CN1203844C - 用于控制释放伊伐布雷定的可热成型固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型控制释放的固体药物组合物，其通过热法热成型基于属于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物和伊伐布雷定或其可药用盐之一的混合物得到。

Description

用于控制释放伊伐布雷定的可热成型固体药物组合物

本发明涉及一种用于控制释放伊伐布雷定(ivabradine)的新型固体药物组合物，其通过在热态下热成型基于属于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物的混合物而得到。

对于通过口服、经颊、舌下、经眼、直肠、阴道和/或胃肠外途径给药已经提出并生产了许多用于控制释放药物活性成分的药物组合物。这些新组合物的目的主要是：

—降低药物的给药频率，

—在目标介质或生物部位获得较恒定的活性成分浓度，

—获得与药物的药理活性相匹配的释放特性。

最常用于控制释放的原理是将活性成分与通常为聚合物的赋形剂一起掺入基体中。

无论何种基体组合物，其生产均受具体制造问题的困扰：

—复杂且由几个步骤组成的制造方法，

—活性成分在制造方法过程中以及相对于所用赋形剂的稳定性，

—活性成分释放速率的微细控制，该速率通常随时间可变且例如取决于随压缩方法而变的聚合物批料的粒度，

—允许得到基本仅适于一种给药途径的药物剂型的制造方法，

—因步骤的多样性而产生的批料再现性。

伊伐布雷定是下式的化合物：

其是一种仅减缓心动的窦房调节剂，其用于治疗稳定心绞痛。

本发明的目的是这样一种替换组合物，其通过使用热成型技术使得前述一般性困难得以克服，从而得到允许控制释放伊伐布雷定及其可药用盐的固体药物组合物。它尤其可以使生产最终盖伦剂型中的步骤数得以减少，从而减少了再现性和经济成本的问题，并确保了生产链中时间和空间的节省。

更具体而言，本发明涉及聚甲基丙烯酸酯在生产所述固体药物组合物中的新应用，其中不需要加入增塑剂且不需要加入改性活性成分的释放的试剂。因此，申请人所完成的本发明限制了盖伦制剂中所涉及的产品数，从而减少了储存和供应的问题以及与环境管理有关的问题。

在热态下热成型尤其涉及挤出、共挤出、注塑和共注塑技术。这些不同的技术在塑料领域是众所周知的且已经广泛地用于汽车和包装领域。

由于其特性以及可以用于热成型的聚合物的理化性能，所述技术以及尤其是简单挤出日益在配制活性成分的领域中得到应用。

多种专利相应地描述了控制释放的药物组合物，所述组合物通过挤出包含至少一种活性成分、一种或多种可挤出且可药用聚合物、增塑剂和/或延缓剂的混合物而得到，延缓剂允许活性成分的释放得到改变。

具体而言，专利申请WO 96/14058要求保护一种药物组合物，其尤其包含作为治疗剂的阿片样物质，其中阿片样物质分散于通过挤出所生产的基体中。因此，挤出用基体包含活性成分、可以熔融的疏水性物质如烷基纤维素或丙烯酸系或甲基丙烯酸系聚合物以及疏水性物质如脂肪酸或脂肪醇。后一化合物用作延缓剂且允许所述活性成分的释放得到减慢和控制。将增塑剂加入该混合物中以降低挤出温度。

US专利5,102,668描述了一种与pH无关的用于控制释放的药物组合物，所述组合物通过湿挤出聚合物如聚甲基丙烯酸酯而得到，所述聚合物在低pH下为亲水性的且在高pH下为疏水性的。优选使用的聚甲基丙烯酸酯是Eudragit^E100。由此得到的挤出物必须随后进行球化处理步骤并随后有利的是将它们用由Eudragit^NE 30D组成的聚合物膜包衣。包含该挤出物的聚合物和包含该包衣膜的聚合物之间的结合解决了该发明的具体技术问题，即控制活性成分随溶解介质pH变化的释放。

在现有技术中，还可以提到说明书DE 41 38 513，其提出了一种通过连续挤出包含至少一种活性成分、聚甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮和/或羟烷基(甲基)纤维素的聚合物的混合物而制备控制释放的药物组合物的方法。后提到的化合物用作增塑剂且在调节活性成分的控制释放中起作用。

文章“Pharm.Res.(药物研究)，1996，13(5)，804-808”也描述了Eudragit^E100的热挤出，该产品中加有增塑剂(至少12％柠檬酸三乙酯)以得到允许控制释放活性成分的膜。

