KR20190001340A - 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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허홍구
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Abstract

본 발명은 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 서방성 이바브라딘과 속방성 베타-차단제를 포함하는 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 서방성 심부전 치료용 약제학적 조성물, 그리고 베타-차단제로서 특히 네비보롤 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 복합 제제는 1 일 1 회 투여로 환자의 약물 준수성과 효과 지속성을 향상시킬 수 있으며, 약물 상호간 상승 작용으로 협심증과 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료와 함께, 항고혈압 작용 및 이에 의한 심장혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 증강시키면서, 각각의 약물의 부작용을 감소시켜 환자의 순응도를 높일 수 있다.

Description

이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IVABRADINE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법, 그리고 서방성 이바브라딘과 속방성 베타-차단제를 포함하여 약물 준수성과 효과 지속성이 향상된 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제 및 이의 제조방법과 관련된다.
심부전은 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이　혈액을 받아들이는 이완 기능이나 혈액을 내보내는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 말한다. 심부전의 원인은 매우 다양한데,　심근경색 등 심장　혈관(관상동맥) 질환이 가장 흔한 원인이고, 심근병 등 심장　근육 질환,　고혈압 등이 주요 원인이다. 그 밖에 장기간의 빈맥, 지속적인 과도한 음주, 극심한　스트레스　등도 가역적인 심부전의 원인이 될 수 있고, 항암제 중 일부도 누적 용량에 의해 심부전을 발생시키는 경우가 있다.
급성 심부전은 주로 1 주일 이내 갑자기 발생하거나 악화된 심부전으로, 주로 심부전의 원인 또는 악화 요인을 찾아서 제거하고 증상을 호전시키는 것이 치료의 목표가 된다. 만성 심부전에서는 심부전에 대한 신체의 보상 작용으로 과도하게　교감신경　및 호르몬계가 활성화되는데, 이는 병이 진행하는 중요한 원인이 되므로 이를 차단하여　심장 기능의 점진적인 기능 저하를 막는 것이 치료의 목표가 된다. 만성 심부전 환자의 수명을 연장시킬 수 있다고 알려진 약제는　안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제나 안지오텐신 II 수용체　차단제(ARB), 베타-차단제, 그리고 알도스테론 길항제가 있고, 수명 연장의 효과는 없지만 증상을 완화시킬 수 있는 약제로는 이뇨제, 질산염 및 하이드랄라진 등의　혈관　확장제, 디곡신 등의 강심제가 있다.
이바브라딘(ivabradine)은 베타-차단제에 대해 금기 또는 과민성을 갖는, 정상 동성 리듬을 갖는 환자의 만성 안정형 협심증의 증상 치료 및 만성 심부전에 사용되는 약제이다. 이바브라딘은 동방결절에 고도로 나타나는 I f (f는 "funny"의 의미로, 발견 당시 알려진 다른 전류 시스템에 비해 특이한 성질을 갖기 때문에 붙여진 것임) 이온 전류에 작용한다. I f 는 과분극에 의해 활성화되고 자율신경계에 의해 조절되는 혼합 Na+-K+　내향 전류로, 동방결절에서 심박조율기(pacemaker) 활성을 조절하는 데 있어 가장 중요한 이온 전류의 하나이다. 이바브라딘은 용량-의존적 방식으로 심박조율기 I f 　전류를 선택적으로 저해하는데, 이 채널의 차단은 심박조율기 활성을 감소시켜 선택적으로 심박수를 느리게 하고 혈액이 심근으로 흘러들어가도록 더 긴 시간을 허용한다. 이바브라딘의 이러한 기전은, 베타-차단제 및 칼슘 채널 차단제와 같이 심박수뿐만 아니라 심근 수축력도 감소시키는 통상의 심박수-감소 약제와는 대조적인 것이다. 즉, 수축력의 손실 없이 심박수만 선택적으로 저하시킨다는 점을 고려할 때 이바브라딘은 감소된 박출률을 갖는 울혈성 심부전의 치료에 효과적일 수 있다.
구체적으로, 이바브라딘은 흉통에 대해서는 베타-차단제 아테놀롤만큼 효과적일 수 있고, 만성 안정형 협심증의 조절에 있어서는 암로디핀에 필적할 수 있다고 한다. 예를 들어, 이바브라딘은 심박수가 분당 70이 넘고 좌심실박출률(LVEF)이 35% 미만으로 베타-차단제 단독으로는 적절히 조절되지 않는 심부전 환자에 베타 차단제와 조합으로 사용될 수 있다. 베타 차단제로 심부전이 충분히 관리되지 않는 사람들에게 이바브라딘은 심부전으로 인한 입원 위험을 저하시킨다.
