CN111840222B - 一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法，具体涉及一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束、聚合单体、交联共聚物得到的交联高分子水凝胶所形成的角膜接触镜。本发明通过薄膜水化法，先将药物包封于聚合物胶束中，再利用光聚合或者热固化法，将载药胶束加载角膜接触镜之中。本发明制备的载药角膜接触镜利用胶束包裹药物延长释放的特性，延长药物于载药角膜接触镜中的释放时间，提高药物的眼部生物利用度，用于治疗青光眼。

Description

一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法，具体涉及通过紫外光或热引发固化得到的可用于青光眼治疗的胶束内含载药角膜接触镜及其制备方法，该载药角膜接触镜能显著提高生物利用度，用于治疗青光眼。
背景技术
青光眼是一种慢性视神经病变，全球发病人数大约在6050万人，因病导致失明人数达850万。青光眼已经成为继白内障后第二大导致失明的原因。据世界卫生组织估计，到2020年，因青光眼导致失明的病例数量将增至1200万。目前，高眼压(IOP)仍被公认为是青光眼病情发展的主要危险因素，降低眼压会延缓青光眼性视神经病变的进展。
由于泪液，眨眼，鼻泪管排泄，角膜屏障等众多生理和解剖因素，传统滴眼剂的生物利用度只有不到5％。因此，为了获得期望药物治疗浓度，必须频繁给药。对于青光眼这类需要长期治疗的慢性疾病而言，这大大降低了病人的顺应性。鉴于此，我们迫切的需要开发一种更合适的眼用制剂。角膜接触镜是一种戴在眼球角膜上，用以矫正视力或保护眼睛的镜片。通过角膜接触镜方式给药治疗疾病，不仅不影响患者正常工作和生活，而且显著提高了药物的眼部生物利用度，近年来得到了广泛的关注，被认为是治疗前房眼部疾病最合适的眼部药物传递系统。
噻吗洛尔是一种非选择性β-受体阻滞剂，在所有β-受体阻滞剂中噻吗洛尔作用最强，是已知最强的β-肾上腺素受体阻滞剂，其作用强度为普萘洛尔的8 倍。对于青光眼，特别是原发性开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。其机制普遍认为是通过与睫状突细胞内的β-肾上腺素能受体进行结合，减少环磷酸腺苷浓度而使房水产生减少，从而达到降眼压效果。1978年，美国FDA 批准噻吗洛尔用于青光眼的治疗，并在日本东京都二十三届国际眼科青光眼专题学术会议上，噻吗洛尔被推选为治疗青光眼的首选药。
拉坦前列腺素属于异丙酯类前列腺素衍生物之一，该药物主要是通过增加葡萄膜巩膜途径的房水引流来达到降低眼压的目的。拉坦前列素是青光眼的一线治疗药物，它是治疗青光眼的一线药物，并且在治疗剂量时表现出最小的全身或局部毒性。
毛果芸香碱属于M胆碱受体激动剂，该药可以收缩睫状肌而引起小梁网眼张开，促使房水外流管道开放，增加房水外流，从而降低眼压。
地匹福林属于肾上腺受体激动剂，通过减少房水生成和增加房水经小梁网的外流发挥药效。该药的角膜通透性是肾上腺素受体17倍，能更好的渗入前房，易于吸收。
浸润法，分子印迹法，超临界流体法，纳米载体加载法是角膜接触镜载药的主要方法。浸润法，分子印迹法，超临界流体法均存在很多缺陷。而纳米载体加载法制备的纳米制剂用于眼部药物传递具有许多优点，包括药物溶解度和稳定性的改善，药物靶向，可控的药物释放和高的药物渗透性等。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种胶束内含型载药角膜接触镜，该角膜接触镜能显著提高生物利用度。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明涉及一种胶束内含型载药角膜接触镜，所述的载药角膜接触镜为包含一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束、聚合物单体、交联剂和引发剂得到的交联高分子水凝胶所形成的角膜接触镜。
按重量百分比计，各组成成分占水凝胶的重量百分比为：药物的聚合物胶束 5％-50％，聚合物单体45％-90％，交联剂0.5％-5％，引发剂0.5％-5％。
优选地，按重量百分比计，各组成成分占水凝胶的重量百分比为：药物的聚合物胶束20％-45％,聚合物单体50％-75％,交联剂1％-2.5％,引发剂1％-2.5％。
所述的治疗青光眼药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:3-100，优选为重量比1:5-15。
本发明所述的治疗青光眼药物的聚合物胶束中，可以为每个胶束只装载一种药物，混合后得到多种药物的混合胶束，或者是一个胶束同时共载多种药物，优选为一个胶束同时共载多种药物。
其中，所述的治疗青光眼的药物为肾上腺素受体激动剂，碳酸酐酶抑制剂，β受体阻断剂，前列腺素类药物或缩瞳剂中的一种或几种。
所述的肾上腺素受体激动剂选自溴莫尼定、地匹福林中的一种或几种；
所述的碳酸酐酶抑制剂选自乙酰唑胺、布林佐胺、杜噻酰胺中的一种或几种；
所述的β受体阻断剂选自卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔中的一种或几种；
所述的前列腺素类药物选自贝美前列腺素、拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、乌诺前列腺素中的一种或几种；
进一步地，所述的药物为前列腺素类药物和β受体阻断剂组合，优选为拉坦前列腺素和噻吗洛尔的组合，噻吗洛尔和曲伏前列腺素的组合。
所述的前列腺素类药物和β受体阻断剂的重量比为：1：10-500，优选为：1： 50-200。
