CN1285188A - 固体可热成型的控释药物组合物 - Google Patents
固体可热成型的控释药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1285188A CN1285188A CN00119322A CN00119322A CN1285188A CN 1285188 A CN1285188 A CN 1285188A CN 00119322 A CN00119322 A CN 00119322A CN 00119322 A CN00119322 A CN 00119322A CN 1285188 A CN1285188 A CN 1285188A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- active component
- controlled release
- pharmaceutical compositions
- release pharmaceutical
- solid controlled
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新的固体控释药物组合物,该组合物是将基于聚甲基丙烯酸酯类聚合物与药用活性成分的混合物在热的状态进行热成型而获得的。
Description
本发明涉及通过将混合物在热的状态热成型得到的新的固体控释药物组合物,所述混合物基于属于聚甲基丙烯酸酯系的聚合物和药用活性成分。
已经提出并生产了许多用于药用活性成分控制释放的药物组合物,通过口、颊、舌下、眼、直肠、阴道和/或肠胃外路线给药。这些新的组合物的目的基本如下:-降低药物的给药频率,-在目标介质或生物部位获得相对稳定的活性成分含量,-获得与药物的药理活性相匹配的释放曲线。
控制释放最常用的原则是将活性成分与赋形剂一起掺入基质中,所述赋形剂最常见的是聚合的。
无论所设想的基质组合物是什么,它们的生产都受到具体制造问题的困扰:-复杂的、由好几步组成的制造过程,-活性成分在制造过程中的稳定性问题和与所用赋形剂有关的问题,-精细控制活性成分的释放速率方面的问题,所述释放速率经常随时间变化且取决于例如用压缩方法的聚合物批料的粒径,-可提供基本上仅适合于一种给药路线的药物形式的制造过程,-由于步骤复杂,难以实现各批料的重复性。
本发明是除此之外的另一个可供选择的方法,它通过利用热成型技术克服了上文所述的一般性困难,从而得到允许药用活性成分控制释放的固体药物组合物。它尤其可减少在生产最终盖仑制剂形式中的步骤数,从而减少重复性和经济成本问题,而且确保在连锁生产中节省时间和空间。
更特别地,本发明涉及聚甲基丙烯酸酯在不加入增塑剂和不加入改进活性成分的释放的试剂时生产所述固体药物组合物中的新应用。因此,申请人完成的本发明允许对盖仑制剂所涉及的产品数目进行限制,从而减少储存和供应问题,而且减少与环境处理相联系的问题。
在热的状态热成型尤其涉及挤出、共挤出、注塑和共注塑技术。这些不同的技术在塑料领域是众所周知的且已经广泛用于汽车和包装领域。
由于其特点,以及能用于热成型的聚合物的物化性质,所述技术,尤其是简单挤出,正越来越多地应用于配制活性成分的领域。
相应地,各种专利描述了通过挤出混合物得到的控释药物组合物,所述混合物包含至少一种活性成分,一种或多种可挤出的可药用聚合物,一种增塑剂和/或一种阻滞剂,后一化合物允许对活性成分的释放进行改进。
特别地,专利申请WO 96/14058要求一种药物组合物,所述组合物包括分散在由挤出生产的基质中的尤其作为治疗剂的阿片样物质。用于挤出的基质因而包含活性成分,可以熔化的疏水材料,例如烷基纤维素或丙烯酸或甲基丙烯酸酯聚合物,和亲水材料,例如脂肪酸或脂肪醇。后一化合物起阻滞剂的作用,允许对所述活性成分的释放进行减速和控制。向混合物中加入增塑剂以降低挤出温度。
美国专利5,102,668描述了与pH值无关的控释药物组合物,所述组合物通过湿挤出诸如聚甲基丙烯酸酯之类的聚合物而得到,所述聚合物在低pH值下亲水,在高pH值下疏水。优选使用的聚甲基丙烯酸酯是Eudragit_E100。由此得到的挤出物必须接着经历球化(spheronisation)步骤,然后有利的是用由Eudragit_NE30D构成的聚合物膜将其覆盖。包含挤出物的聚合物和包含覆盖膜的聚合物之间的结合允许解决本发明的特殊技术问题,即作为溶解介质的pH值的函数控制活性成分的释放。
在现有技术中,也提到过专利DE 41 38 513,该专利提出了通过混合物的连续挤出制备控释药物组合物的方法,所述混合物包含至少一种活性成分,聚甲基丙烯酸酯,和N-乙烯基吡咯烷酮和/或羟烷基(甲基)纤维素的聚合物。后面的化合物用作增塑剂,在调节活性成分的控制释放方面发挥作用。
《药物研究》(Pharm.Res.)1996,13(5),804-808的文章也描述了已加入增塑剂(至少12%柠檬酸三乙酯)的Eudragit_E100的热挤出,目的是得到允许活性成分控制释放的膜。
类似地,杂志J.Cont.Rel.1995,36,243~250和Drug Dev.Ind.Pharm.1994,20,1323~1339报导了为通过热挤出得到颗粒,已加入增塑剂(三醋精)的Eudragit_RS PM的使用。活性成分释放动力学快速且颗粒没有释放所有的活性成分。挤出温度固定在130℃~140℃。
因此,这些各种各样的文献描述了为得到新的药物组合物的简单挤出技术的应用。注塑和共注塑技术的研究少得多,它们主要涉及其中基质基于纤维素衍生物、淀粉或聚乙二醇的固体药物组合物。
最后,关于共挤出技术,专利申请FR2 766088描述了可能制造控释装置的制品的生产方法,所述方法包括将聚合物和活性成分进行共挤出,所用聚合物优选为有或无交联剂存在时能够交联的有机硅酸盐化合物。
本发明允许通过一种或多种活性成分与呈塑性且可药用的聚合物的简单混合物在不加入增塑剂或阻滞剂下以简单、经济的方式直接得到固体控释药物组合物,所述混合物被热成型。仅通过仔细选择所用塑性聚合物及其相对于活性成分的量就可以控制所述组合物中活性成分的释放。除了根据本发明的药物组合物是新的这一事实之外,它也允许得到盖仑制剂形式,所述形式可容易地适用于各种活性成分以及它们的最佳给药方式,并确保所述活性成分的可控制的、可重复的释放。
