes contra la degradación enzimática, tal como degradación a través de esterasas.
De manera similar, se encontró de manera sorprendente que algunos átomos existen entre el (C=0) de un grupo carboniloxi y el (C=0) del éster activado adyacente, carbamato activado, carbonato activado o tiocarbamato activado, los más resistentes contra la degradación son los hidrogeles resultantes, tales como más resistentes contra la degradación a través de esterasas.
Por consiguiente, reactivos reticuladores V-ll a V-53, V-1 y V-2 son reactivos reticuladores preferidos.
Las modalidades preferidas del compuesto de fórmula (V) como se mencionó anteriormente aplican por consiguiente a los compuestos preferidos de fórmulas (V-1) hasta (V-53) .
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un hidrogel que se puede obtener por un proceso de la presente invención como se define anteriormente.
El hidrogel contiene desde 0.01 hasta 1 mmol/g de grupos amina primaria (-NH2), más preferiblemente, desde 0.02 hasta 0.5 mmol/g de grupos de amina primaria y muy preferiblemente desde 0.05 hasta 0.3 mmol/g de grupos de amina primaria. El término "X mmol/g de grupos de amina primaria" significa que 1 g de hidrogel seco comprenden X mmol de grupos de amina primaria. La medición del contenido de amina del hidrogel se puede llevar a cabo de conformidad con Gude et al., (Letters in Peptide Science, 2002, 9(4):203-206, la cual es incorporada por referencia en su totalidad) .
Una porción biológicamente activa está conectada al hidrogel del profármaco ligado al hidrogel a través de un enlazador de profármaco reversible. Los enlazadores de profármaco reversibles de un profármaco ligado a un hidrogel pueden ser el mismo o diferente. Preferiblemente, los enlazadores de profármaco reversibles del profármaco ligado al hidrogel son los mismos.
Una porción enlazadora de profármaco reversible adecuada puede ser elegida dependiendo de uno o más grupos funcionales químicos presentes en el fármaco correspondiente de una porción biológicamente activa. Las porciones enlazadoras de profármaco reversible adecuadas son conocidas por la persona experta en la técnica y ejemplos preferidos se dan en las siguientes secciones.
En una modalidad preferida, la porción del enlazador de profármaco reversible que conecta el hidrogel a una porción biológicamente activa es un enlazador de profármaco sin rastro. Preferiblemente, todas las porciones enlazadoras del profármaco reversible del profármaco ligado al hidrogel son enlazadores de profármaco sin rastro.
Una porción enlazadora de profármaco reversible preferida para fármacos que comprenden amina se describe en el documento O-A 2005/099768. Por lo tanto, la siguiente sub-estructuras seleccionadas a partir de las fórmulas generales (II) y (III) son modalidades preferidas para conjugados de porción biológicamente activa de enlazador de profármaco reversible: en donde la línea punteada indica la unión al hidrogel o a una porción espaciadora la cual está conectada al hidrogel, y en donde X, Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, 2 , R3 , R , Nu, , m, y D de fórmulas (II) y (III) tienen el siguiente significado : D es una porción biológicamente activa que comprende amina la cual está unida al resto de la sub-estructura mostrada en las fórmulas (II) o (III) formando un enlace -O- (C=0) -N- ; -O- (C=S) -N- ; -S- (C=0) -N- ; o -S- (C=S) -N- ; X es una porción espaciadora R5-Y6; Yi y Y2 son cada uno independientemente O, S o NR6 ; Y3 es O u S; Y4 es O, NR6, o -C( 7) (R8)-; Y5 es O u S; Y6 es 0, S, NR6, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroátomo que contiene un par de electrón libre o está ausente; R2 y R3 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo o heteroalquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, grupos ciano, grupos nitro, halógenos, grupos carboxi, grupos carboxialquilo, grupos alquilcarbonilo y grupos carboxamidoalquilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxis lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, heteroalquiloxis lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, ariloxis o heteroariloxis , grupos ciano y halógenos; R5 es seleccionado a partir de alquilo o heteroalquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos; R6 es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos y heteroarilos sustituidos o no sustituidos; R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, grupos carboxialquilo, grupos alquilcarbonilo, grupos carboxamidoalquilo, grupos ciano, y halógenos; W es seleccionado a partir de alquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos; u es un nucleófilo; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, y Ar es un hidrocarburo aromático multi-sustituido o heterociclo aromático multisustituido .
Preferiblemente, u de fórmulas (II) y (III) se seleccionan a partir del grupo que comprende amina primaria, secundaria y terciaria; tiol; ácido carboxílico; hidroxilamina; hidrazina; y heteroarilo que contiene nitrógeno .
Preferiblemente Ar de fórmulas (II) y (III) es seleccionado a partir de una de las siguientes estructuras: en donde cada B es independientemente seleccionado a partir de O, S, N.
Preferiblemente, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7, R8 y W de fórmulas (II) y (III) son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, metilo, etilo, etoxi, metoxi , y otros alquilos o heteroalquilos Ci-6 lineales, cíclicos o rami icados .
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden amina se describe en el documento WO-A 2006/136586. Por consiguiente, las siguientes sub-estructuras seleccionada a partir de las fórmulas generales (IV) , (V) y (VI) son modalidades preferidas para conjugados de porción biológicamente activa de enlazador de profármaco reversible: en donde la linea punteada indica la unión al hidrogel o a una porción espaciadora la cual está conectada al hidrogel, y en donde X, R2; R3 , R , R5 , R6 , R7, R8 , R9, RIO, Rll, R12 y D de fórmulas (IV), (V) y (VI) tienen el siguiente significado: D es una porción biológicamente activa que comprende amina; X es un espaciador R13-Y1; Yl es O, S, NR6, succinimida, maleimida, un enlace carbono-carbono insaturado, o cualquier heteroátomo que contiene un par de electrón libre o Yl está ausente; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, grupos acilo, y grupos protectores para grupos hidroxilo; R4 hasta R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo o heteroalquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, ciano, nitro, halógeno, carboxi , y carboxamida ; y R13 es seleccionado a partir de alquilo o heteroalquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden amina primaria o amina secundaria se describe en el documento WO-A 2009/095479. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por un conjugado de profármaco D-L, en donde -D es la porción biológicamente activa que comprende amina primaria o amina secundaria; y -L es una porción enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (VII) , en donde la línea punteada indica la unión a un grupo amino primario o secundario de una porción biológicamente activa que contiene amina D formando un enlace amida; y en donde X, X1, X2, R1, Rla, R2, R2a, R3, y R3a de fórmula (VII) tienen el siguiente significado: X es C(R4R4a); N(R4); O; C (R4R4a) -C (R5R5a) ; C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)- N(R6); N (R6) - C (R4Ra) ; C(R4R4a)-0; U 0-C(R4R4a) ; XI es C; o S (0) ; X2 es C(R7, R7a) ; o C(R7, R7a)-C(R8, R8a) ; f IV -\. , I\. , K , I. , r / K , ?. , ?. , ?. , R8, R8a son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; y alquilo Ci-4; u opcionalmente, uno o más de los pares Rla/Ra, Rla/R5a, R4a/R5a, Ra/R5a, R7a/R8a forman un enlace químico; opcionalmente, uno o más de los pares x/Rla, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-7; o heterociclilo de 4 a 7 elementos; opcionalmente, uno o más de los pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 están unidos en conjunto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo A; opcionalmente, R3/R3a están unidos en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 elementos; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-i0; heterociclilo de 4 a 7 elementos; y heterobiciclilo de 9 hasta 11 elementos; y en donde L1 es sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente sustituido además, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (VII) no es reemplazado por un sustituyente ; y en donde L2 es un enlace químico único o un espaciador; y Z es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel. De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de R1, Rla, R2, R2a, R3 , R3 , X, o X2 de fórmula (VII), ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Opcionalmente, L1 en la fórmula (VII) es sustituido además, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (VII) no es reemplazado por un sustituyente . Preferiblemente, uno o más sustituyentes opcionales son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, COOR9, OR9, C(0)R9, C (0) N (R9R9a) , S (0)2N(R9R9a) , S(0)N(R9R9a) , S(0)2R9, S(0)R9, N (R9) S (0) 2N (R9aR9b) , SR9, N(R9R9a) , N02, 0C(0)R9, N (R9) C (O) R9a, N (R9) S (O) 2R9a, N(R9)S(0)R9a, N(R9)C(0)OR9a, N (R9) C (0) N (R9aR9b) , OC (O) N (R9R9a) , T, alquilo ??.50 ? alquenilo C2-5o/ y alquinilo C2-50/ en donde T, alquilo Ci-50, alquenilo C2-5o, y alquinilo C2-50 son opcionalmente sustituidos con uno o más R10, los cuales son los mismos o diferentes, y en donde alquilo Ci-50; alquenilo C2-5o; y alquinilo C2-50 son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de T, -C(0)0-; -0-; -C(0)-; -C(0)N(R ) -S (0) 2N (R11) - ; -S (O) N (R11) - ; -S(0)2-; -S(0)-; -N(R11)S(0)2N(Rlla) - ; -S-; -N (R11) - ; -OCÍOjR11; NiR^CiO)-; -K (R11) S (O) 2- ; -N (R11) S (O) - ; -N (R11) C (O) 0- ; N(Ri:L)C(0)N(Rlla) -; y -OC (0) N (R11Rll ) ; T se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 4 a 7 elementos, y heterobiciclilo de 9 hasta 11 elementos, en donde T es opcionalmente sustituido con uno o más R10, los cuales son los mismos o diferentes, R9, R9a, R9 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; T; y alquilo Ci-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-so R10 es halógeno, CN, oxo (=0), C0OR12, OR12, C(0)R12, C(0)N(R12R12a) , S(0)2N(R12R12a) , S (0) N (R12R12 ) , S(0)2R12, S(0)R12, N(R12) S (O) 2N(R12aR12b) , SR12, N(R12R1 a), N02, 0C(0)R12, N(R12)C(0)R1 a, N(R12) S (0)2R12a, N (R12) S (0) R12a, N (R12) C (0) 0R12a, N(R12) C(0)N(R1 aR12b) , OC(0)N(R12R12a) , o alquilo C1-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes, R11, Rlla, R12, R12a, R12b son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; o alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes .
El término "interrumpido" significa que entre dos carbonos un grupo es insertado o al final de la cadena de carbono entre el carbono e hidrógeno.
Porciones preferidas L1 de conformidad con formula (VII) son seleccionadas a partir del grupo que consiste de: 111 en donde las líneas punteadas indican la unión a D de fórmula (VII) ; R es H o alquilo C1-4; Y es NH, 0 u S; y R1, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R4 , X, X1, X2 tienen el significado como se indica en la fórmula (VII) . Porciones aún más preferidos L1 de fórmula (VII) son seleccionadas a partir del grupo que consiste de: ?? 114 en donde las líneas punteadas indican la unión a D de fórmula (VII) , y R es H o alquilo Ci-4.
Otro profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por un conjugado D-L, en donde -D es la porción biológicamente activa; y -L es una porción enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (VIII) , en donde la línea punteada indica la unión a una porción biológicamente activa que comprende amina primaria o amina secundaria D formando un enlace amida; y en donde X, R1, y Rla de fórmula (VIII) tienen el siguiente significado: X es H o alquilo Ci-50, opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados a partir de -NH- , C (alquilo C1-4)-, -0-, -C(0)- o -C(0)NH-; R1 y Rla son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo Ci-C4; en donde L1 es sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente sustituido además; y en donde L2 es un enlace químico único o un espaciador; y Z es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de R1, Rla o X de fórmula (VIII) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Opcionalmente, la sub-estructura de fórmula (VIII) es sustituida además.
Más preferiblemente, L1 de fórmula (VIII) comprende uno de los fragmentos de fórmulas (VlIIb) o (VIIIc) , en donde la línea punteada marcada con un asterisco indica la unión a D formando un enlace amida con el grupo amino aromático de D y la línea punteada no marcada indica la unión al resto de Ll de fórmula (VIII) y en donde las estructuras de fórmulas (VlIIb) y (VIIIc) son opcionalmente sustituidas además: Más preferiblemente, L1 de fórmula (VIII) comprende uno de los fragmentos de fórmulas (VlIIba) , (VlIIca) , o (VlIIcb) , en donde la línea punteada marcada con un asterisco indica la unión a D de fórmula (VIII) formando un enlace amida con el grupo amino aromático de D y la línea punteada no marcada indica la unión al resto de L de fórmula (VIII) : Otra porción enlazadora de profármaco reversible na adecuado para fármacos que comprenden amina aromática se describe en el documento WO-A 2011/012721. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por un conjugado D-L, en donde D es la porción biológicamente activa; y L es una porción enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (IX) , en donde la línea punteada indica la unión a un grupo de amina aromática de una porción biológicamente activa que contiene amina aromática D formando un enlace amida; y en donde X1, X2, R2 y R2a de fórmula (IX) tienen el siguiente significado: X1 es C(R1Rla) o un fragmento cíclico seleccionado a partir de cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 4 a 7 elementos, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, y heterobiciclilo de 9 a 11 elementos, X2 es un enlace químico o seleccionado a partir de C(R3R3a), N (R3) , 0, C(R3R3a) -C(R4R4a) , C (R3R3a) -N (R4) , N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-0, y O-C(R3R3a), en donde en tal caso X1 es un fragmento cíclico, X2 es un enlace químico, C (R3R3a) , N(R3) u 0, opcionalmente , en tal caso X1 es un fragmento cíclico y X2 es C(R3R3a), el orden del fragmento X1 y el fragmento X2 mostrado en la fórmula (IX) puede ser cambiado, R1, R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo Ci-4 y -N(R5R5a), Rla, R2, R2a, R3a, R4a y R5a son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, y alquilo Ci_4, opcionalmente , uno de los pares R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a están unidos para formar un heterociclo al menos parcialmente saturado de 4 a 7 elementos, R5 es C(0)R6, R6 es alquilo Ci-4, opcionalmente, uno de los pares Rla/Ra, R3a/R4a o Rla/R3a forman un enlace químico; y en donde L1 es sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente sustituido además; y en donde L2 es un enlace químico o un espaciador; y Z es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de X1, X2, R1, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R4 , R5 , R5a o R6 de fórmula (IX) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espadadora (si L2 es un espaciador) .
Más preferiblemente, la porción L1 de conformidad con formula (IX) es seleccionada a partir de las siguientes fórmulas : en donde la línea punteada indica la unión a la porción biológicamente activa D, y R1 y R2 son usados como se define en la fórmula (IX) · Preferiblemente, Rla, R2, R2a, R3a, R4a y R5a de fórmula (IX) son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, y alquilo Ci-4.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden amina aromática se describe en el documento WO 2011/012722. Por consiguiente, una estructura enlazadora preferida para el profármaco ligado al hidrogel es dada por un conjugado D-L, en donde -D es la porción biológicamente activa; y -L es una porción enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (X) , en donde la línea punteada indica la unión a un grupo de amina aromática de una porción biológicamente activa que contiene amina aromática D; y en donde X1, X2 y R2 de fórmula (X) tienen el siguiente significado: X1 es C(R1Rla) o un fragmento cíclico seleccionado a partir de cicloalquilo C3.7, heterociclilo de 4 a 7 elementos, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, y heterobiciclilo de 9 hasta 11 elementos; en donde en tal caso X1 es un fragmento cíclico, tal fragmento cíclico es incorporado mediante dos átomos adyacentes del anillo y el átomo del anillo de X1, el cual es adyacente al átomo de carbono del enlace amida, es también un átomo de carbono; X2 es un enlace químico o seleccionado a partir de C(R3R3a), N(R3), 0, C(R3R3a) -C(R4R4a) , C (R3R3a) -N (R4) , N(R3)- C(RR4a), C(R3R3a)-0, y O-C(R3R3a); en donde en tal caso X1 es un fragmento cíclico, X2 es un enlace químico, C(R3R3a), N(R3) u 0; opcionalmente , en tal caso X1 es un fragmento cíclico y X2 es C(R3R3a), el orden del fragmento X1 y el fragmento X2 mostrados en la fórmula (X) se puede cambiar y el fragmento cíclico se incorpora en la sub-estructura de fórmula (X) mediante dos átomos adyacentes del anillo; R1, R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C1- y -N(R5R5a); Rla, R2, R3a, R4a y R5a son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, y alquilo Ci-4; R5 es C(0)R6; R6 es alquilo Ci-4; opcionalmente , uno de los pares Rla/R4a, R3a/R4a o Rla/R3 forman un enlace químico, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (X) no es reemplazado; en donde L1 es sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente sustituido además, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (X) no es reemplazado; y en donde L2 es un enlace químico único o un espaciador; y Z es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de x1, X2, R1, Rla R2, R3 , R3a, R , R5, R5a o R6 de fórmula (X) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Más preferiblemente, la porción L1 de fórmula (X) se selecciona a partir del grupo que consiste de las fórmulas (i) hasta (xxix) : (xxvüi) (xxix) en donde la línea punteada indica la unión a D, y R1, Rla, R2, R3 , y R5 son usados como se define en la fórmula (X) - El sustituyente amino del fragmento aromático de D forma junto con el fragmento carbonilo (-C(O)-) en el lado derecho de L1 (como se representa en la fórmula (X) ) un enlace amida entre L1 y D. Por consecuencia, D y L1 de fórmula (X) están conectados (químicamente unidos) por un fragmento amida de la estructura general Y1-C(0) -N(R) -Y2. Y1 indica las partes restantes de la sub-estructura de fórmula (X) y Y2 indica el fragmento aromático de D. R es un sustituyente, tal como alquilo Ci-4 o preferiblemente hidrógeno.