이바브라딘은 현재 염산염 형태의 속방성 제제가 시판 중으로, 공복 상태에서 경구 투여 후 약 1 시간 이내에 피크 혈장 수준에 도달하고 신속하게 거의 완전히 흡수된다. 이바브라딘 염산염의 속방성 제제가 임상적으로 사용될 경우, 혈중 약물 농도가 너무 빠르게 증가하여 심박수가 지나치게 감소(심박수가 분당 50 회 미만으로 지속적으로 감소)하거나 서맥, 예를 들어 현기증, 피로 또는 저혈압과 관련된 증상이 나타날 수 있다. 혈중 약물 농도의 급속한 증가 및 신속한 제거를 완화시키기 위해서는 이바브라딘 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염의 지속적 방출형 제제가 요구된다.
현재, 이바브라딘 지속 방출형 제제와 관련된 기술로서 한국 등록특허 제10-0542472호에서는, 이바브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 폴리메타크릴레이트 군으로부터 선택된 중합체의 열성형성 혼합물을 포함하는 고체 약제 조성물이 개시되어 있다. 여기에서 열성형성 혼합물에 사용된 폴리메타크릴레이트는 소량의 4급 암모늄기를 갖는 메타크릴산에스테르 및 아크릴산의 완전 중합된 공중합체로 구성된 암모늄 메타크릴레이트의 공중합체 등이고, 이들 사용된 폴리메타크릴레이트의 성질에 의해, 이바브라딘에 대한 폴리메타크릴레이트의 양에 의해, 그리고 조성물의 제조에 적용된 기술에 의해 이바브라딘의 방출이 조절되는 것으로 기술되어 있다.
또한, 한국 공개특허 제10-2014-0045993호에서는, 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 지속 방출형 스켈레톤 물질로서 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 포함하는 지속 방출형 제제를 개시하고 있다. 여기에서 폴리옥시에틸렌은 폴리옥스(Polyox) 수용성 수지이고, 부형제로서 윤활제인 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트를 추가로 포함할 수 있음이 언급되어 있다.
한편, 한국 등록특허 제10-1078133호에서는 동방결절 I f 흐름 억제제와 베타-차단제 간의 상승효과를 언급하면서, 활성 성분으로서 75%의 아테놀롤에 대하여 약 25%의 이바브라딘 염산염의 회합체를 개시하고 있다. 여기에서는 이바브라딘 염산염과 아테놀롤을 하나의 정제에 포함하는 실시예를 기술하고 있지만, 이바브라딘의 투여 용량은 하루에 두 번으로 5 내지 7.5 mg(b.i.d.), 아테놀롤의 투여 용량은 1 회 투여로 50 mg인 것이 바람직하다고 언급하고 있다.
베타-차단제(β-blocker)는 심장에서의 β1-수용체와 말초혈관이나　기관지에서의 β2-수용체를 차단하는 β1-차단제 β2-차단제가 있다. 대표적인 β-차단제는 프로프라놀롤로　협심증,　부정맥,　고혈압의 치료에 이용되고 있으며, β1- 및 β2-수용체 둘 다를 차단하기 때문에 고전적 β-차단제라고 한다. 프락톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 등은 선택적 β1-차단제이고, 부톡사민은 선택적 β2-차단제라고 한다.
심부전의 주요 원인이 되는 고혈압은 장기간 조절되지 않을 경우 궁극적으로는 심장 및 신장과 같은 표적 장기에서 여러 가지 병리학적 변화를 유발한다. 고혈압이 지속되면 심장마비 유발가능성을 상승시킨다. 고혈압성 혈관 질환의 특성은 다인성이고, 여러 작용 기전의 약물의 조합이 요구된다. 그러나, 여러 작용 기전을 갖는 약물의 임의의 조합이 반드시 유리한 효과를 유발하는 것은 아니므로, 해로운 부작용이 보다 덜 야기되는 조합 요법이 요구되고 있다.
