ES2307489T3 - Composiciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada obtenidas por termoformacion. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica sólida de liberación controlada caracterizada porque comprende una mezcla termoformada de al menos un principio activo y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos y sin plastificante, estando la liberación del o de los principio(s) activo(s) controlada únicamente por la naturaleza del o de los polimetacrilatos utilizados, por su cantidad relativa con relación al (a los) principio(s) activo(s) y por la técnica utilizada para la fabricación de la citada composición, donde el o los polimetacrilato(s) utilizado(s) en la mezcla termoformada pertenece(n) a la familia de los Eudragit ® RL y/o RS; o el o los polimetacrilato(s) utilizado(s) en la mezcla termoformada es (son) Eudragit ® RLPO y/o Eudragit ® RSPO; o la mezcla termoformada comprende Eudragit ® de tipo E, solo o en asociación con uno o varios de los Eudragit ® citados anteriormente; o la mezcla termoformada comprende Eudragit ® de tipo L100, L100-55 y/o S100, solo(s) o en asociación con uno o varios de los Eudragit ® citados anteriormente.

Description

Composiciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada obtenidas por termoformación.
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de liberación controlada obtenida por termoformación en caliente de una mezcla a base de polímero(s) que pertenece(n) a la familia de los polimetacrilatos y de principio(s) activo(s) medicamentosos.
Se han propuesto y llevado a cabo numerosas composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación controlada de principios activos farmacéuticos para su administración vía oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal y/o parenteral. En esencia, estas nuevas composiciones tenían como objetivo:
-
reducir la frecuencia de administración de los medicamentos,
-
obtener tasas relativamente constantes del principio activo en el medio o en el sitio biológico considerado,
-
obtener perfiles de liberación correlacionados con la actividad farmacológica de los medicamentos.
Para controlar esta liberación, el principio más habitualmente aplicado consiste en incorporar en una matriz, normalmente de naturaleza polimérica, el o los principios activos junto con los excipientes.
Sean cuales fueren las composiciones matriciales consideradas, su obtención tropieza con problemas específicos de fabricación:
-
el procedimiento de fabricación, complejo y en varias etapas,
-
la estabilidad del principio activo en el transcurso del procedimiento de fabricación y con respecto a los excipientes utilizados,
-
la delicada modulación de la velocidad de liberación del o de los principios activos, a menudo variable en el tiempo y dependiente, por ejemplo, de la granulometría de los lotes de polímeros con los procedimientos de compresión,
-
el procedimiento de fabricación que permite la obtención de una forma farmacéutica esencialmente adaptada a una única vía de administración,
-
la reproducibilidad de los lotes debido a la multiplicación de las etapas.
La presente invención es una alternativa que permite superar las dificultades generales anteriormente expuestas para la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas que permiten la liberación controlada del o de los principios activos medicamentosos mediante utilización de técnicas de termoformación. En particular, la invención permite reducir el número de etapas para la producción de formas galénicas finales, limitando así los problemas de reproducibilidad y de coste económico, y asegurando también el ahorro de tiempo y espacio en la cadena productiva.
Más en particular, la invención se refiere a una nueva aplicación de los polimetacrilatos en la realización de las mencionadas composiciones farmacéuticas sólidas sin adición de plastificantes y sin adición de agentes moduladores de la liberación del o de los principios activos. La invención, tal como es llevada a cabo por la Firma solicitante, permite así restringir el número de productos que intervienen en una formulación galénica, limitando con ello problemas de almacenamiento y aprovisionamiento, así como aquellos relacionados con la gestión medio-
ambiental.
En particular, la termoformación en caliente se refiere a técnicas de extrusión, coextrusión, inyección y coinyección. Estas diferentes técnicas son bien conocidas en el campo de la tecnología de transformación de plásticos y se emplean ampliamente en el sector del automóvil o del envasado.
