CN109985025B - 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 - Google Patents

具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，具体涉及将一种或多种药物制备的具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统。所述的眼部缓释给药系统包括外层和内层，所述的外层包含聚合物基质，内层包含药学活性化合物、聚合物基质。外层的聚合物基质通过界面聚合反应与内层的聚合物基质共价连接或物理地嵌入所述聚合物基质的外层。内层的聚合物基质可以包含至少两种类型的聚合物，其中，一种聚合物基质用于提供至少一种药学活性化合物的可调控释放，而其它聚合物基质用于提供至少一种药学活性化合物的pH依赖性释放。该系统将药物递送到有需要的患者眼部，具有pH触发且可调控的缓慢释放药物特征。

Description

具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，具体涉及将一种或多种药物制备的具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，该系统将药物递送到有需要的患者眼部，具有pH触发且可调控的缓慢释放药物特征。
背景技术
局部给药是最常见且最容易被病患接受的眼部药物给药途径，具有使用简便和经济实惠的优点，所以常用于临床上的前段疾病的治疗，如青光眼，干眼症，沙眼，也有一些研究证明药物可以通过局部给药、到达眼底部。目前约90％的眼药水以这种方式给药。然而，作为滴眼剂给药，由于存在眼部静态和动态屏障，通常具有低于5％的生物利用度，因此需要频繁给药以维持药物治疗窗。目前，市面上近乎有75％的滴眼液被推荐使用3次/日，甚至更多次，这对患者来说是一个很大的挑战。迄今为止，已经有几种策略被用于提高眼用药物的生物利用度，包括常规或原位凝胶，眼部乳液，穹式插入物，离子交换树脂和接触镜。其中，接触镜由于可明显改善的角膜前药物滞留时间引起了广泛关注，文献报道其有50％以上的生物利用度。简单的“浸泡和释放”，即将上市的接触镜浸入药物溶液中，常用于接触镜的载药，然而采用这种载药方法通常药物释放不超过2小时，突释较大。同时由于接触镜材料和大多数眼科药物的亲和力低，载药量不足也是待解决的核心问题。
在过去的几十年中，已经有很多方法被应用到控制药物从接触镜中的释放，包括维生素E屏障，分子印迹，微/纳米粒子包裹，多层接触镜。其中，多层接触镜能够显著改善药物在前角膜停留时间，容易定制药物负载，且接触镜性质变化较小。多层接触镜首先由JosephB.Ciolino设计，将含环丙沙星的PLGA(聚[乳酸-共-乙醇酸])膜嵌入到pHEMA中。体外释放研究显示药物以零级动力学释放超过4周，且此类接触镜抑制金黄色葡萄球菌长达28天。然而，虽然多层接触镜解决了接触镜的药物负载和药物持续释放问题，但由于所有上市的接触镜均在护理液中储存，并且在接触镜制造过程中需要清洗操作，这导致多层接触镜中装载的药物会过早地释放，不能满足实际生产需求。
发明内容
本发明所解决的技术问题是为了克服现有技术的缺陷，提供一种新型pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，该系统具有pH触发且可调控的缓慢释放药物特征。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明所述的pH触发眼部缓释递药系统包括外层和内层，所述的外层包含聚合物基质，内层包含药学活性化合物、聚合物基质。外层的聚合物基质通过界面聚合反应与内层的聚合物基质共价连接或物理地嵌入所述聚合物基质的外层。
所述的外层的聚合物基质是通过交联获得的聚合物，所述的聚合物选自:甲基丙烯酸羟乙酯，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，交联使用的交联剂为：聚乙二醇(200)二甲基丙烯酸酯(PEG200DMA)，二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)，四甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)，N，N'-亚甲基双丙烯酰胺和聚乙二醇600二甲基丙烯酸酯(PEG600DMA)，优选为：二甲基丙烯酸乙二醇酯。
所述外层聚合物基质的透光率高于90％。
所述的内层的聚合物基质可以包含至少两种类型的聚合物，其中，一种聚合物基质用于提供至少一种药学活性化合物的可调控释放，而其它聚合物基质用于提供至少一种药学活性化合物的pH依赖性释放。
其中，所述的用于提供至少一种药学活性化合物的可调控释放的聚合物基质选自：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种；
