EA005814B1

EA005814B1 - Твердая термоформируемая фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения ивабрадина

Info

Publication number: EA005814B1
Application number: EA200300667A
Authority: EA
Inventors: Патрик Вютриш; Эрве Роллан; Жилль Брио; Жераль Пишо; Франсуа Тарро
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2005-06-30
Also published as: ZA200304441B; MXPA03005840A; CZ304587B6; ES2280420T3; HU229410B1; HK1060514A1; NO333776B1; KR20030064876A; EP1345594B1; NO20032737L; JP2004518665A; HUP0302522A3; EA200300667A1; PL361662A1; DE60126332D1; HUP0302522A2; SI1345594T1; NO20032737D0; EP1345594A1; WO2002051387A8

Abstract

Настоящее изобретение касается новой твёрдой фармацевтической композиции контролируемого высвобождения, полученной термоформированием, в горячем состоянии смеси, основанной на полимерах, принадлежащих к группе полиметакрилата, и ивабрадине или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Настоящее изобретение относится к новой твёрдой фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения ивабрадина, полученной термоформированием, в горячем состоянии, смеси, основанной на полимере(ах), который принадлежит к группе полиметакрилата.

Многочисленные фармацевтические композиции, предназначенные для контролируемого высвобождения фармацевтически активных ингредиентов, были предложены и получены для применения пероральным, трансбуккальным, подъязычным, глазным, ректальным, вагинальным и/или парентеральным путями. Целями этих новых композиций, по существу, было уменьшить частоту применения медикаментов, получить относительно постоянные уровни активного ингредиента в целевой среде или биологическом участке, получить профиль высвобождения, соответствующий фармакологической активности медикаментов.

Принцип, наиболее часто используемый для контролируемого высвобождения, заключается во внедрении активного ингредиента(ов) вместе с эксципиентами, которые наиболее часто являются по своей природе полимерными, в матрицы.

Какие бы матричные композиции не рассматривалась, их получение связано с определенными проблемами производства:

производственный процесс, который является комплексным и состоит из нескольких стадий, стабильность активного ингредиента в течение производственного процесса и в отношении используемых эксципиентов, точный контроль скорости высвобождения активного ингредиента(ов), которая часто является переменной с течением времени и зависит, например, от величины частиц партий полимеров с компрессионной обработкой, производственный процесс, позволяющий получить фармацевтическую форму, которая является подходящей, по существу, только для одного пути применения, воспроизводимость партий вследствие многочисленности стадий.

Ивабрадин, соединение формулы

является исключительно брадикардиальным средством, синусово-предсердным регулятором для применения при лечении стабильной стенокардии.

Целью настоящего изобретения является вариант, который, используя методы термоформирования, позволяет преодолеть трудности общего характера, описанные выше, для получения твердых фармацевтических композиций, позволяющих контролируемо высвобождать ивабрадин и его фармацевтически приемлемые соли. В частности, он позволяет уменьшить количество стадий при получении конечных галеновых препаратов, таким образом, лимитируя проблемы воспроизводимости и экономической стоимости, а также обеспечивая сохранение времени и места в пределах цепи получения.

Более того, изобретение направлено на новое применение полиметакрилатов при получении упомянутых твердых фармацевтических композиций без добавления пластификатора и без добавления средств, которые модифицируют высвобождение активного ингредиента(ов). Изобретение, как достигнуто заявителем, соответственно позволяет ограничить количество компонентов, включаемых в галеновы композиции, таким образом уменьшая количество проблем, связанных с хранением и поставкой, а также проблем, связанных с сохранением окружающей среды.

Термоформирование в горячем состоянии относится, в частности, к методам экструзии, соэкструзии, инжекции и соинжекции. Эти различные методы хорошо известны в области пластических масс и широко использовались в автомобильном и упаковочном секторах.

Благодаря их характеристикам и физико-химическим свойствам полимеров, которые могут использоваться для термоформирования, упомянутые методы, и особенно простая экструзия, все больше и больше применяются в области составления композиций активных ингредиентов.

Различные патенты соответственно описывают фармацевтические композиции контролируемого высвобождения, которые получают экструзией смеси, включающей по крайней мере один активный ингредиент, один или больше экструдируемых и фармацевтически приемлемых полимеров, пластификатор и/или замедлитель; последнее соединение позволяет модифицировать высвобождение активного ингредиента.