所述的聚合物胶束材料为可以形成胶束的PEG化聚合物；所述的PEG化聚合物选自PEG-PLA、PEG-PLG、PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG-PLL中的一种或几种，优选为PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL中的一种或几种。
所述的聚合物胶束材料总分子量3000-50000，优选为4400-10000。
进一步地，PEG分子量为2000-5000，聚合物的分子量为1000-45000，优选为2400-5000。
进一步地，所述的PEG化聚合物选自：PEG2000-PLA2400、PEG2000-PLGA4000、 PEG2000-PCL4000。
所述的聚合物单体为甲基丙烯酸-2-羟乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，N-乙烯基酰胺，二甲基丙烯基酰胺，三甲基丙烯酰氧基丙基三-(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，可聚合乙烯基团的含硅氧烷的化合物中的一种或几种。优选为甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的组合，甲基丙烯酸-2-羟乙酯和三甲基丙烯酰氧基丙基三-(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的组合。
所述的交联剂为二或三(甲基)丙烯酸多元醇酯的聚合物体系，选自二甲基丙烯酸乙二酯、三甲基丙烯酸乙二酯、二甲基丙烯酸丙二醇，优选为二甲基丙烯酸乙二酯。
所述的引发剂为光引发剂或热引发剂，选自Darocur1173、偶氮二异丁腈中的一种。
本发明还提供了所述的胶束内含型载药角膜接触镜的制备方法，包括如下步骤：
(1)药物聚合物胶束的制备；
(2)将聚合物单体、交联剂、药物聚合物胶束和引发剂混合均匀，注入模具中，用紫外光或加热引发固化，得到交联高分子水凝胶所形成的角膜接触镜。
其中，步骤(1)中，通过薄膜水合制备治疗青光眼的药物(如噻吗洛尔和拉坦前列素)负载的聚合物(如PEG-PLA)胶束，药物与聚合物胶束材料的重量百分组成为1:3-100。
制备工艺如下：将治疗青光眼的药物(如噻吗洛尔和拉坦前列素)与聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
步骤(2)中，按重量百分比计，各组成成分占水凝胶的重量百分比为聚合物胶束5％-50％，，聚合物单体45％-90％，交联剂0.5％-5％，引发剂0.5-5％。
技术效果：
本发明涉及的一种胶束内含型载药角膜接触镜及其制备方法具有如下技术优点：
1)本发明的载药角膜接触镜是由聚合物单体、交联剂、一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束和引发剂聚合得到的交联高分子水凝胶，胶束粒径小且均匀不影响角膜接触镜透光率。
2)加入的一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束可以延长药物释放，从而改变药物从角膜接触镜中的释放情况。
3)本发明涉及的载药角膜接触镜是将一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束加入到聚合物单体中，使药物分子先从胶束中扩散，再从角膜接触镜骨架中释放，可以有效延缓药物释放，增加药物与载体材料的相容性，延长药物于载药角膜接触镜中的释放时间，显著提高生物利用度。
4)本发明的载药角膜接触镜有效增加了药物在眼部的滞留时间，增加了药物的生物利用度。
5)本发明涉及的载药角膜接触镜可通过改变胶束的载药量和加入量，控制角膜接触镜中药物的含量，制备工艺简单、易控。
附图说明
图1为原料药，双载噻吗洛尔和拉坦前列素PEG2000-PLA2400胶束和实施例4的载药角膜接触镜的累积释放。
A：噻吗洛尔B：拉坦前列素
图2为胶束内含型载药角膜接触镜(100μg噻吗洛尔和1μg拉坦前列素) 和(B)滴眼液滴注(250μg噻吗洛尔和2.5μg拉坦前列素)后的泪液中药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明涉及载药角膜接触镜，载药角膜接触镜是由聚合物单体、交联剂、载一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束和引发剂聚合得到的交联高分子水凝胶。
(1)聚合物胶束材料：PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL等可以形成胶束的PEG化聚合物，分子量3000-50000。
(2)聚合物单体：甲基丙烯酸-2-羟乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，N-乙烯基酰胺，二甲基丙烯基酰胺，可聚合乙烯基团的含硅氧烷的化合物。
(3)交联剂：二或三(甲基)丙烯酸多元醇酯的聚合物体系。
本发明涉及一种可用于青光眼治疗的胶束内含型载药角膜接触镜的制备方法是将聚合单体、交联剂、聚合物胶束和引发剂混合均匀，注入模具中，用紫外光或加热引发固化，脱模后浸入溶剂中，除去未反应的单体，得到交联高分子水凝胶角膜接触镜。
加载的药物可以是肾上腺素受体激动剂，碳酸酐酶抑制剂，β受体阻断剂，前列腺素类药物和缩瞳剂。如噻吗洛尔和拉坦前列腺素，但不受限于所述治疗青光眼的药物，特征是眼科用药。加载的可以是每个胶束只装载一种药物，混合后得到多种药物的混合胶束，或者是一个胶束同时共载多种药物，优选为一个胶束同时共载多种药物。所提到的加载聚合物材料可以是PEG-PLA、PEG-PLGA、 PEG-PCL等可以形成胶束的PEG化聚合物，但不受限制于PEG类，特征是能形成胶束的材料。
透光率测量：