所述的用于提供药物的pH依赖性释放的聚合物基质选自丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸酐或甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯中的一种或几种；
所述内层中，药学活性化合物占内层总质量的0.5％-95％，聚合物基质占内层总质量的5％-99.5％；
内层的聚合物基质中，pH依赖性释放调控聚合物的比例应占内层基质中聚合物比例的10％-100％。当pH依赖性释放调控聚合物为丙烯酸，甲基丙烯酸时，其占内层基质中聚合物比例的10％-100％，当pH依赖性释放调控聚合物为马来酸酐或甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯时，其占内层基质中聚合物比例的30-100％。
内层聚合物基质为调控释放的聚合物和pH依赖性释放调控聚合物的组合物：选自乙基纤维素和尤特奇，醋酸纤维素和尤特奇，乙基纤维素和马来酸酐，玉米阮和尤特奇的组合物。
递药系统的内层基质的厚度为10um-1000um，当内层基质的厚度在10-200um时药物释放持续时间在1天-1周；当内层基质的厚度在200-600um时药物释放持续时间在1周-2周；内层基质的厚度在600-1000um时药物释放持续时间在2周-1月时间。
所述的药学活性化合物选自：抗青光眼药物，碳酸酐酶抑制剂，副交感神经药，前列腺素和降血脂，抗微生物剂，抗炎剂，防止改变过敏反应的药剂，肥大细胞稳定剂，睫状肌麻痹，散瞳样等，凝血酶抑制剂；抗血栓形成溶栓剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管扩张剂；抗高血压药；抗生素，抗真菌剂和抗病毒药物；表面糖蛋白受体抑制剂；抗血小板药；抗有丝分裂；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂；反义核苷酸；抗代谢物；抗增生剂(包括抗血管发生剂)；抗癌化学治疗剂和抗炎药中的一种或几种；
本发明所述的眼部缓释递药系统为接触镜和人工及晶体其中之一。
本发明可以根据不同疾病，不同药物的需求，制备不同释放时间和不同PH敏感的眼部缓释给药系统。
所述pH触发眼部缓释递药系统可以放入至少一个眼睛的眼眶，眼睑，眼周，眼前或眼后部分，也可以放入在哺乳动物的患病区域。
根据本文实施例中的眼部医疗新型pH触发眼部缓释递药系统，可以包括一个或多个性质。所述的pH触发眼部缓释递药系统可以同时具有与外层聚合物基质和内层聚合物基质相关联的特性参数。
在一个实施方案中，新型pH触发眼部缓释递药系统中的内层聚合物基质包含至少一种治疗活性化合物，并且内层聚合物基质被化学修饰以提供至少一种药学活性化合物的可调控释放。
该给药系统的内层中可以包含一种或多种占内层总质量的0.5％至95％质量比的药学活性化合物。
进一步地，
本发明的一个实施例中，包含在内层聚合物基质中的药学活性化合物可以在内层聚合物基质内部或表层。
在一个典型的实施方案中，内层聚合物基质可用至少一种药学活性化合物浸渍。
该眼部缓释递药系统的外层聚合物基质可以是透明的。
在一个实施方案中，该递药系统中的内层聚合物基质被化学修饰以改变该递药系统的特性，或仅仅是该内层聚合物基质的特性。此外，外层和内层之间的界面聚合反应也可以改变外层聚合物基质层的特性。
本发明中所述的眼部缓释递药系统的设计可能涉及以下非限制性标准：
1)在一些情况下，当此医用系统用于控制一种或多种药学活性化合物的递送时，可通过改变尺寸，极性和/或疏水/亲水平衡的特定聚合物来设计外层。此外，在一些情况下，当该系统用作透镜时，聚合物应设计成透明和/或改变折射率。
2)在其他情况下，当医用体系被设计成降低外层聚合物基质的粘性时，则内层聚合物基质被设计成掺入可以提供疏水性基质的聚合物。
包含在内层聚合物基质中的药物活性化合物可以是抗青光眼药物，碳酸酐酶抑制剂，副交感神经药，前列腺素和降血脂，抗微生物剂，抗炎剂，防止改变过敏反应的药剂，肥大细胞稳定剂，睫状肌麻痹，散瞳样等，凝血酶抑制剂；抗血栓形成溶栓剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管扩张剂；抗高血压药；抗生素(如四环素，金霉素，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，短杆菌肽，头孢氨苄，土霉素，氯霉素，利福平，环丙沙星，妥布霉素，庆大霉素，红霉素，青霉素，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺乙酰胺，磺胺咪唑，丙酸钠)，抗真菌剂(如两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药物(如艾司西定三氟胸苷，阿昔洛韦，甘哌昔洛韦，干扰素)；表面糖蛋白受体抑制剂；抗血小板药；抗有丝分裂；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂；反义核苷酸；抗代谢物；抗增生剂(包括抗血管发生剂)；抗癌化学治疗剂；抗炎药(如氢化可的松，醋酸氢化可的松，21-磷酸地塞米松，氟轻松，甲基泼尼松龙，21-磷酸泼尼松龙，醋酸泼尼松龙，氟代甲砜，倍他米松，曲安奈德)。