Por sus características y por las propiedades fisicoquímicas de los polímeros a utilizar para la termoformación, estas técnicas, y en particular la extrusión simple, son cada vez más empleadas en el campo de la conformación de principios activos.
Así, diferentes patentes describen composiciones farmacéuticas de liberación controlada que se obtienen por extrusión de una mezcla que comprende al menos un principio activo, uno o varios polímeros extrusionables y farmacéuticamente aceptables, un plastificante y/o un retardante, permitiendo este último compuesto regular la liberación del principio activo.
Este es el caso particular de la solicitud de patente WO 96/14058, donde se reivindica una composición farmacéutica que incluye en particular, como agente terapéutico, un opiáceo que está dispersado en una matriz obtenida por extrusión. Así, la matriz a extrusionar comprende un principio activo, un material hidrófobo que puede fundirse, tal como una alquilcelulosa o un polímero acrílico o metacrílico, y un material hidrófobo, tal como un ácido graso o un alcohol graso. Este último compuesto desempeña el papel de retardante y permite ralentizar y controlar la liberación de dicho principio activo. Con el fin de disminuir la temperatura de extrusión, a la mezcla se añade un plastificante.
La patente US 5.102.668 describe una composición farmacéutica de liberación controlada independiente del pH, obteniéndose dicha composición por extrusión en húmedo de polímeros tales como polimetacrilatos, estos polímeros son hidrófilos a pHs bajos e hidrófobos a pHs altos. El polimetacrilato preferentemente utilizado es Eudragit® E100. Seguidamente, los extrusionados así obtenidos deben someterse a una etapa de esferonización y luego, ventajosamente, son revestidos con una película polimérica constituida por Eudragit® NE 30D. La asociación entre el polímero que constituye el extrusionado y el polímero que constituye la película de revestimiento permite resolver el problema técnico particular de esta invención; esto es, controlar la liberación del principio activo en función del pH del medio de disolución.
Entre la técnica anterior se puede también citar la patente DE 41 38 513, que presenta un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de liberación controlada por extrusión en continuo de una mezcla que comprende al menos un principio activo, un polimetacrilato y un polímero de N-vinilpirrolidona y/o de hidroxialquil(metil)celulosa. Estos últimos compuestos se utilizan como plastificantes y juegan un papel en la regulación de la liberación controlada del principio activo.
También en el artículo Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808 se describe la extrusión en caliente de Eudragit® E100 adicionado con plastificante, al menos un 12% de citrato de trietilo, para la obtención de películas que permiten la liberación controlada de principios activos.
De igual modo, las revistas J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 y Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 hacen referencia a la utilización de Eudragit® RS PM adicionado con plastificante (triacetina), para la obtención de gránulos por extrusión en caliente. La cinética de liberación del principio activo es rápida y los gránulos no liberan la totalidad del principio activo. Las temperaturas de extrusión oscilan entre 130ºC y 140ºC.
Así, estos diferentes documentos describen la aplicación de la técnica de extrusión simple para la obtención de nuevas composiciones farmacéuticas. Las técnicas de inyección y de coinyección han sido mucho menos estudiadas y se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas sólidas cuya matriz está constituida a base de derivados celulósicos, de almidón o de polietilenglicol.
Por último, con respecto a la técnica de la coextrusión, la solicitud de patente FR 2 766 088 describe un procedimiento para la producción de un artículo a partir del cual pueden fabricarse dispositivos de liberación controlada, consistiendo dicho procedimiento en llevar a cabo una coextrusión del polímero y del principio activo, siendo el polímero utilizado preferentemente un compuesto de organosilicio capaz de reticularse en presencia o ausencia de un agente de reticulación.