使用UV-vis分光光度计测量胶束负载透镜的透光率。角膜接触镜样品在模拟泪液(STF，6.78克/升NaCl，2.18克/升NaHCO3,1.38克/升KCl，0.084克/ 升，CaCl2·2H2O，pH7.4)中水合，然后安装在石英比色皿的内表面。测量635nm 的波长范围内角膜接触镜透光率。
含水量测量：
将聚合的角膜接触镜在室温下在干燥状态下放置24小时测定角膜接触镜质量W1，并将干燥的影响眼镜置于模拟泪液中平衡24小时测定角膜接触镜的重量为W2。每个镜片的含水量(Water content)计算如下：Water content％＝(W2–W1) /W1×100
释放测定
利用垂直扩散池进行噻吗洛尔和拉坦前列素从胶束内含型载药角膜接触镜中的释放研究。将透析膜(分子量8000-14000)置于扩散池的两个隔室之间。然后，将镜片随后安装在靠近供给池的透析膜上。供体室加入1ml人工泪液。向接收室中装入7ml人工泪液并以35℃，50rpm搅拌。每隔一段时间，从接收室中取出1ml人工泪液。测定药物浓度。
实施案例1胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与30mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.9g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.5g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.025g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.025g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365 nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜。透光率90.2％，含水量30.4％。
参考如上制备方法，改变步骤(1)中聚合物胶束材料种类制备的胶束内含型载药角膜接触镜的透光率和含水量变化如下：
表1为不同种类的聚合物胶束材料对最终得到的胶束内含型载药角膜接触镜的透光率和含水量影响。
Figure BDA0002025292690000051
从不同胶束聚合物材料的筛选结果来看，采用不同种类，不同分子量的聚合物胶束材料均可使载药角膜接触镜的透光率达84％以上，其含水量达25％以上，而采用PEG2000-PLA2400制备的最终胶束内含型角膜接触镜的含水量可达30％以上，同时其透光率可达90％以上，较其他两种材料高，因此，本发明选择PEG2000-PLA2400，作为最优的聚合物胶束材料。
实施案例2胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与50mg PEG2000-PLA2400 聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm. 滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.9g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.5g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.025g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.025g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365 nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜。透光率92.2％，含水量26.4％。
实施案例3胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.9g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.05g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的PEG2000-PLA2400胶束，加入0.032g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.025 g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜得到水凝胶角膜接触镜。透光率92.4％，含水量31.2％。
实施案例3胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.20g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.025g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.025g的 Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜得到水凝胶角膜接触镜。透光率92.9％，含水量33.5％。
实施案例4胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.23g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005g的 Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜得到水凝胶角膜接触镜。透光率96.1％，含水量36.7％。