В частности, в патентной заявке XVО 96/14058 заявлена фармацевтическая композиция, включающая, в частности, в качестве терапевтического средства опиоид, который диспергирован в матрице, полученной экструзией. Поэтому, матрица для экструзии включает активный ингредиент, гидрофобный материал, который может быть расплавлен, такой как алкилцеллюлоза или акриловый или метакриловый полимер, и гидрофобный материал, такой как жирная кислота или спирт жирного ряда. Последнее соединение служит замедлителем и позволяет высвобождать указанный активный ингредиент замедленно и контролируемо. Пластификатор добавляют к смеси для понижения температуры экструзии.

Патент И8 5102668 описывает фармацевтическую композицию для контролируемого высвобожде

- 1 005814 ния, которая не зависит от величины рН, указанную композицию получают экструзией из раствора полимеров, таких как полиметакрилаты, указанные полимеры являются гидрофильными при низком значении рН и гидрофобными при высоком значении рН. Предпочтительно используемым полиметакрилатом является Еибгадй® Е100. Таким образом, полученные экструдаты должны впоследствии подвергаться стадии сферонизации и затем, преимущественно, их покрывают полимерной пленкой, состоящей из Еибгадй ΝΕ® 30 Ό. Ассоциация между полимером, содержащим экструдат, и полимером, содержащим покрывающую пленку, позволяет разрешить специфическую техническую проблему того изобретения, а именно контролируемое высвобождение активного ингредиента как функцию значения рН среды растворения.

Из числа предшествующего уровня техники можно также упомянуть описание изобретения ΌΕ 41 38 513, которое представляет способ получения фармацевтической композиции контролируемого высвобождения путем непрерывной экструзии смеси, включающей по крайней мере один активный ингредиент - полиметакрилат и полимер Ν-винилпирролидона и/или гидроксиалкил (метил)целлюлозы. Последние соединения используются как пластификаторы и играют роль в регулировании контролируемого высвобождения активного ингредиента.

Статья Рйагш. Век. 1996, 13 (5), 804-808 также описывает горячую экструзию Еибгадй® Е100, к которому добавлен пластификатор (по крайней мере 12% триэтил цитрата), для получения пленок, которые позволяют контролируемо высвобождать активные ингредиенты.

Точно так же журналы I. Соп1. Ве1. 1995, 36, 243-250 и Эгид Эеу. 1иб. Рйагш. 1994, 20, 1323-1339 сообщают о использовании Еибгадй® В8 РМ, к которому был добавлен пластификатор (триацетин) для получения гранул горячей экструзией. Кинетика высвобождения активного ингредиента является быстрой, и гранулы не высвобождают весь активный ингредиент. Температуры экструзии находятся в диапазоне от 130 до 140°С.

Следовательно, различные документы, которые были упомянуты, описывают применение методики простой экструзии для получения новых фармацевтических композиций. Методы инжекции и соинжекции являются намного менее изученными и преимущественно имеют отношение к твердым фармацевтическим композициям, в которых матрица основывается на производных целлюлозы, крахмале или полиэтиленгликоле.

И, наконец, в отношении методики соэкструзии патентная заявка ЕВ 2766088 описывает способ получения продукта, из которого можно произвести средство контролируемого высвобождения. Указанный способ включает проведение соэкструзии полимера и активного ингредиента, предпочтительно, используемый полимер является соединением органосиликата, способным к перекрестному сшиванию в присутствии или отсутствии сшивающего агента.

Настоящее изобретение позволяет простым и экономичным способом непосредственно получать твердую фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения простым смешиванием ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли и полимера(ов), который обладает пластическими свойствами и является фармацевтически приемлемым, без добавления пластификатора или замедлителя, термоформированием указанной смеси. Непрерывное контролирование высвобождения активного ингредиента в указанной композиции получают исключительно посредством обоснованного выбора применяемого пластичного полимера(ов) и его количеством в отношении указанного активного ингредиента. Помимо факта, что фармацевтические композиции согласно изобретению являются новыми, они позволяют получать галеновы препараты, которые является легко адаптируемыми к ивабрадину и его фармацевтически приемлемым солям и к их лучшему способу применения, что гарантирует его контролируемое и воспроизводимое высвобождение.

Одной из целей настоящего изобретения было получение твердой фармацевтической композиции контролируемого высвобождения, содержащей простую смесь ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли и полимера(ов), обладающего пластическими свойствами, где указанный полимер(ы) относится к группе полиметакрилатов, без добавления пластификатора и/или замедлителя и без использования растворителя.