La presente invención permite obtener directamente, de un modo sencillo y económico, una composición farmacéutica sólida de liberación controlada por simple mezcla de uno o varios principio(s) activo(s) y polímero(s) con propiedades plásticas seleccionados entre Eudragit® RL y/o RS, Eudragit® RLPO y/o Eudragit® RSPO, Eudragit® de tipo E solo o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente, Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100 solo(s) o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente, y siendo farmacéuticamente aceptables, sin aportar plastificantes o retardantes, estando la citada mezcla termoformada. El control de la liberación del principio activo contenido en la mencionada composición se obtiene únicamente gracias a una selección juiciosa del o de los polímeros plásticos utilizados y de su cantidad relativa con relación a aquella del o de los principio(s) activo(s). La composición farmacéutica según la invención, además del hecho de que ser nueva, permite obtener formas galénicas fácilmente adaptables a los diversos principios activos y a su mejor modo de administración y aseguran una liberación controlada y reproducible de dichos principios activos.
Uno de los objetos de la invención era poner a punto una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que contiene una mezcla simple de principio(s) activo(s) y de polímero(s) con propiedades plásticas, estando el (los) citado(s) polímero(s) constituido(s) por el grupo de los polimetacrilatos, sin aportar plastificantes y/o retardantes y sin utilizar disolventes.
Sorprendentemente, las composiciones farmacéuticas sólidas de la Firma solicitante, aparte de su constitución específica, pueden también someterse a técnicas de extrusión, de coextrusión, tal como inyección o coinyección. La puesta en práctica de estas técnicas permite obtener matrices bajo formas en tamaño y geometría apropiadas a las diversas vías de administración, en particular tales como las vías oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal y parenteral. Esta ventaja de las composiciones farmacéuticas de la presente invención permite considerar la fabricación, a partir de una misma materia prima, de la formulación galénica mejor adaptada tanto al principio activo incorporado en dicha composición como a su mejor vía de administración según las características de tal principio activo y a la población que debe utilizar estas formulaciones.
Otro objeto de la invención era obtener una composición farmacéutica sólida cuya matriz fuese adaptable a un amplio espectro de principios activos que presentan características fisicoquímicas muy diferentes, por ejemplo agentes terapéuticos lipófilos, hidrófilos o agentes terapéuticos químicamente inestables.
Por último, uno de los objetos de la invención era obtener una composición farmacéutica sólida en la que fuese posible modular de forma simple la liberación del principio activo mediante la simple adaptación de las cantidades de principios activos y de polímeros plásticos utilizados.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, en particular para la administración vía oral, que contiene una mezcla termoformable de al menos un principio activo y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos, asegurándose la liberación controlada del o de los principio(s) activo(s) únicamente por la naturaleza química, la cantidad del o de los polimetacrilatos utilizados y la técnica utilizada para la fabricación de dicha composición.
Por composición farmacéutica de liberación controlada se entiende la liberación del o de los principio(s) activo(s)
en un tiempo desde algunos minutos, lo cual se corresponde con una liberación inmediata, a un tiempo de más de 20 horas, lo cual se corresponde con una liberación prolongada, pudiendo dicha liberación llevarse a cabo de forma alternada en el tiempo después de la absorción de la composición. En el caso de la composición farmacéutica de liberación retardada, el tiempo de latencia, que corresponde al tiempo entre la absorción de la citada composición y la liberación del principio activo, puede ser desde 30 minutos a 8 horas, seguidamente la liberación del principio activo puede ser inmediata o prolongada tal como se ha definido anteriormente. En el marco de la invención también resulta posible obtener composiciones farmacéuticas que presenten una combinación de perfiles de liberación, por ejemplo una liberación inmediata de una parte del principio activo seguida de una o varias liberaciones retardadas.
Por polimetacrilato se entiende un copolímero de ácido metacrílico correspondiente a un copolímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico y de acril o metacril éster, seleccionados entre Eudragit® RL y/o RS, Eudragit® RLPO y/o Eudragit® RSPO, Eudragit® de tipo E, solo o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente, Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100, solo(s) o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente. Estos Eudragit® pueden estar presentes en forma de polvo o de granulado.