본 발명자들은 선택적으로 심박수만을 저하시키는 독특한 작용 기전으로 심부전 및 협심증 치료에 효과적인 이바브라딘을 1 일 1 회 투여가 가능한 서방성 조성물로 개발하고자 연구하였으며, 여기에 선택적 β1-차단제를 조합함으로써 심장에 작용하는 약물의 조합에 의해 협심증과 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료 효과와 함께 항고혈압 효과를 얻고자 하였다. 특히, 이바브라딘을 1 일 2 회 복용하고 베타-차단제는 1 일 1 회 복용해야 하는 환자의 불편을 없애고 약물 준수성을 높이기 위해, 이바브라딘은 서방성으로 하고 베타-차단제는 속방성으로 하여 하나의 제형으로 제조함으로써 본 발명의 또 다른 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 서방성 이바브라딘과 속방성 베타-차단제를 포함하여 약물 준수성과 효과 지속성이 향상된 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 서방성 심부전 및 협심증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
이바브라딘을 포함하는 본 발명의 조성물에서, 지방산 알코올은 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올로부터 선택되는 적어도 하나이고, 지방산 에스테르는 글리세릴디스테아레이트 및 글리세릴베헤네이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 여기에서, 지방산 알코올 및/또는 지방산 에스테르는 조성물 전체 중량에 대하여 20 내지 80%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 베타-차단제를 추가로 포함할 수 있으며, 베타-차단제는 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 베타-차단제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물에서, 이들은 분리된 상태로 존재할 수 있으며, 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 서방성 심부전 및 협심증 치료용 약제학적 조성물의 제조방법은,
(a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
(b) 단계 (a)의 이바브라딘 과립을 타정하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제의 제조방법은,
(a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
(b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계; 그리고
(c) 단계 (a)의 이바브라딘 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명에서는 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하고, 선택적으로 베타-차단제, 특히 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 심부전, 특히 만성 심부전을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
이바브라딘은 화학식 C27H36N2O5의 7,8-디메톡시-3-(3-[[(1S)(4,5-디메톡시벤조사이클로부탄-1-일)메틸]-메틸아미노]프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤즈아제핀-2-온으로 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure pat00001
이바브라딘 속방성 제제의 경우에는, 경구 투여 후 약 1 시간 이내에 피크 혈장 수준에 도달하고 신속하게 거의 완전히 흡수된다. 이바브라딘은 대략 70% 혈장 단백질 바운드이고, 정상 상태에서 분포 체적은 환자에서 100 L에 가깝다. 추천되는 1 일 2 회 5 mg 투여량으로 만성 투여시 최대 혈장 농도는 22 ng/mL(CV=29%)이고, 평균 혈장 농도는 정상 상태에서 10 ng/mL(CV=38%)이다. 이바브라딘은 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)를 통한 산화로 소화관 및 간에서 대규모로 대사되고, 주요 활성 대사물은 N-탈메틸화된 유도체이다. 이바브라딘은 혈장에서 2 시간의 주 반감기(70 내지 75%의 AUC) 및 11 시간의 유효 반감기로 제거되며, 총 클리어런스는 약 400 mL/분이고, 신장 클리어런스는 약 70 mL/분이다. 대사물의 분비는 대변 및 소변을 통해 유사한 정도로 일어나고, 경구 투여량의 약 4%는 소변에서 변화됨이 없이 분비된다. 이바브라딘의 약물동력학은 0.5 내지 24 mg의 경구 투여량 범위에 걸쳐서 선형으로, 1 일 2 회 15 내지 20 mg 이하의 투여량에서는 이바브라딘과 그 주요 대사물 혈장 농도의 증가에 대하여 거의 선형으로 심박동수가 감소한다.
이바브라딘은 만성 안정형 협심증 및 만성 심부전에 대하여, 초회용량이 성인 1 일 2 회, 1 회 5 mg을 초과해서는 안되고, 유지용량이 1 일 2 회, 1 회 7.5 mg을 초과해서는 안되는 것으로 되어있다.
선택적 β1-수용체 차단제인 네비보롤(nebivolol)은 하기 구조식의 1-(6-플루오로크로만-2-일)-{[2-(6-플루오로크로만-2-일)-2-하이드록시-에틸]아미노}에탄올로, 고혈압 치료제로서, 그리고 유럽에서는 좌심실부전에도 사용된다.
Figure pat00002
네비보롤은 국내에서 본태성 고혈압 및 만성 심부전 환자에게 처방되는데, 네비보롤로서 1 일 1 회 1.25 mg으로 치료를 시작하여, 필요한 경우 1 일 1 회 2.5　mg, 1 일 1 회 5　mg,　1 일 1 회 10　mg　까지 증량할 수 있고, 1 일 최대 복용은 10　mg이다.