Неожиданно оказалось, что твердые фармацевтические композиции настоящего изобретения, благодаря их специфическому составу, могут быть одинаково хорошо подвергнуты технологиям экструзии, соэкструзии, а также инжекции или соинжекции. Использование указанных технологий приводит к матрицам, получаемым в формах, которые имеют размер и геометрию, подходящую для различных путей применения, таких как, в частности, пероральный, трансбуккальный, подъязычный, глазной, влагалищный, ректальный и парентеральный пути. Это преимущество фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению позволяет предусмотреть производство, начинающееся с того же самого исходного материала, галеновой композиции, наиболее подходящей для ивабрадина и его фармацевтически приемлемой соли, внедрённого в указанную композицию, и в то же время, для наиболее подходящего пути его применения и для населения, имеющего необходимость использования композиции.

Наконец, одной из целей изобретения было получение твердой фармацевтической композиции, в которой будет возможно, просто адаптируя количества используемых ивабрадина и пластичных полиме

- 2 005814 ров, изменять высвобождение ивабрадина простыми средствами.

Более конкретно, настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции контролируемого высвобождения, в основном применяемой пероральным путем, которая содержит термоформируемую смесь ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов; контролируемое высвобождение ивабрадина гарантируется исключительно химической природой, количеством используемого полиметакрилата(ов) и технологией, используемой для производства указанной композиции.

В фармацевтических композициях согласно изобретению ивабрадин предпочтительно находится в виде гидрохлорида.

Фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения понимают как высвобождение ивабрадина в течение времени от нескольких минут (соответствует немедленному высвобождению) до больше, чем 20 ч (соответствует пролонгированному высвобождению); возможно, что указанное высвобождение происходит по способу, который отсрочен во времени, после принятия композиции. В случае фармацевтической композиции отсроченного высвобождения временем ожидания (соответствующим времени между применением указанной композиции и высвобождением активного ингредиента) может быть период от 30 мин до 8 ч; возможно, что высвобождение активного ингредиента соответственно является немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением, как указано выше. В контексте настоящего изобретения также возможно получение фармацевтических композиций, которые имеют комбинацию профилей высвобождения, например немедленное высвобождение части активного ингредиента, сопровождаемое одним или более отсроченным высвобождением(ями).

Полиметакрилат понимается как сополимер метакриловой кислоты, соответствующий полностью полимеризованному сополимеру метакриловой кислоты и сложного эфира акриловой или метакриловой кислоты. Указывая полиметакрилаты, обычно ссылаются на название Еибгадй®, они могут быть представлены в форме порошка или гранул.

Термоформируемая смесь понимается как смесь, способная подвергаться трансформации при комбинированном влиянии высокой температуры и усилий сдвига червяка, например методы экструзии, соэкструзии, инжекции и соинжекции.

Среди различных коммерчески доступных Еибгадй® продуктов, предпочтительно используемых в контексте настоящего изобретения, применяются Еибгадй® КЬ и КБ, которые относятся к сополимерам метакрилата аммония, состоящие из полностью заполимеризованных сополимеров акриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты, содержащего небольшое количество четверичных аммониевых групп.

Указанные Еибгадй® продукты соответствуют общей формуле (I)

в которой

Κι обозначает атом водорода или метильную группу;

К₂ обозначает метильную или этильную группу;

К₃ обозначает метильную группу;

к К, обозначает группу

Особенно предпочтительными Еибгадй® продуктами, которые используются в термоформируемой смеси изобретения, являются Еибгадй® ΚΕΡΘ и/или К БРО, которые соответствуют поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламиноэтилметакрилат хлорид) при относительных соотношениях 1:2:0,2 и 1:2:0,1, соответственно.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения термоформируемая смесь изобретения может включать Еибгадй® типа Е. Этот полимер соответствует поли(бутилметакрилат, (2диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат) в относительных соотношениях 1:2:1. Еибгадй® типа Е может использоваться как единственный полимер полиметакрилата в термоформируемой смеси или может использоваться в сочетании с Еибгадй® КБРО и/или КБРО.

Среди Еибгадй® продуктов типа Е особенно можно отметить Еибгадй® Е100, специфическая особенность которого заключается в том, что он является растворимым при рН меньше, чем 5, позволяя быстро высвобождать в желудке активный ингредиент. В результате, использование Еибгадй® типа Е, и более особенно типа Е100, особенно хорошо подходит для твёрдых фармацевтических композиций немедленного высвобождения, которые применяются пероральным путём.

Согласно третьему воплощению изобретения термоформируемая смесь изобретения может включать Еибгадй® типа Ь100, Б100-55 и/или 8100. Еибгадй® Ь100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в относительных соотношениях 1:1. Еибгадй® Ь100-55 соответствует по

- 3 005814 ли(метакриловая кислота, этилакрилат) в относительных соотношениях 1:1. Еибгадй® 8100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в относительных соотношениях 1:2. Эти типы Еибгадй® могут использоваться как единственный полимер полиметакрилата в термоформируемой смеси или могут использоваться в сочетании с одним или более другими типами Еибгадй®, упомянутыми выше. Эти полиметакрилаты растворимы при рН больше, чем 5,5, таким образом позволяя высвобождение активного ингредиента в кишечнике и/или толстой кишке. Использование указанных Еибгадй® продуктов является особенно подходящим при получении гастроустойчивых твердых фармацевтических композиций контролируемого высвобождения.