本发明的目的之一是获得固体控释药物组合物,该组合物包含活性成分与具有塑性的聚合物的简单混合物,所述聚合物由聚甲基丙烯酸酯类构成,不加入增塑剂和/或阻滞剂,也不使用溶剂。
令人惊奇地是,申请人的固体药物组合物,由于它们特定的组成,可以用挤出、共挤出技术处理,同样也可以用注塑或共注塑技术进行处理。使用所述技术产生以具有适于各种给药路线的大小和几何形状的形式得到的基质,所述给药路线例如尤其是口、颊、舌下、眼、直肠、阴道和肠胃外路线。本发明的药物组合物的这个优点使得从相同的原料制造盖仑制剂成为可能,所述制剂最适合混入所述组合物中的活性成分,同时,也最适合所述活性成分特性的最合适的给药路线,以及必须使用该制剂的种群。
本发明的另一个目的是得到其中基质适用于宽范围活性成分的固体药物组合物,所述活性成分具有完全不同的物化特性,例如,亲油和亲水治疗剂或化学上不稳定的治疗剂。
最后,本发明的目的之一是得到固体药物组合物,其中通过简单改变所用活性成分和塑性聚合物的量可以以简单方式改进活性成分的释放。
更具体地讲,本发明涉及尤其可通过口服路线给药的固体控释药物组合物,以及制造所述组合物所用的技术,所述组合物包含至少一种活性成分与一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯类的聚合物的可热成型混合物,仅通过所用聚甲基丙烯酸酯的化学性质及用量就可以确保活性成分的控制释放。
图1示意说明通过挤出盐酸三氟胺苯酯/聚甲基丙烯酸酯混合物(50/50)制备的批料1~5的体外溶解动力学。
图2示意说明通过挤出rilmenidine磷酸二氢盐/聚甲基丙烯酸酯(10/90)混合物制备的批料6~9的体外溶解动力学。
图3示意说明通过挤出盐酸苯螺旋酮/Eudragit_RLPO(30/70)混合物制备的组合物在不同pH条件下的体外溶解动力学。
图4示意说明通过挤出盐酸苯螺旋酮/Eudragit_RLPO(50/50)混合物或盐酸苯螺旋酮/Eudragit_E100(30/70)混合物制备的组合物在pH=2条件下的体外溶解动力学。
图5示意说明通过注塑制备的配方盐酸三氟胺苯酯/Eudragit_RLPO(50/50)的体外溶解动力学。
图6示意说明盐酸苯螺旋酮的体外溶解动力学,其中共挤出的内层为盐酸苯螺旋酮/Eudragit_RLPO(30/70),外层为Eudragit_RLPO。
图7示意说明通过挤出制备的实施例7组合物的体外溶解动力学。
图8示意说明通过口服路线给予的实施例7组合物在人体中的溶解动力学(n=12)。
控释药物组合物应理解为在从几分钟(对应立即释放)到多于20小时(对应延长释放)的期间释放活性成分的药物组合物,所述释放可能以给予组合物以后时间上延迟的方式发生。就延迟释放和药物组合物来讲,滞后时间(对应给予所述组合物和释放活性成分之间的时间)可以从30分钟到8小时,其后活性成分的释放可能是如上文所定义的立即释放或延长释放。在本发明的上下文中,获得表现出混合的释放曲线的药物组合物是可能的,例如活性成分的一部分立即释放,其后是一种或多种延迟释放。
聚甲基丙烯酸酯应理解为是甲基丙烯酸的共聚物,对应于甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的充分聚合的共聚物。所述聚甲基丙烯酸酯类通常称作Eudragit_,能够以粉末或颗粒形式提供。
可热成型混合物应理解为是在热和蜗杆剪切力,如挤出,共挤出、注塑和共注塑技术的联合作用下,能发生变化的混合物。
在可商购的各种Eudragit_产品中,在本发明上下文中优选使用的是Eudragit_RL和RS,即甲基丙烯酸铵的共聚物,其由丙烯酸和含有少量季铵基的甲基丙烯酸酯的充分聚合的共聚物组成。
尤其有利地是,在本发明的可热成型混合物中使用的Eudragit_产品是Eudragit_RLPO和/或RSPO,分别对应相对比例为1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯,氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯)。
根据本发明的另一个有利变体,本发明的可热成型混合物可以包含E型Eudragit_。该聚合物对应相对比例为1∶2∶1的聚(甲基丙烯酸丁酯,甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯,甲基丙烯酸甲酯)。E型Eudragit_可以用作可热成型混合物中唯一的聚甲基丙烯酸酯聚合物,或者可以与Eudragit_RLPO和/或RSPO一起使用。
在E型Eudragit_产品中,特别要提及Eudragit_E100,它的独特点在于,在小于5的pH值下可溶,从而允许活性成分在胃中迅速释放。由于这一事实,使用E型Eudragit_,尤其是使用E100型Eudragit_,特别适合得到通过口服路线给药的立即释放的固体药物组合物。
根据本发明的第三个变体,本发明的可热成型混合物可以包含L100,L100-55和/或S100型Eudragit_。Eudragit_L100对应相对比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)。Eudragit_L100-55对应相对比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)。Eudragit_S100对应相对比例为1∶2的聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)。这些类型的Eudragit_可以用作可热成型混合物中唯一的聚甲基丙烯酸酯聚合物,或者可以与上文提到的一种或多种其它类型的Eudragit_一起使用。这些聚甲基丙烯酸酯在大于5.5的pH值下可溶,从而允许活性成分在肠和/或结肠中释放。使用所述Eudragit_产品在得到胃耐受的固体控释药物组合物方面尤其是有价值的。
在本发明的上下文中,由此获得的药物组合物出乎意料地允许在从几分钟到多于20小时的一段时间得到活性成分的控制释放,这种释放可能是线性的,取决于所混入的活性成分、基质组成和所用技术。