Por mezcla termoformable se entiende una mezcla apta para experimentar una transformación por el efecto combinado del calor y de las fuerzas de cizalla de un tornillo sin fin, tal como técnicas de extrusión, coextrusión, inyección y coinyección.
Entre los diferentes Eudragit® comercializados, los preferentemente utilizados en el marco de la invención son Eudragit® RL y RS, que se refieren a copolímeros de metacrilato amónico que consisten en copolímeros totalmente polimerizados de ácido acrílico y de éster de ácido metacrílico conteniendo una pequeña cantidad de grupos amonio cuaternarios.
Estos Eudragit® se corresponden con la fórmula general (I):
1
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{2}
representa un grupo metilo o etilo,
R_{3}
representa un grupo metilo y
R_{4}
representa un grupo CH_{2}-CH_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}, Cl^{-}.
De un forma particularmente ventajosa, los Eudragit® utilizados en la mezcla termoformable de la invención son Eudragit® RLPO y/o RSPO, que se corresponden con poli(etilacrilato, metilmetacrilato, metacrilato de cloruro de trimetilaminoetilo), en unas proporciones relativas respectivas de 1:2:0,2 y 1:2:0,1.
Según otras variante ventajosa de la invención, la mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de tipo E. Este polímero se corresponden con un poli(butilmetacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, metilmetacrilato), en una proporción relativa 1:2:1. El Eudragit® de tipo E puede ser utilizado como polímero polimetacrilato único en la mezcla termoformable o bien en asociación con Eudragit® RLPO y/o RSPO.
Entre los Eudragit® de tipo E se puede citar, en particular, Eudragit® E100, cuya característica de ser soluble a pHs inferiores a 5 permite una liberación rápida del principio activo a niveles gástricos. Por este motivo, la utilización de Eudragit® de tipo E, y más en particular de tipo E100, se adapta particularmente bien a la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y de administración vía oral.
Según una tercera variante de la invención, la mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100. El Eudragit® L100 se corresponde con un poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), en una proporción relativa 1:1. El Eudragit® L100-55 se corresponde con un poli(ácido metacrilico, etilacrilato), en una proporción relativa 1:1. El Eudragit® S100 se corresponde con un poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), en una proporción relativa 1:2. Estas categorías de Eudragit® pueden emplearse como polímero de polimetacrilato único en la mezcla termoformable o en asociación con uno o varios de los otros tipos de Eudragit® citados anteriormente. Estos polimetacrilatos son solubles a pHs superiores a 5,5, permitiendo así una liberación de principio activo a nivel intestinal y/o del colon. La utilización de tales Eudragit® es particularmente interesante para la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada gastrorresistentes.
Las composiciones farmacéuticas así obtenidas en el marco de la invención permiten obtener, de forma no esperada, una liberación controlada del o de los principio(s) activo(s) en un tiempo desde unos minutos a más de 20 horas, pudiendo esta liberación ser lineal según el principio activo incorporado, la constitución de la matriz y la técnica utilizada.
Así, las composiciones farmacéuticas de la invención se obtienen mezclando al menos un principio activo y uno o varios polímeros de polimetacrilato, reduciendo la viscosidad de esta mezcla por los efectos del calor y de las fuerzas de cizallamiento de un tornillo sin fin en el interior de una envoltura, y luego por tratamiento de esta mezcla fundida según una de las vías siguientes:
-
Bien por expulsión desde la extrusionadora a través de un orificio calibrado de tamaño y forma variables, cortándose el material obtenido seguidamente según el tamaño final deseado de la matriz. Esto constituye la técnica de extrusión simple.
-
O bien la primera extrusionadora que contiene dicha mezcla de baja viscosidad descrita anteriormente está asociada a una segunda extrusionadora que contiene una mezcla que comprende:
\circ
bien únicamente uno o varios polimetacrilato(s) para controlar la liberación del o de los principio(s) activo(s) desde el compartimento central,
\circ
o bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con uno o varios principio(s) activo(s) idéntico(s) o diferente(s) del (o de los) contenido(s) en el compartimento central,
funcionando cada extrusionadora en continuo y alimentando el mismo orificio.