非甾体抗炎药(NSAIDs)(如水杨酸酯，吲哚美辛，布洛芬，双氯芬酸，氟比洛芬，吡罗昔康吲哚美辛，布洛芬，纳摩班仑，吡罗昔康和萘丁美酮)。考虑与本发明的泪液植入物一起使用的这种抗炎类固醇的实例包括曲安奈德(通用名)和皮质类固醇，其包括例如曲安奈德，地塞米松，氟轻松，可的松，泼尼松龙，氟虫酮及其衍生物)；抗过敏原(如色原酸钠，安曲唑啉，甲吡啶，氯苯那敏，西替利嗪，吡拉明，丙苯胺等)；抗增殖剂(如1,3-顺式视黄酸，5-氟尿嘧啶，紫杉醇，雷帕霉素，丝裂霉素C和顺铂)；减充血剂(如去氧肾上腺素，萘唑啉，四氢吡嗪)；微绒毛和抗胆碱酯酶(如毛果芸香碱，水杨酸酯，卡巴胆碱，乙酰胆碱氯化物，毒扁豆碱，埃赛烯，氟磷酸二异丙酯，磷酸碘，溴化镉)；抗肿瘤药物(如卡莫司汀，顺铂，氟尿嘧啶；免疫药物(如疫苗和免疫兴奋剂)；荷尔蒙剂(如雌激素，雌二醇，孕激素，孕酮，胰岛素，降钙素，甲状旁腺激素，肽和血管松弛素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子(例如表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，转化生长因子β，生长激素，纤连蛋白)；血管发生抑制剂(如血管生成抑制素，醋酸埃诺酮，血小板反应素，VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白质；酶；细胞外基质组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶；光动力治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂如前列腺素，抗前列腺素，前列腺素前体，抗青光眼药物β-阻滞剂如噻吗洛尔，倍他洛尔，左布洛尔，阿替洛尔和前列腺素类似物。
本发明所述的眼部缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)制备载药聚合物膜：
将一定量的内层聚合物基质溶于有机溶剂中，制备内层聚合物基质的溶液。将药物活性化合物和外层的聚合物基质溶解在内层聚合物基质的溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备眼部缓释给药系统：
首先制备单层接触镜，将引发剂和交联剂加入到聚合物单体溶液中并置于模具中采用聚合法生成单层接触镜；然后将步骤1中所制备的载药聚合物膜作为夹层，放入模具中利用聚合法制备多层接触镜。
本发明的眼部缓释给药系统适用于各种药物，并用于治疗不同眼科病症。
本发明以非甾体类抗炎药物作为药学活性化合物，制备了符合临床的眼部缓释递药系统：
所述的非甾体类抗炎药为双氯芬酸钠。
所述的双氯芬酸钠眼部缓释给药系统包含外层和内层，其中外层的聚合物基质可以为交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)、交联(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，交联N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，交联聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮，优选为：交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)
内层的聚合物基质可以为：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种。优选为乙基纤维素(EC10)和丙烯酸类聚合物(尤特奇S100)的组合物，二者的质量比为3:1-1:3；
所述乙基纤维素选自：EC7、EC10、EC100。
药物占内层聚合物总质量的质量分数为5％-20％；
内层与外层的质量比为:1:4-1:1
所述的双氯芬酸钠缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)制备载药聚合物膜，制备过程如下：
将一定量的内层聚合物基质乙基纤维素(EC10)溶于80-100％乙醇(v/v)中制备乙基纤维素溶液。然后将双氯芬酸钠和丙烯酸类聚合物溶解在乙基纤维素溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备多层接触镜，即本发明的眼部缓释给药系统，制备过程如下：
将适量的交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于甲基丙烯酸羟乙酯中，交联浓度为0.1-2％