因此,通过混合至少一种活性成分与一种或多种聚甲基丙烯酸酯聚合物,在机筒内部在热和蜗杆剪切力的作用下降低所述混合物的粘度,然后用下列方法之一处理熔化的混合物,就得到了本发明的药物组合物:-通过可变尺寸和形状的校准孔,使混合物由挤出机排出,随后根据所需的基质的最终形状,对得到的材料进行切割;这即为筒单挤出技术;-或者将含有上述粘度降低的所述混合物的第一挤出机与含有包含下列组分的混合物的第二挤出机联合:*或者,单独含有用于控制活性成分从中央部分释放的一种或多种聚甲基丙烯酸酯,*或者,一种或多种聚甲基丙烯酸酯与一种或多种活性成分的混合物,所述活性成分与中央部分包含的活性成分可以相同,也可以不同,每台挤出机连续操作并进给相同的孔;该孔允许来自第一挤出机的混合物通过,确保形成最终基质的内层,该孔也允许来自第二挤出机的混合物通过,确保形成最终基质的外层;然后根据所需的最终形状,对由此得到的挤出物进行切割,并可任选地进行模塑;可以任选地通过适当技术封闭挤出物的端部;这即为共挤出技术;-或者,在压机中,在压力下注射进具有一定形状和体积的模具中,所述形状和体积是根据基质所需的几何特性正确限定的;这即为注塑技术;-或者,将压机装备许多允许将至少两种可以相同也可以不同的混合物先后或同时注射进一个相同的模具中的注射单元;第一注射单元注射上文所述的混合物,该混合物构成基质的中央部分或核心;第二注射单元在中央部分的周围注射包含下列组分的混合物外层:*或者,单独包含用于控制活性成分释放的一种或多种聚甲基丙烯酸酯,*或者,一种或多种聚甲基丙烯酸酯与一种或多种活性成分的混合物,所述活性成分与中央部分所含有的活性成分可以相同,也可以不同;这即为共注塑技术,该技术同时包括多组分注塑和“夹芯”注塑技术。
因此,根据所用技术,在本发明的上下文中,获得固体控释药物组合物是可能的,所述药物组合物尤其可通过口、颊、舌下、眼、直肠、阴道或肠胃外路线给药,具有可变尺寸和几何形状,是单层或多层的且最适合每种治疗剂的最适当的释放曲线。
药物组合物可以直接使用,除包装之外,不需实行另外的变换技术。但是,如果需要,所述药物组合物可以通过研磨或造粒而进行变换,以引入明胶胶囊中或用于压缩,或者可以进行包衣。
本发明的药物组合物还可以任选地包含药理学上可接受的赋形剂,所述赋形剂选自例如抗氧化剂、调味剂、着色剂、防腐剂、甜味剂和防粘剂。
热成型温度为60℃~150℃。温度优选80℃~130℃。
在混入根据本发明的组合物中的活性成分中,可以提及(不暗示任何限制)青霉素、头孢茵素、细胞周期蛋白、β-内酰胺酶抑制剂、aminosides、喹诺酮、硝基咪唑化合物、硫酰胺或抗茵剂、抗组胺药、抗过敏药、麻醉剂、甾族或非甾族抗炎剂、具有局部或全身作用的镇痛药、镇痉药、抗癌剂、利尿药、β-阻滞剂、抗高血压药、抗心绞痛药、抗心律失常药、血管舒张药、减慢心率药、钙抑制剂、镇静药、强心剂、抗真菌药、抗溃疡剂、venotonics、血管保护药(vasculoprotectors),抗局部缺血药、止吐药、抗凝药、抗血栓形成药、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗病毒药、抗糖尿病药、促血清脂质减少剂、抗肥胖剂、抗惊厥药、安眠药、抗帕金森病药、抗偏头痛药、精神抑制药、抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药、精神刺激剂、记忆力提高剂、支气管扩张药、镇咳药、抗骨质疏松药、肽类激素、类固醇、酶、酶抑制剂以及褪黑激素能激动剂和拮抗剂。
下面的实施例说明本发明,但决不限制本发明。实施例1
采用挤出技术得到实施例1的组合物。它们都含有125毫克名为盐酸三氟胺苯酯的活性成分。组合物由含有50%活性成分和50%聚甲基丙烯酸酯的混合物构成。实施例1表明所用聚甲基丙烯酸酯的性质对活性成分的体外溶解动力学的影响。在具有恒定重量的聚甲基丙烯酸酯的批料1-5中,相对于Eudragit_RSPO的用量,Eudragit_RLPO的用量相应地从100变至0%。
当混合物不合Eudragit_RSPO时,在16小时的时间内观察到活性成分的释放。加入少量Eudragit_RSPO可以使三氟胺苯酯的释放速率得以控制。表1:含有125毫克盐酸三氟胺苯酯的组合物的Eudragit_RLPO/RSPO比率的变化
批料 | |||||
聚甲基丙烯酸酯(组合物的50%) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Eudragit_RLPO(%) | 100 | 90 | 75 | 50 | 0 |
Eudragit_RSPO(%) | 0 | 10 | 25 | 50 | 100 |
所附图1中给出了体外溶解动力学。实施例2:
采用挤出技术得到实施例2的组合物。它们均含有3.2毫克名为rilmenidine磷酸二氢盐的活性成分。组合物由含有10%活性成分和90%聚甲基丙烯酸酯的混合物构成。
实施例2证实了实施例1中得到的有关所用聚甲基丙烯酸酯的性质对活性成分的体外释放的影响的观察结果。
通过改变Eudragit_RLPO相对于Eudragit_RSPO的用量,可以得到对活性成分释放的控制。表2:含有3.2毫克rilmenidine磷酸二氢盐的组合物的Eudragit_RLPO/RSPO比率的变化
所附图2中给出了体外溶解动力学。实施例3:
采用挤出技术得到实施例3的组合物。它含有150毫克名为盐酸苯螺旋酮的活性成分。组合物是由含有30%活性成分和70%聚甲基丙烯酸酯的混合物组成的,后者仅为Eudragit_RLPO。
实施例3表明溶解介质的pH值对活性成分的释放动力学的微弱影响,如所附图3所示,该图给出了pH=2时的溶解曲线和pH=7.4时的溶解曲线。
所附图3给出了体外溶解动力学。实施例4:
采用挤出技术得到实施例4的组合物。它们含有150毫克名为盐酸苯螺旋酮的活性成分。组合物是由含有30%活性成分和70%聚甲基丙烯酸酯的混合物组成的,后者为Eudragit_RLPO或Eudragit_E100。实施例4表明pH=2时用Eudragit_E100比用Eudragit_RLPO时的释放快得多。
所附图4给出了体外溶解动力学。实施例5:
采用挤出技术得到实施例5的组合物。它含有135毫克名为盐酸三氟胺苯酯的活性成分。组合物是由含有50%活性成分和50%聚甲基丙烯酸酯的混合物组成的,后者为Eudragit_RLPO。活性成分随时间的释放在6小时中是线性的,具有零级动力学。
所附图5给出了体外溶解动力学。实施例6:
采用共挤出技术得到实施例6的组合物。它们都含有135毫克名为盐酸苯螺旋酮的活性成分。内层是由含有30%苯螺旋酮和70%Eudragit_RLPO的混合物组成的,外层是由100%的Eudragit_RLPO组成的。