Como se indica anteriormente, X1 de fórmula (X) puede también ser un fragmento cíclico tal como cicloalquilo C3-7, fenilo o indanilo. En tal caso X1 es tal fragmento cíclico, el fragmento cíclico respectivo es incorporado en L1 de fórmula (X) mediante dos átomos adyacentes del anillo (de tal fragmento cíclico) . Por ejemplo, si X1 es fenilo, el fragmento fenilo de L1 está unido a X2 de L1 mediante un primer átomo del anillo (fenilo) estando en una posición a (adyacente) a un segundo átomo del anillo (fenilo) , el cual el mismo está unido al átomo de carbono del fragmento carbonilo en el lado derecho de L1 de conformidad con formula (X) , es decir, el fragmento carbonilo el cual en conjunto con el grupo amino aromático de D forma un enlace amida.
Preferiblemente, L1 de fórmula (X) se define como sigue : X1 es CÍ^R13), ciclohexilo, fenilo, piridinilo, norbonenilo, furanilo, pirrolilo o tienilo, en donde en tal caso X1 es un fragmento cíclico, tal fragmento cíclico es incorporado en L1 de fórmula (X) mediante dos átomos adyacentes del anillo; X2 es un enlace químico o seleccionado a partir de C(R3R3a), N (R3) , 0, C(R3R3a)-0 o C(R3R3a)- C(R4R4a); R1, R3 y R4 son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo Ci- y -N(R5R5a); Rla, R3a, Ra y R5a son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo C1- ; R2 es alquilo C1-4; R5 es C(0)R6; R$ es alquilo Ci_4; Más preferiblemente, L1 de fórmula (X) se selecciona a partir de las siguientes fórmulas (i) hasta (xxi) : en donde la línea punteada indica la unión a D, R5 es C(0)R6, y Rla, R2, R3 y Rs son independientemente de entre sí alquilo C1-4.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden hidroxilo se describe en el documento WO 2011/012721. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por la fórmula (XI) : D - 0 - Z° (XI) , en donde , D es una porción biológicamente activa que comprende hidroxilo que comprende 0 de fórmula (XI) el cual se acopla a la porción Z° a través de tal oxígeno del grupo hidroxilo; y en donde Z° de fórmula (XI) tiene el siguiente significado : Z° es CÍC - ^Z1; CIOJO-X^Z1; S (0) 2-X-° -Z1 ; C(S)-X°-Z1; S(0)2-0-X°-Z1; S (O) 2N (R1) -X°-Z1 ; CH (OR1) -X^Z1; CÍOR^ fOR2)-X°-Z1 CÍOJNÍR1) -X°-Z1; P ( =0) (OH) 0-X° - Z1 ; P (=0) (OR1) O-X^Z1 ; P(=0) (SHJO-Z^Z1; P(=0) (SR1)0-X°-Z1; P (=0) (OR1) -X°-Z1; P(=S) (0H)0-X°-Z1; P(=S) (0Rl)0-X°-Z1; P (=S) (OH) N (R1) -X°-Z1 ; P( =S) (0R1)N(R2) -X°-Z1; P (=0) (OH) N (R1) -X°-Z1 ; o P (=0) (OR1) N (R2) -?°-?\· R1, R2 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6; o R1, R2 conjuntamente forman un grupo puenteado alquileno Cl-6; Xo es (X0A)ml-(X0B)m2; MI y m2 son independientemente 0 o 1; X0A es T°; X0B es un grupo alquilo Ci-i0 ramificado o no ramificado el cual es no sustituido o sustituido con uno o más R3, los cuales son los mismos o diferentes; R3 es halógeno; CN; C(0)R4; C(0)OR4; OR4; C(0)R4; C(0)N(R4R4a) ; S(0)2N(R4R4a) ; S (O) N (R4R4a) ; S(0)2R4; S(0)R4; N(R4)S(0)2N(RaR4b) ; SR4; N(R4R4a) ; N02; OC(0)R4; N (R4) C (O) R4a; N(R4)S02R4a; N(R4)S(0)Ra; N (R4 ) C (O) N (R4aR4b) ; N (R4) C (O) 0R4a; OC(0)N(R4R4a) ; O T° ; R4, R4a, Rb son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; T°; alquilo Ci_ ; alquenilo C2-4; y alquinilo C2-4, en donde alquilo Ci-4; alquenilo C2-4; y alquinilo C2-4 son opcionalmente sustituidos con uno o más R5, los cuales son los mismos o diferentes ; R5 es halógeno; CN; C(0)R6; C(0)0R6; OR6 ; C(0)R6; C (0)N(R5R6a) ; S (0)2N(R6R6a) ; S (O) N (R6R6a) ; S(0)2R6; S(0)R6; N(R6)S(0)2N(R6aR6 ) ; SR6; N(R6R6a) ; N02; OC(0)R6; N (R6) C (O) R6a; N(R6)S02R6a; N(R6) S (O) R6a; N (R6) C (O) N (R6aR6b) ; N (R6) C (0) 0R6a; OC(0)N(R6R6a) ; R6, R6a, R6b son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; alquilo Cx-6; alquenilo C2, 6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo Ci-6; alquenilo C2-e; y alquinilo C2-6 son opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes; T° es fenilo; naftilo; azulenilo; indenilo; indanilo; Cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 3 a 7 elementos; o heterobiciclilo de 8 a 11 elementos, en donde T°, es opcionalmente sustituido con uno o más R7, los cuales son los mismos o diferentes; R7 es halógeno; CN; COOR8; OR8; C(0)R8; C (O) N (R8R8a) ; S (0)2N(R8R8a) ; S(0)N(R8R8a) ; S(0)2R8; S(0)R8; N (R8) S (O) 2N (R8aR8b) ; SR8; N(R8R8a); N02; OC(0)R8; N (R8) C (O) R8a; N (R8) S (O) 2R8a; N(R8)S(0)R8a; N(R8)C(0)OR8a; N (R8) C (O) N (R8aR8b) ; OC (O) N (R8R8a) ; oxo (=0) , donde el anillo es al menos parcialmente saturado; alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-5, en donde alquilo C -6; alquenilo C2-e; y alquinilo C2-6 son opcionalmente sustituidos con uno o más R9, los cuales son los mismos o diferentes ; R8, R8a, R8b son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; alquilo Ci-6; alquenilo C2- 6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6; alquenilo C2-e; y alquinilo C2_6 son opcionalmente sustituidos con uno o más R10, los cuales son los mismos o diferentes; R9, R10 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno; CN; C(0)R1:L; C(0)0R11; OR11; C(0)Rn; C (O) N (R11Rlla) ; S (0) 2N (RxlRlla) ; S (OJ IR^R113) ; SfO R11; S(0)R11; N (R11) S (0) 2N (RllaRllb) ; SR11 ; N(RnRiia) ; NOa. ociOR11; N(R11)C(0)Rlla; N (R11) S02Rlla; N (R11) S (O) Rlla; N (R11) C (O) N (RllaRllb) ; N (R11) C (O) ORlla; y 0C(0)N(RnRlla) ; R11, Rlla, Rllb son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H; alquilo C1-6; alquenilo C2- 6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6 son opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, los cuales son los mismos o diferentes; Z1 es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel, el cual está covalentemente unido a Xo.
Preferiblemente, Z° es C(0)-X°-Z1; 0(0)0-?°-?\· o S(0)2-X°-Z1. Más preferiblemente, Z° es C(0)-X°-Z1; o C(0)0-X°-Z1. Aún más preferiblemente, Z° es C(0) -X°-Zx .
Preferiblemente, Xo es no sustituido.
Preferiblemente, mi es 0 y m2 es 1.
Preferiblemente, X°-Z° es C (R1^) CH2-Z°, en donde R1, R2 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo Ci- , siempre que al menos uno de R1, R2 es distinto de H; o {CH2)n-Z0, en donde n es 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
Preferiblemente, Z1 está covalentemente unido a Xo mediante un grupo amida.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden hidroxilo aromático se describe en el documento WO-A 2011/089214. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por un conjugado D-L, en donde D es una porción biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo aromático; y L es un enlazador no biológicamente activo que contiene i) una porción L1 representada por la fórmula (XII) , en donde la línea punteada indica la unión de L1 al grupo hidroxilo aromático de D formando un grupo carbamato y R1, R2, R2a, R3, R3a y m de fórmula (XII) tienen el siguiente significado : R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-4/ heteroalquilo, Cicloalquilo C3-7, y cada R2, cada Ra, R3, R3a son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo o heteroalquilo Ci-4 lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos , m es 2 , 3 o 4. ii) una porción L2, la cual es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unida al hidrogel del profármaco ligado al hidrogel; en donde L1 es sustituido con una porción L2.
Opcionalmente , L es sustituido además.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de R1, R2, R2 , R3 o R3a de fórmula (XII) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espadadora (si L2 es un espaciador) .
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden amina alifática se describe en el documento WO-A 2011/089216. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por un conjugado D-L, en donde D es una porción biológicamente activa que comprende amina alifática; y enlazador no biológicamente activo que contiene una porción L1 representada por la fórmula (XIII) , en donde la línea punteada indica la unión de L1 un grupo amino alifático de D formando un enlace amida y en donde X1, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a de fórmula (XIII) tienen el siguiente significado: X1 es seleccionado a partir de O, S y CH-Rl ; R1 y Rla son independientemente seleccionados a partir de H, OH, y CH3; R2, R2a, R4 y R4a son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo Ci-4; R3, R3a son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo Ci-4, y R5 R5 es seleccionado a partir de ii) una porción L2, la cual es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unida a Z, el cual es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel,- en donde L1 es sustituido con una porción L2, opcionalmente , L es sustituido además.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de X1, R1, R2, R2a, R3 , R3a, R4 o R4a de fórmula (XIII), ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Preferiblemente, uno del par R3/R3a de fórmula (XIII) es H y el otro es seleccionado a partir de R5.
Preferiblemente, uno de R4/R4a de fórmula (XIII) es H.
Opcionalmente, uno o más de los pares R3/R3a, R4/Ra, R3/R4 de fórmula (XIII) pueden formar independientemente uno o más fragmentos cíclicos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-7/ heterociclilo de 4 a 7 elementos, o heterobiciclilo de 9 hasta 11 elementos.
Opcionalmente, R3, R3a, R4 y R4a de fórmula (XIII) son sustituidos además. Sustituyentes adecuados son alquilo (tal como alquilo Ci-6) , alquenilo (tal como alquenilo C2-e) , alquinilo (tal como alquinilo C2-6) , arilo (tal como fenilo) , heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (tal como heterociclo aromático de 4 a 7 elementos) o porciones de halógeno.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado para fármacos que comprenden amina aromática se describe en el documento WO-A 2011/089215. Por consiguiente, un profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por un conjugado D-L, en donde D es una porción biológicamente activa que comprende amina aromática; y L es un enlazador no biológicamente activo que contiene i) una porción L1 representada por la fórmula (XIV) , en donde la línea punteada indica la unión de L1 a un grupo amino aromático de D formando un enlace amida y en donde R1, Rla, R2, R3 , R3a, R4 y R4a de fórmula (XIV) tienen el siguiente significado: R1, Rla, R2, R3 , R3a, R4 y R4a son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo Ci-4, opcionalmente, dos cualquiera de R1, Rla, R2, R3, R3a, R4 y R4a pueden formar independientemente uno o más fragmentos cíclicos seleccionados a partir de cicloalquilo C3. 7, heterociclilo de 4 a 7 elementos, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, o heterobiciclilo de 9 hasta 11 elementos, opcionalmente, R1, Rla, R2, R3, R3a, R4 y R4a son sustituidos además; sustituyentes adecuados son alquilo, alqueno, alquina, arilo, heteroalquilo, heteroalqueno, heteroalquina, heteroarilo o porciones de halógeno. ii) una porción L2, la cual es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unida a Z, la cual es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel; en donde L1 es sustituido con una porción L2, opcionalmente , L es sustituido además.
Sustituyentes adecuados son alquilo (tal como alquilo Ci-6) , alquenilo (tal como alquenilo 02-ß) alquinilo (tal como alquinilo C2-6) , arilo (tal como fenilo) , heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (tal como heterociclo aromático de 4 a 7 elementos) o porciones de halógeno.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de R1, Rla, R2, R3, R3a, R4 o R4a de fórmula (XIV) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Preferiblemente, uno de R4 o R4a de fórmula (XIV) es H.
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado se describe en la Patente Estadounidense No. 7585837. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel es dado por un conjugado de profármaco D-L, en donde D es una porción biológicamente activa que comprende un grupo amina, carboxilo, fosfato, hidroxilo o mercapto ; y L es un enlazador no biológicamente activo que contiene una porción L1 representada por la fórmula (XV) en donde la línea punteada indica la unión de L1 a un grupo funcional químico de un fármaco D, en donde tal grupo funcional químico es seleccionado a partir de amino, carboxilo, fosfato, hidroxilo y mercapto; y en donde R1, R2, R3 y R4 de fórmula (XV) se definen como sigue: R1 y R2 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, halógeno, nitro, -S03H, - S02NHR5, amino, amonio, carboxilo, P03H2, y OP03H2; R3, R4, y R5 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y arilo; ii) una porción L2, la cual es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unida al hidrogel del profármaco ligado al hidrogel, y en donde L1 es sustituido con una porción L2.
Opcionalmente, L es sustituido además.
De este modo, el hidrogel está unido a cualquiera de R1, R2, R3 o R4 de fórmula (XV) , ya sea directamente (si L2 es un enlace químico único) o a través de una porción espaciadora (si L2 es un espaciador) .
Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado se describe en el documento WO-A 2002/089789. Por consiguiente, un profármaco preferido ligado al hidrogel se muestra en la fórmula (XVI) : en donde D, X, y, Ar, Llf Yi , Y2, R1, R2, R3, R , R5 , R6 de fórmula (XVI) se definen como sigue: D es una porción biológicamente activa; Li es un grupo enlazante bifuncional; Yi y Y2 son independientemente 0, S o NR7; R1 es el hidrogel; R2"7 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilos C1-6, alquilo ramificados C3-i2, cicloalquilos C3-8/ alquilos sustituidos Ci-6, cicloalquilos sustituidos C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi Ci-6,- Ar es una porción la cual cuando se incluye en la fórmula XI forma un hidrocarburo aromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido; Z es ya sea un enlace químico o una porción que es activamente transportada en una célula objetivo, una porción hidrofóbica, o una combinación de los mismos ; y es 0 o 1; X es un enlace químico o una porción que es activamente transportada en una célula objetivo, una porción hidrofóbica, o una combinación de los mismos; y Otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado se describe en el documento WO-A 2001/47562. Por consiguiente, un profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por la fórmula (XVII) : en donde D, L, z y Ar de fórmula (XVII) tienen el siguiente significado: D es una porción biológicamente activa que comprende amina que comprende NH; L es un enlace covalente, preferiblemente un enlace hidrolíticamente estable; Ar es un grupo aromático; y z es el hidrogel.
Aún otra porción enlazadora de profármaco reversible adecuado se describe en la Patente Estadounidense 7393953 B2. Por consiguiente, un profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por la fórmula (XVIII ¡ (xviii), en donde R1 , Li, Yi, p y D de fórmula (XVIII) tienen el siguiente significado: D es una porción biológicamente activa que comprende amina heteroaromática conectada a través de un grupo amina heteroaromática de D al resto de la sub-estructura de fórmula (XVIII) ; Yi es 0, S, o NR2; p es 0 o 1; Li es un enlazador bifuncional, tal como, por ejemplo, -NH (CH2CH20) m (CH2) mNR3- , -NH (CH2CH20) mC (O) - , NH(CR4R5)mOC(0) -, -C(0) (CR4R5) mNHC (O) (CR8R7)qNR3, -C (0) 0 (CH2) m0- , -C(0) (CR4R5)mNR3-, -C(0)NH(CH2CH20)m(CH2)mNR3-, -C(0)0- (CH2CH20)mNR3- -C(O)NH(CR4R5)m0-, -C (O) O (CR4R5) m0 , C(0)NH(CH2CH20)m-, R2, R3, R4, R5, R7 y Rs son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos ramificados C3-12/ cicloalquilos C3-8, alquilos sustituidos Ci-6, cicloalquilos sustituidos C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroaralquilos Ci-6, heteroalquilos Ci-6 sustituidos, alcoxi Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi Ci_6; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos ramificados C3.12, cicloalquilos C3-8/ alquilos sustituidos Ci-6, cicloalquilos sustituidos C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C-¡_.6 sustituidos, alcoxi Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi Ci_6, N02, haloalquilo y halógeno; y m y q se seleccionan independientemente de entre sí y cada uno es un número entero positivo.