(重量比)。然后，在加入0.1-2％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部聚甲基丙烯酸羟乙酯层，即pHEMA凝胶。从下到上，依次将pHEMA凝胶，载药聚合物膜，含有交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯的甲基丙烯酸羟乙酯溶液转移到另一接触镜模具中并在在365nm下照射15分钟聚合，形成多层接触镜。
本发明以抗青光眼药物作为药学活性化合物，制备了符合临床的眼部缓释递药系统：
所述的抗青光眼药物为盐酸倍他洛尔。
所述的盐酸倍他洛尔眼部缓释给药系统包含外层和内层，其中外层的聚合物基质可以为交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)、交联(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，交联N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，交联聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮，优选为：交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)
内层的聚合物基质可以为：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种。优选为醋酸纤维素和丙烯酸类聚合物(尤特奇S100)的组合物，二者的质量比为3:1-1:3；
药物占到内层聚合物总质量的质量分数为5％-20％；
内层与外层的质量比为:1:4-1:1；
所述的盐酸倍他洛尔缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)制备载药聚合物膜，制备过程如下：
将一定量的醋酸纤维素(CA)溶于80-100％丙酮(v/v)中制备CA溶液。然后将倍他洛尔和S100溶解在CA溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备多层接触镜，即本发明的眼部缓释给药系统，制备过程如下：
将适量的交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯(2/4/4)中，交联浓度为0.1-2％(重量比)。然后，在加入0.1-2％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部HEMA/NVP/TRIS层，即HEMA/NVP/TRIS凝胶。从下到上，依次将HEMA/NVP/TRIS凝胶，载药聚合物膜，含有交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯的(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯溶液转移到另一接触镜模具中并在在365nm下照射15分钟聚合。
本发明以甾体类抗炎药物作为药学活性化合物，制备了符合临床的眼部缓释递药系统：
所述的甾体类抗炎药为地塞米松。
所述的地塞米松眼部缓释给药系统包含外层和内层，其中外层的聚合物基质可以为交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)、交联(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，交联N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，交联聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮，优选为：交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)
内层的聚合物基质可以为：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种。优选为乙基纤维素和丙烯酸类聚合物(尤特奇S100)的组合物，二者的质量比为95:5-0:100；
所述乙基纤维素选自：EC7；EC10；EC100。
药物占到内层聚合物总质量的质量分数为5％-20％；
内层与外层的质量比为:1:4-1:1
所述的地塞米松缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)制备载药聚合物膜，制备过程如下：
将一定量的乙基纤维素溶于80-100％乙醇(v/v)中制备乙基纤维素溶液。然后将地塞米松和S100溶解在乙基纤维素溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备多层接触镜，即本发明的眼部缓释给药系统，制备过程如下：