RLPO聚甲基丙烯酸酯外层的存在使活性成分从内层释放的动力学得以减慢。
将外层的厚度从0.1毫米增加至0.4毫米,使活性成分的释放动力学得以进一步减慢并在活性成分的释放前得到约4小时的“滞后时间”或潜伏时间。
所附图6给出了体外溶解动力学。实施例7:
采用挤出技术得到实施例7的组合物。它含有59毫克名为盐酸(1R)-1-({-[[(2R)-2-(乙酰氨基)-3-苯基丙酰基](环戊基)氨基]乙酰基}氨基)-4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁基硼酸(boronic acid)的活性成分。组合物是由含有59%活性成分和41%聚甲基丙烯酸酯的混合物组成的,后者为Eudragit_RLPO。
活性成分的体外释放被延长4小时(图7)。图8给出了通过口服路线给予挤出物以后所得到的人体内血浆水平的结果(n=12),所述挤出物含有59毫克所述活性成分。
图7和图8后附。实施例8:
以与实施例1中相同的方式,用各种活性成分得到了由1/1的活性成分/聚甲基丙烯酸酯混合物构成的不同组合物。组合物包含下列量的活性成分:-格列齐特……………………30毫克-双哌嘧啶……………………50毫克-2-({2-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基-4-2-(2-{[2-(9H-芴-9-基)乙酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯L-酒石酸盐………………………………200毫克-3a,10-二氢-5,5-二氧代-4H-(S)-吡咯烷并[1,2-c][1,2,4]苯并噻二嗪…………………………100毫克-N-[2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺………………………………100毫克
如实施例1,使用这些不同的组合物,可以观察到Eudragit_RSPO相对于Eudragit_RLPO的用量的变化使得改变活性成分的释放速率并根据需要加以控制成为可能。实施例9:
以与实施例2中相同的方式,用各种活性成分制得由1/9的活性成分/聚甲基丙烯酸酯混合物组成的不同组合物。组合物包含下列量的活性成分:-吲满胺……………………………1.5毫克-盐酸特他洛尔………………………5毫克
活性成分的释放控制通过Eudragit_RLPO相对于Eudragit_RSPO的用量的变化得到。实施例10:
根据实施例2中描述的方案,采用挤出技术得到实施例10的组合物,但是,在这种情况下,它们含有25毫克N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,并且它们由含有30%活性成分和70%聚甲基丙烯酸酯的混合物组成。实施例11:
如实施例6,制得实施例11的组合物,但是,它们含有100毫克N-[2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺,而不是苯螺旋酮。
Claims (27)
1.固体控释药物组合物,其特征在于该组合物包含至少一种活性成分与一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯类的聚合物的可热成型混合物,仅通过所用聚甲基丙烯酸酯的性质、其相对于活性成分的用量以及所述组合物的制造中使用的技术就可控制活性成分的释放。
2.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于可热成型混合物中使用的聚甲基丙烯酸酯属于Eudragit_产品RL和/或RS系列。
3.根据权利要求1或2的固体控释药物组合物,其特征在于可热成型混合物中使用的聚甲基丙烯酸酯属于Eudragit_RLPO和/或Eudragit_RSPO。
4.根据权利要求1-3中任一项的固体控释药物组合物,其特征在于可热成型混合物仅包含E型Eudragit_,或者包含E型Eudragit_以及上文提到的一种或多种Eudragit_产品。
5.根据权利要求1-4中任一项的固体控释药物组合物,其特征在于可热成型混合物仅包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit_,或者包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit_以及上文提到的一种或多种Eudragit_产品。
6.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于所述组合物可以通过选自口、颊、舌下、眼、直肠、阴道和肠胃外路线之一的路线给药。
7.根据权利要求1-6中任一项的固体控释药物组合物,其特征在于所述组合物可通过口服路线给药。
8.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于混合物的热成型温度为60℃~150℃。
9.根据权利要求1或8的固体控释药物组合物,其特征在于混合物的热成型温度为80℃~130℃。
10.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于根据挤出技术对混合物进行热成型。
11.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于根据注塑技术对混合物进行热成型。
12.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于根据共挤出技术对混合物进行热成型,在这种情况下,所述组合物的内层由所述混合物构成,所述组合物的外层由一种或多种聚甲基丙烯酸酯构成,或者由一种或多种聚甲基丙烯酸酯与一种或多种活性成分的混合物构成,所述活性成分与内层含有的活性成分可以相同,也可以不同。
13.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于根据共注塑技术对混合物进行热成型,在这种情况下,所述组合物的中央部分由所述混合物构成,所述组合物的外层由一种或多种聚甲基丙烯酸酯构成,或者由一种或多种聚甲基丙烯酸酯与一种或多种活性成分的混合物构成,所述活性成分与中央部分含有的活性成分可以相同,也可以不同。