类似地，杂志“J.Cont.Rel.(控制释放杂志)，1995，36，243-250”和“Drug Dev.Ind.Pharm.，1994，20，1323-1339”报道了Eudragit^RS PM的应用，该产品中加有增塑剂(三醋精)以通过热挤出得到颗粒。活性成分释放动力学快速且颗粒不释放所有活性成分。挤出温度为130-140℃。

因此，各种文献描述了简单挤出技术在得到新药物组合物中的应用。对注塑和共注塑技术的研究少得多且这些技术通常涉及其中基体基于纤维素衍生物、淀粉或聚乙二醇的固体药物组合物。

最后，对于共挤出技术，专利申请FR 2 766 088描述了一种生产制品的方法，由该制品可以制造控制释放装置，所述方法包括进行聚合物和活性成分的共挤出，所用聚合物优选为能够在交联剂存在或不存在下交联的有机硅酸酯化合物。

本发明以简单和经济的方式允许直接通过伊伐布雷定或其可药用盐与具有塑料性能且可药用的聚合物的简单混合物得到固体控制释放药物组合物，而不需要添加增塑剂或延缓剂，所述混合物被热成型。在所述组合物中的活性成分释放的连续控制仅通过仔细选择所用塑性聚合物及其相对于活性成分的量就能达到。除了本发明的药物组合物是新的这一事实外，它们可以得到易于适应伊伐布雷定及其可药用盐以及它们的最佳给药方式且确保其释放被控制和可再现的盖伦剂型。

本发明的目的之一是获得包含伊伐布雷定或其可药用盐和具有塑性性能的聚合物的简单混合物的固体控制释放药物组合物，而不需要加入增塑剂和/或延缓剂且不需要使用溶剂，所述聚合物由聚甲基丙烯酸酯类组成。

令人惊奇的是，申请人的固体药物组合物因其特定的组成而可以同样好地经受挤出、共挤出以及还有注塑或共注塑技术。使用所述技术导致基体以具有适合各种给药途径如尤其是口服、经颊、舌下、经眼、阴道、直肠和肠胃外途径的尺寸和几何形状的形式得到。本发明药物组合物的该优点使得可以对由相同原料制造最适于掺入所述组合物中的伊伐布雷定及其可药用盐且同时最适于最合适给药途径和必须使用这类制剂的人群的盖伦制剂进行设计。

最后，本发明的目的之一是获得一种固体药物组合物，其中可以通过简单地改变伊伐布雷定和塑性聚合物的用量而以简单方式改性伊伐布雷定的释放。

更具体地，本发明涉及一种固体控制释放药物组合物，其尤其可以通过口服途径给药且包含伊伐布雷定或其可药用盐和一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯类的聚合物的可热成型混合物，伊伐布雷定的控制释放仅通过所用聚甲基丙烯酸酯类的化学性质、用量以及制造所述组合物所用的技术就可得到确保。

在本发明的药物组合物中，伊伐布雷定优选呈盐酸盐形式。

控制释放的药物组合物应理解为指伊伐布雷定在几分钟(对应于即释)至大于20小时(对应于缓释)内释放，所述释放可以以给药之后时间延迟的方式进行。在缓释药物组合物的情况下，潜伏时间(对应于所述组合物给药和活性成分的释放之间的时间)可能为30分钟至8小时，其后活性成分的释放可以是前面定义的即释或缓释。在本发明上下文内，同样可以得到具有释放特性的组合，例如一部分活性成分即释以及随后一个或多个缓释的药物组合物。

聚甲基丙烯酸酯应理解为指甲基丙烯酸的共聚物，其对应于甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。所述聚甲基丙烯酸酯通常称为Eudragit^且可以粉末或颗粒形式提供。

可热成型混合物应理解为指能够在热和蜗杆的剪切力的混合作用下进行转化的混合物，这些作用例如使用挤出、共挤出、注塑和共注塑技术提供。

在各种市售Eudragit^产品中，本发明优选使用的那些是Eudragit^RL和RS，它们是甲基丙烯酸铵的共聚物，由丙烯酸和具有少量季铵基团的甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物组成。

所述Eudragit^产品对应于通式(I)：

其中：

R₁代表氢原子或甲基，

R₂代表甲基或乙基，

R₃代表甲基，和

R₄代表基团

尤其有利的是用于本发明的可热成型混合物中的Eudragit^产品是Eudragit^RLPO和/或RSPO，其对应于相对比例分别为1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)。

根据本发明的另一有利实施方案，本发明的可热成型混合物可以包含E型Eudragit^。该聚合物对应于相对比例为1∶2∶l的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。E型Eudragit^可以作为单独的聚甲基丙烯酸酯聚合物用于可热成型混合物中或可以与Eudragit^RLPO和/或RSPO结合使用。