将适量的交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于甲基丙烯酸羟乙酯中，交联浓度为0.1-2％(重量比)。然后，在加入0.1-2％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部pHEMA层，即pHEMA凝胶。从下到上，依次将pHEMA凝胶，载药聚合物膜，含有交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯的甲基丙烯酸羟乙酯溶液转移到另一接触镜模具中并在相同条件下聚合。
本发明以抗青光眼药物作为药学活性化合物，制备了符合临床的眼部缓释递药系统：
所述的抗青光眼药物为盐酸倍他洛尔。
所述的双氯芬酸钠眼部缓释给药系统包含外层和内层，其中外层的聚合物基质可以为交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)、交联(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，交联N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，交联聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮，优选为：交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)
内层的聚合物基质可以为：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种。优选为醋酸纤维素和丙烯酸类聚合物(尤特奇S100)的组合物，二者的质量比为3:1-1:3；
药物占到内层聚合物总质量(此处是占聚合物的还是内层总质量的)的质量分数为5％-20％；
所述的醋酸纤维素选自：CA-398NF；
内层与外层的质量比为:1:4-1:1
所述的盐酸倍他洛尔缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)首先制备载药聚合物膜，制备过程如下：
将一定量的醋酸纤维素(CA)溶于80-100％丙酮(v/v)中制备CA溶液。然后将倍他洛尔和S100溶解在CA溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备多层接触镜，制备过程如下：
将适量的交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯(2/4/4)中，交联浓度为0.1-2％(重量比)。然后，在加入0.1-2％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部HEMA/NVP/TRIS层，即HEMA/NVP/TRIS凝胶。从下到上，依次将HEMA/NVP/TRIS凝胶，载药聚合物膜，含有交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯的(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯溶液转移到另一接触镜模具中并在在365nm下照射15分钟聚合。
本发明以抗真菌类药物作为药学活性化合物，制备了符合临床的眼部缓释递药系统：
所述的抗真菌类药物为伊曲康唑。
所述的伊曲康唑眼部缓释给药系统包含外层和内层，其中外层的聚合物基质可以为交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)、交联(甲基丙烯酸羟乙酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸环己酯，交联N，N-二甲基丙烯酰胺/硅氧烷大分子单体，交联聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)/N-乙烯基吡咯烷酮/环己基甲基丙烯酸酯，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/磷酸胆碱硅氧烷大单体/N-乙烯基吡咯烷酮，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸，交联聚(甲基丙烯酸羟乙酯)/甲基丙烯酸/N-乙烯基吡咯烷酮，优选为：交联甲基丙烯酸羟乙酯(二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂)
内层的聚合物基质可以为：乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，脂肪酸，脂肪醇和蜡质组成的交联或线性聚合物中的一种或几种。优选为乙基纤维素和丙烯酸类聚合物(尤特奇S100)的组合物，二者的质量比为95:5-0:100；
所述乙基纤维素选自：EC7；EC10；EC100。
药物占到内层聚合物总质量的质量分数为5％-20％；
内层与外层的质量比为:1:4-1:1；