14.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于它任选地含有一种或多种选自抗氧化剂、调味剂、着色剂、防腐剂、甜味剂和防粘剂的药理学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分选自抗感染剂如青霉素、头孢菌素、细胞周期蛋白、β-内酰胺酶抑制剂、aminosides,喹诺酮、硝基咪唑化合物、硫酰胺或抗茵剂、抗组胺药、抗过敏药、麻醉剂、甾族或非甾族抗炎剂、具有局部或全身作用的镇痛药、镇痉药、抗癌剂、利尿药、β-阻滞剂、抗高血压药、抗心绞痛药、抗心律失常药、血管舒张药、减慢心率药、钙抑制剂、镇静药、强心剂、抗真菌药、抗溃疡剂、venotonics、血管保护药、抗局部缺血药、止吐药、抗凝药、抗血栓形成药、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗病毒药、抗糖尿病药、促血清脂质减少剂、抗肥胖剂、抗惊厥药、安眠药、抗帕金森病药、抗偏头痛药、精神抑制药、抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药、精神刺激剂、记忆力提高剂、支气管扩张药、镇咳药、抗骨质疏松药、肽类激素、类固醇、酶、酶抑制剂以及褪黑激素能激动剂和拮抗剂。
16.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是盐酸三氟胺苯酯。
17.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是rilmenidine磷酸二氢盐。
18.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是盐酸苯螺旋酮。
19.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是盐酸(1R)-1-({-[[(2R)-2-(乙酰氨基)-3-苯基丙酰基](环戊基)氨基]乙酰基}氨基)-4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁基硼酸。
20.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是格列齐特。
21.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是双哌嘧啶。
22.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是2-({2-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基-4-2-(2-{[2-(9H-芴-9-基)乙酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯L-酒石酸盐。
23.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是3a,10-二氢-5,5-二氧代-4H-(S)-吡咯烷并[1,2-c][1,2,4]苯并噻二嗪。
24.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是N-[2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺。
25.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是吲满胺。
26.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是特他洛尔。
27.根据权利要求1的固体控释药物组合物,其特征在于活性成分是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9908210A FR2795326B1 (fr) | 1999-06-28 | 1999-06-28 | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
FR9908210 | 1999-06-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1285188A true CN1285188A (zh) | 2001-02-28 |
CN1174744C CN1174744C (zh) | 2004-11-10 |
Family
ID=9547360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB001193228A Expired - Fee Related CN1174744C (zh) | 1999-06-28 | 2000-06-28 | 固体可热成型的控释药物组合物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6319520B1 (zh) |
EP (1) | EP1064935B2 (zh) |
JP (2) | JP2001031591A (zh) |
KR (1) | KR100554899B1 (zh) |
CN (1) | CN1174744C (zh) |
AT (1) | ATE395045T1 (zh) |
AU (1) | AU765885B2 (zh) |
BR (1) | BR0002880A (zh) |
CA (1) | CA2312545C (zh) |
CY (1) | CY1110351T1 (zh) |
DE (1) | DE60038848D1 (zh) |
DK (1) | DK1064935T4 (zh) |
EA (1) | EA003751B1 (zh) |
ES (1) | ES2307489T5 (zh) |
FR (1) | FR2795326B1 (zh) |
HK (1) | HK1033435A1 (zh) |
HU (1) | HU229342B1 (zh) |
NO (1) | NO331449B1 (zh) |
NZ (1) | NZ505431A (zh) |
PL (1) | PL202494B1 (zh) |