Este orificio permite el paso de la mezcla procedente de la primera extrusionadora y asegura la formación de la capa interna de la matriz final, y también el paso de la mezcla procedente de la segunda extrusionadora, asegurándose la formación de la capa externa de la matriz final. Seguidamente, el extrusionado así obtenido se corta según el tamaño final deseado y, eventualmente, se puede someter a moldeado. Eventualmente, los extremos del extrusionado pueden cerrarse mediante una tecnología adecuada. Esto constituye la técnica de coextrusión.
-
O bien por inyección bajo presión en una prensa en moldes de forma y volumen perfectamente definidos según las características geométricas deseadas para la matriz. Esto constituye la técnica de inyec- ción.
-
O bien la prensa está equipada con varias unidades de inyección que permiten la inyección en un mismo molde, de forma secuencial o simultánea, de al menos dos mezclas idénticas o diferentes. La primera unidad de inyección inyecta la mezcla descrita anteriormente, lo que constituye la parte central o núcleo de la matriz. La segunda unidad de inyección inyecta alrededor de la parte central una capa externa de una mezcla que comprende:
\circ
o bien únicamente uno o varios polimetacrilato(s) para controlar la liberación del o de los principio(s) activo(s),
\circ
o bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con uno o varios principio(s) activo(s) idéntico(s) o diferente(s) del (o de los) contenido(s) en la parte central.
Esto constituye la técnica de coinyección, que reagrupa a la vez las técnicas de inyección de materias múltiples y de inyección "sándwich".
Por consiguiente, según la técnica utilizada es posible obtener, en el marco de la presente invención, composiciones farmacéuticas sólidas, en particular para su administración vía oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal o parenteral, de liberación controlada, de tamaño y geometría variados, monocapa o multicapa, perfectamente adaptadas a los perfiles de liberación más adecuados para cada agente terapéutico.
Estas composiciones farmacéuticas pueden utilizarse directamente, sin otra operación técnica de transformación salvo acondicionamiento. Sin embargo, si se desea, las citadas composiciones farmacéuticas pueden someterse a una transformación de triturado o granulación para su introducción en cápsulas o para ser comprimidas o someterse a un revestimiento.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener eventualmente excipientes farmacológicamente aceptables, por ejemplo seleccionados de entre el grupo de antioxidantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
La temperatura de termoformación se encuentra comprendida entre 60ºC y 150ºC. Preferentemente, la temperatura se encuentra entre 80ºC y 130ºC.
Entre los principios activos que entran en consideración en las composición según la invención se pueden citar, a título no limitativo, penicilinas, cefalosporinas, ciclinas, inhibidores de betalactamasas, aminósidos, quinolonas, nitroimidazoles, sulfamidas o antibacterianos, antihistamínicos, antialérgicos, anestésicos, antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos, analgésicos de acción local o sistémica, antiespasmódicos, anticancerosos, diuréticos, beta-bloqueantes, antihipertensores, anti-angina, antiarrítmicos, vasodilatadores, bradicardizantes, inhibidores cálcicos, sedantes, cardiotónicos, antifúngicos, antiulcerosos, tónicos venosos, vasculoprotectores, antiisquémicos, antieméticos, anticoagulantes, antitrombóticos, inmunosupresores, inmunomoduladores, antivirales, antidiabéticos, hipolipidémicos, antiobesidad, anticonvulsivos, hipnóticos, antiparquinsonianos, antimigrañas, neurolépticos, ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, psicoestimulantes, promnésicos, broncodilatadores, antitusivos, antiosteoporóticos, hormonas peptídicas, esteroides, enzimas, inhibidores enzimáticos, agonistas y antagonistas melatoninérgicos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Las composiciones del Ejemplo 1 se obtienen mediante la técnica de extrusión. Éstas se dosifican todas a 125 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de benfluorex. Las composiciones están constituidas por una mezcla que comprende un 50% de principio activo y un 50% de polimetacrilato.