所述的伊曲康唑缓释给药系统通过如下方法制备：
(1)制备载药聚合物膜，制备过程如下：
将一定量的乙基纤维素溶于80-100％乙醇(v/v)中制备乙基纤维素溶液。然后将伊曲康唑和S100溶解在乙基纤维素溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
(2)制备多层接触镜，即本发明的眼部缓释给药系统，制备过程如下：将适量的交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于甲基丙烯酸羟乙酯中，交联浓度为0.1-2％(重量比)。然后，在加入0.1-2％％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部聚甲基丙烯酸羟乙酯层，即聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶。从下到上，依次将聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶，载药聚合物膜，含有交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯的甲基丙烯酸羟乙酯溶液转移到另一接触镜模具中并在365nm下照射15分钟聚合。
详细说明
在本文的任何实施例中使用的一般术语可以定义如下，然而，所述的含义不应被解释为限制术语本身的范围。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
“wt％”或“重量百分比”是基于聚合物基质的总重量。例如，第一种聚合物基质中5％重量的活性药物化合物是指加入到第一种聚合物基质中的活性药物是5％，第一聚合物基质总重量的95％。
在一个实施方案中，该装置包含至少一种治疗活性化合物。基于药物活性化合物的物理化学性质来构建外层，用于调控药物递送。
附图说明
图1为不同pH敏感型材料对内芯层中双氯酚酸释放的影响。
图2为不同释放调节材料对内芯层双氯芬酸钠释放的影响
图3为Eudragit S100比例对内芯层中双氯芬酸钠的释放的影响。
图4为不同厚度对内芯层中双氯芬酸钠释放的影响。
图5为双氯芬酸钠从不同厚度的眼部缓释给药系统中释放曲线。
图6为具有各种聚合物/药物比例的药物和共混聚合物膜的X射线衍射图。
图7为应用多层接触镜后的双氯芬酸钠泪液浓度-时间曲线。
图8为不同药物双氯芬酸钠DS与盐酸倍他洛尔BH自内芯层中的释放。
具体实施方式
通过本文所述的非限制性实施例更详细地说明了本文公开的实施方案。
以非甾体类抗炎药物双氯芬酸钠作为药学活性化合物的眼部缓释给药系统
实施例1.不同聚合物作为pH调控释放材料的影响
分别使用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和S100制备载药膜，选用双氯芬酸钠(DS)作为模药物。采用溶剂浇铸法制备载药HPMCAS/DS膜和S100/DS膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的HPMCAS或S100溶于丙酮中制备HPMCAS或S100溶液。然后将DS溶解在HPMCAS溶液或S100溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质人工泪液(STF)，磷酸盐缓冲液PBS中进行体外药物释放。在预定的时间间隔(1小时,2小时,4小时,6小时,12小时)取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。药物释放曲线如图1所示。显示与S100比较，HPMCAS并不具备pH调控药物的释放的能力。
实施例2.不同疏水性聚合物作为缓释材料对药物释放行为的影响
选择双氯芬酸钠DS作为模型药物，分别以乙基纤维素EC或醋酸纤维素CA为缓释材料，尤特奇S100作为pH调节释放材料。采用溶剂浇铸法制备载药DS/S100/EC膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的EC10溶于95％乙醇(v/v)中制备EC10溶液。然后将DS和S100溶解在EC10溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。采用溶剂浇铸法制备载药BH/S100/CA膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的CA溶于95％丙酮(v/v)中制备CA溶液。然后将DS和S100溶解在CA溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS6.8中进行体外药物释放。在预定的时间间隔(1小时,2小时,4小时,6小时,12小时)取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。药物释放曲线如图2所示。结果显示，使用不同的缓释材料对药物在磷酸盐缓冲液PBS6.8中释放行为并无影响，但对药物在人工泪液STF的释放有较大的影响。