PT (1) | PT1064935E (zh) |
SI (1) | SI1064935T2 (zh) |
ZA (1) | ZA200003245B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109985025A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 沈阳药科大学 | 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000013667A1 (en) * | 1998-09-08 | 2000-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Lipstatin derivative-soluble fiber tablets |
FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
FR2818550B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril |
US6764505B1 (en) | 2001-04-12 | 2004-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Variable surface area stent |
US7862495B2 (en) | 2001-05-31 | 2011-01-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation or drug delivery source with activity gradient to minimize edge effects |
US7175873B1 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof |
US7247313B2 (en) * | 2001-06-27 | 2007-07-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyacrylates coatings for implantable medical devices |
US6656216B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Composite stent with regioselective material |
GB0117619D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
US20030204180A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Temperature responsive delivery systems |
US7622146B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-11-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof |
US7169178B1 (en) | 2002-11-12 | 2007-01-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent with drug coating |
EP1615625A4 (en) * | 2003-04-21 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
PT1575565E (pt) | 2003-08-08 | 2010-03-03 | Biovail Lab Int Srl | Comprimido de libertação modificada de cloridrato de bupropiona |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US7198675B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems | Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent |
NZ549479A (en) | 2004-03-30 | 2010-06-25 | Euro Celtique Sa | Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent |
WO2006004719A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US7867547B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-01-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Selectively coating luminal surfaces of stents |
WO2007090721A1 (de) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Evonik Röhm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend mischungen aus polymeren und in wasser schlecht löslichen wirkstoffen |
EP2001350A4 (en) * | 2006-03-20 | 2013-04-17 | Teva Womens Health Inc | FLEXIBLE COMPRESSED INTRAVAGINAL RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE AND DEVICE FOR THEIR PRODUCTION |