El Ejemplo 1 demuestra la influencia de la naturaleza de los polimetacrilatos utilizados en la cinética de disolución del principio activo in vitro. Así, en los lotes 1 a 5, con un peso de polimetacrilatos constante, la cantidad de Eudragit® RLPO con relación a la de Eudragit® RSPO varía del 100 al 0%.
En ausencia de Eudragit® RSPO en la mezcla, se observa una liberación del principio activo en un tiempo de 16 horas. La adición de una pequeña cantidad de Eudragit® RSPO permite controlar la velocidad de liberación del benfluorex.
TABLA 1 Variación de la relación Eudragit® RLPO/RSPO de una composición de clorhidrato de benfluorex dosificado a 125 mg
2
Las cinéticas de disolución in vitro se muestran en el anexo de la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Las composiciones del Ejemplo 2 se obtienen por la técnica de extrusión. Éstas se dosifican todas a 3,2 mg de principio activo, siendo éste dihidrogenofosfato de rilmenidina. Las composiciones están constituidas por una mezcla que comprende un 10% de principio activo y un 90% de polimetacrilato.
El Ejemplo 2 confirma las observaciones obtenidas en el Ejemplo 1 respecto a la influencia de la naturaleza de los polimetacrilatos utilizados sobre la liberación del principio activo in vitro.
El control de la liberación del principio activo se obtiene por la regulación de la cantidad de Eudragit® RLPO con relación a la de Eudragit® RSPO.
TABLA 2 Variación de la relación Eudragit® RLPO/RSPO de una composición de dihidrogenofosfato de rilmenidina a una dosis de 3,2 mg
3
Las cinéticas de disolución in vitro se muestran en el anexo de la Figura 2.
Ejemplo 3
La composición del Ejemplo 3 se obtuvo por la técnica de extrusión. Ésta se dosificó a 150 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de fenspirida. La composición está constituida por una mezcla que comprende un 30% de principio activo y un 70% de polimetacrilato, siendo este únicamente Eudragit® RLPO.
El Ejemplo 3 muestra la baja influencia del pH del medio de disolución sobre la cinética de liberación del principio activo, tal como se aprecia en la Figura 3 (anexa), donde se representa el perfil de disolución a pH=2 y el perfil de disolución a pH=7,4.
Las cinéticas de disolución in vitro se muestran en anexo en la Figura 3.
Ejemplo 4
Las composiciones del Ejemplo 4 se obtuvieron por la técnica de extrusión. Éstas se dosifican a 150 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de fenspirida. Las composiciones están constituidas por una mezcla que comprende un 30% de principio activo y un 70% de polimetacrilato, siendo este o bien Eudragit® RLPO o bien Eudragit® E100. El Ejemplo 4 muestra una liberación mucho más rápida a pH 2 con Eudragit® E100 que con Eudragit® RLPO.
Las cinéticas de disolución in vitro se muestran en el anexo en la Figura 4.
Ejemplo 5
La composición del Ejemplo 5 se obtuvo por la técnica de inyección. Ésta se dosificó a 135 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de benfluorex. La composición está constituida por una mezcla que comprende un 50% de principio activo y un 50% de polimetacrilato, siendo éste Eudragit® RLPO. La liberación del principio activo en función del tiempo es lineal en 6 horas, con una cinética de orden 0.
La cinética de disolución in vitro se muestra en el anexo de la Figura 5.
Ejemplo 6
Las composiciones del Ejemplo 6 se obtuvieron por la técnica de coextrusión. Éstas se dosificaron todas a 135 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de fenspirida. La capa interna está constituida por una mezcla del 30% de fenspirida y un 70% de Eudragit® RLPO. La capa externa está constituida por un 100% de Eudragit RLPO.