본 발명에서는 협심증 및 심부전 환자의 약물 복용 준수성(compliance)을 고려하여, 현재 1 일 2 회 투여 방식으로 사용되고 있는 이바브라딘을 1 일 1 회 투여로 충분한 효과를 발휘할 수 있는 서방성 제형으로 제조하고자 하였다. 이바브라딘을 1 일 1 회 투여 가능한 서방성 제형으로 제조할 경우, 통상적으로 1 일 1 회 투여되는 베타-차단제와의 복합 조성물도 가능하게 되고, 두 약물을 별도의 시간에 별개로 복용하여야 하는 환자의 불편도 없앨 수 있게 된다.
이바브라딘의 서방성 제형화를 위한 서방화 기재로서 본 발명에서는 지방산 알코올과 지방산 에스테르를 사용하였다. 지방산 알코올은 R-OH로 표시될 수 있는데, 여기에서 R은 탄소수 8 내지 30의 직쇄 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 라디칼을 나타내며, 특히 R이 C12∼C24 알킬기 또는 C12∼C24 알케닐기인 것이 바람직하다, 구체적으로, 라우릴알코올, 세틸알코올, 팔미스틸알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 미리스틸알코올 등을 예로 들 수 있으며, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올로부터 선택되는 적어도 하나가 특히 바람직하다. 지방산 에스테르는 지방산과 알코올의 결합에 의한 에스테르로, 알코올 부분이 글리세롤일 경우 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드가 될 수 있다. 구체적으로, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴디스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴베헤네이트 등을 예로 들 수 있으며, 글리세릴디스테아레이트 및 글리세릴베헤네이트로부터 선택되는 적어도 하나가 특히 바람직하다.
이바브라딘의 서방화 기재로 사용되는 지방산 알코올 및/또는 지방산 에스테르는 조성물 전체 중량에 대하여 20 내지 80%로 포함되는 것이 바람직하다. 이들의 함량이 서방성 조성물 전체 중량에 대하여 20% 미만일 경우 방출 조절 효과가 미약하고, 80%를 초과하면 제형화에 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 서방성 조성물을 제조할 때, 지방산 알코올 및/또는 지방산 에스테르를 용융시킨 후 여기에 이바브라딘과 다른 첨가제의 혼합물을 첨가하여 과립화한 다음 바로 타정할 수 있다. 즉, 물을 사용하지 않고 건식으로 과립화하므로, 과립의 건조 공정을 생략할 수 있어 제조시 시간과 비용을 절약할 수 있다는 장점도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 서방성 심부전 및 협심증 치료용 약제학적 조성물의 제조방법은,
(a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
(b) 단계 (a)의 이바브라딘 과립을 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
이바브라딘과 베타-차단제, 특히 네비보롤을 병용할 경우, 약물 상호간 상승 작용으로 협심증 및 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료와 함께, 항고혈압 작용 및 이에 의한 심장혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 증강시키면서, 각각의 약물의 부작용을 감소시켜 환자의 순응도를 높일 수 있다.
특히, 본 발명에서는 이바브라딘과 베타-차단제를 각각 과립화하고, 바람직하게는 별개의 층으로 제조하여, 두 약물이 분리된 상태로 존재하도록 함으로써, 복합 제제화에 따른 문제점 발생 가능성을 최소화하고자 하였다. 이에 따라, 본 발명에 따른 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제의 제조방법은, 예를 들어,
(a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
(b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계; 그리고
(c) 단계 (a)의 이바브라딘 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 인간을 포함하는 포유류의 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합하다. 경구용 제제의 예를 들면 정제, 캡슐제, 액제 등이 있고, 주사제는 용액 및 현탁액을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 첨가할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는, 예를 들어 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 만니톨, 나트륨 시트레이트, 칼슘 포스페이트, 글리신, 전분, 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콘산나트륨), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 검) 및 인산수소칼슘을 언급할 수 있다. 또한, 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 소듐 스테아릴푸마레이트(상품명: Pruv), 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 활석과 같은 활택제가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 이바브라딘 서방성 제형이나, 이에 베타-차단제를 추가로 포함하는 복합 제제는 필름 코팅이 가능하며, 필름 코팅층에 사용할 수 있는 코팅제로는 통상의 코팅제, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 오파드라이 계열, 유드라짓 계열 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 이바브라딘의 서방성 약제학적 조성물 및 이에 속방성 베타-차단제를 추가한 복합 제제는 1 일 1 회 투여로 환자의 약물 준수성과 효과 지속성을 향상시킬 수 있으며, 약물 상호간 상승 작용으로 협심증과 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료와 함께, 항고혈압 작용 및 이에 의한 심장혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 증강시키면서, 각각의 약물의 부작용을 감소시켜 환자의 순응도를 높일 수 있다.