Otro profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por la fórmula (XIX) : (XIX), en donde D, R1, R2, R3, R4, Y1 y n de fórmula (XIX) tienen el siguiente significado: D es una porción biológicamente activa que comprende carboxilo, R1 es seleccionado a partir del grupo de alquilo no sustituido; alquilo sustituido; fenilo no sustituido; fenilo sustituido; naftilo no sustituido; naftilo sustituido; indenilo no sustituido; indenilo sustituido; indanilo no sustituido; indanilo sustituido; tetralinilo no sustituido; tetralinilo sustituido; cicloalquilo C3.10 no sustituido; cicloalquilo C3-i0 sustituido; heterociclilo no sustituido de 4 a 7 elementos; heterociclilo sustituido de 4 a 7 elementos; heterobiciclilo no sustituido de 9 hasta 11 elementos; y heterobiciclilo sustituido de 9 hasta 11 elementos; R2 es seleccionado a partir de H, alquilo no sustituido, y alquilo sustituido; R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo no sustituido, y alquilo sustituido; Q es una porción espadadora ; n es 0 o 1, opcionalmente , R1 y R3 están unidos en conjunto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo A, A se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo C3-i0; heterociclilo alifático de 4 a 7 elementos; y heterobiciclilo alifático de 9 a 11 elementos, en donde A es no sustituido o sustituido; Y1 es el hidrogel.
Preferiblemente, R1 de fórmula (XIX) es alquilo Ci- 6 o alquilo sustituido Ci_6 , más preferiblemente alquilo C1 -4 o alquilo sustituido Ci-4 .
Más preferiblemente, R1 de fórmula (XIX) es seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, y bencilo .
Preferiblemente, R2 de fórmula (XIX) es H.
Preferiblemente, R3 de fórmula (XIX) es H, alquilo Ci-6 o alquilo sustituido Ci-6 , más preferiblemente alquilo Ci-4 o alquilo sustituido Ci-4. Más preferiblemente, R3 es seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, y bencilo.
Más preferiblemente, R3 de fórmula (XIX) es H.
Preferiblemente, R4 de fórmula (XIX) es H, alquilo Ci-6 o alquilo sustituido Ci_6 , más preferiblemente alquilo Ci-4 o alquilo sustituido Ci-4. Más preferiblemente, R4 es seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, y bencilo .
Más preferiblemente, R4 de fórmula (XIX) es H.
En otra modalidad preferida, R1 y R3 de fórmula (XIX) están unidos en conjunto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo A, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y cicloheptano .
Otro profármaco ligado al hidrogel preferido es dado por la fórmula (XX) : Y-W-O-D (XX)> en donde D, Yx y W de fórmula (XX) tienen el siguiente significado: D es una porción biológicamente activa que comprende carboxilo que comprende O de fórmula (XX) , es seleccionado a partir de alquilo lineal Ci_i5; y Yi es el hidrogel del profármaco ligado al hidrogel .
El profármaco ligado al hidrogel comprende porciones biológicamente activas las cuales son acopladas al hidrogel a través de enlazadores de profármacos reversibles y las cuales son liberadas intraocularmente a partir del profármaco ligado al hidrogel como moléculas de profármaco.
Se proporciona una lista de objetivos susceptibles de ser modulados por fármaco y fármacos preferidos por Scheinman et al. (en: Drug Product Development for the Back of the Eye, 2011, Volumen 2, 495-563), por la presente es incluida en su totalidad.
Un profármaco ligado a un hidrogel puede comprender uno o más diferentes porciones biológicamente activas las cuales pueden ser de las mismas clases de fármaco o diferente .
Porciones preferidas biológicamente activas o fármacos se seleccionan del grupo que comprende: anestésicos y analgésicos, antialergénicos , antihistaminas , agentes antiinflamatorios, agentes anti-cancerígenos , antibióticos, antiinfectivos, antibacteriales, agentes anti-fúngicos, agentes anti-virales , agentes que impiden el transporte/movilidad celular, fármacos antiglaucoma, antihipertensivos , descongestionantes, modificadores de respuesta inmunológica, agentes immunosupresivos , péptidos y proteínas, compuestos esteroideos (esteroides) , esteroides de baja solubilidad, inhibidores de anhidriza carbónicos, agentes de diagnóstico, agentes antiapoptósis , agentes de terapia del gen, agentes secuestrantes, reductores, agentes antipermeabilidad, compuestos antisentido, agentes antiproliferativos , anticuerpos y conjugados del anticuerpo, mejoradores de flujo de sangre, agentes antiparasíticos, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, nutrientes y vitaminas, inhibidores enzimáticos, antioxidantes, fármacos anticataratas, inhibidores de aldosa reductasa, citoprotectores, citocinas, inhibidores de citocina, y protectores de citocina, bloqueadores UV, estabilizadores de célula mástil, y agentes anti-neovasculares tal como agentes antiangiogénicos como inhibidores de metaloproteasa de matriz y moduladores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , neuroprotectores , mióticos y anti-colinesterasa, midriáticos, terapias de lágrima artificial/ojo seco, anti-TNFa, antagonistas del receptor IL-1, inhibidores proteína cinasa C-ß, análogos de somaestatina y sinpatomiméticos .
Ejemplos no limitantes de clases preferidas de fármacos se seleccionan de las clases de fármacos que comprende: antihistaminas , antagonistas beta-adrenoceptor, antagonistas del receptor angiotensina II, mióticos, inhibidores anhidrasa carbónicos sinpatomiméticos, prostaglandinas , agentes antineoplásicos, compuestos anti-microbiano, agentes anti-fúngico, compuestos anti-virales, inhibidores de aldosa reductasa, compuestos anti-inflamatorios, compuestos anti-alérgicos, compuestos no-esteroideos, anestésicos locales, péptidos y proteínas.
Antihistaminas preferidas se seleccionan del grupo que comprende loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina, y doxilamina de trimprazina, feniramina, pirilamina, quiorciclizina, toncilamina, y derivados de los mismos.
Antagonistas beta-adrenoceptor preferidos incluyen, pero no se limitan a, atenalol, carteolol, cetamolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, timolol, acebutolol, labetalol, metoprolol, propranolol o derivados de los mismos.
Antagonistas del receptor angiotesina II preferidos incluyen, pero no se limitan a, candesartan cilexetilo.
Mióticos preferidos se seleccionan del grupo que comprende por ejemplo fisostigmina, pilocarpina, salicilato de eserina, carbacol, fluorofosfato de di-isopropilo, yodina de fosfolina, y bromuro de demecario.
Sinpatomiméticos preferidos incluyen, pero no se limitan a, adrenalina y dipivefrina.
Inhibidores de anhidrasa carbónica preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetazolamida, dorzolamida.
Prostaglandinas preferidas incluyen, pero no se limitan a, bimatoprost, lantanoprost y travoprost y compuestos relacionados.
Agentes antineoplásicos preferido se seleccionan del grupo que comprende por ejemplo adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNU) , metil-CCNU, cisplatina, etopósido, interferonas , camptotecina y derivados de los mismos, fenosterina, taxol y derivados de los mismos, taxotero y derivados de los mismos, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfano, ciclofosfamida, mitomicina C, y flutamida, y derivados de los mismos.
Compuestos anti-microbianos preferidos se seleccionan del grupo que comprende por ejemplo cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetano, cefotaxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexin, cefalotina, cefamandol, cefox-poliitin, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, potasio de penicilina V, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloramfenicol , clorhidrato de ciprofloxacin, clindamicina, metronidazol, ácido fusídico, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol , trimetoprim, y derivados de los mismos.
Agentes anti-fúngicos preferido son, por ejemplo, seleccionados de las clases de compuestos que comprenden polienos, equinocandinas, alilaminas, imidazol, triazol, y tiazol .
Compuestos anti -virales preferidos incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, cidofovir, idoxuridina, fomivirsen, foscarnet, valciclovir, dideoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir, y derivados de los mismos.
Antibióticos preferidos se seleccionan del grupo que comprende ganciclovir, foscarnet, cidofovir, y fomivirsen, aciclovir, valaciclovir, vancomicina, gentamicina, clindamicina, cloramfenicol , ácido fusídico.
Inhibidores de aldosa reductasa preferidos se seleccionan del grupo que comprende tolrestat, epalrestat, ranirestat y fidarestat.
Compuestos anti-inflamatorios , por ejemplo, compuestos esteroideos, son preferiblemente seleccionados del grupo que comprende cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, clobetasona, prednisona, metilprednisolona, riamcinolona hexacatonida, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Muy preferidas son cortisona, prednisolona, dexametasona, prednisona, betametasona, metilprednisolona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
Compuestos anti-alérgicos preferido incluyen, pero no se limitan a, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina y profenpiridamina .
Compuestos no esteroideos preferidos incluyen, pero no se limitan a, antazolina, bromofenaco, diclofenaco, indometacina, lodoxamida, saprofen, cromoglicato de sodio.
Anestésicos locales preferidos incluyen, pero no se limitan a ametocaína, lidocaína, lignocaína, oxbuprocaína, proximetacaína .
Péptidos y proteínas preferidos se seleccionan del grupo que comprende ciclosporina, insulina, hormonas de crecimiento, insulina relacionada al factor de crecimiento, proteínas de golpe de calor y compuestos relacionados, urogastrona y factor de crecimientos tal como factor de crecimiento epidérmico.
Otra clase de compuestos preferidos son aquellos que modulan el receptor CXCR4 y/o SDF-I.
Fármacos también preferidos son anticuerpos, que incluye, pero no se limita a, infliximab, daclizumab, efalizumab, AIN 457, rituximab, etanocept, adalimumab y fragmentos de los mismos.
Fármacos adicionalmente preferidos son moduladores de actividad VEGF, que incluye, pero no se limita a, pegatinib sodio, ranibizumab, aflibercept, bevacizumab y bevasiranib sodio. Muy preferidos son pegatinib, ranibizumab, aflibercept, bevacizumab y bevasiranib.
Otra clase preferida de fármacos son midriáticos, los cuales por ejemplo incluyen sulfato de atropina, ciclopentolateo homatropina, scopolamina, tropicamida, eucatropina, e hidroxiamfetamina .
Fármacos también preferidos son agentes inmunosupresivos que incluyen, pero no se limita a, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, sirolimus, y derivados de los mismos. Muy preferidos son sirolimus, ciclosporina, y azatioprina .
También preferido son fármacos que tiene actividad inhibitoria cicloplégico o colagenasa.
Otra clase preferida de fármacos pueden también ser fotosensibilizadores , tal como verteporfina o inhibidores PPARa, que incluyen, pero no se limitan a, fenofibrato de colina .
Otro grupo preferido de fármacos son agentes antioxidantes los cuales, por ejemplo, se seleccionan del grupo que comprende ascorbato, alfatocoferol , manitol, glutationa reducida, carotenoides variados, cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, Licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipóico, citrato, extracto Ginkgo Biloba, catequinas en té, extracto de arándano, vitaminas E o ásteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos.
Otras clases preferidas de fármacos son antagonistas de integrina, antagonistas de selectina, antagonistas de molécula adhesión (tales como por ejemplo Molécula Adhesión Intracelular (ICAM)-I, ICAM-2, ICAM-3, Molécula Adhesión Endotelial de Plaqueta (PCAM) , Molécula Adhesión Celular Vascular (VCAM) ) , o citocinas que inducen adhesión de leucocito o antagonistas del factor de crecimiento (tal como por ejemplo antagonista receptor de la hormona de crecimiento, Factor-a de Necrosis de Tumor (TNF-a) , Inter leucina-?ß (IL-1 ß) , Proteína-1 de Monocito Quimiotáctico (MCP-1) y un Factor de Crecimiento Endotelial vascular (VEGF) ) .
Fármacos también preferido son moléculas de unión al antígeno de sub-inmunoglobulina, tales como fragmentos inmunoglobulina Fv, minicuerpos, y similares.
Fármacos preferidos también incluyen inhibidores PKC, tales como, por ejemplo, mesilato de ruboxistautina y AEB071.
Otra clase preferida de fármacos son agentes vitreolíticos tales como, por ejemplo, hialuronidasa , vitreosolvo, plasmino, dispasa y microlisina.
Fármacos adicionalmente preferidos son neuroprotectores , tales como, por ejemplo, nimodipina y compuestos relacionados, factor neurotrófico ciliar y compuestos relacionados, e idebenona. Muy preferidas son neuroprotectores seleccionados del grupo que comprende CNTF, bFGF, BDNF, GDNF, LEDGF, RdCVF, PEDF.
Fármacos adicionales preferidos son desonida, fluocinolona, fluorometolona, acetato de anecortava, mometasona, fluoroquinolonas , rimexolona, cefalosporina, antraciclina, aminoglocósidos , sulfonamidas , inhibidores TNF, anti-PDGF, mofetilo de micofenolato, lenalidomida, inhibidores NOS , inhibidores COX-2, ciclosporina A, SiRNA-027, combreestatina, combreestatina-4 -fosfato, MXAA, AS 1404, 2-metoxiestradiol, pegaptanib sodio, ZD6126, ZD6474, Angioestatina, endoestatina, anti TGF-a/ß, anti IFN-a/ß/?, anti TNF- , vasculoestatina , vasoestatina, angioarrestina y derivados.
Otra clase preferida de fármacos son inhibidores calicreína del plasma.
Preferido anti TNF-a fármacos se seleccionan del grupo que comprende infliximab, dalimumab, certolizumab pegol, etanorcept, y golimumab.
Más preferiblemente, el profármaco ligado al hidrogel comprende una porción biológicamente activa seleccionada del grupo que comprende Moduladores de actividad VEGF, esteroides, antibióticos, neuroprotectores , agentes inmunosupresivos , anti-TNF , IL-1 antagonistas del receptor, proteína cinasa C-ß inhibidores, y análogos de somaestatina .
Un antagonista del receptor IL-1 preferido es anacinra .
Un inhibidores proteína cinasa C-ß preferido es ruboxistaurina .
Un análogo de somaestatina preferido es octreotido. En otra modalidad preferida, el fármaco puede ser un agente de diagnóstico, tal como un agente de contraste, conocido en la técnica.
La composición farmacéutica que comprende el profármaco ligado al hidrogel puede ser usado en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de múltiples condiciones oculares.
En una modalidad, la condición ocular afecta o involucra una región o sitio ocular anterior (es decir, parte frontal del ojo) , tal como músculo periocular, un párpado del ojo, tejido del globo ocular o fluido el cual se localiza previo a la pared posterior de la cápsula del lente o músculo ciliar. Así, una condición ocular anterior principalmente afecta o involucra la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás del iris pero en la parte frontal de la pared posterior de la cápsula de lentes) , las lentes o la cápsula de lentes y vasos sanguíneos y nervio los cuales vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.
Por lo tanto, una condición ocular anterior preferida se selecciona del grupo que consiste de afacia, pseudofacia, astigmatismo, blefaroespamo, catarata, enfermedades conjuntivas, conjuntivitis, enfermedades corneales, úlcera corneal, síndrome del ojo seco, enfermedades del párpado, enfermedades del aparato lagrimal, obstrucción del ducto lagrimal, miopia, presbiopia, trastornos de la pupila, trastornos refractivos, glaucoma y estrabismo. El glaucoma también puede ser considerado una condición ocular anterior porque una meta clínica del tratamiento de glaucoma puede ser reducida a hipertensión de fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, presión intraocular reducida) .
En otra modalidad, la condición ocular es una condición ocular posterior la cual principalmente afecta o involucra una región o sitio ocular posterior tal como coroide o esclera (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula de lentes) , vitreo, cámara vitrea, retina, epitelio pigmentado retinal, membrana de Bruch, nervio óptico (es decir, el disco óptico) , y vasos sanguíneos y nervios los cuales vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.
Por lo tanto, una condición ocular posterior preferida se selecciona del grupo que comprende neuroretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal; uveítis diabética; histoplasmosis ; infecciones, tales como infecciones causadas por hongo o virus, degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa; edema, (tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabética; coroiditis multifocal; trauma ocular el cual afecta un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos retínales, tales como oclusión de la vena retinal central, retinopatía diabética (que incluye retinopatía diabética proliferativa) , vitreopatía proliferativa (PVR) , enfermedad oclusiva arterial retinal, desprendimiento retinal, enfermedad retinal uveítica; oftalmía simpatética ; síndrome de Vogt Koyanagi-Narada (VKH) ; difusión de la úvea; una condición ocular posterior causada por o influenciada por un tratamiento láser ocular; condiciones oculares posteriores causadas por o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epiretinal, oclusión de la vena retinal ramificada, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal diabética no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma puede ser considerado una condición ocular posterior porque la meta terapéutica es prevenir la pérdida o reducir la incidencia de la pérdida de visión debido al daño a o pérdida de células retínales o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección) .
En una modalidad, la composición farmacéutica además al fármaco unido a hidrogel comprende otras porciones biológicamente activas, ya sea en su forma libre o como fármacos .
La composición farmacéutica opcionalmente comprende uno o más excipientes.