La presencia de una capa externa de polimetacrilato RLPO permite ralentizar la cinética de liberación del principio activo desde la capa interna.
Un aumento del espesor de la capa externa de 0,1 mm a 0,4 mm permite ralentizar aún más la cinética de liberación del principio activo y obtener un "lag-time" o tiempo de latencia del orden de 4 horas antes de la liberación del principio activo.
Las cinéticas de disolución in vitro se muestran en anexo en la Figura 6.
Ejemplo 7
La composición del ejemplo 7 se obtuvo por la técnica de extrusión. Ésta se dosificó a 59 mg de principio activo, siendo éste clorhidrato de ácido (1R)-1-({[[(2R)-2-(acetilamino)-3-fenilpropanoil](ciclopentil)amino]acetil}amino)-4-{[amidino(imino)metil]amino}butilbórico. La composición está constituida por una mezcla que comprende un 59% de principio activo y un 41% de polimetacrilato, siendo este Eudragit® RLPO.
La liberación del principio activo in vitro se prolonga durante cuatro horas (Figura 7). Los resultados de los porcentajes plasmáticos obtenidos después de la administración por vía oral de un extrusionado dosificado con 59 mg de dicho principio activo en el hombre (n=12) se presentan en la Figura 8. Las Figuras 7 y 8 se presentan en anexo.
Ejemplo 8
Del mismo modo que en el Ejemplo 1, se obtuvieron diferentes composiciones constituidas por una mezcla 1/1: principio activo/polimetacrilato con diversos principios activos. Estas composiciones se dosificaron con el principio activo de la forma siguiente:
\bullet gliclazida \dotl 30 mg
\bullet piribedil \dotl 50 mg
\bullet L-tartrato de 2-({2-metoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)etil-4-2-(2-{[2-(9H-fluoren-9-il) {}\hskip0,7cm acetil]amino}etil)benzoato \dotl 200 mg
\bullet 3a,10-dihidro-5,5-dioxo-4H-(S)-pirrolidin[1,2c][1,2,4]benzotiadiazina \dotl 100 mg
\bullet N-[2-(5-etil-1-benzotien-3-il)etil]acetamida \dotl 100 mg
Como en el Ejemplo 1, para estas diferentes composiciones se observó que una variación de la cantidad de Eudragit® RSPO con relación a la de Eudragit® RLPO permitía modificar, y por consiguiente controlar, según las necesidades, la velocidad de liberación del principio activo.
Ejemplo 9
Del mismo modo que en el Ejemplo 2, se obtuvieron diferentes composiciones constituidas por una mezcla 1/9: principio activo/polimetacrilato con diversos principios activos. Estas composiciones se dosificaron con el principio activo del modo siguiente:
- Indapamida \dotl 1,5 mg
- Clorhidrato de tertatolol \dotl 5 mg
El control de la liberación del principio activo se obtuvo mediante la regulación de la cantidad de Eudragit® RLPO con relación a la de Eudragit® RSPO.
Ejemplo 10
Las composiciones del Ejemplo 10 se obtuvieron por la técnica de extrusión según el protocolo descrito en el Ejemplo 2, pero en este caso se dosificaron a 25 mg de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida y se constituyeron con una mezcla que comprendía un 30% de principio activo y un 70% de polimetacrilato.
Ejemplo 11
Las composiciones del Ejemplo 11 se obtuvieron de la misma forma que las del Ejemplo 6, pero se dosificaron a 100 mg de N-[2-(5-etil-1-benzotien-3-il)etil]acetamida en lugar de fenspirida.