도 1a 및 1b는 실시예 1 내지 4에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 실시예 3, 5 및 6에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 3a 및 3b는 실시예 7 내지 9에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 실시예 10 내지 12에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 5b는 실시예 1, 2 및 13에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 스테아릴알코올을 사용한 복합 제제의 이층정 제조
아래 표 1의 처방에 따라 이바브라딘 염산염의 과립과 네비보롤 염산염의 과립을 각각 제조하였다.
먼저, 이바브라딘 염산염, 포비돈 K-30 및 유당수화물을 혼합하고, 스테아릴알코올을 용융시켜 이 혼합물에 넣고 연합하였다. 얻어진 연합물을 20 메쉬 체로 정립한 후, 정립물에 탤크와 스테아르산마그네슘을 넣고 혼합하여 이바브라딘 염산염의 과립을 제조하였다.
다음에 폴리소르베이트 80에 정제수를 가하여 결합액을 조제한 후, 네비보롤 염산염, HPMC 2910, 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 혼합물에 결합액을 넣고 연합하였다. 연합물을 건조하여 16 메쉬 체를 이용하여 정립하고, 정립물에 미결정 셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨 및 콜로이드성이산화규소를 넣고 후혼합을 진행한 다음, 스테아르산마그네슘을 넣고 혼합하여 네비보롤 염산염의 과립을 제조하였다.
위에서 제조한 과립을 가지고, 네비보롤 염산염 층이 230 mg, 이바브라딘 염산염 층이 120 mg이 되도록 경도 6 kp로 타정하여 이층정을 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
이바브라딘층
 이바브라딘 염산염
(이바브라딘으로서)
포비돈 K-30
유당수화물
스테아릴알코올
탤크
스테아르산마그네슘		 16.17
(15.0)
5
70.83
24
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
5
39.83
55
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
5
9.83
85
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
3.83
-
96
2.5
1.5
소계 (mg) 120.0 120.0 120.0 120.0
네비보롤층
 네비보롤 염산염
(네비보롤로서)
폴리소르베이트 80
HPMC 2910
유당수화물
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨
콜로이드성이산화규소
스테아르산마그네슘		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5
소계 (mg) 230.0 230.0 230.0 230.0
실시예 5 및 6: 이바브라딘의 서방화 기재로 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올을 사용한 복합 제제의 이층정 제조
아래 표 2의 처방에 따라, 스테아릴알코올 대신 각각 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올을 사용한 것을 제외하고는, 위 실시예 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 이층정을 제조하였다.
실시예 5 실시예 6
이바브라딘층
 이바브라딘 염산염
(이바브라딘으로서)
포비돈 K-30
유당수화물
세토스테아릴알코올
미리스틸알코올
탤크
스테아르산마그네슘		 16.17
(15.0)
5
9.83
85

2.5
1.5		 16.17
(15.0)
5
9.83

85
2.5
1.5
소계 (mg) 120.0 120.0
네비보롤층
 네비보롤 염산염
(네비보롤로서)
폴리소르베이트 80
HPMC 2910
유당수화물
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨
콜로이드성이산화규소
스테아르산마그네슘		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5
소계 (mg) 230.0 230.0
실시예 7 내지 9: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 글리세릴디스테아레이트를 사용한 복합 제제의 이층정 제조
아래 표 3의 처방에 따라, 스테아릴알코올 대신 글리세릴디스테아레이트를 다양한 양으로 사용한 것을 제외하고는, 위 실시예 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 이층정을 제조하였다.
실시예 7 실시예 8 실시예 9
이바브라딘층
 이바브라딘 염산염
(이바브라딘으로서)
포비돈 K-30
유당수화물
글리세릴디스테아레이트
탤크
스테아르산마그네슘		 16.17
(15.0)
5
70.83
24
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
5
39.83
55
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
3.83
-
96
2.5
1.5
소계 (mg) 120.0 120.0 120.0
네비보롤층
 네비보롤 염산염
(네비보롤로서)
폴리소르베이트 80
HPMC 2910
유당수화물
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨
콜로이드성이산화규소
스테아르산마그네슘		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5
소계 (mg) 230.0 230.0 230.0
실시예 10 내지 12: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 글리세릴베헤네이트를 사용한 복합 제제의 이층정 제조
아래 표 4의 처방에 따라, 스테아릴알코올 대신 글리세릴베헤네이트를 다양한 양으로 사용한 것을 제외하고는, 위 실시예 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 이층정을 제조하였다.