Los excipientes pueden ser categorizados como agentes amortiguadores, modificadores de isotonicidad, conservadores, estabilizadores, agentes anti-adsorción, agentes de protección a oxidación, viscosificadores/agentes mejoradores de viscosidad y otros agentes auxiliares. En algunos casos, estos ingredientes pueden tener función doble o triple. La composición farmacéutica puede contener uno o más excipientes, seleccionados del grupo que consiste de: (i) agentes amortiguadores: amortiguadores fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, tal como fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato. Antiácidos tales como Mg(0H)2 o ZnC03 también se pueden usar. La capacidad amortiguadora se puede ajustar para igualar las condiciones más sensibles a la estabilidad al pH; (ii) modificadores de isotonicidad: para minimizar el dolor que puede resultar del daño celular debido a diferencias de presión osmótica en depósito de inyección. La glicerina y cloruro de sodio son ejemplos. Las concentraciones efectivas se pueden determinar por osmometría usando una osmolaridad asumida de 285-315 mOsmol/kg para suero ; (iii) Conservadores y/o antimicrobianos: las preparaciones parenterales de dosis múltiple requieren la adición de conservadores a una concentración suficiente para minimizar el riesgo de pacientes que llegan infectado a la inyección y se han establecido a los requerimientos regulatorios correspondientes. Los conservadores típicos incluyen m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol , alcohol bencílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio; (iv) Estabilizadores: La estabilización se logra fortaleciendo las fuerzas de estabilización de la proteína por desestabilización del estado desnaturalizado, o por unión directa de excipientes a la proteína. Los estabilizadores pueden ser aminoácidos tal como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares tales como glucosa, sacarosa, trehalosa, polioles tales como glicerol, manitol, sorbitol, sales tales como fosfato de potasio, sulfato de sodio, agentes quelantes tal como EDTA, hexafosfato, ligandos tal como iones de metal divalente (zinc, calcio, etc.), otras sales o moléculas orgánicas tales como derivados fenólicos. Además, se pueden usar oligómeros o polímeros tal como ciclodextrinas, dextranos, dendrímeros, PEG o PVP o protamina o HSA. (v) Agentes anti -adsorción : Se pueden usar principalmente tensioactivos iónicos o no iónicos o polímeros solubles para recubrir o adsorber competitivamente la superficie interior de la composición o contenedor de la composición. Tensioac ivos adecuados son, por ejemplo, alquil sulfatos, tal como lauril sulfato de amonio y lauril sulfato de sodio; alquil éter sulfatos, tal como lauret sulfato de sodio y miret sulfato de sodio; sulfonatos tal como dioctil sodio sulfosuccinatos , perfluorooctansulfonatos, perfluorobutansulfonatos , alquil bencen sulfonatos; fosfatos, tal como fosfatos de alquil aril éter y fosfatos de alquil éter; carboxilatos , tal como sales de ácido graso (jabones) o estearato de sodio, lauroil sarcosinato de sodio, perfluorononanoato, perfluorooctanoato; diclorhidrato de octenidina; cationes de amonio cuaternario tal como bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de cetil trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, amina sebo polietoxilado, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, 5-bromo-5-nitor-l, 3-dioxano, cloruro de dimetildioctadecilamonio, bromuro de dioctadecildimetilamonio; zwiteriónicos , tal como 3-[(3-colamidopropil) dimetilamonio] -1-propansulfonato, cocamidopropil hidroxisultaína, aminoácidos, ácidos imino, cocamidopropil betaína, lecitina; alcoholes grasos, tal como alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol oleílico; polioxi etilenglicol alquil éteres, tal como octaetilenglicol monododecil éter, pentaetilenglicol monododecil éter; polioxipropilenglicol alquil éteres; glucósido alquilo éteres, tal como decil glucósido, lauril glucósido, octil glucósido; polioxi etilenglicol octilfenol éteres tales como Tritón X-100; polioxi etilenglicol alquilfenol éteres tales como nonoxinol-9; glicerol alquil ésteres tales como gliceril laurato; alquil ésteres polioxietilenglicol sorbitán tales como polisorbatos ; alquil ésteres de sorbitán; cocamida MEA y cocamida DEA; óxido dodecil dimetilamina ; copolímeros en bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol , tal como poloxámeros (Pluronic F-68) , PEG dodecil éter (Brij 35) , polisorbato 20 y 80; otros agentes anti-absorción son dextrano, polietilenglicol, PEG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas. Las concentraciones elegidas y tipo de excipiente dependen del efecto a ser evitado pero típicamente una monocapa del tensioactivo se forma en la interfaz justo arriba de los valores CMC; (vi) Lyo- y/o crioprotectores : Durante el congelamiento o liofilización, los excipientes pueden contrarrestar los efectos de desestabilización causados rompimiento de unión de hidrógeno y eliminación de agua. Para este propósito pueden ser usados azúcares y polioles pero que corresponden a efectos positivos también se han observado para tensioactivos , aminoácidos, solventes no acuosos, y otros péptidos. Trehalosa es particularmente eficiente en la agregación inducida por humedad y también mejora la estabilidad térmica potencialmente causada por exposición de grupos hidrofóbicos de proteína a agua. También se pueden usar manitol y sacarosa, ya sea lyo/crioprotector solo o en combinación con algún otro si las relaciones más altas de manitol : sacarosa se conocen por mejorar la estabilidad física de una torta liofilizada. El manitol se puede combinar con trehalosa. La trehalosa también se puede combinar con sorbitol o sorbitol usado como un protector solo. También se pueden usar almidón o derivados de almidón; (vii) Agentes de protección a oxidación: oxidantes tales como ácido ascórbico, ectoina, metionina, glutationa, monotioglicerol , morina, polietilenimina (PEI), propil galato, vitamina E, agentes quelantes tal como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico; (viii) Agentes de propagación o difusión: modifican la permeabilidad del tejido conectivo a través de la hidrólisis de componentes de la matriz extracelular en el espacio intrasticial tal como pero no se limita a ácido hialurónico, un polisacárido encontrado en el espacio intercelular del tejido conectivo. Un agente de propagación tal como pero no se limita a hialuronidasa temporalmente disminuye la viscosidad de la matriz extracelular y promueve la difusión de fármacos inyectados; (ix) Otros agentes auxiliares: tales como agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, antibióticos, hialuronidasa . Ácidos y bases tales como ácido clorhídrico e hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la manufactura ; La composición farmacéutica en ya sea en forma líquida o seca puede ser proporcionada como una composición farmacéutica de dosis única o múltiple.
En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica líquida o seca se proporciona como una dosis única, significando que el contenedor en el cual es suministrada contiene una dosis farmacéutica.
Alternativamente, la composición farmacéutica líquida o seca es una composición farmacéutica de dosis múltiple, significando que el contenedor en el cual es suministrado contiene más de una dosis terapéutica, es decir, una composición de dosis múltiple contiene al menos 2 dosis. Tal composición farmacéutica de dosis múltiple puede ya sea ser usada por diferentes pacientes en necesidad de la misma o puede ser usada por un paciente, en donde las dosis restantes son almacenadas después de la aplicación de la primera dosis hasta que sea necesaria.
En otro aspecto de la presente invención la composición farmacéutica está en un contenedor. Los contenedores adecuados para composiciones farmacéuticas líquidas o secas son, por ejemplo, jeringas, viales, viales con tapones y sellos, ampolletas y cartuchos. En particular, la composición farmacéutica líquida o seca es proporcionada en una jeringa. Si la composición farmacéutica es una composición farmacéutica seca el contenedor preferiblemente es una jeringa de cámara dual. En tal modalidad, tal composición farmacéutica seca es proporcionada en una primera cámara de la jeringa de cámara dual y la solución de reconstitución es proporcionada en la segunda cámara de la jeringa de cámara dual.
Previo a aplicar la composición farmacéutica seca a un paciente en necesidad del mismo, la composición seca es reconstituida. La reconstitución puede tomar lugar en el contenedor en el cual se proporciona la composición seca, tal como en un vial, jeringa, jeringa de cámara dual, ampolleta y cartucho. La reconstitución se hace agregando una cantidad predefinida de solución de reconstitución a la composición seca. Las soluciones de reconstitución son líquidos estériles, tales como agua o amortiguador, los cuales pueden contener aditivos adicionales, tales como conservadores y/o antimicrobianos, tales como, por ejemplo, alcohol bencílico y cresol. Preferiblemente, la solución de reconstitución es agua estéril. Cuando una composición farmacéutica seca es reconstituida, se prefiere como una "composición farmacéutica reconstituida" o "composición farmacéutica reconstituida" o "composición reconstituida" Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al método de administración de una composición farmacéutica líquida o reconstituida que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular de la presente invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica es administrada mediante inyección intravítrea.
Un aspecto adicional es un método para preparar una composición farmacéutica reconstituida que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular, el método comprende la etapa de • poner en contacto la composición farmacéutica seca con una solución de reconstitución.
Otro aspecto es una composición farmacéutica reconstituida que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en el tratamiento, diagnóstico y/o prevención de una condición ocular de la presente invención, y opcionalmente uno o más farmacéuticamente aceptable excipientes .
En el caso de diagnóstico, la porción biológicamente activa es preferiblemente una porción la cual comprende al menos una etiqueta, por ejemplo, una etiqueta fluorescente, fosforescente, luminiscente o radioactiva.
Otro aspecto de la presente invención es el método para manufacturar una composición farmacéutica seca que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular. En una modalidad, tal composición farmacéutica seca es elaborada mediante (i) mezclar el profármaco ligado al hidrogel con opcionalmente uno o más excipientes, (ii) transferir cantidades equivalentes a dosis únicas o múltiples en un contenedor adecuado, (iii) secar la composición farmacéutica en tal contenedor, y (iv) sellar el contenedor.
Contenedores adecuados son viales, jeringas, jeringas de cámaras duales, ampolletas y cartuchos.
Otro aspecto de la presente invención es un kit de partes .
Si el dispositivo de inyección es simplemente una jeringa hipodérmica, entonces el kit puede comprender la jeringa, una aguja y un contenedor que comprende una composición farmacéutica seca para uso con la jeringa y un segundo contenedor que comprende la solución de reconstitución.
Si la composición farmacéutica es una composición farmacéutica líquida entonces el kit puede comprender la jeringa, una aguja y un contenedor que comprende la composición farmacéutica líquida para uso con la jeringa.
Otro aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular contenida en un contenedor adecuado para acoplamiento con un dispositivo de inyección.
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención está en la forma de una inyección, en particular una jeringa.
En modalidades más preferidas, el dispositivo de inyección es distinto de una jeringa hipodérmica simple y así el contenedor separado con composición farmacéutica líquida o reconstituida se adapta para acoplar el dispositivo de inyección de manera que en uso la composición farmacéutica líquida en el contenedor está en conexión fluida con la salida del dispositivo de inyección. Ejemplos de dispositivos de inyección incluyen pero no se limitan a jeringas hipodérmicas y dispositivos inyectores en forma de pluma. Los dispositivos de inyección particularmente preferidos son los inyectores en forma de pluma en tal caso el contenedor es un cartucho, preferiblemente un cartucho desechable . Opcionalmente , el kit de partes comprende un dispositivo de seguridad para la aguja la cual puede ser usada para tapar o cubrir la aguja después del uso para prevenir la lesión.
Un kit de partes preferido comprende una aguja y un contenedor que contiene la composición farmacéutica y opcionalmente además que contiene una solución de reconstitución, el contenedor está adaptado para uso con la aguja. Preferiblemente, el contenedor es una jeringa de cámara dual .
Otro aspecto de la presente invención es un dispositivo oftálmico que comprende al menos una composición farmacéutica de la presente invención. Preferiblemente, tal dispositivo oftálmico es una jeringa con una aguja, más preferiblemente con una aguja delgada, tal como una aguja más pequeña de 0.6 mm de diámetro interno, preferiblemente una aguja más pequeña de 0.3 mm de diámetro interno, más preferiblemente una aguja pequeña de 0.25 mm de diámetro interno, aún más preferiblemente una aguja más pequeña de 0.2 mm de diámetro interno, y muy preferiblemente una aguja pequeña de 0.16 mm de diámetro interno.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para la preparación de un medicamento para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular .
La presente invención también se refiere a un profármaco ligado a un hidrogel de la presente invención para uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular.
La presente invención también se refiere a un método para prevenir y/o tratar una enfermedad ocular, en donde tal método comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco ligado a un hidrogel de la presente invención a un paciente en necesidad del mismo. Preferiblemente, la composición farmacéutica es administrada por inyección intraocular, más preferiblemente por inyección intravítrea en el cuerpo vitreo .
El profármaco ligado a hidrogeles de la presente invención puede ser sintetizado en un número de formas usando procedimientos químicos estándares, el portador de hidrogel puede ser generado a través de reacciones de ligación química. En una alternativa, el material de partida es un material de partida macromolecular con funcionalidades complementarias las cuales sufren una reacción tal como una reacción de condensación o adición, el cual es un reactivo de cadena principal heteromultifuncional , que comprende un número de grupos funcionales polimerizables.
Alternativamente, el hidrogel puede ser formado a partir de dos o más materiales de partida macromoleculares con funcionalidades complementarias las cuales sufren una reacción tal como una reacción de condensación o adición. Uno de estos materiales de partida es un reactivo reticulador con al menos dos grupos funcionales idénticos polimerizables y el otro material de partida es un reactivo de cadena principal homomultifuncional o heteromultifuncional , también que comprende un número de grupos funcionales polimerizables.
Grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo reticulador incluyen amino primario y secundario terminal, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona . Grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de cadena principal incluye pero no se limitan a amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona .
Si los grupos funcionales polimerizables de reactivo reticulador son usados subestequiométricamente con respecto a los grupos funcionales polimerizables de armazón, el hidrogel biodegradable resultante será un hidrogel biodegradable reactivo con grupos funcionales reactivos libres unidos a la estructura de armazón, es decir, a porciones de armazón.
El profármaco ligado a hidrogeles se puede obtener conjugando primero una porción enlazadora de profármaco reversible la cual lleva grupos protectores a una porción de fármaco y el conjugado enlazador de profármaco reversible de porción biológicamente activa resultante puede entonces ser desprotegido y hacer reaccionar con los grupos funcionales reactivos del hidrogel biodegradable o los grupos funcionales químicos de una porción espadadora.
Si el fármaco es un fármaco de proteína, los grupos protectores compatibles con la proteína, es decir, se deben usar grupos protectores los cuales pueden ser removidos bajo condiciones acuosas leves y los cuales no dañan o inactivan la proteína. Ejemplos adecuados para tales grupos protectores compatibles con la proteína son acetilos para la protección de grupos tiol los cuales pueden ser removidos usando un amortiguador acuoso que contiene hidroxilamina o un grupo protector adecuado para la protección de aminas las cuales pueden ser removidas bajo condiciones ligeramente básicas. El último grupo protector también se puede dejar en su lugar para proporcionar un profármaco doble, es decir, un profármaco a partir del cual dos pro-porciones son subsecuentemente desdobladas para liberar el fármaco libre.
Alternativamente, uno de los grupos funcionales químicos de la porción enlazadora de profármaco reversible es activado primero y la porción enlazadora de profármaco reversible activado se hace reaccionar con los grupos funcionales reactivos del hidrogel o los grupos funcionales químicos de una porción espaciadora. Subsecuentemente, el enlazador reversible es opcionalmente activado nuevamente y el fármaco acoplado al enlazador de profármaco reversible unido al hidrogel .
Ej emplos Materiales y Métodos PEG de 4 ramas amino de 5kDa se obtuvo de JenKem Technology, Beijing, P. R. China. Citrol™ DPHS se obtuvo de Croda International Pie, Cowick Hall, Reino Unido. ácido cis- 1, 4 -ciclohexandicarboxílico se obtuvo de TCI EUROPE N.V., Boerenveldseweg 6 - Haven 1063, 2070 Zwijndrecht, Bélgica Ácido isopropilmalónico se obtuvo de ABCR GmbH & Co. KG, 76187 Karlsruhe, Alemania.
Ester pentafluorofenílico del ácido N-(3-maleimidopropil) -39-amino-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37-dodecaoxa-nonatriacontanoico (Mal-PEG12-PPE) se obtuvo de Biomatrik Inc., Jiaxing, P. R. China. Todos los otros químicos se obtuvieron de Sigma-ALDRICH Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemania.
Ester NHS del ácido N- (3 -maleimidopropil) -21-amino-4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaoxa-heneicosanoico (Mal-PEG6-NHS) se obtuvo de Celares GmbH, Berlín, Alemania. ácido 6 - (S-Tritilmercapto) hexanoico se adquirió de Polipeptide, Strasbourg, Francia. Todos los otros químicos fueron de Sigma-ALDRICH Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemania. Ácido 15-Tritiltio-4 , 7, 10, 13-tetraoxa-pentadecanoico (Trt-S-PEG4 -COOH) se obtuvo de Iris Biotech GmbH, Marktredwitz , Alemania.
Oxima pura y Fmoc-l-As (OtBu) -OH se adquirieron de Merck Biosciences GmbH, Sch albach/Ts , Alemania. 4-nitrofenilo carbonato de (5-metil-2 -oxo-1 , 3-dioxol-4-il) -metilo se adquirió de Chemzon Scientific Inc., Lachina, QC, Canadá.
Métodos : Desprotección de Fmoc : Para remoción del grupo protector de Fmoc, la resina se agitó con 2/2/96 (v/v/v) de piperidina/DBU/DMF (dos veces, 10 min cada vez) y se lavó con DMF (diez veces) .
Purificación por RP-HPLC: Se hizo RP-HPLC en una columna de 5 µp? de ODS-3 ReproSil-Pur C18 de 100x20 mm o 100x40 mm (Dr. Maisch, Ammerbuch, Alemania) se conectó a un sistema HPLC de Waters 600 y detector de Absorbancia Waters 2487 a menos que se declare de otro modo. Se usaron gradientes lineales de la solución A (0.1% de TFA en H20) y solución B (0.1% de TFA en acetonitrilo) . Las fracciones de HPLC que contienen producto se combinaron y liofilizaron.
Cromatografía Instantánea Se realizaron purificaciones en cromatografía instantánea en un sistema Isolera One de Biotage AB, Suecia, usando cartuchos de sílice Biotage KP-Sil y n-heptano, acetato de etilo y metanol como eluyentes. Los productos se detectaron a 254 nm. Para productos que no muestran absorbancia arriba de 240 nm se seleccionaron por LC/MS .