US8003156B2 (en) | 2006-05-04 | 2011-08-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rotatable support elements for stents |
US8603530B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshell therapy |
US8048448B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshells for drug delivery |
US8017237B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-09-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanoshells on polymers |
DE102007009242A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
AU2008247805A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
US8048441B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanobead releasing medical devices |
US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
WO2012130837A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
EP2550863A1 (de) * | 2011-07-27 | 2013-01-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis |
CA2846446A1 (en) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Universiteit Gent | Multi-layered release formulation |
EP2872129B1 (en) | 2012-07-16 | 2017-03-08 | ratiopharm GmbH | Complex of agomelatine and cyclodextrin |
JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
KR101659983B1 (ko) | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
EP2810656B1 (en) | 2013-06-06 | 2017-08-02 | Zentiva, a.s. | Agomelatine formulations comprising agomelatine in the form of co-crystals |
EP2810647A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
CN103724415B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-05-27 | 中山大学 | 斜带石斑鱼性别调控基因Rspo1及其制备方法和应用 |
PT109154B (pt) * | 2016-02-12 | 2019-11-05 | Univ De Coimbra | Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos |
FR3070619A1 (fr) | 2017-09-01 | 2019-03-08 | Ab7 Innovation | Piece moulee monolithique en matrice multiple pour la diffusion d’actifs et son procede d’obtention |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
TW201929851A (zh) * | 2017-11-02 | 2019-08-01 | 日商石原產業股份有限公司 | 緩釋性醫藥組成物 |
KR101856911B1 (ko) * | 2017-12-13 | 2018-05-10 | 동국대학교 산학협력단 | 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
DE4138513A1 (de) † | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
CA2075517C (en) * | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
JPH11514979A (ja) † | 1995-09-07 | 1999-12-21 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム |
DE19539362A1 (de) † | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
DE19728516C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol |
FR2766088B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2001-01-05 | Dow Corning Sa | Dispositifs a liberation controlee d'un agent pharmaceutique, leur fabrication par co-extrusion et article intermediaire |
FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