实施例3.处方中敏感型材料S100的比例对释放行为的影响。
选择双氯芬酸钠为模型药物，乙基纤维素EC为缓释材料，尤特奇S100作为pH调节释放材料。考察共混膜中pH敏感型材料的比例对药物在磷酸盐缓冲液PBS6.8缓冲液中释放行为的影响。采用溶剂浇铸法制备载药DS/S100/EC膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的EC10溶于95％乙醇(v/v)中制备EC10溶液。然后将DS和S100溶解在EC10溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS6.8中进行体外药物释放。在预定的时间间隔(1小时,2小时,4小时,6小时,12小时)取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。药物释放曲线如图3所示。当S100的比例为0％时，药物在磷酸盐缓冲液PBS6.8中会释放，随着S100的比例增加，共混膜中药物的释放逐渐降低直至S100比例大于10％时药物不发生释放。共混膜中敏感型材料的比例应为10％-100％。
实施例4.不同共混膜的厚度对药物释放行为的影响
选择双氯芬酸钠DS作为模型药物，乙基纤维素EC为缓释材料，尤特奇S100作为pH调节释放材料。
采用溶剂浇铸法制备载药DS/S100/EC膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的EC10溶于95％乙醇(v/v)中制备EC10溶液。然后将DS和S100溶解在EC10溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS6.8中进行体外药物释放。在预定的时间间隔(1小时,2小时,4小时,6小时,12小时)取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。药物释放曲线如图4所示。结果显示，内芯膜的厚度对药物在磷酸盐缓冲液PBS6.8中释放行为并无影响，但对药物在人工泪液STF的释放有较大的影响
制备载药膜内芯
以双氯芬酸钠DS为模型药物，乙基纤维素和尤特奇S100为混合膜材，制备方法如下：
采用溶剂浇铸法制备载药EC10/S100混合膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的EC10溶于95％乙醇(v/v)中制备EC10溶液。然后将DS和S100溶解在EC10溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。
在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS 6.8中进行体外药物释放。在预定的时间间隔(1小时,2小时,4小时,6小时,12小时)取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。以双氯芬酸钠/乙基纤维素/尤特奇S100(1/10/10,W/W/W)说明药物自混合膜的曲线，如图5所示。
实施例5.多层膜嵌入式接触镜的制备
以双氯芬酸钠为模型药物，乙基纤维素和尤特奇S100为内芯基质材料，聚甲基丙烯酸羟乙酯pHEMA为外层材料为例制备多层嵌入式接触镜。制备过程如下，通过光聚合制备多层膜-嵌入式接触镜。将适量的交联剂EGDMA溶于HEMA中，交联浓度为0.5％(重量比)。然后，在加入0.5％(重量比)Darocur(引发剂)之前，将混合物通氮气15分钟以除去溶解氧。然后将混合物注入接触镜模具中，然后将其置于紫外灯下，在365nm下照射15分钟，形成复合接触镜的底部pHEMA层。从下到上，依次将pHEMA凝胶，载药膜，单体溶液转移到另一接触镜模具中并在相同条件下聚合。聚合后，取出模具，将多层接触镜浸入100℃的水(pH＝6，用1mM盐酸调节)，在35℃下，每隔12h更换溶液，共更换3次。通过HPLC-UV监测残留引发剂的含量，以确保完全除去。在35℃搅拌下(100rpm)将接触镜或膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS中进行体外药物释放。以预定的时间间隔取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。多层接触镜的药物释放曲线如图5所示。
实施例6.共混膜中药物存在状态说明
以双氯芬酸钠为模型药物，乙基纤维素/尤特奇(1/1，w/w)为内芯膜的材料为例说明药物在内芯膜中的存在状态。
使用在40mA和35kV下产生的Cu-Kα辐射的X射线衍射仪(X'pert PRO，PANalyticalB.V.，The Netherlands)测量药物结晶度。在4.5°至40°的范围内分析样品，步长为0.033°，计数时间为0.6s/步。具有各种聚合物/药物比例的药物和共混聚合物膜的X射线衍射图如图6所示。