Para perlillas de hidrogel, jeringas equipadas con fritas de polietileno se usaron como recipientes de reacción o para etapas de lavado.
Se realizó LP de ultra-desempeño analítico (UPLC) en un sistema Waters Acquity equipado con una columna C18 de Waters BEH300 (2.1 x 50 mm, 1.7 µp? de tamaño de partícula) acoplada a un espectrómetro de masas LTQ Orbitrap Discovery de Termo Scientific.
Se realizó espectrometría de masas por ionización de Electrorrocío-HPLC (HPLC-ESI-MS) en un Waters Acquity UPLC con un detector Acquity PDA acoplado a un espectrómetro de masas de alta exactitud/alta resolución Termo LTQ Orbitrap Discovery equipado con una columna RP C18 de Waters ACQUITY UPLC BEH300 (2.1 x 50 mm, 300 A, 1.7 pm, flujo: 0.25 mL/min; solvente A: UP-H20 + 0.04% de TFA, solvente B: UP-Acetonitrilo + 0.05% de TFA.
La MS de los productos de PEG mostró una serie de porciones (CH2CH20)n debido a la polidispersidad de materiales de partida de PEG. Para interpretación más fácil solamente una señal representativa m/z se proporciona en los ejemplos.
Ejemplo 1 Síntesis del reactivo de cadena principal lg El reactivo de cadena principal lg se sintetizó a partir de PEG 5000 de 4 ramas amino la de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Boc-Lys(Boc)-OH EDC, HOBt, DMSO, Colidina HCI Dioxano/MeOH PEG1250 NH2 PEG1250 Lys(Boc)2 PEG1250 Lys(NH2)2 1a 1b 1c Boc-Lys(Boc)-OH HCI Dioxano/MeOH Boc-Lys(Boc)-OH PEG1250 LysLys.2(Boc)4 j4 PEG1250 LysLys2(NH2)4 1d 1e HCI Dioxano/MeOH PEG1250 LysLys2Lys4(Boc)8 PEG1250 LysLys2Lys, 1f Para la síntesis del compuesto Ib, PEG5000 de 4 ramas amino la (PM aprox. 5200 g/mol, 5.20 g, 1.00 mmol, sal de HC1) se disolvió en 20 raL de DMSO (anhidro) . Se agregaron Boc-Lys (Boc) -OH (2.17 g, 6.25 mmol) en 5 mL de DMSO (anhidro), HCL de EDC (1.15 g, 6.00 mmol), HOBt»H20 (0.96 g, 6.25 mmol), y colidina (5.20 mL, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a TA.
La mezcla de reacción se diluyó con 1200 mL de DCM y se lavó con 600 mL de H2S04 0.1 N (2 x) , salmuera (1 x) , NaOH 0.1M (2 x) , y 1/1 (v/v) de salmuera/agua (4 x) . Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con 500 mL de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar 6.3 g de producto crudo Ib como aceite incoloro. El compuesto Ib se purificó por RP-HPLC.
Rendimiento 3.85 g (59%) de producto cristalino incoloro Ib.
MS: m/z 1294.4 = [M+5H] 5+ (calculado = 1294.6).
El compuesto le se obtuvo por agitación de 3.40 g del compuesto Ib (0.521 mmol) en 5 mL de metanol y 9 mL de HC1 4N en dioxano a TA por 15 min. Los volátiles se removieron in vacuo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 1151.9 = [M+5H] 5+ (calculado = 1152.0).
Para la síntesis del compuesto Id, 3.26 g del compuesto le (0.54 mmol) se disolvieron en 15 mL de DMSO (anhidro). Se agregaron 2.99 g de Boc-Lys (Boc) -OH (8.64 mmol) en 15 mL de DMSO (anhidro), 1.55 g de HCl de EDC (8.1 mmol), 1.24 g de HOBt*H20 (8.1 mmol) , y 5.62 mL de colidina (43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 30 min a TA.
La mezcla de reacción se diluyó con 800 mL de DCM y se lavó con 400 mL de H2S04 0.1 N (2 x) , salmuera (1 x) , NaOH 0.1M (2 x) , y l/l (v/v) de salmuera/agua (4 x) . Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con 800 mL de DCM. Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, filtraron y evaporaron para dar un producto crudo cristalino.
El producto se disolvió en DCM y precipitó con éter dietílico enfriado (-18°C) . Este procedimiento se repitió dos veces y lo precipitado se secó in vacuo.
Rendimiento: 4.01 g (89%) de producto cristalino incoloro Id, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 1405.4 = [M+6H] 6+ (calculado = 1405.4).
El compuesto le se obtuvo por agitación de una solución del compuesto Id (3.96 g, 0.47 mmol) en 7 mL de metanol y 20 mL de HCl 4N en dioxano a TA por 15 min. Los volátiles se removieron in vacuo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS : m/z 969.6 = [M+7H]7+ (calculado = 969.7).
Para la síntesis del compuesto lf, el compuesto le (3.55 g, 0.48 mmol) se disolvió en 20 mL de DMSO (anhidro). Se agregaron Boc-Lys (Boc) -OH (5.32 g, 15.4 mmol) en 18.8 mL de DMSO (anhidro), HCl de EDC (2.76 g, 14.4 mmol), HOBt»H20 (2.20 g, 14.4 mmol) , y 10.0 mL de colidina (76.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 60 min a TA.
La mezcla de reacción se diluyó con 800 mL de DCM y se lavó con 400 mL de 0.1 N H2S04 (2 x) , salmuera (1 x) , NaOH 0.1M (2 x) , y 1/1 (v/v) de salmuera/agua (4 x) . Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con 800 mL de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar el producto crudo lf como aceite incoloro.
El producto se disolvió en DCM y precipitó con éter dietílico enfriado (-18°C) . Esta etapa se repitió dos veces y lo precipitado se secó in vacuo.
Rendimiento: 4.72 g (82%) de producto cristalino incoloro f el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 1505.3 = [M+8H] 8+ (calculado = 1505.4).
El reactivo de cadena principal lg se obtuvo por agitación de una solución del compuesto lf (PM aprox. 12035 g/mol; 4.72 g, 0,39 mmol) en 20 mL de metanol y 40 mL de HC1 4N en dioxano a TA por 30 min. Los volátiles se removieron in vacuo.
Rendimiento: 3.91 g (100 %) , reactivo de cadena principal de producto cristalino lg.
MS: m/z 977.2 = [M+9H] 9+ (calculado = 977.4).
Ruta sintética alternativa para lg Para la síntesis del compuesto Ib, a una suspensión de PEG5000 de 4 ramas de tetraamina (la) (50.0 g, 10.0 mmol) en 250 mL de iPrOH (anhidro), boc-Lys (boc) -OSu (26.6 g, 60.0 mmol) y DIEA (20.9 mL, 120 mmol) se agregaron a 45 °C y la mezcla se agitó por 30 min.
Subsecuentemente, se agregó n-propilamina (2.48 mL, 30.0 mmol). Después de 5 min la solución se diluyó con 1000 mL de MTBE y se almacenó durante la noche a -20 °C sin agitación. Aproximadamente 500 mL del sobrenadante se decantaron y desecharon. Se agregaron 300 mL de MTBE frío y después de 1 min de sacudir el producto se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio y se lavó con 500 mL de MTBE frío. El producto se secó in vacuo por 16 h. Rendimiento: 65.6 g (74%) Ib como un sólido grumoso blanco.
MS: m/z 937.4 = [M+7H] 7+ (calculado = 937.6).
El compuesto le se obtuvo por agitación del compuesto Ib a partir de la etapa previa (48.8 g, 7.44 mmol) en 156 mL de 2-propanol a 40 °C. Una mezcla de 196 mL de 2-propanol y 78.3 mL de acetilcloruro se agregó bajo agitación dentro de 1-2 min. La solución se agitó a 40 °C por 30 min y se enfrió a -30 °C durante la noche sin agitación. Se agregaron 100 mL de MTBE frío, la suspensión se sacudió por 1 min y se enfrió por 1 h a -30 °C. El producto se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio y se lavó con 200 mL de MTBE frío. El producto se secó in vacuo por 16 h.
Rendimiento: 38.9 g (86%) 1c como un polvo blanco MS: m/z 960.1 = [M+6H] 6+ (calculado = 960.2).
Para la síntesis del compuesto Id, boc-Lys (boc) -OSu (16.7 g, 37.7 mmol) y DIPEA (13.1 mL, 75.4 mmol) se agregaron a una suspensión de le a partir de la etapa previa (19.0 g, 3.14 mmol) en 80 mi 2-propanol a 45 °C y la mezcla se agitó por 30 min a 45 °C. Subsecuentemente, se agregó n-propilamina (1.56 mL, 18.9 mmol). Después de 5 min la solución se precipitó con 600 mL de MTBE frío y centrifugó (3000 mm1, 1 min) lo precipitado se secó in vacuo por 1 h y se disolvió en 400 mL de THF. Se agregaron 200 mL de éter dietílico y el producto se enfrió a -30 °C por 16 h sin agitación. La suspensión se filtró a través de un filtro de vidrio y se lavó con 300 mL de MTBE frío. El producto se secó in vacuo por 16 h. Rendimiento: 21.0 g (80%) Id como un sólido blanco MS: m/z 1405.4 = [M+6H] 6+ (calculado = 1405.4).
El compuesto le se obtuvo disolviendo el compuesto Id a partir de la etapa previa (15.6 g, 1.86 mmol) en HC1 3N en metanol (81 mL, 243 mmol) y agitando por 90 min a 40 °C. 200 mL de MeOH y 700 mL de iPrOH se agregaron y la mezcla se almacenó por 2 h a -30 °C. Para terminación de la cristalización, 100 mL de MTBE se agregaron y la suspensión se almacenó a -30 °C durante la noche. Se agregaron 250 mL de MTBE frío, la suspensión se sacudió por 1 min y filtró a través de un filtro de vidrio y se lavó con 100 mL de MTBE frío.
El producto se secó in vacuo.
Rendimiento: 13.2 g (96%) le como un polvo blanco MS: m/z 679.1 = [M+10H] 10+ (calculado = 679.1).
Para la síntesis del compuesto lf, se agregaron boc-Lys (boc) -OSu (11.9 g, 26.8 mmol) y DIPEA (9.34 mL, 53.6 mmol) a una suspensión de le a partir de la etapa previa, (8.22 g, 1.12 mmol) en 165 mi de 2-propanol a 45 °C y la mezcla se agitó por 30 min. Subsecuentemente, se agregó n-propilamina (1.47 mL, 17.9 mmol). Después de 5 min la solución se enfrió a -18 °C por 2 h, después se agregaron 165 mL de MTBE frío, la suspensión se sacudió por 1 min y filtró a través de un filtro de vidrio. Subsecuentemente, la torta de filtro se lavó con 4x 200 mL de MTBE frío/iPrOH 4:1 y lx 200 mL de MTBE frío. El producto se secó in vacuo por 16 h.
Rendimiento: 12.8 g, PM (90 %) lf como un sólido grumoso amarillo pálido MS: m/z 1505.3 = [M+8H] 8+ (calculado = 1505.4).
El reactivo de cadena principal lg se obtuvo disolviendo 4ArmPEG5kDa ( -LysLys2Lys4 (boc) 8) 4 (lf) (15.5 g, 1.29 mmol) en 30 mL de MeOH y enfriando a 0 °C. HCl 4N en dioxano (120 mL, 480 mmol, enfriado a 0 °C) se agregó dentro de 3 min y el baño de hielo se removió. Después de 20 min, HCl 3N en metanol (200 mL, 600 mmol, enfriado a 0 °C) se agregó dentro de 15 min y la solución se agitó por 10 min a temperatura ambiente. La solución del producto se precipitó con 480 mL de MTBE frío y centrifugó a 3000 rpm por 1 min. Lo precipitado se secó in vacuo por 1 h y se disolvió nuevamente en 90 mL de MeOH, precipitó con 240 mL de MTBE frío y la suspensión se centrifugó a 3000 rpm por 1 min. El producto lg se secó in vacuo Rendimiento: 11.5 g (89 %) como frascos amarillo pálido .
MS: m/z 1104.9 = [M+8H] 8+ (calculado = 1104.9).
Ej em lo 2 Síntesis de reactivo reticulador 2d El reactivo reticulador 2d se preparó a partir de éster monobencílico del ácido adípico (English, Artur R. et al, Journal de Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347) y PEG2000 de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Una solución de PEG 2000 (2a) (11.0 g, 5.5 mmol) y semi-éster adipato de bencilo (4.8 g, 20.6 mmol) en DC (90.0 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó diciclohexilcarbodiimida (4.47 g, 21.7 mmol) seguido por una cantidad catalítica de DMAP (5 mg) y la solución se agitó y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche (12 h) . El frasco se almacenó a +4°C por 5 h. El sólido se filtró y el solvente se removió completamente por destilación in vacuo. El residuo se disolvió en 1000 mL l/l (v/v) de éter dietílico/acetato de etilo y se almacenó a TA por 2 horas mientras una pequeña cantidad de un sólido escamoso se formó. El sólido se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite®. La solución se almacenó en un matraz herméticamente cerrado a -30°C en el congelador por 12 h hasta que la cristalización se completó. El producto cristalino se filtró a través de una frita de vidrio y se lavó con éter dietílico enfriado (-30°C) . La torta de filtro se secó in vacuo.
Rendimiento: 11.6 g (86 %) 2b como un sólido incoloro. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
MS: m/z 813.1 = [M+3H] 3+ (calculado = 813.3) En una autoclave de vidrio de éster de 500 mL éster bis-bencílico del ácido bis-adípico de PEG2000 2b (13.3 g, 5.5 mmol) se disolvió en acetato de etilo (180 mL) y se agregó 10% de Paladio en carbono (0.4 g) . La solución se hidrogenó a 6 bares, 40°C hasta que el consumo del hidrógeno ha cesado (5-12 h) . El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite® y el solvente se evaporó in vacuo.
Rendimiento: 12.3 g (cuantitativo) 2c como aceite amarillento. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
MS: m/z 753.1 = [M+3H] 3+ (calculado = 753.2) Una solución de semiéster de ácido bis-adípico de PEG2000 2c (9.43 g, 4.18 mmol), N-hidroxisuccinimida (1.92 g, 16.7 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (3.44 g, 16.7 mmol) en 75 mL de DCM (anhidro) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y lo precipitado se filtró. Se evaporó el DCM y el residuo se recristalizó de THF.
Rendimiento: 8.73 g (85%) del reactivo reticulador 2d como un sólido incoloro.
MS: m/z 817.8 = [M+3H] 3+ (calculado = 817.9 g/mol) .
Síntesis de 2e 2e se sintetizó como se describe para 2d excepto por el uso de ácido glutárico en lugar de ácido adípico MS: m/z 764.4 = [M+3H] 3+ (calculado = 764.5).
Ejemplo 3 Preparación de perlillas de hidrogel 3 que contienen grupos amino libres Una solución de 1200 mg lg y 3840 mg 2e en 28.6 mL DMSO se agregó a una solución de 425 mg de Arlacel P135 (Croda International Pie) en 100 mL de heptano. La mezcla se agitó a 650 rpm con un agitador propulsor por 10 min a 25 °C para formar una suspensión en un reactor de 250 mi equipado con deflectores. 4.3 mL de TMEDA se agregaron para efectuar la polimerización. Después de 2 h, la velocidad del agitador se redujo hasta 400 rpm y la mezcla se agitó por 16 horas adicionales. Se agregaron 6.6 mL de ácido acético y después de 10 min 50 mL de agua y se agregaron 50 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de 5 min, el agitador se detuvo y la fase acuosa se drenó.
Para fraccionamiento del tamaño de perlilla, la suspensión de agua-hidrogel se tamizó en húmedo en tamices de acero de malla 75, 50, 40, 32 y 20 µ??. Las fracciones de las perlillas que se retienen en los tamices de 32, 40, y 50 ]i se combinaron y se lavaron 3 veces con agua, 10 veces con etanol y se secaron por 16 h a 0.1 mbar para dar 3 como un polvo blanco.
El contenido del grupo amino del hidrogel se determinó por acoplamiento de un aminoácido-fmoc a los grupos amino libre del hidrogel y subsecuente determinación de fmoc como se describe por Gude, M. , J. Ryf, et al. (2002) Letters en Peptide Science 9(4): 203-206.
El contenido del grupo amino de 3 se determinó por estar entre 0.11 y 0.16 mmol/g.
Ej em lo 4 Preparación de suspensión de hidrogel funcionalizado de maleimida 4 y determinación de sustitución de maleimida Mal-PEG6-NHS El hidrogel 3 se pre-lavó con 99/1 (v/v) de DMSO/DIPEA, se lavó con DMSO e incubó por 45 min con una solución de Mal-PEG6-NHS (2.0 eq con relación a la cantidad teórica de grupos amino en el hidrogel) en DMSO. Los hidrogeles se lavaron cinco veces con DMSO y cinco veces con succinato a pH 3.0 (20 mM, 1 mM de EDTA, 0.01 % de Tween-20) . La muestra se lavó tres veces con fosfato disódico a pH 6.0 (50 mM, 50 mM de etanolamina, 0.01 % de Tween-20) e incubó en el mismo amortiguador por 1 h a TA. Después el hidrogel se lavó cinco veces con succinato de sodio a pH 3.0 (20 mM, 1 mM de EDTA, 0.01 % de Tween-20) y se mantuvo en tal amortiguador para proporcionar hidrogel funcionalizado de maleimida 4 en suspensión.