Таким образом, фармацевтические композиции, полученные в контексте настоящего изобретения, неожиданно обеспечивают контролируемое высвобождение ивабрадина с промежутком времени от нескольких минут до больше, чем 20 ч; высвобождение может быть линейным в зависимости от состава матрицы и используемой методики.

Следовательно, фармацевтические композиции изобретения получают смешиванием ивабрадина или его фармацевтически приемлемых солей и одного или более полимеров полиметакрилата, понижая вязкость указанной смеси под влиянием нагревания и усилий сдвига червяка в цилиндре, и затем обработкой расплавленной смеси одним из следующих способов:

вытеснение из экструдера через калиброванное отверстие изменяемого размера и формы, полученный материал впоследствии разрезают согласно желательному конечному размеру матрицы; такой подход составляет методику простой экструзии, или первый экструдер, содержащий указанную смесь пониженной вязкости, как описано выше, связан со вторым экструдером, содержащим смесь, которая содержит:

* или, исключительно, один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения ивабрадина, или его аддитивной соли, из центральной части, * или один или более полиметакрилат(ов), в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), который может быть такой же или отличаться от того (или тех), содержащегося(ихся) в центральной части, каждый экструдер функционирует непрерывно и осуществляет подачу в то же самое отверстие;

отверстие позволяет прохождение смеси, исходящей из первого экструдера, гарантируя формирование внутреннего слоя конечной матрицы, а также прохождение смеси, исходящей из второго экструдера, гарантируя формирование наружного слоя конечной матрицы; таким образом, полученный экструдат затем разрезают согласно желательному конечному размеру и его можно необязательно подвергнуть отливке; концы экструдата можно необязательно закрыть посредством подходящего метода; такой подход составляет методику соэкструзии;

или инжекция под давлением на прессе в формочки, имеющие форму и объем, полностью определенные согласно геометрическим характеристикам, желательным для матрицы; такой подход составляет методику инжекции;

или пресс оборудован множеством инжекционных блоков, позволяющих инжекцию в одну и ту же формочку, последовательно или одновременно по крайней мере двух смесей, которые могут быть одинаковыми или различными; первый инжекционный блок вводит указанную смесь, описанную выше, которая составляет центральную часть, или сердце, матрицы; второй инжекционный блок вводит в периферии центральной части наружный слой смеси, который содержит * или, исключительно, один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения ивабрадина или его аддитивной соли, * или один или более полиметакрилат(ов) в смеси с ивабрадином или его аддитивной солью, который может быть такой же или отличаться от того (или тех), содержащегося(ихся) в центральной части, такой подход составляет методику соинжекции, которая в то же время охватывает методы многокомпонентной инжекции и многослойной инжекции.

Согласно используемой методике, следовательно, в контексте настоящего изобретения, возможно получение твердых фармацевтических композиций контролируемого высвобождения, которые особенно применимы пероральным, трансбуккальным, подъязычным, глазным, ректальным, вагинальным или парентеральным путями, которые имеют изменяемые размер и геометрию, являются монослойными или многослойными и лучше всего подходят к наиболее подходящим профилям высвобождения ивабрадина.

Фармацевтические композиции могут использоваться непосредственно без выполнения другой, кроме упаковки, методики трансформации. Однако, при желании, указанные фармацевтические композиции могут подвергаться трансформации путем размалывания или гранулирования для введения в желатиновую капсулу или для сжатия, или могут подвергаться нанесению покрытия.

Фармацевтические композиции изобретения могут необязательно также включать фармакологически приемлемые эксципиенты, выбранные, например, из группы антиоксидантов, ароматизаторов, красителей, консервантов, подсластителей и антиадгезивов.

Температура термоформирования находится в пределах от 60 до 150°С. Предпочтительно температура составляет от 80 до 130°С.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают его.

- 4 005814

Пример А. Экструзия

Композиции примера получены методом экструзии. Они получены, используя ивабрадин гидрохлорид, и содержат количества, эквивалентные 10, 20 и 50 мг ивабрадина основания.

Композиции состоят из смеси, включающей 10, 20 и 50% ивабрадина и 90, 80 и 50%, соответственно, полиметакрилатов ПЕРО и К8РО, отдельно или в смеси.