实施例7.多层嵌入式接触镜的动物泪液分泌动力学说明
以双氯酚酸钠为模型药物，乙基纤维素和尤特奇混合为内芯膜，聚甲基丙烯酸羟乙酯pHEMA为外层材料制备多层嵌入式接触镜为例。
使用从沈阳药科大学动物中心提供的2.2-2.7kg体重的雄性日本大耳白兔进行体内药代动力学研究。兔子的右眼进行给药(结膜囊)，将多层接触镜用人工泪液STF洗涤30s以避免动物产生不适感。以一定时间间隔，使用定量一次性玻璃毛细管收集泪液5μl，并在-20℃下储存。将泪液样品复溶后，加入20μL萘普生溶液作为内标物质，加入500μL甲醇沉淀蛋白质。将混合物离心(10,000rpm 10分钟)，并将上清液在氮气保护下挥干，然后使用Agilent1100HPLC系统(Agilent Technologies，Santa Clara，California，USA)进行分析。色谱条件如下：使用Diamonsil-C18柱(150×4.6mm，5μm；Dikma Technologies，Beijing，China)进行。流动相为含有0.1％乙酸的乙腈/水(60:40，v/v)混合物。流速为1ml/min，检测器波长为276nm。多层接触镜的药物泪液浓度-时间曲线如图7所示。结果表明：
实施例8.多层嵌入式接触镜的眼刺激性研究
以双氯酚酸钠为模型药物，乙基纤维素和尤特奇混合为内芯膜，聚甲基丙烯酸羟乙酯pHEMA为外层材料制备多层嵌入式接触镜为例。
根据Draize试验，使用从沈阳药科大学动物中心提供的1.7-2.5kg体重的雄性日本白兔来评估多层接触镜的眼刺激。将镜片放入兔子的右眼结膜囊，同时左眼作为对照。接触镜在前24小时佩戴，然后在第二天取走。将多层接触镜用人工泪液STF洗涤30秒以避免引起动物不适感。根据Draize测试，眼部刺激(角膜，虹膜和结膜)得分：无刺激(评分0-3)；轻微刺激(得分4-8)；适度刺激(评分9-12)；严重刺激(得分13-16)。在佩戴接触镜后每24小时至5天检查动物眼部反应，并且在5天内对于眼睛刺激性的Draize试验的结果评价，证明其使用安全。
实施例9.选用另一种药物盐酸倍他洛尔(BH)为模型药物时，载药膜的药物释放行为。
采用溶剂浇铸法制备载药BH/S100/EC膜，典型的薄膜制备工艺如下：将一定量的EC10溶于95％乙醇(v/v)中制备EC10溶液。然后将BH和S100溶解在EC10溶液中。将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重。在35℃下搅拌(100rpm)将载药膜浸入10ml释放介质，人工泪液STF或磷酸盐缓冲液PBS中进行体外药物释放。在预定的时间间隔取出2ml等份的上清液用于测量，同时加入相同体积的新鲜释放介质。药物释放曲线如图8所示。显示EC10/S100膜对不同理化性质的药物盐酸倍他洛尔也有相同的缓释以及pH调控释放的作用。

Claims (3)

1.具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，其特征在于，包括外层和内层，所述的外层包含聚合物基质，内层包含药学活性化合物、聚合物基质；所述的外层的聚合物基质是交联聚合物，所述的交联聚合物选自: 二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂的交联甲基丙烯酸羟乙酯；所述内层聚合物基质为乙基纤维素和丙烯酸类聚合物优特奇S100的组合物、乙酸纤维素和丙烯酸类聚合物优特奇S100的组合物，其比例分别为95:10-50:50或3:1-1:3；所述乙基纤维素选自：EC7、 EC10、EC100；药物占内层聚合物总质量的质量分数为5%-20%；内层与外层的质量比为:1:4-1:1，所述的药物为双氯芬酸钠、盐酸倍他洛尔、地塞米松、伊曲康唑。
2.如权利要求1所述的具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统，其特征在于，内层基质的厚度为10μm-1000μm。
3.如权利要求1所述的具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统的制备方法，其特征在于，
（1）制备载药聚合物膜：
将一定量的内层聚合物基质溶于有机溶剂中，制备内层聚合物基质的溶液，
将药物活性化合物溶解在内层聚合物基质的溶液中，将均相溶液倾倒入玻璃板上，然后在室温下成膜并干燥至恒重；所述的有机溶剂为不同浓度的甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或几种；
（2）制备眼部缓释给药系统：
将引发剂和交联剂加入到聚合物单体溶液中并置于模具中采用聚合法生成接触镜，即单面外层聚合物；然后将步骤1中所制备的载药聚合物膜作为夹层，放入模具中利用聚合法制备多层接触镜。
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