Para determinación del contenido de maleimida, un alícuota de hidrogel 4 se lavó tres veces con agua y etanol cada una. La alícuota se secó bajo presión reducida y se determinó el peso del hidrogel en la alícuota. Otra alícuota del hidrogel 4 se hizo reaccionar con exceso de mercaptoetanol (en 50 mM de amortiguador de fosfato de sodio, 30 min a TA) , y el consumo de mercaptoetanol se detectó por el ensayo Ellman (Ellman, G. L. et al, Biochem. Farmacol . , 1961, 7, 88-95). Se calculó un contenido de maleimida de 0.10 - 0.15 mmol/g de hidrogel seco .
Ejemplo 5 Preparación de reactivo enlazador de betametasona 5 El reactivo enlazador de betametasona 5 se sintetizó de conformidad con el siguiente esquema de reacción 21-Glicil-betametasona se preparó de conformidad con la literatura (Benedini, Francesca; Biondi, Stefano; Ongini, Ennio, PCT Int . Appl . (2008), WO 2008095806 Al 20080814) . A una solución de clorhidrato de 21-glicil-betametasona (PM 486 g/mol, 600 mg, 1.2 mmol) en cloruro de metileno (seco, tamiz molecular, 40 mi) , se agregaron Trt-S-PEG4-COOH (MW 480.6 g/mol, 960 mg, 2.0 mmol) y DIEA (129.2 g/mol, d 0.742 mg/mL, 0.7 mi, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La solución se trató con una solución al 5% de H3P04 (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de diclorometano y 8 mL de HFIP. Se agregaron 0.4 mL TES y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el 5 se purificó por RP-HPLC.
Ejemplo 6 Síntesis de hidrogel enlazador de betametasona 6 hidrogel Una suspensión del hidrogel funcionalizado de maleimida 4 en amortiguador de succinato a pH 3.0 (20 mM, 1 mM de EDTA, 0.01% de Tween-20) /acetonitrilo 1/2 (v/v) , (que corresponden a 250 mg de hidrogel seco, carga de maleimida de 0.1 mmol /g de hidrogel seco) se llenó en una jeringa equipada con una frita de filtro. El hidrogel se lavó diez veces con 2/1 (v/v) acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de TFA (v/v) . Una solución de reactivo enlazador de betametasona 6 (PM 669.8 g/mol, 18.5 mg, 27.5 µt???) en 2/1 (v/v) DE acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de TFA (3.7 mL) se extrajo y sacudió por 2 min a TA para obtener una suspensión equilibrada. Se agregaron 334 µ? de amortiguador de fosfato (pH 7.4, 0.5 M) y la jeringa se agitó a TA. El consumo de tiol se monitoreó por el ensayo Ellman. El hidrogel se lavó 10 veces con l/l (v/v) acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de TFA (v/v) .
Mercaptoetanol (47 pL) se disolvió en 1/1 (v/v) acetonitrilo/agua más 0.1% de TFA (3 mL) y amortiguador de fosfato (0.5 mL, pH 7.4, 0.5 M) . La solución se extrajo en la jeringa y la jeringa se agitó por 30 min a TA. El hidrogel se lavó diez veces con 1/1 (v/v) acetonitrilo/agua más 0.1% de TFA y diez veces con amortiguador de succinato estéril (10 mM, 46 g/L de manitol, 0.05% de Tween-20, se ajustó a pH 5.0 con NaOH 5M) . El volumen se ajustó hasta 5 mL para proporcionar 50 mg/mL de hidrogel enlazador de betametasona 6 como suspensión en amortiguador de succinato.
El contenido de betametasona se determinó por el consumo de tiol durante la reacción (ensayo Ellman) .
Ejemplo 7 Cinéticas de liberación in vitro Un alícuota de hidrogel enlazador de betametasona 6 se transfirió en una jeringa equipada con una frita de filtro y se lavó 5 veces con amortiguador de fosfato a pH 7.4 (60 mM, 3 mM de EDTA, 0.01% de Tween-20) . El hidrogel se suspendió en el mismo amortiguador e incubó a 37 °C a puntos de tiempo definidos (después de 1 - 7 días de tiempo de incubación cada uno) el sobrenadante se intercambió y la betametasona liberada se cuantificó por P-HPLC a 215 nm. Las señales UV que se correlacionan con la betametasona liberada son integradas y trazadas contra el tiempo de incubación.
Se aplicó software de ajuste de curva para estimar la vida media de liberación correspondiente.
Ejemplo 8 Síntesis del hidrogel acetilado 8 El hidrogel 3 (0.5 g, 62 µp??? de grupos amino) se proporcionó en una jeringa de 20 mL equipada con una frita de filtro, se agregó NMP (15 mL) y las jeringas se colocaron en un sacudidor orbital por 5 min. El sobrenadante se liberó, 1 mL de mezcla de acilación (417 mM de anhídrido acético, 833 mM de N, N-diisopropiletilamina en NMP) se extrajo en la jeringa, y se colocó por 30 min en un sacudidor orbital. El sobrenadante se liberó y la reacción de acilación se repitió como se describe anteriormente. El hidrogel acetilado 8 se lavó 10 veces con NMP, 10 veces con 0.1 % de ácido acético y 10 veces con NMP.
Ejemplo 9 Preparación de suspensión del hidrogel acetilado 9 para inyección intravítrea El hidrogel acetilado 8 (0.5 g) en una jeringa de 20 mL equipada con una frita de filtro se llenó-hasta 10 mL de suspensión con NMP y sometió a esterilización gamma (34 kGy) . Bajo condiciones estériles, se removió NMP lavando 15 veces con amortiguador de histidina estéril (10 mM de histidina, 10% de dihidrato de , -trehalosa, 0.01% de polisorbato 20, ajustado a pH 5.5 con HCl 5M) . Después del último lavado, el amortiguador de inyección se agregó para preparar 6 mL de suspensión de hidrogel 6 que contiene aprox. 80 mg del hidrogel acetilado /mL.
Ejemplo 10 Estudio de tolerancia local del hidrogel después de la inyección intravítrea en conejos 50 uL de la suspensión de hidrogel 9 se inyectaron de manera intravítreal en el ojo derecho de 12 conejos Blancos New Zealand macho anestesiados mediante aguja 30 G. 50 µ? de amortiguador de histidina de punto de se inyectaron de manera intravítreal en el ojo izquierdo. Tres animales de cada uno se eutanizaron 1, 3, 7 y 14 días después de la dosificación. Los ojos se recortaron, congelaron y tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) . Los tejidos se evaluaron por microscopio de luz.
En los ojos derechos, las esferas basofílicas consistentes con el hidrogel estuvieron presentes en la cámara vitrea hacia el lado ventral (2 de 12 animales) o en la parte central (10 de 12 animales) . No hubo inflamación asociada con el material extraño y ningún otro cambio microscopio estuvo presente en el ojo. La evaluación histopatológica de los ojos izquierdos no revelaron evidencia de una respuesta inflamatoria al punto de control.
Ejemplo 11 Farmacocinéticas y distribución retinal de betametasona después de la inyección intravítrea de hidrogel enlazador de betametasona en conejos 50 iL de la suspensión de hidrogel 6 se inyectaron de manera intravítreal en el ojo derecho de 18 conejos Blancos New Zealand macho anestesiados mediante aguja de 28G en ambos ojos. Dos animales cada uno son eutanizados 1 y 8 h y 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 42 días después de la dosificación. La sangre completa se recolectó vía la arteria de la oreja media o sangrado cardiaco bajo anestesia. El humor vitreo y acuoso se recolectó de ambos ojos. Se cuantificó la betametasona por espectrometría de masas en serie de cromatografía líquida de conformidad con la literatura (Pereira Ados S, Oliveira LS, Mendes GD, Gabbai JJ, De Nucci G. Quantification of betametasone in human plasma by liquid chromatography- tándem mass spectrometry using atmospheric pressure photoionization in negative mode, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2005 Dic 15; 828(1-2) :27- 32. ) .
Ejemplo 12 Síntesis del reactivo de cadena principal 12a y El reactivo de cadena principal 12a se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 del documento WO 2011/012715 Al excepto por el uso de Boc-DLys (Boc) -OH en lugar de Boc-LLys (Boc) -OH.
MS: m/z 888.50 = [M+10H+]10+ (calculado = 888.54) PEG1250 ???-???2-???4(??2)8^ 12g El reactivo de cadena principal 12g se sintetizó a partir de PEG5000 de 4 ramas amino 12b de conformidad con el siguiente esquema de reacción: carbonato de PFP, DI PEA, DC ; 1 ,9-b¡s-boc-1 ,5,9,triazanonano HCI en MeOH G1250EP NH. PEG1250 ???(?? J 4 12b carbonato de PFP, DIPEA, DCM; 1 ,9-bis-boc-1 ,5,9,triazanonano PEG1250 TAN(NH2)2 PEG1250 TAN-TAN2(Boc), 12c 12d Carbonato de PFP, DIPEA, DCM; HCI en MeOH 1 ,9-bis-boc-1 ,5,9-iriazanonano PEG1250 TAN-TAN2(NH2)4 12e HCI en DioxanoMeOH PEG1250 TAN-TAN2-TAN,(Boc)8 PEG1250 TAN-TAN2-TAN4(NH2)8 12f I2g Para la síntesis del compuesto 12b, PEG5000 de 4 ramas amino (P aprox. 5350 g/mol, 10.7 g, 2.00 mmol, sal de HCI) y bis (pentafluorofenil) carbonato (4.73 g, 12.0 mmol) se disolvieron en 43 mL de DCM (anhidro) y se agregó DIPEA (3.10 g, 24.0 mmol, 4.18 mL) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se agregó 1, 9-bis-boc-l, 5, 9-triazanonano (5.30 g, 16.0 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min. Después se agregaron 1, 9-bis-boc-l, 5, 9-triazanonano adicionales (0.33 g, 1.0 mmol). Después de completar la disolución, la mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó a temperatura ambiente.
El residuo se disolvió en 40 mL de iPrOH y diluyó con 320 mL de MTBE . El producto se precipitó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 200 mL de MTBE enfriado (0 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 11.1 g (83%) de sólido blanco 12b.
MS: m/z 1112.86 = [M+6H] 6+ (calculado =1113.04).
Para la síntesis del compuesto 12c, el compuesto boc-protegido 12b (11.1 g, 1.66 mmol) se disolvió en 40 mL de 3 M HCl en MeOH y se agitó por 20 min a 45 °C, después por 10 min a 55 °C. Para la precipitación, se agregaron 10 mL de MeOH y 200 mL de MTBE y la mezcla se almacenó por 16 h a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3 y se lavó con 200 mL de MTBE enfriado (0 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 9.14 g (89%) de polvo blanco 12c (sal de HCl) .
MS: m/z 979.45 = [M+6H] s+ (calculado = 979.55).
Para la síntesis del compuesto 12d, el compuesto 12c (9.06 g, 1.47 mmol, sal de HCl) y bis (pentafluorofenil) carbonato (6.95 g, 17.6 mmol) se disolvieron en 50 mL de DCM (anhidro) y se agregó DIPEA (4.56 g, 35.3 mmol, 6.15 mL) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se agregó 1, 9-bis-boc-l, 5 , 9-triazanonano (7.80 g, 23.5 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min. Después se agregó 1,9-bis-boc-1, 5, 9-triazanonano adicional (0.49 g, 1.5 mmol). Después de completar la disolución, el solvente se evaporó a temperatura ambiente .
El residuo se disolvió en 35 mL de iPrOH a 40 °C y diluyó con 200 mL de MTBE. El producto se precipitó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 200 mL de MTBE enfriado (0 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche para dar 12d como un sólido blanco.
Rendimiento 11.6 g (90%) de sólido blanco 12d.
MS: m/z 1248.08 = [M+7H] 7+ (calculado = 1248.27).
Para la síntesis del compuesto 12e, el compuesto boc-protegido 12d (11.4 g, 1.31 mmol) se disolvió en 40 mL de HCl 3M en MeOH y se agitó por 20 min a 45 °C, después por 10 min a 55 °C. Para la precipitación, se agregaron 10 mL de MeOH y 200 mL de MTBE y la mezcla se almacenó por 16 h a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3 y se lavó con 200 mL de MTBE enfriado (0 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche para dar polvo blanco 12e.
Rendimiento 7.60 g (75%) de polvo blanco 12e (sal de HCl) .
MS: m/z 891.96 = [M+8H] 8+ (calculado = 892.13).
Para la síntesis del compuesto 12f, el compuesto 12e (7.56 g, 0.980 mmol, sal de HCl) y bis (pentafluorofenil) carbonato (9.27 g, 23.0 mmol) se disolvieron en 250 mL de DCM (anhidro) y se agregó DIPEA (6.08 g, 47.0 mmol, 8.19 mL) a 35 °C. Después de 10 min, se agregó de 1, 9-bis-boc-l, 5, 9-triazanonano (5.30 g, 16.0 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min. Después se agregó 1, 9-bis-boc-l, 5 , 9-triazanonano adicional (0.33 g, 1.0 mmol). Después de completar la disolución, el solvente se evaporó a temperatura ambiente.
El residuo se disolvió en 250 mL de iPrOH a 60 °C y diluyó con 1350 mL de MTBE. El producto se precipitó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 400 mL de TBE enfriado (0 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche para dar 12 f como un sólido cristalino.
Rendimiento 11.1 g (83%) de sólido cristalino 12f .
MS: m z 1312.01 = [M+10H] 10+ (calculado = 1312.21). Para la síntesis del reactivo de cadena principal 12g, el compuesto boc -protegido 12f (7.84 g, 0.610 mmol) se disolvió en 16 mL de MeOH a 37 °C y 55 mL de una solución preenfriada de HCl 4M (4 °C) en dioxano se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó sin enfriamiento por 20 min. Después de 20 min se agregaron 110 mL de 3M HCl en MeOH. La solución se dividió en 24 tubos Falcon (50 mL) y precipitó con adición de 40 mL de MTBE frío (-20°C) a cada tubo Falcon. Después de la centrifugación a 3214 rcf por 1 min, el sobrenadante se decantó y el sólido cristalino se disolvió en 5 mL de MeOH por tubo Falcon y precipitó agregando 40 mL de MTBE frío (-20°C) a cada tubo Falcon nuevamente. El sobrenadante se desechó y el sólido restante se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 5.74 g (87%) de sólido cristalino blanco 12g (sal de HCl) .
MS: m/z 965.46 = [M+10H] 10+ (calculado = 965.45).
Ejemplo 13 Síntesis de reactivos reticuladores 13d, 13g, 13k, y 13o El reactivo reticulador 13e se preparó a partir de éster monobencílico del ácido azeálico y PEG 10000 de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Para la síntesis de éster monobencílico del ácido azeálico 13a, una mezcla de ácido azeálico (37.6 g, 200 mmol) , alcohol bencílico (21.6 g, 200 mmol), ácido p-toluensulfónico (0.80 g, 4.2 mmol) , y 240 mL de tolueno se sometió a reflujo por 7 h en un aparato Dean-Stark. Después de enfriar descendentemente, el solvente se evaporó y se agregaron 300 mL de solución acuosa saturada de NaHC<¾. Esta mezcla se extrajo con 3 x 200 L de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2So4 y el solvente se evaporó. El producto se purificó en 2 x 340 g de sílice usando acetato de etilo / heptano (10:90 ? 25:75) como eluyente. El eluyente se evaporó y el residuo se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 25.8 g (46%) de aceite incoloro 13a. MS: m/z 279.16 = [M+H] + (calculado = 279.16).
Para la síntesis del compuesto 13b, éster monobencílico del ácido azeálico 13a (3.90 g, 14.0 mmol) y PEG 10000 (40.0 g, 4.00 mmol) se disolvieron en 64 mL de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó una solución de DCC (2.89 g, 14.0 mmol) y DMAP (0.024 g, 0.020 mmol) en 32 mL de diclorometano. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se filtró. El solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 65 mL de diclorometano y diluyó con 308 mL de MTBE a temperatura ambiente. La mezcla se almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 250 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 40.8 g (97%) de polvo blanco 13b.
MS: m/z 835.50 = [M+14H] 14+ (calculado = 835.56). Para la síntesis del compuesto 13c, el compuesto 13b (40.6 g, 3.86 mmol) se disolvió en acetato de metilo (250 mL) y se agregó 203 mg de paladio en carbón. Bajo una atmósfera de hidrógeno de presión ambiental, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó y se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 37.2 g (93%) de sólido cristalino 13c. MS: m/z 882.53 = [M+13H] 13+ (calculado = 882.51).
Para la síntesis del compuesto 13d, el compuesto 13c (32.0 g, 3.10 mmol) y TSTU (3.73 g, 12.4 mmol) se disolvieron en 150 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después se agregó DIPEA (1.60 g, 12.4 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h. La suspensión resultante se filtró y lo filtrado se diluyó con 170 mL de diclorometano, se lavó con 140 mL de una solución de 750 g de agua / 197 g de NaCl / 3 g de NaOH. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 200 mL de tolueno, diluyó con 180 mL de MTBE a temperatura ambiente y almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 100 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 28.8 g (88%) de polvo blanco 13d.