实施案例5胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.4g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯和0.35g N-乙烯基吡咯烷酮，加入 0.23g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，透光率90.3％，含水量41％。
实施案例6胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.4g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯和0.35g三甲基丙烯酰氧基丙基三 (三甲基甲硅烷氧基)硅烷，加入0.23g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，透光率91.2％，含水量23％。
实施案例7胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.23g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005g的Darocur 1173作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365 nm的紫外灯下固化60min，得到水凝胶角膜接触镜，透光率93.4％，含水量32％。
实施案例8胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.23g载噻吗洛尔和拉坦前列腺素的胶束，加入0.01g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.01g的AIBN 作引发剂，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在温度70℃下反应12h，得到水凝胶角膜接触镜，透光率92.8％，含水量30％。
实施案例9胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.23g载噻吗洛尔和曲伏前列腺素的PEG2000-PLA2400胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005 g的Darocur1173，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化30min，得到水凝胶角膜接触镜，透光率92.3％，含水量33％。
实施案例10胶束内含型载药角膜接触镜的制备
(1)聚合物胶束制备
将噻吗洛尔，和拉坦前列素总药物10mg(1:10)与150mg PEG2000-PLA2400聚合物胶束材料溶解在乙腈中。在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜。将均匀薄膜在去离子水中水合，在20-60℃适度旋转，然后通过0.22μm.滤膜过滤除去大颗粒。
(2)含药胶束接触镜的制备
称取0.75g单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯，加入0.23g毛果芸香碱的胶束，加入0.015g的二甲基丙烯酸乙二酯为交联剂，0.005g的Darocur 1173，搅拌均匀，脱气后，加到聚丙烯角膜接触镜模具中，在波长365nm的紫外灯下固化 30min，得到水凝胶角膜接触镜，透光率91.7％，含水量36％.2％。
实施案例11
实施例4为最优处方，采用实施案例4制备的角膜接触镜样品，进行体外药物释放实验。同时进行了噻吗洛尔溶液和拉坦前列素溶液(剂量分别相当于100 μg和1μg)和双载噻吗洛尔和拉坦前列素PEG2000-PLA2400胶束(剂量为20μl) 的体外释放研究以评价释放机制。结果如图1所示，与溶液和胶束相比，载药角膜接触镜中噻吗洛尔和拉坦前列腺素均释放缓慢，释放持续时间分别延长至144 小时和120小时，具有明显的缓释特征。
实施案例12
采用实施案例4制备的角膜接触镜样品(1000μg噻吗洛尔和1μg拉坦前列腺素)，进行眼内药物释放实验。将测试的兔子如下分成两组，每组4只：
对照组:0.5％噻吗洛尔和0.005％拉坦前列腺素滴眼液(2500μg噻吗洛尔和1 000μg拉坦前列腺素)
受试组：胶束内含型载药角膜接触镜
统一使用右眼给药。在不同时间下，使用玻璃毛细管收集5μl泪液，然后加入200μl甲醇沉淀蛋白。将混合物离心(10,000rpm，10分钟)，将上清液进样测定，结果如图2所示。相关药动学参数如表1所示。角膜接触镜中噻吗洛尔和拉坦前列素的生物利用度分别是滴眼液的2.2和7.3倍。角膜接触镜中噻吗洛尔和拉坦前列素的平均停留时间分别是滴眼液的79.6倍和122.2倍。这些结果表明，与滴眼液相比，胶束内含型载药角膜接触镜显著延长了药物在泪液滞留时间，提高了药物的生物利用度。
表2胶束内含型载药角膜接触镜和滴眼液中噻吗洛尔和拉坦前列素的泪液药代动力学参数
Figure BDA0002025292690000081
Figure BDA0002025292690000091
(生物利用度倍数计算＝接触镜中药物AUC*滴眼剂给药剂量/滴眼剂中药物AUC*接触镜中给药剂量)
(平均停留时间倍数计算＝接触镜中药物MRT/滴眼剂中MRT)。

Claims (20)