在E型Eudragit^产品中，尤其可以提到Eudragit^E100，其特定特征在于在pH低于5下可溶，从而允许活性成分在胃中快速释放。因此，E型Eudragit^，尤其是E100型Eudragit^的使用尤其适于得到通过口服途径给药的即释固体药物组合物。

根据本发明的第三实施方案，本发明的可热成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit^。Eudragit^L100对应于相对比例为l∶l的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。Eudragit^L100-55对应于相对比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)。Eudragit^S100对应于相对比例为1∶2的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。这些类型的Eudragit^可以作为单独的聚甲基丙烯酸酯聚合物用于可热成型混合物中或可以与一种或多种其他类型的前述Eudragit^结合使用。这些聚甲基丙烯酸酯在pH大于5.5下可溶，从而允许活性成分在肠和/或结肠中释放。使用所述Eudragit^产品对获得胃耐受性固体控制释放药物组合物尤其有价值。

在本发明上下文中如此得到的药物组合物出人意料地允许伊伐布雷定在几分钟至大于20小时的时间内控制释放，该释放取决于基体的组成和所使用的技术可以是线性的。

因此，本发明的药物组合物通过制备伊伐布雷定或其可药用盐与一种或多种聚甲基丙烯酸酯聚合物的混合物、在料筒内在热和蜗杆的剪切力作用下降低所述混合物的粘度以及随后通过下列措施之一处理熔融混合物而得到：

—通过具有可变尺寸和形状的校准孔板从挤出机中排出，所得材料随后根据基体的所需最终尺寸进行切割；这构成简单挤出技术，

—或含有所述粘度如前所述已降低的混合物的第一挤出机与含有如下混合物的第二挤出机结合：

^*该混合物单独包含一种或多种用于控制伊伐布雷定或其加成盐从中心部分释放的聚甲基丙烯酸酯，

^*或该混合物包含一种或多种聚甲基丙烯酸酯与一种或多种活性成分的混合物，该聚甲基丙烯酸酯可以与中心部分中所含的相同或不同，各挤出机连续操作并供料给相同的孔板；

该孔板允许来自第一挤出机的混合物通过并确保形成最终基体的内层，该孔板还允许来自第二挤出机的混合物通过并确保形成最终基体的外层；然后根据所需的最终尺寸切割如此得到的挤出物并可以任选进行成型；挤出物的端部可以任选通过合适的技术封闭；这构成共挤出技术；

—或在压机内加压注塑到具有完全根据基体所需的几何特性限定的形状和体积的模具中；这构成注塑技术；

—或对该压机装备多个允许将至少两种可以相同或不同的混合物依次或同时注塑到一个相同模具中的注塑单元；第一注塑单元注塑前面所述的构成基体中心部分(或中心)的所述混合物；第二注塑单元在中心部分的周围注塑如下混合物的外层：

^*该混合物单独包含一种或多种用于控制伊伐布雷定或其加成盐的释放的聚甲基丙烯酸酯，

^*或该混合物包含一种或多种聚甲基丙烯酸酯与伊伐布雷定或其加成盐的混合物，该聚甲基丙烯酸酯可以与中心部分中所含的相同或不同，这构成了共注塑技术，其同时包括多组分注塑技术和“夹芯”注塑技术。

因此，根据所使用的技术可以在本发明上下文中得到固体控制释放药物组合物，其尤其可通过口服、经颊、舌下、经眼、阴道、直肠或胃肠外途径给药；具有可变尺寸和几何形状；呈单层或多层且最适于伊伐布雷定的最合适的释放特性。