MS: m z 795.47 = [M+15H]15+ (calculado = 795.54). El reactivo reticulador 13g se preparó a partir de éster monobencílico del ácido azeálico y PEG6000 de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Para la síntesis del compuesto 13e, éster monobencílico del ácido azeálico 13a (6.50 g, 23.3 mmol) y PEG 6000 (40.0 g, 6.67 mmol) se disolvieron en 140 mL de diclorometano y enfriaron en un baño de hielo. Se agregó una solución de DCC (4.81 g, 23.3 mmol) y DMAP (0.040 g, 0.33 mmol) en 40 mL de diclorometano. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se filtró. El solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 70 mL de diclorometano y diluyó con 300 mL de MTBE a temperatura ambiente. La mezcla se almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 500 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 41.2 g (95%) de polvo blanco 13e. MS: m/z 833.75 = [M+8H] 8 + (calculado = 833.74).
Para la síntesis del compuesto 13f, el compuesto I3e (41.2 g, 6.32 mmol) se disolvió en acetato de metilo (238 mL) y etanol (40 mL) , después se agregaron 400 mg de paladio en carbón. Bajo una atmósfera de hidrógeno de presión ambiental, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó y se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 38.4 g (96%) de sólido cristalino 13f.
MS: m/z 750.46 = [M+9H] 9+ (calculado = 750.56).
Para la síntesis del compuesto 13g, el compuesto 13f (38.2 g, 6.02 mmol) y TSTU (7.25 g, mmol) se disolvieron en 130 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después se agregó DIPEA (3.11 g, 24.1 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h. La suspensión resultante se filtró, lo filtrado se diluyó con 100 mL de diclorometano y se lavó con 200 mL de una solución de 750 g de agua / 197 g de NaCl / 3 g de NaOH. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 210 mL de tolueno, diluyó con 430 mL de MTBE a temperatura ambiente y almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 450 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 35.8 g (91%) de polvo blanco 13g.
MS: m z 857.51 = [M+8H] 8+ (calculado = 857.51).
El reactivo reticulador 13k se preparó a partir de éster monobencílico del ácido isopropilmalónico y PEG 10000 de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Para la síntesis de éster monobencílico del ácido isopropilmalónico rac-13h, ácido isopropilmalónico (35.0 g, 239 mmol) , alcohol bencílico (23.3 g, 216 mmol) y DMAP (1.46 g, 12.0 mmol) se disolvieron en 100 mL de acetonitrilo. La mezcla se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Una solución de DCC (49.4 g, 239 mmol) en 150 mL de acetonitrilo se agregó dentro de 15 min a O °C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después el sólido se filtró. Lo filtrado se evaporó a 40 °C in vacuo y el residuo se disolvió en 300 mL de MTBE. Esta solución se extrajo con 2 x 300 mL de solución acuosa saturada de NaHC03/ después las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH = 1-3 usando ácido clorhídrico 6N. La emulsión resultante se extrajo con 2 x 300 mL de MTBE y el solvente se evaporó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL de NaCl acuoso saturado y se secaron sobre MgS04. El producto se purificó en 340 g de sílice usando acetato de etilo / heptano (10:90 ? 20:80) como eluyente. El eluyente se evaporó y el residuo se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 9.62 g (17%) de aceite incoloro rac-13h. MS: m/z 237.11 = [M+H] + (calculado = 237.11) . Para la síntesis del compuesto 13i, éster monobencílico del ácido isopropilmalónico rac-13h (945 mg, 4.00 mmol) y PEG 10000 (10.0 g, 4.00 mmol) se disolvieron en 20 mL de diclorometano y enfriaron en un baño de hielo. Se agregó una solución de DCC (825 mg, 4.00 mmol) y DMAP (6 mg, 0.05 mmol) en 10 mL de diclorometano. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se filtró. El solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 20 mL de diclorometano y diluyó con 150 mL de MTBE a temperatura ambiente. La mezcla se almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 500 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 9.63 g (92%) de polvo blanco 13i.
MS: m/z 742.50 =[M+16H]16+ (calculado = 742.51).
Para la síntesis del compuesto 13j , el compuesto 13i (3.38 g, 0.323 mmol) se disolvió en acetato de metilo (100 mL) y se agregó 105 mg de paladio en carbón. Bajo una atmósfera de hidrógeno de presión ambiental, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó y se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 3.25 g (98%) de sólido cristalino 13j . MS: m z 731.25 = [M+16H] 16+ (calculado = 731.25).
Para la síntesis del compuesto 13k, el compuesto 13j (3.10 g, 0.302 mmol) y TSTU (0.364 g, 1.21 mmol) se disolvieron en 15 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después se agregó DIPEA (0.156 g, 1.21 mmol) y la mezcla se agitó por 45 min. La suspensión resultante se filtró y lo filtrado se lavó con 2 x 10 mL de 0.5 M de amortiguador de fosfato pH = 6.5. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en 20 mL de tolueno, diluyó con 10 mL de MTBE a temperatura ambiente y almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 250 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 2.66 g (84%) de polvo blanco 13k.
MS: m/z 743.37 = [M+16H] 16+ (calculado = 743.38) .
El reactivo reticulador rae- 13o se preparó a partir de ácido cis-1, 4-ciclohexandicarboxílico y PEG 10000 de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Para la síntesis de éster monobencílico del ácido cis-1, 4-ciclohexandicarboxílico rac-131, ácido cis-1, 4-ciclohexandicarboxílico (20.0 g, 116 mmol) , alcohol bencílico (11.3 g, 105 mmol) y DMAP (710 mg, 5.81 mmol) se disolvieron en 200 mL de THF. La mezcla se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Una solución de DCC (49.4 g, 239 mmol) en 100 mL de THF se agregó dentro de 15 min a 0 °C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después el sólido se filtró. Lo filtrado se evaporó a 40 °C y el residuo se disolvió en 300 mL de MTBE. Esta solución se extrajo con 2 x 300 mL de solución acuosa saturada de NaHC03, después las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH = 1-3 usando ácido clorhídrico 6N. La emulsión resultante se extrajo con 2 x 300 mL de MTBE y el solvente se evaporó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL de NaCl acuoso saturado y se secaron sobre MgS04. El producto se purificó en 340 g de sílice usando acetato de etilo / heptano (10:90 20:80) como eluyente. El eluyente se evaporó y el residuo aceitoso incoloro se cristalizó durante el secado in vacuo durante la noche .
Rendimiento 4.82 g (16%) de cristales incoloros rac-131.
MS: m/z 263.13 = [M+H] + (calculado = 263.13).
Para la síntesis del compuesto 13m, éster monobencílico del ácido cis-1 , 4-ciclohexandicarboxílico rac-21 (2.10 g, 8.00 mmol) y PEG 10000 (20.0 g, 10.0 mmol) se disolvieron en 50 mL de diclorometano y enfriaron en un baño de hielo. Se agregó una solución de DCC (1.65 g, 8.00 mmol) y DMAP (0.012 g, 0.10 mmol) en 25 mL de diclorometano. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se filtró. El solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 55 mL de diclorometano y diluyó con 300 mL de MTBE a temperatura ambiente. La mezcla se almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 250 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 18.2 g (87%) de polvo blanco 13m.
MS: m/z 745.76 = [M+16H] 16+ (calculado = 745.77).
Para la síntesis del compuesto 13n, el compuesto 13m (9.00 g, 0.857 mmol) se disolvió en acetato de metilo (100 mL) y se agregó 157 mg de paladio en carbón. Bajo una atmósfera de hidrógeno de presión ambiental, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó y se secó in vacuo durante la noche.
Rendimiento 8.83g (100%) de sólido cristalino 13n. MS: m/z 734.50 = [M+16H] 16+ (calculado =734.50).
Para la síntesis del compuesto 13o, el compuesto 13n (8.92 g, 0.864 mmol) y TSTU (1.04 g, 3.64 mmol) se disolvieron en 35 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después se agregó DIPEA (0.447 g, 3.46 mmol) y la mezcla se agitó por 45 min. La suspensión resultante se filtró y lo filtrado se lavó con 2 x 10 mL de 0.5 M de amortiguador de fosfato pH = 6.5. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó in vacuo.
El residuo se disolvió en 50 mL de tolueno, diluyó con 25 mL de MTBE a temperatura ambiente y almacenó durante la noche a -20 °C. Lo precipitado se recolectó por filtración a través de un filtro de vidrio Por. 3, y se lavó con 400 mL de MTBE enfriado (-20 °C) . El producto se secó in vacuo durante la noche .
Rendimiento 7.62 g (84%) de polvo blanco 13o.
MS: m/z 702.60 = [M+16H] 16+ (calculado = 702.59).
Ej emplo 14 Preparación de perlillas del hidrogel 14a, 14b, 14c, y 14d que contienen grupos amino libres.
En un reactor de 250 cilindrico con salida en el fondo, diámetro 60 mm, equipada con deflectores, una emulsión de 218 mg de DPHS Citrol™ en 100 mL de undecano se agitó con un agitador isochorro, diámetro 50 mm a 580 rpm, a temperatura ambiente. Una solución de 250 mg 12a y 2205 mg 13d en 22.1 g DMSO se agregó y agitó por 10 min a TA para formar una suspensión. 1.1 mL de TMEDA se agregaron para efectuar la polimerización. La mezcla se agitó por 16 h. Se agregaron 1.7 mL de ácido acético y después de 10 min se agregaron 100 mL de una solución de cloruro de sodio en agua a 15% en peso. Después de 10 min, el agitador se detuvo y las fases se dejaron separar. Después de 2 h la fase acuosa que contiene el hidrogel se drenó.
Para fraccionamiento del tamaño de perlilla, la suspensión de agua-hidrogel se diluyó con 40 mL de etanol y tamizó en húmedo en tamices de acero de 125, 100, 75, 63, 50, 40, y 32 usando una máquina tamizadora de control Retsch AS200 control por 15 min. La amplitud del tamizado fue 1.5 mm, flujo de agua 300 mL/min. Las fracciones de las perlillas que se retienen en los tamices de 63 y 75 µp? se combinaron y se lavaron 3 veces con 0.1% de AcOH, 10 veces con etanol y se secaron por 16 h a 0.1 mbar para dar 670 mg de 14a como un polvo blanco.
El contenido del grupo amino del hidrogel se determinó por ser 0.145 mmol/g por conjugación de un aminoácido-fmoc a los grupos amino libre en el hidrogel y subsecuente determinación de fmoc. 14b se preparó como se describe por 14a excepto por el uso de 350 mg 12a, 2548 mg 13g, 26.1 g de DIVISO, 257 mg de Citrol™ DPHS, 1.5 mL de TMEDA, y 2.4 mL de ácido acético, rendimiento 550 mg de 14b como un polvo blanco, grupos amino libre 0.120 mmol/g. 14c se preparó como se describe por 14a excepto por el uso de 250 mg 12a, 3019 mg rac-13k, 32.7 g de DMSO, 290 mg de Citrol™ DPHS, 1.1 mL de TMEDA, y 1.7 mL de ácido acético, rendimiento 770 mg de 13c como un polvo blanco, grupos amino libre 0.126 mmol/g. 14d se preparó como se describe por 14a excepto por el uso de 250 mg 12a, 2258 mg rac-13o, 22.6 g de DMSO, 222 mg de Citrol™ DPHS, 1.1 mL de TMEDA, y 1.7 mL de ácido acético, rendimiento 186 mg de 14d como un polvo blanco, grupos amino libre 0.153 mmol/g.
Ejemplo 15 Síntesis de reactivo enlazador 15c El reactivo enlazador 15c se sintetizó de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Síntesis de 15a: Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH (1.00 g, 2.43 mmol) se disolvió con DCC (0.70 g, 3.33 mmol) en DCM (25 mL) . Oxima pura (0.51 g, 3.58 mmol) y colidina (0.50 mL, 3.58 mmol) se agregaron en una porción y una solución de N-Boc-etilendiamina (0.41 g, 2.56 mmol) en DCM (15 mL) se agregó lentamente. Después de agitar la mezcla por 90 min a TA el precipitado formado se filtró y lo filtrado se lavó con HCl acuoso (0.1 M, 50 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (3 x 25 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo. El sólido crudo se purificó por cromatografía instantánea. La N-boc-N' - (N- fmoc-4-terc-butil-L-aspartoil) -etilendiamina intermediaria se obtuvo como un sólido blanco (0.98 g, 1.77 mmol, 73%).
MS: m/z 554.29 = [M+H]+, (calculado = 554.29).
N-boc-N' - (N-fmoc-4-terc-butil-L-aspartoil) -etilendiamina (0.98 g, 1.77 mmol) se disolvió en TF (15 mL) , Se agregó DBU (0.31 mL) y la solución se agitó por 12 min a TA. La reacción se apagó con AcOH (0.5 mi), se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 15a (0.61 g, 1.77 mmol, 73 % durante 2 estepas) como un sólido blanco.
MS: m/z 332.38 = [M+H]+, (calculado = 332.22).
Síntesis de 15b: Ácido 6-Acetiltiohexanoico (0.37 g, 1.95 mmol) se disolvió en DCM (19.5 mL) y Oxima pura (0.35 g, 2.48 mmol) y se agregó DCC (0.40 g, 1.95 mmol) en una porción. La solución se agitó por 30 min a TA, filtró, y lo filtrado se agregó a una solución de 15a (0.61 g, 1.77 mmol) en DCM (10.5 mL) . Se agregó DIPEA (0.46 mL, 2.66 mmol) a la solución y la reacción se agitó por 2 h a TA. La solución se lavó con H2S04 acuoso (0.1 M, 2 x 30 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04í filtró y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar N-boc-N' - (N-6-acetiltiohexil-4-terc-butil-L-aspartoil) -etilendiamina (0.65 g, 1.30 mmol , 73% durante 2 etapas) como un sólido blanco.
MS: m/z 504.27 = [M+H]+, (calculado = 504.28).
N-boc-N' - (N-6-Acetiltiohexil-4-terc-butil-L-aspartoil) -etilendiamina (0.60 g, 1.18 mmol) se disolvió en TFA (5 mL) y se agregaron TES (0.13 mL) y agua (0.13 mi). La mezcla se agitó por 30 min a TA. El TFA se removió en una corriente de N2/ y el 15b crudo se disolvió en H20/ACN 1:1 y purificó por RP-HPLC.
Rendimiento: 0.39 g, 0.85 mmol (sal de TFA), 72%.
MS: m z 348.25 = [M+H]+, (calculado = 348.16).
Síntesis de 15c: Se disolvió 15b (sal de TFA, 0.38 g, 0.80 mmol) en DMF (5 mL) y se agregaron 4 -nitrofenilcarbonato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) -metilo (0.26 g, 0.88 mmol) y DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol). La suspensión resultante se diluyó con DCM (5 mL) y se agitó por 3 h a TA. Se agregó más DIPEA (0.28 mL 1.6 mmol) y la agitación se continuó por 2 h. El DCM se concentró in vacuo, el residuo diluyó con H20/ACN 3:1 y purificó por RP-HPLC para dar N- (5-metil -2 -oxo-1 , 3 -dioxol-4 - il) -metil-oxocarbonil-N' - (?-6-acetiltiohexil-Z-aspartil) -etilendiamina (0.31 g, 0.62 mmol, 77%) como aceite incoloro.
MS: m/z 504.16 = [M+H]+, (calculado = 504.17).
N- (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) -metil oxocarbonil-N 1 - (?-6-acetiltiohexil-Z-aspartil) -etilen-diamina (150 mg, 0.30 mmol) se disolvió en DCM (17.5 mL) y se agregaron NHS (41 mg, 0.36 mmol), DCC (74 mg, 0.36 mmol) y DMAP (4 mg, 0.03 mmol) en una porción. La reacción se agitó por 1 h a TA y la suspensión resultante filtró. Lo precipitado se lavó con una pequeña cantidad de DCM y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. 15c se purificó por RP-HPLC para dar un aceite incoloro (144 mg, 0.24 mmol, 80%) . MS : m/z 601.18 = [M+H]+, (calculado = 601.18) .
Ejemplo 16 Preparación de perlillas de hidrogel funcionalizado de maleimida 16a 259.3 mg de perlillas de hidrogel secas 14a se incubó por 15 min en 10 mL de 1% de n-propilamina en NMP y subsecuentemente se lavó dos veces con 1% de n-propilamina en NMP y dos veces con 2% de DIPEA en NMP. Se disolvieron 171 mg de maleimida-NH-PEG12-PFE en 1 mL NMP y agregaron a las perlillas lavadas del hidrogel 14a. La suspensión de hidrogel se incubó por 2 h a temperatura ambiente. Las perlillas de hidrogel funcionalizado de maleimida resultantes 16a se lavaron cinco veces cada una con NMP, 20 mM de succinato, 1 mM de Na2EDTA, 0.01% de Tween20, pH 3.0, agua, y con 0.1 % de ácido acético, 0.01% de Tween20.