실시예 10 실시예 11 실시예 12
이바브라딘층
 이바브라딘 염산염
(이바브라딘으로서)
포비돈 K-30
유당수화물
글리세릴베헤네이트
탤크
스테아르산마그네슘		 16.17
(15.0)
5
70.83
24
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
5
39.83
55
2.5
1.5		 16.17
(15.0)
3.83
-
96
2.5
1.5
소계 (mg) 120.0 120.0 120.0
네비보롤층
 네비보롤 염산염
(네비보롤로서)
폴리소르베이트 80
HPMC 2910
유당수화물
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨
콜로이드성이산화규소
스테아르산마그네슘		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5
소계 (mg) 230.0 230.0 230.0
실시예 13: 이바브라딘의 서방화 기재로 스테아릴알코올과 유드라짓을 사용한 복합 제제의 이층정 제조
아래 표 5의 처방에 따라, 스테아릴알코올 대신 스테아릴알코올과 유드라짓을 혼합 사용한 것을 제외하고는, 위 실시예 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 이층정을 제조하였다.
실시예 13
이바브라딘층
 이바브라딘 염산염
(이바브라딘으로서)
포비돈 K-30
유당수화물
유드라짓(RSPO)
스테아릴알코올
탤크
스테아르산마그네슘		 16.17
(15.0)
5
10.83
60
24
2.5
1.5
소계 (mg) 120.0
네비보롤층
 네비보롤 염산염
(네비보롤로서)
폴리소르베이트 80
HPMC 2910
유당수화물
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨
콜로이드성이산화규소
스테아르산마그네슘		 5.45
(5.0)
0.45
4.5
99.1
100.0
15.0
2.0
3.5
소계 (mg) 230.0
시험예 : 용출시험
실시예 1 내지 13에서 제조된 정제의 용출률을 확인하기 위해, 각각에 대하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험하였다. 비교를 위해 시판 중인 네비보롤 염산염 제제(네비스톨정; (주)에리슨제약 제조) 및 이바브라딘 염산염 제제(프로코라란정 7.5mg; 한국세르비에 제조)를 비교 제제로서 함께 시험하였다.
- 용출 조건 -
회전수: 50 rpm/분
용출액: pH 1.2(네비보롤 염산염) / pH 6.8(이바브라딘 염산염)
네비보롤 염산염은 검액 5 mL를 각각 5, 15 및 30 분에 채취하고, 이바브라딘 염산염은 검액 5 mL를 각각 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 6, 8, 10 및 12 시간에 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 HPLC법으로 하기 조건에서 분석하여 표준액 대비 용출률을 계산하였다. 결과를 표 6 내지 10 및 도 1 내지 5에 나타낸다.
- HPLC 분석 조건 -
검출기: 280 nm
칼럼: C18, 5 ㎛/4.6 x 150 mm
칼럼 온도: 35℃
유속: 1.0 mL/분
주입량: 20 ㎕
샘플 온도: 25℃
이동상: 25 mM Na2HPO4:MeOH = 4:6
결과:
(1) 실시예 1 내지 4: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 스테아릴알코올을 사용한 복합 제제의 용출률
용출 시간 비교 제제 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
이바브라딘 용출률
(pH 6.8)		 0.25 시간
0.5 시간
1 시간
1.5 시간
2 시간
3 시간
5 시간
6 시간
8 시간
10 시간
12 시간		 96.3
98.7
99.7		 31.3
45.0
63.5
75.6
83.9
92.8
97.4
97.8
98.0
98.3
98.4		 17.2
25.0
37.6
47.6
54.6
65.9
83.1
90.1
97.1
100.3
101.6		 10.5
16.7
24.1
30.8
35.9
44.3
58.5
65.6
73.9
84.6
92.2		 10.3
16.0
24.0
29.6
34.3
41.4
52.2
57.3
66.5
74.1
81.2
네비보롤 용출률
(pH 1.2)		 5 분
15 분
30 분		 44.3
83.0
96.5		 52.3
82.2
91.5		 56.9
84.9
94.7		 51.3 82.3
91.5		 46.0
82.1
96.7
실시예 1, 2, 3 및 4는 이바브라딘 서방화 기재로 스테아릴알코올을 서방성 조성물 총 중량에 대하여 각각 20, 46, 71 및 80% 첨가하여 제조한 것이다. 위 표 6에서 보듯이, 스테아릴알코올은 서방성 조성물 총 중량에 대하여 20 내지 80% 범위로 첨가할 때 약 5 내지 12 시간 이상의 용출 지연 효과를 나타내는 것이 확인된다. 네비보롤의 경우에는 시판 제제와 거의 일치하는 신속한 용출률을 보였다. 도 1a 및 1b는 실시예 1 내지 4에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여준다.