Claims (23)

1. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada caracterizada porque comprende una mezcla termoformada de al menos un principio activo y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos y sin plastificante, estando la liberación del o de los principio(s) activo(s) controlada únicamente por la naturaleza del o de los polimetacrilatos utilizados, por su cantidad relativa con relación al (a los) principio(s) activo(s)
y por la técnica utilizada para la fabricación de la citada composición, donde el o los polimetacrilato(s) utilizado(s)
en la mezcla termoformada pertenece(n) a la familia de los Eudragit® RL y/o RS; o el o los polimetacrilato(s)
utilizado(s) en la mezcla termoformada es (son) Eudragit® RLPO y/o Eudragit® RSPO; o la mezcla termoformada comprende Eudragit® de tipo E, solo o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente; o la mezcla termoformada comprende Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100, solo(s) o en asociación con uno o varios de los Eudragit® citados anteriormente.
2. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición se puede administrar según una de las vías seleccionadas de entre oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal y parenteral.
3. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque dicha composición se puede administrar por vía oral.
4. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la temperatura de termoformado de la mezcla se encuentra comprendida entre 60ºC y 150ºC.
5. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, caracterizada porque la temperatura de termoformación de la mezcla se encuentra comprendida entre 80ºC y 130ºC.
6. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla es termoformada según la técnica de extrusión.
7. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla es termoformada según la técnica de inyección.
8. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla es termoformada según la técnica de coextrusión, estando entonces la capa interna de dicha composición constituida por la citada mezcla y estando la capa externa de dicha composición constituida o bien por uno o varios polimetacrilato(s), o bien por uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con uno o varios principio(s) activo(s), idéntico(s)
o diferente(s) al (a los) contenido(s) en la capa interna.
9. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla es termoformada según la técnica de coinyección, estando entonces la parte central de dicha composición constituida por la citada mezcla y estando la capa externa de dicha composición constituida o bien por uno o varios polimetacrilato(s), o bien por uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con uno o varios principio(s) activo(s) idéntico(s)
o diferente(s) al (a los) contenido(s) en la parte central.
10. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque eventualmente comprende uno o varios excipientes farmacológicamente aceptables seleccionados de entre antioxidantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
11. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el o los principios activos se seleccionan entre antiinfecciosos, tales como penicilinas, cefalosporinas, ciclinas, inhibidores de beta-lactamasas, aminósidos, quinolonas, nitroimidazoles, sulfamidas o antibacterianos, antihistamínicos, antialérgicos, anestésicos, antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos, analgésicos de acción local o sistémica, antiespasmódicos, anticancerosos, diuréticos, beta-bloqueantes, antihipertensores, anti-angina, antiarrítmicos, vasodilatadores, bradicardizantes, inhibidores cálcicos, sedantes, cardiotónicos, antifúngicos, antiulcerosos, tónicos venosos, vasculoprotectores, antiisquémicos, antieméticos, anticoagulantes, antitrombóticos, inmunosupresores, inmunomoduladores, antivirales, antidiabéticos, hipolipidémicos, antiobesidad, anticonvulsivos, hipnóticos, antiparquinsonianos, antimigraña, neurolépticos, ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, psicoestimulantes, promnésicos, broncodilatadores, antitusivos, antiosteoporóticos, hormonas peptídicas, esteroides, enzimas, inhibidores enzimáticos, agonistas y antagonistas melatoninérgicos.
12. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es clorhidrato de benzofluorex.
13. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es dihidrogenofosfato de rilmenidina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es clorhidrato de fenspirida.
15. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es clorhidrato de ácido (1R)-1-({[[(2R)-2-(acetilamino)-3-fenilpropanoil](ciclopentil)amino] acetil}amino)-4-{[amidino(imino)metil]amino}butilbórico.
16. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es gliclazida.
17. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es piribedil.
18. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es L-tartrato de 2-({2-metoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)etil-4-2-(2-{[2-(9H-fluoren-9-il)acetil]amino}etil)benzoato.
19. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es 3a,10-dihidro-5,5-dioxo-4H-(S)-pirrolidin[1,2-c][1,2,4]benzotiadiazina.
20. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es N-[2-(5-etil-1-benzotien-3-il)etil]acetamida.
21. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es indapamida.
22. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es clorhidrato de tertatolol.
23. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida.
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