Ejemplo 17 Síntesis de profármaco de hidrogel de enlazador Lucentis temporal 17c 4.6 mg de Lucentis (representado en el esquema de reacción abajo como Lucent,is-NH2) (460 de 10 mg/mL de Lucentis en 10 mM de histidina, 10% en peso de OÍ, a-trehalosa, 0.01% de Tween20, pH 5.5) se amortiguó intercambiado a 10 mM de fosfato de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio, 140 mM de cloruro de sodio, pH 7.4 y la concentración de Lucentis se ajustó a 16.4 mg/mL. 6 mg de reactivo enlazador 15c se disolvieron en 100 de DMSO para proporcionar una concentración de 100 mM. 1 equivalente molar de reactivo enlazador 15c con relación a la cantidad de Lucentis se agregó a la solución de Lucentis. La mezcla de reacción se mezcló cuidadosamente e incubó por 5 min a temperatura ambiente. Subsecuentemente, 2 equivalentes molares adicionales de reactivo enlazador 15c se agregaron a la solución de Lucentis en 1 equivalente molar por etapas y después de la adición de cada equivalente la mezcla de reacción se incubó por 5 min a temperatura ambiente proporcionando una mezcla de Lucentis no modificado y el monoconj ugado enlazador de Lucentis protegido 17a.
El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6.5 por adición de citrato de sodio 1M, pH 5.0 y se agregó Na2EDTA a una concentración final de 5 mM. Para remover los grupos protectores de 17a se agregó 0.5 M de NH20H (se disolvieron en 10 mM de citrato de sodio, 140 mM de cloruro de sodio, 5 mM de Na2EDTA, pH 6.5) a una concentración final de 45 mM y la reacción de desprotección se incubó a temperatura ambiente por 4 h proporcionando el monoconjugado enlazador de Lucentis 17b. La mezcla de Lucentis y monoconjugado enlazador de Lucentis 17b se amortiguó intercambiada a 10 mM de fosfato de sodio, 2.7 mM cloruro de potasio, 140 mM de cloruro de sodio, 5 mM de Na2EDTA, 0.01% de Tween 20, pH 6.5 y la concentración total de las dos especies de Lucentis se ajustó a 11.8 mg/mL. El contenido del monoconjugado enlazador de Lucentis 17b en la mezcla fue 20% como se determina por ESI-MS. 4 mg de la mezcla de monoconjugado enlazador de Lucentis/Lucentis 17b en 10 mM de fosfato de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio, 140 mM de cloruro de sodio, 5 mM de Na2EDTA, 0.01% de Tween 20, pH 6.5 se agregaron a 1 mg de perlillas de hidrogel funcionalizado de maleimida 16a e incubaron durante la noche a temperatura ambiente proporcionando el profármaco de hidrogel enlazador de Lucentis temporal 17c.
Ejemplo 18 Cinéticas de liberación ín vitro - determinación de vida media in vitro El profármaco de hidrogel enlazador Lucentis 17c (que contiene aproximadamente 1 mg de Lucentis) se lavó cinco veces con 60 mM de fosfato de sodio, 3 mM de Na2EDTA, 0.01% de Tween20, pH 7.4 y finalmente se suspendió en 1 mL del amortiguador mencionado anteriormente. La suspensión se incubó a 37 °C. El amortiguador de la suspensión se intercambió después de diferentes intervalos de tiempo y se analizó por HPLC-SEC a 220 nm. Los picos que corresponden a Lucentis liberado se integraron y el total de Lucentis liberado se trazó contra el tiempo de incubación total. El software de ajuste de curva se aplicó para determinar las velocidades de desdoblamiento de primer orden.
Abreviaturas Ac acetilo ACN acetonitrilo AcOH ácido acético AcOEt acetato de etilo Asp aspartato Bn bencilo Boc t-butiloxicarbonilo DBU 1, 3-diazabiciclo [5. .0] undeceno DCC N, N-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMAP dimetilamino-piridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTT DL ditiotreitol EDC l-Etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida EDTA ácido etilendiaminatetraacético eq equivalente estequiométrico EtOH etanol Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HPLC cromatografía líquida de alta resolución HOBt N-hidroxibenzotriazol iPrOH 2-propanol LCMS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas Mal 3 -maleimidopropilo Maleimida-NH-PEG12 -PFE Ester pentafluorofenilo del ácido N- (3-maleimidopropil) -39-amino-4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19 , 22 , 25 , 28 , 31 , 34 , 37-dodecaoxa-nonatriacontanoico Mal-PEG6-NHS Ester NHS del ácido N-(3-maleimidopropil) -21-amino-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaoxa-heneicosanoico Me metilo MeOAc acetato de metilo MeOH metanol Mmt 4-metoxitritilo MS Espectroscopia de masas/espectro de masas MTBE metil tere . -butiléter PM peso molecular NHS N-hidroxisuccinimida Oxima pura 2 -ciano-2 - (hidroxiimino) acetato de etilo PEG poli (etilenglicol) PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio RP-HPLC cromatografía líquida de lata presión de fase inversa. rpm rondas por minuto TA temperatura ambiente SEC cromatografía de exclusión de tamaño tBu tere-butilo TAN 1 , 5 , 9-triazanonana TCEP clorhidrato de tris (2-carboxietil) fosfina TES trietilsilano TFA ácido trifluoroacético TF tetrahidrofurano TMEDA ?,?,?'?' -tetrametiletilendiamina Trt trifenilmetilo, tritilo TSTU tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio UPLC cromatografía líquida de ultra resolución V volumen Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usarse en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular.
2. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usarse para inyección intraocular.
3. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco ligado a un hidrogel para usarse para inyección intraocular en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una condición ocular.
4. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 1 o 3, en donde la condición ocular es en particular una condición ocular anterior o condición ocular posterior.
5. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 4, en donde la condición ocular anterior se selecciona a partir del grupo que comprende afacia, pseudofacia, astigmatismo, blefaroespasmo, cataratas, tejidos de la conjuntiva, conjuntivitis, enfermedades de la córnea, úlcera de la córnea, síndromes del ojo seco, enfermedades de los párpados, enfermedades del aparato lagrimal, obstrucción del ducto lagrimal, miopía, prebiopia, trastornos de la pupila, trastornos refractivos, glaucoma y estrabismo.
6. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 4, en donde la condición ocular posterior se selecciona a partir del grupo que comprende neuroretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal; uveítis diabética,-histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones causadas por hongos o virales; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa; edema, (tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trauma ocular el cual afecta un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos retínales, tales como central oclusión de la vena retinal, retinopatía diabética (que incluye retinopatía diabética proliferativa) , vitreoretinopatía proliferativa (PVR) , enfermedad oclusiva arterial retinal, desprendimiento retinal, enfermedad retinal uveítica; oftalmía simpatética; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) ; difusión uveal; una condición ocular posterior causada por o influenciada por un tratamiento láser ocular; condiciones oculares posteriores causadas por o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epiretinal, oclusión de la vena retinal ramificada, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal diabética sin retinopatía, retinitis pigmentosa, y glaucoma.
7. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 contenida en un contenedor adecuado para conexión con un dispositivo de inyección.
8. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el hidrogel es un hidrogel biodegradable .
9. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 8, en donde el hidrogel es un hidrogel a base de PEG.
10. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, en donde el profármaco ligado al hidrogel está en forma de perlilla .
11. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las perlillas tienen un diámetro de 1 a 1000 µp?.
12. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el hidrogel es un hidrogel que se puede obtener por un proceso que comprende las etapas de: (a) proporcionar una mezcla que comprende (a- i) al menos un reactivo de cadena principal, en donde al menos un reactivo de cadena principal tiene un peso molecular que varía desde 1 hasta 100 kDa, y comprende al menos tres aminas ( -NH2 y/o -NH-); (a-ii) al menos un reactivo reticulador, en donde al menos un reactivo reticulador tiene un peso molecular que varía desde 6 hasta 40 kDa, al menos un reactivo reticulador que comprende (i) al menos dos grupos carboniloxi (-(C=0)-0- o - 0- (C=0) -) , y adicionalmente (ii) al menos dos grupos terminales funcionales activados seleccionados a partir del grupo que consiste de grupos éster activados, grupos carbamato activados, grupos carbonato activados y grupos tiocarbonato activados, y son a base de PEG que comprende al menos 70% de PEG; y (a-iii) un primer solvente y al menos un segundo solvente, en el cual el segundo solvente es inmiscible en el primer solvente, en una relación en peso de al menos un reactivo de cadena principal con al menos un reactivo reticulador que varía desde 1.99 hasta 99:1; (b) polimerizar la mezcla de la etapa (a) en una polimerización de suspensión a un hidrogel; y (c) opcionalmente desarrollar el hidrogel.
13. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde la mezcla de la etapa (a) comprende además un detergente.
14. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 12 o 13, en donde la polimerización en la etapa (b) es iniciada agregando una base .
15. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la mezcla de la etapa (a) es una emulsión.
16. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde al menos un reactivo de cadena principal se selecciona a partir del grupo que consiste de un compuesto de fórmula (I) B(-(A°)xl - (SP)x2 - A1- P - A2 - Hyp1) , (I) , en donde B es un núcleo de ramificación, SP es una porción espadadora seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-e, P es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y muy preferiblemente al menos 95% de PEG, Hyp1 es una porción que comprende una amina (-NH2 y/o -NH-) o una poliamina que comprende al menos dos aminas (-NH2 y/o -NH-), x es un número entero desde 3 hasta 16, xl, x2 son independientemente de entre sí 0 o 1, siempre que xl es 0, si x2 es 0, A°, A1, A2 son independientemente de entre sí seleccionados a partir del grupo que consiste de O -?-0+-, —í—S—!—, -i-N-Í-, -C-Í-, -?-S—S--, -t-N=N-{-, R1 en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo C1-6; un compuesto de fórmula (II) Hyp2 - A3 - P - A4 - Hyp3 (II) , en donde P es definido como anteriormente en el compuesto de fórmula (I) , Hyp2, Hyp3 son independientemente de entre sí una poliamina que comprende al menos dos aminas (-NH2 y/o -NH-), y A3 y A4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; un compuesto de fórmula (III) P1 - A5 Hyp4 (III) , en donde P1 es una cadena polimérica a base de PEG que comprende al menos 80% de PEG, preferiblemente al menos 85% de PEG, más preferiblemente al menos 90% de PEG y muy preferiblemente al menos 95% de PEG, Hyp4 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH2 y/o -NH) , y A5 se selecciona a partir del grupo que consiste de en donde R1 y Ria son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; y un compuesto de fórmula (IV) , T1 - A6 - Hyp5 (IV) , en donde Hyp5 es una poliamina que comprende al menos tres aminas (-NH2 y/o -NH) , y As se selecciona a partir del grupo que. consiste de O --cH— , —-s-—, -Í-N -, -4-c-i-, - -s— s--, -J-N=N-Í-, i1 en donde R1 y Rla son independientemente de entre sí seleccionados a partir de H y alquilo Ci-6; y T1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-50, alquenilo C2-50 o alquinilo C2-50, en el cual el fragmento es opcionalmente interrumpido por uno o más grupo (s) seleccionados a partir de -NH-, -N (alquilo Ci-4)-, -O-, -S-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)N(alquilo Ci-4)-, -0-C(0)-, -S(0)-, -S(0)2-, heterociclilo de 4 a 7 elementos, fenilo o naftilo .
17. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde Hyp1, Hyp2, Hyp3, Hyp4, y Hyp5 son seleccionadas a partir del grupo que consiste de a una porción de fórmula (e-i) en donde pl es un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente pl es 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) y a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (II) ; a una porción de fórmula (e-ii) en donae p2, p3 y p4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p2 , p3 y p4 son 4, y línea punteada indica la unión reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-iii) (e-iii) en donde p5 hasta pll son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p5 hasta pll son 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal es de fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-iv) (e-iv) en donde pl2 a p26 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente pl2 a p26 son 4, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el armazón tiene una estructura de la fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-v) (e-v) en p27 y p28 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero desde 1 hasta 5, preferiblemente p27 y p28 son 4, q es un número entero desde 1 hasta 8, preferiblemente q es 2 o 6 y muy preferiblemente 1 es 6, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-vi) en donde p29 y p30 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p29 y p30 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene la estructura de fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-vii) en donde p31 a p36 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p31 a p36 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; a una porción de fórmula (e-viii) en donde p37 a p50 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p37 a p50 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; y a una porción de fórmula (e-ix) : en donde p51 a p80 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros un número entero desde 2 hasta 5, preferiblemente p51 a p80 son 3, y la línea punteada indica la unión a A2 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (I) , a A3 o A4 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (II) , a A5 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (III) y a A6 si el reactivo de cadena principal tiene una estructura de la fórmula (IV) ; y en donde las porciones (e-i) hasta (e-v) pueden en cada centro quiral estar en ya sea la configuración R- o S-, preferiblemente, todos los centros quirales de una porción (e-i) hasta (e-v) están en la misma configuración.
18. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde el reactivo de cadena principal es un compuesto de fórmula (I) .
19. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, donde el núcleo de ramificación B se selecciona a partir de las siguientes estructuras: ??? en donde las líneas punteadas indican la unión a A° o, si xl y x2 son ambos 0 , a A1 , t es 1 o 2; preferiblemente t es 1, v es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14; preferiblemente, v es 2, 3, 4, 5, 6; más preferiblemente, v es 2, 4 o 6; muy preferiblemente, v es 2.
20. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde B es de fórmula (a-xiv) .
21. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en donde A° es
22. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, en donde xl y x2 son 0.
23. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, en donde P tiene la estructura de fórmula (c-i) : preferiblemente n varía desde 20 hasta 700 y muy preferiblemente n varía desde 20 hasta 250.
24. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23, en donde la porción - A2 - Hyp1 es una porción de la fórmula en donde la línea punteada indica la unión a P; y E1 se selecciona a partir de las fórmulas (e-i) hasta (e-ix) .
25. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 24, en donde el reactivo de cadena principal tiene la siguiente fórmula : en donde n varía desde 10 hasta 40, preferiblemente desde 10 hasta 30, más preferiblemente desde 10 hasta 20.
26. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 25, en donde el reactivo de cadena principal está presente en la forma de su sal acídica.
27. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 26, en donde el reactivo reticulador es un compuesto de fórmula (V) : (V) , en donde D1, D2, D3 y D4 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionado a partir del grupo que comprende 0, NR5,S y CR5R5A; R1, RLA, R2, R2, R3, R3A, R4 , R A, R5 y R5A son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente de los otros seleccionado a partir del grupo que comprende H y alquilo Ci-6; opcionalmente , uno o más del (los) par (es) R1/RLA, R /R A, R3/R3A, R4/R4A, R72, R3/R4, RLA/R2A, y R3A/R A forman un enlace químico o están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-8 o para formar un anillo A o están unidos en conjunto con el átomo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 7 elementos o heterobiciclilo de 8 hasta 11 elementos o adamantilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; m varía desde 120 hasta 920, preferiblemente desde 120 hasta 460 y más preferiblemente desde 120 hasta 230; rl , r2 , r7, r8 son independientemente 0 o 1; r3 , r6 son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r4 , r5 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; si, s2 son independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ; Y1, Y2 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro seleccionados a partir de las fórmulas (f-i) hasta (f-vi): en donde las líneas punteadas indican la unión al resto de la molécula, b es 1 , 2 , 3 o 4 XH es Cl, Br, I, o F.
28. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 27, en donde el reactivo reticulador es un compuesto de fórmulas (V-l) hasta (V-53) : ?? ?? ??? ?? (V-53) en aonae cada reactivo reticulador puede estar en la for mezcla racémica, donde sea aplicable; m varía desde 120 hasta 920, preferiblemente desde 120 hasta 460 y más preferiblemente desde 120 hasta 230; Y1, Y2 son idénticos o diferentes y cada uno es independientemente del otro seleccionados a partir de las fórmulas (f-i) hasta (f-vi) : en donde las líneas punteadas indican la unión al resto de la molécula, b es 1, 2, 3 o 4 XH es Cl, Br, J, o F.
29. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 28, en donde el hidrogel obtenido a partir de la polimerización es un artículo configurado.
30. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 29, en donde el hidrogel está en la forma de perlillas de micropartículas que tienen un diámetro 1 a 500 micrómetros.
31. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el profármaco ligado al hidrogel comprende una porción biológicamente activa seleccionado a partir del grupo que consiste de anestésicos y analgésicos, antialergénicos, antihistaminas , agentes antiinflamatorios, agentes anticáncer, antibióticos, antiinfectivos, antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes anti -virales , agentes inminentes de la movilidad/transporte celular, fármacos antiglaucoma, antihipertensivos, descongestionantes, modificadores de la respuesta inmunológica, agentes inmunosupresores , péptidos y proteínas, compuestos esteroideos (esteroides) , esteroides de baja solubilidad, inhibidores de anhidriza carbónica, agentes de terapia de gen, agentes secuestrantes, reductores, agentes antipermeabilidad, compuestos antisentido, agentes antiproliferativos , anticuerpos y conjugados de anticuerpo, potenciadores del flujo sanguíneo, agentes antiparasíticos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, nutrientes y vitaminas, inhibidores enzimáticos, antioxidantes, fármacos anticataratas, inhibidores de aldosa reductasa, citoprotectores , citocinas, inhibidores de citocina y protectores de citocina, bloqueadores UV, estabilizadores de células mástil, y agentes antineovasculares tales como agentes antiangiogénicos como inhibidores de metaloproteasa de matriz y moduladores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , neuroprotectores, mióticos y anti-colinesterasa, midriáticos, terapias para ojo seco/lágrima artificial, anti-TNFa, antagonistas del receptor IL-1, inhibidores de la proteína cinasa C-ß, análogos de somatostatina y simpatomiméticos .
32. Un dispositivo de suministro oftálmico caracterizado porque que comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 31.
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