Этот пример показывает влияние, с одной стороны, природы и процентного содержания используемых полиметакрилатов и, с другой стороны, процентного содержания ивабрадина на кинетику ίη νίίΓΟ растворения активного ингредиента.

Температура экструзии для партий колеблется от 100 до 110°С. Экструзию выполняют, используя экструзионную головку 4 мм в диаметре, и скорость червяка - 10 об./мин.

Таблица 1. Композиции тестируемых партий

Λ» Партии	Ивабрадин (%)	Тип (%)
Партия 1	10	КХРО (90)
Партия 2	10	К8РО (90)
Партия 3	20	КЬРО («0)
Партия 4	50	КЬРО (50)
Партия 5	10	КЕР0/К.8Р0-(90/10) (90)
Партия 6	50	ΚΙ.Ρ0/Κ.8Ρ 0-(90/10) (50)
Партия 7	10	КЪРО/К.8РО-(50/50) (90)
Партия 8	50	КЬРО/К8РО-(50/50) (50)

Кинетику ίη νίίΓΟ растворения измеряли, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС), испытывая экструдаты приблизительно 100 мг, соответственно 10, 20 или 50 мг ивабрадина основания, в буферизированной среде растворения с рН 6,8.

Кинетики растворения представлены на фиг. 1, 2 и 3.

Результаты показывают, что в зависимости от типа и процентного содержания используемых Еийгадй® и в зависимости от процентного содержания ивабрадина кинетика высвобождения ивабрадина гидрохлорида со временем может изменяться.

Пример Б. Инжекция

Композиции этого примера получают методом инжекции. Их получают с использованием гидрохлорида ивабрадина, и они содержат смесь, включающую 10 и 50% ивабрадина и 90 и 50% соответственно полиметакрилатов ПЕРО и П8РО. применяемых индивидуально или в смеси. Температура инжекции составляет 115-125°С. Полученные путем инжекции формы представляют собой цилиндры, имеющие высоту 2 мм, диаметр 6 мм и массу 67 мг.

Таблица 2. Состав тестируемых партий

№ партии	Ивабрадин (%)	Тип Еийгаяк* (%)
партия 10	10	КЬРО/К.8РО-(80/20) (90)
партия И	10	К8РО (90)
партия 12	50	КЬРО (50)

Кинетику растворения ίη νίίΓΟ измеряли согласно методу, описанному в примере А, и результаты представлены на приведенных ниже фиг. 4 и 5. Результаты свидетельствуют о том, что кинетика растворения изменяется в зависимости от типа и процентного содержания Еийгадй® и количества ивабрадина.

Claims

1. Твёрдая фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что содержит термоформируемую смесь ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов, высвобождение ивабрадина контролируется исключительно природой используемого полиметакрилата(ов), его количеством относительно ивабрадина и методикой, применяемой для производства указанной композиции.

2. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что используемый(ые) полиметакрилат(ы) в термоформируемой смеси относится(ятся) к группе Еийгадй® продуктов РЕ и/или К8.

3. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что используемым(ыми) полиметакрилатом(ами) в термоформируемой смеси является(ются) Еийгадй® ПЕРО и/или Еийгадй® Я8РО.

4. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-3,

- 5 005814 отличающаяся тем, что термоформируемая смесь содержит Еибгадй® типа Е, отдельно или в сочетании с одним или больше Еидгадй® продуктами, указанными выше.

5. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что термоформируемая смесь содержит Еибгадй® типа Б100, Б100-55 и/или 8100, отдельно или в сочетании с одним или больше Еибгадй® продуктами, указанными выше.

6. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция применяема одним из путей, выбранных из перорального, трансбуккального, подъязычного, глазного, ректального, вагинального или парентерального путей.

7. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанная композиция применяется пероральным путём.

8. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что температура термоформирования смеси составляет от 60 до 150°С.

9. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1 или 8, отличающаяся тем, что температура термоформирования смеси составляет от 80 до 130°С.

10. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике экструзии.

11. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике инжекции.

12. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике соэкструзии, внутренний слой указанной композиции в этом случае состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит или из одного или больше полиметакрилата(ов) или из одного или больше полиметакрилата(ов) в смеси с ивабрадином или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике соинжекции, центральная часть указанной композиции в этом случае состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит или из одного или больше полиметакрилата(ов) или из одного или больше полиметакрилата(ов) в смеси с ивабрадином или его фармацевтически приемлемой солью.

14. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что она необязательно содержит один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из антиоксидантов, ароматизаторов, красителей, консервантов, подсластителей и антиадгезивов.

15. Твёрдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что ивабрадин находится в виде гидрохлорида.