(2) 실시예 5 및 6: 이바브라딘의 서방화 기재로 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올을 사용한 복합 제제의 용출률
용출 시간 비교 제제 실시예 3 실시예 5 실시예 6
이바브라딘 용출률
(pH 6.8)		 0.25 시간
0.5 시간
1 시간
1.5 시간
2 시간
3 시간
5 시간
6 시간
8 시간
10 시간
12 시간		 96.3
98.7
99.7		 10.5
16.7
24.1
30.8
35.9
44.3
58.5
65.6
73.9
84.6
92.2		 7.8
12.9
21.1
27.2
32.3
40.2
52.3
57.8
67.2
75.4
82.5		 12.6
20.1
33.5
44.6
52.8
66.3
85.1
91.2
98.4
101.8
104.1
네비보롤 용출률
(pH 1.2)		 5 분
15 분
30 분		 44.3
83.0
96.5		 51.3
82.3
91.5		 41.3
79.5
94.1		 19.0
71.1
91.1
실시예 5 및 6은 이바브라딘 서방화 기재로 각각 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올을 서방성 조성물 총 중량에 대하여 71%씩 첨가하여 제조한 것으로, 스테아릴알코올 71%를 사용한 실시예 3의 제제와 비교하였다. 위 표 6에서 보듯이, 세토스테아릴알코올(실시예 5)은 스테아릴알코올보다 용출 지연 효과가 높은 반면, 미리스틸알코올(실시예 6)은 용출 지연 효과가 다소 낮아서, 스테아릴알코올을 46% 첨가한 실시예 2의 제제와 유사한 효과를 보였다. 네비보롤의 경우에는 역시 시판 제제와 거의 일치하는 신속한 용출률을 보였다. 도 2a 및 2b는 실시예 3, 5 및 6에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여준다.
(3) 실시예 7 내지 9: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 글리세릴디스테아레이트를 사용한 복합 제제의 용출률
용출 시간 비교 제제 실시예 7 실시예 8 실시예 9
이바브라딘 용출률
(pH 6.8)		 0.25 시간
0.5 시간
1 시간
1.5 시간
2 시간
3 시간
5 시간
6 시간
8 시간
10 시간
12 시간		 96.3
98.7
99.7		 36.2
49.8
68.2
77.7
83.9
95.7
99.7
100.1
100.1
99.9
99.9		 12.6
19.5
29.8
38.4
45.2
57.2
77.4
85.8
95.4
99.9
101.9		 5.9
9.7
16.1
22.0
26.9
35.3
49.8
57.1
71.6
85.1
93.9
네비보롤 용출률
(pH 1.2)		 5 분
15 분
30 분		 44.3
83.0
96.5		 12.6
70.0
95.6		 24.6
71.6
88.3		 35.7
77.5
90.1
실시예 7, 8 및 9는 이바브라딘 서방화 기재로 글리세릴디스테아레이트를 서방성 조성물 총 중량에 대하여 각각 20, 46 및 80% 첨가하여 제조한 것이다. 위 표 8에서 보듯이, 글리세릴디스테아레이트는 조성물 총 중량에 대하여 20 내지 80% 범위로 첨가시 약 5 내지 12 시간 이상의 용출 지연 효과를 나타내는 것이 확인된다. 네비보롤의 경우에는 시판 제제와 거의 일치하는 신속한 용출률을 보였다. 도 3a 및 3b는 실시예 7 내지 9에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여준다.