-
1999
- 1999-06-28 FR FR9908210A patent/FR2795326B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-27 NZ NZ505431A patent/NZ505431A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 BR BR0002880-0A patent/BR0002880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 US US09/604,500 patent/US6319520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 ES ES00401825T patent/ES2307489T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 SI SI200031000T patent/SI1064935T2/sl unknown
- 2000-06-27 PT PT00401825T patent/PT1064935E/pt unknown
- 2000-06-27 CA CA002312545A patent/CA2312545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 EP EP00401825A patent/EP1064935B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EA EA200000584A patent/EA003751B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 DK DK00401825.5T patent/DK1064935T4/da active
- 2000-06-27 AT AT00401825T patent/ATE395045T1/de active
- 2000-06-27 NO NO20003349A patent/NO331449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 DE DE60038848T patent/DE60038848D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 JP JP2000193043A patent/JP2001031591A/ja active Pending
- 2000-06-28 ZA ZA200003245A patent/ZA200003245B/xx unknown
- 2000-06-28 KR KR1020000035933A patent/KR100554899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 HU HU0002469A patent/HU229342B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 PL PL341042A patent/PL202494B1/pl unknown
- 2000-06-28 CN CNB001193228A patent/CN1174744C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AU AU42734/00A patent/AU765885B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-15 HK HK01104138A patent/HK1033435A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-07 JP JP2005353417A patent/JP2006077033A/ja active Pending
-
2008
- 2008-06-10 CY CY20081100615T patent/CY1110351T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109985025A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 沈阳药科大学 | 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 |
CN109985025B (zh) * | 2017-12-29 | 2023-01-13 | 沈阳药科大学 | 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1174744C (zh) | 固体可热成型的控释药物组合物 | |
CN1203844C (zh) | 用于控制释放伊伐布雷定的可热成型固体药物组合物 | |
CN1218696C (zh) | 用于控制释放哌林多普利的可热成型固体药物组合物 | |
FR2818549A1 (fr) | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee de trimetazidine | |
MXPA00006383A (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SERVIER LAB Free format text: FORMER OWNER: ADIR ET CO. Effective date: 20011214 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20011214 Applicant after: Laboratoires Therwill Applicant before: Adir Et Compagnie |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041110 Termination date: 20180628 |