1. 一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的载药角膜接触镜为包含一种或多种治疗青光眼药物的聚合物胶束、聚合物单体、交联剂和引发剂得到的交联高分子水凝胶所形成的角膜接触镜，按重量百分比计，所述的各组成成分占水凝胶的重量百分比为：药物的聚合物胶束5%-50%，聚合物单体45%-90% ，交联剂0.5%-5%，引发剂0.5%-5%；所述的聚合物胶束的材料为能形成胶束的PEG化聚合物；所述的PEG化聚合物选自PEG-PLA、PEG-PLG、PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG-PLL中的一种或几种，并通过薄膜水合制备药物的聚合物胶束，制备方法包括如下步骤：
（1）药物聚合物胶束的制备；
将药物与聚合物胶束材料溶解在乙腈中,在真空旋转蒸发下形成烧瓶壁上的薄层均匀薄膜,将均匀薄膜在去离子水中水合,在20-60℃旋转,滤膜过滤除去大颗粒;
（2）将聚合物单体、交联剂、药物聚合物胶束和引发剂混合均匀，注入模具中，用紫外光或加热引发固化，得到交联高分子水凝胶所形成的角膜接触镜。
2.根据权利要求1所述的胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，各组成成分占水凝胶的重量百比为：药物的聚合物胶束20%-45%，聚合物单体 50%-75%，交联剂 1%-2.5%，引发剂1%-2.5%。
3.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的聚合物胶束的材料为PEG-PLG，PEG-PLA，PEG-PLGA中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的聚合物胶束材料分子量3000-50000。
5.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的聚合物胶束材料分子量为4400-10000。
6.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的聚合物胶束材料选自：PEG2000-PLA2400、PEG2000-PLGA4000、PEG2000-PCL4000。
7.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:3-100。
8.根据权利要求4所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:3-100。
9.根据权利要求5所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:3-100。
10.根据权利要求6所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:3-100。
11.根据权利要求1或2所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，药物与聚合物胶束材料的重量比为：1:5-15。
12.根据权利要求4所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:5-15。
13.根据权利要求5所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:5-15。
14.根据权利要求6所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束包含治疗青光眼的药物和聚合物胶束材料，且药物与聚合物胶束材料的重量比为1:5-15。
15.根据权利要求1所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，药物为肾上腺素受体激动剂，碳酸酐酶抑制剂，β受体阻断剂，前列腺素类药物或缩瞳剂中的一种或几种；
所述的肾上腺素受体激动剂选自溴莫尼定、地匹福林中的一种或几种；
所述的碳酸酐酶抑制剂选自乙酰唑胺、布林佐胺、杜噻酰胺中的一种或几种；
所述的β受体阻断剂选自卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔中的一种或几种；
所述的前列腺素类药物选自贝美前列腺素、拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、乌诺前列腺素中的一种或几种。
16.根据权利要求15所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物为前列腺素类药物和β受体阻断剂组合。
17.根据权利要求15所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物为拉坦前列腺素和噻吗洛尔的组合，噻吗洛尔和曲伏前列腺素的组合，其重量比为：1：10-500。
18.根据权利要求15所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物为拉坦前列腺素和噻吗洛尔的组合，噻吗洛尔和曲伏前列腺素的组合，其重量比为：1：50-200。
19.根据权利要求1所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的聚合物单体为甲基丙烯酸-2-羟乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，N-乙烯基酰胺，二甲基丙烯基酰胺，可聚合乙烯基团的含硅氧烷的化合物中的一种或几种的混合物；所述的交联剂为二甲基丙烯酸多元醇酯或三甲基丙烯酸多元醇酯的聚合物体系；所述的引发剂为Darocur1173、偶氮二异丁腈中的一种。
20.根据权利要求1所述的一种胶束内含型载药角膜接触镜，其特征在于，所述的药物的聚合物胶束中，可以是每个胶束只装载一种药物，混合后得到多种药物的混合胶束，或者是一个胶束同时共载多种药物。
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