(4) 실시예 10 내지 12: 이바브라딘의 서방화 기재로 다양한 양의 글리세릴베헤네이트를 사용한 복합 제제의 용출률
용출 시간 비교 제제 실시예 10 실시예 11 실시예 12
이바브라딘 용출률
(pH 6.8)		 0.25 시간
0.5 시간
1 시간
1.5 시간
2 시간
3 시간
5 시간
6 시간
8 시간
10 시간
12 시간		 96.3
98.7
99.7		 44.9
63.0
88.8
95.9
97.1
100.7
100.3
100.2
99.7
100.5
99.9		 14.0
20.2
29.8
36.9
43.1
54.8
72.9
79.3
87.0
90.6
92.7		 11.8
17.0
23.7
29.6
33.4
39.4
48.9
53.1
60.1
67.0
73.2
네비보롤 용출률
(pH 1.2)		 5 분
15 분
30 분		 44.3
83.0
96.5		 35.9
77.9
91.6		 33.0
73.7
87.7		 35.9
79.3
92.9
실시예 10, 11 및 12는 이바브라딘 서방화 기재로 글리세릴베헤네이트를 서방성 조성물 총 중량에 대하여 각각 20, 46 및 80% 첨가하여 제조한 것이다. 위 표 9에서 보듯이, 글리세릴베헤네이트는 조성물 총 중량에 대하여 20 내지 80% 범위로 첨가시 약 3 내지 12 시간 이상의 용출 지연 효과를 나타내는 것이 확인된다. 네비보롤의 경우에는 시판 제제와 거의 일치하는 신속한 용출률을 보였다. 도 4a 및 4b는 실시예 10 내지 12에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여준다.
(5) 실시예 13: 이바브라딘의 서방화 기재로 스테아릴알코올과 유드라짓을 사용한 복합 제제의 용출률
용출 시간 비교 제제 실시예 1 실시예 2 실시예 13
이바브라딘 용출률
(pH 6.8)		 0.25 시간
0.5 시간
1 시간
1.5 시간
2 시간
3 시간
5 시간
6 시간
8 시간
10 시간
12 시간		 96.3
98.7
99.7		 31.3
45.0
63.5
75.6
83.9
92.8
97.4
97.8
98.0
98.3
98.4		 17.2
25.0
37.6
47.6
54.6
65.9
83.1
90.1
97.1
100.3
101.6		 21.2
29.5
40.4
50.7
58.3
72.3
88.9
94.0
97.6
98.9
99.2
네비보롤 용출률
(pH 1.2)		 5 분
15 분
30 분		 44.3
83.0
96.5		 52.3
82.2
91.5		 56.9
84.9
94.7		 47.5
77.5
87.8
실시예 13은 이바브라딘 서방화 기재로 스테아릴알코올과 유드라짓을 병용한 것으로, 서방성 조성물 총 중량에 대하여 스테아릴알코올 20% 및 유드라짓 50%를 첨가하여 제조하고, 각각 스테아릴알코올만을 20% 및 46% 사용한 실시예 1 및 2와 비교하였다. 위 표 10에서 보듯이, 스테아릴알코올 20%와 유드라짓 50%를 병용한 경우 스테아릴알코올 20%를 사용한 실시예 1의 제제보다는 용출 지연 효과가 높았지만, 스테아릴알코올 46%를 사용한 실시예 2의 제제보다는 용출 지연 효과가 낮은 것이 확인되었다. 네비보롤의 경우에는 역시 시판 제제와 거의 일치하는 신속한 용출률을 보였다. 도 5a 및 5b는 실시예 1, 2 및 13에서 제조한 제제에서 각각 이바브라딘 및 네비보롤의 용출률을 보여준다.
이상의 실시예 및 결과에서 보듯이, 본 발명에 따른 이바브라딘의 서방성 약제학적 조성물 및 이에 속방성 베타-차단제를 추가한 복합 제제는 이바브라딘의 지속 방출과 베타-차단제의 즉시 방출을 가능하게 하므로, 1 일 1 회 투여로 환자의 약물 준수성과 효과 지속성을 향상시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 서방성 심부전 및 협심증 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 베타-차단제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 베타-차단제는 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 지방산 알코올은 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 및 미리스틸알코올로부터 선택되는 적어도 하나이고, 지방산 에스테르는 글리세릴디스테아레이트 및 글리세릴베헤네이트로부터 선택되는 적어도 하나인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나는 조성물 전체 중량에 대하여 20 내지 80%인 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 베타-차단제가 분리된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 베타-차단제가 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. (a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 이바브라딘 과립을 타정하는 단계를 포함하는 서방성 심부전 및 협심증 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. (a) 서방화 기재로서 지방산 알코올 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 용융시키고, 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 연합하여 과립화하는 단계;
    (b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계; 그리고
    (c) 단계 (a)의 이바브라딘 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하는 심부전 및 협심증 치료용 복합 제제의 제조방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 만성 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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