药物组合物可以直接使用而除了包装之外无需进行另一转化技术。然而若需要，所述药物组合物可以通过研磨或造粒而进行转化以引入明胶胶囊中或进行压缩，或可以进行包衣。

本发明的药物组合物还可任选包含可药用赋形剂，其例如选自抗氧化剂、调味剂、着色剂、防腐剂、甜味剂和防粘剂。

热成型温度为60-150℃。该温度优选为80-130℃。

下列实施例说明本发明而不以任何方式限制本发明。

实施例1：挤出

该实施例的组合物通过挤出技术得到。它们使用伊伐布雷定盐酸盐生产且含有相当于10、20和50mg伊伐布雷定碱的量。

这些组合物由分别包含10％、20％和50％伊伐布雷定以及90％、80％和50％的单独或混合的聚甲基丙烯酸酯RLPO和RSPO的混合物组成。

该实施例一方面说明所用聚甲基丙烯酸酯的性质和百分数对活性成分体外溶解动力学的影响，另一方面说明伊伐布雷定的百分数对活性成分体外释放动力学的影响。

批料的挤出温度为100-110℃。挤出使用直径为4mm的模头进行且螺杆速度为10转/分钟。

表1：试验批料的组成

批料编号	伊伐布雷定(％)	Eudragit类型(％)
			第1批	10	RLPO(90)
第2批	10	RSPO(90)
			第3批	20	RLPO(80)
第4批	50	RLPO(50)
			第5批	10	RLPO/RSPO-(90/10)(90)
第6批	50	RLPO/RSPO-(90/10)(50)
			第7批	10	RLPO/RSPO-(50/50)(90)
第8批	50	RLPO/RSPO-(50/50)(50)

体外溶解动力学通过使用高效液相色谱法(HPLC)分析在pH为6.8的缓冲溶解介质中约100mg的挤出物(对应于10、20或50mg伊伐布雷定碱)而测量。

溶解动力学如附图1、2和3所示。

结果表明取决于所用Eudragit^的类型和百分数且取决于伊伐布雷定的百分数，伊伐布雷定盐酸盐的释放动力学可以随时间而改变。

实施例2：注塑

该实施例的组合物通过注塑技术得到。它们使用伊伐布雷定盐酸盐生产且由分别包含10％和50％伊伐布雷定以及90％和50％单独或混合的聚甲基丙烯酸酯RPLO和RSPO的混合物组成。

注塑温度为115-125℃。所得注塑体为2mm厚的圆柱体，直径为6mm且质量为67mg。

表2：试验批料的组成

批料编号	伊伐布雷定(％)	Eudragit类型(％)
			第10批	10	RLPO/RSPO-(80/20)-(90)
第11批	10	RLPO(90)
			第12批	50	RLPO(50)

如实施例1所述测量体外溶解动力学并示于附图4和5中。结果表明溶解动力学作为Eudragit^的类型和百分数以及伊伐布雷定的量的函数而改变。

Claims (15)

1.一种用于控制释放伊伐布雷定或其可药用盐的固体药物组合物，其特征在于它包含伊伐布雷定或其可药用盐和一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯类的聚合物的可热成型混合物，伊伐布雷定的释放仅由所用聚甲基丙烯酸酯的性质、其相对于伊伐布雷定的量和用于制造所述组合物的技术控制。

2.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于用于可热成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯属于Eudragit^产品RL和/或RS族，其中Eudragit^RL和RS族聚甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸铵的共聚物，由丙烯酸和具有少量季铵基团的甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物组成。

3.根据权利要求1或权利要求2的固体控制释放药物组合物，其特征在于用于可热成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯为Eudragit^RLPO和/或Eudragit^RSPO，其中Eudragit^RLPO和Eudragit^RSPO对应于相对比例分别为1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)。

4.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于可热成型混合物包含E型Eudragit^，单独或与一种或多种如权利要求3中所限定的Eudragit^产品结合，其中E型Eudragit^对应于相对比例为1∶2∶1的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。

5.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于可热成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit^，单独或与一种或多种如权利要求3或4中所限定的Eudragit^产品结合，其中L100型Eudragit^对应于相对比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)，L100-55型Eudragit^对应于相对比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，和S100型Eudragit^对应于相对比例为1∶2的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。

6.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于所述组合物可通过选自口服、经颊、舌下、经眼、阴道、直肠和胃肠外途径的途径之一给药。

7.根据权利要求1-6中任一项的固体控制释放药物组合物，其特征在于所述组合物可通过口服途径给药。

8.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于混合物的热成型温度为60-150℃。

9.根据权利要求1或权利要求8的固体控制释放药物组合物，其特征在于混合物的热成型温度为80-130℃。

10.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于该混合物根据挤出技术热成型。

11.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于该混合物根据注塑技术热成型。

12.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于该混合物根据共挤出技术热成型，此时所述组合物的内层由所述混合物组成，而所述组合物的外层由一种或多种聚甲基丙烯酸酯或一种或多种与伊伐布雷定或其可药用盐混合的聚甲基丙烯酸酯组成。

13.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于该混合物根据共注塑技术热成型，此时所述组合物的中心部分由所述混合物组成，而所述组合物的外层由一种或多种聚甲基丙烯酸酯或一种或多种与伊伐布雷定或其可药用盐混合的聚甲基丙烯酸酯组成。

14.根据权利要求1的固体控制释放药物组合物，其特征在于它含有一种或多种选自抗氧化剂、调味剂、着色剂、防腐剂、甜味剂和防粘剂的可药用赋形剂。

15.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于伊伐布雷定呈盐酸盐形式。

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