KR20090091084A

KR20090091084A - 방출성이 제어된 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090091084A
Application number: KR1020090015058A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 김진욱; 박선우
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-23
Publication date: 2009-08-26
Also published as: WO2009127974A2; WO2009127922A2; WO2009127974A3; KR101181172B1; KR20090091080A; KR101207618B1; WO2009127922A3; KR20090091083A; KR20090091077A; KR20090091085A

Abstract

본 발명은 암로디핀, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염(이하, '암로디핀')과 피타바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 염(이하 '피타바스타틴')을 활성성분으로 하는 함유하는 방출성이 제어된 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 제제는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 환자들의 고혈압 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이다.

디히드로피리딘계, 칼슘길항제, 이성질체, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 고혈압, 고지혈증, 암로디핀, 피타바스타틴, 방출성 제어

Description

방출성이 제어된 약제학적 제제 {Controlled-release pharmaceutical formulation}

본 발명은 암로디핀, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염(이하, '암로디핀')과 피타바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 염(이하 '피타바스타틴')을 활성성분으로 함유하는 방출성이 제어된 약제학적 제제에 관한 것이다.

고지질혈증은 체내 지질대사에 이상이 생겨 혈중의 지질이 비정상적으로 높아진 상태를 말한다. 혈액내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가시킨다. 고지질혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병, 이상지질혈증, 신증, 이상지질혈증 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이 중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지질단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 한다. 혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추어 심혈관 질환의 발병 가능성을 감소시킬 수 있으며, 동맥경화증 진행의 지연 또는 퇴행을 유도할 수 있다.[American diabetes association, Diabetic care, 23(supple.), p. 57-65, 2000]

고콜레스테롤혈증 및 고지질혈증은 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 죽상동맥경화증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥내에 지질 침적물이 불균등하게 분포하는 것을 특징으로 한다. 또한 불규칙한 죽종 분포는 관상 동맥 손상, 심혈관 질환의 특징이다[Am.J.Cardiol., vol.59(14), p.91-94, 1987].

따라서, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체의 심혈관 질환, 특히 관상동맥 질환의 위험을 감소시키기 위해 동맥경화증 진행의 지연 또는 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법이 연구되고 있다.

칼슘채널 차단제가 초기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다.[Lancet, 335, p.1109-1139, 1990 ; 및 Circulation, 82, p.19401953, 1990].

칼슘채널 차단제는 스타틴계 지질저하제와 가장 많이 병용 처방되는 항압제로, 동맥 평활근을 이완시켜 혈압을 감소시키며 관상동맥을 확장시키고 관상혈관저항을 감소시키며, 관상혈류를 증가시키는 항압제이다[Cardiology, 80(Suppl1), p.31-36, 1992 ; J Cardiovasc Pharmacol, 12(Suppl7), p.110-113, 1988 ; Lancet, 356, p.359-365, 2000 ; Hypertens Res, 25, p. 717-725, 2002 ; Hypertens Res , 25, p. 329-333, 2002].

암로디핀은 대표적인 칼슘채널 차단제이다. 암로디핀은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그 중 일부는 활성형 자체인 암로디핀 분자 그대로 혈중으로 유출되고 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사를 받는다. 암로디핀은 사이토크로 P450 2C9의 새로운 생성을 억제한다[ArchIntern Med. 162(4), p.405-412, 2002; Drug Metab Dispos. 28(2), p.125-130, 2000].

또한, 암로디핀과 같은 칼슘채널 차단제를 지질 강하제와 함께 투여하여 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있다[Kramsch et.al., Journal of Human Hypertension, (Suppl.1), p.53-59, 1995]. 또한 오레코브(Orekhov) 등의 문헌[Int J Cardiol, 62, p.67-77, 1997]에는 동맥경화증의 치료를 위해 지질저하제 로바스타틴과 배합한 암로디핀의 용도가 알려진 바 있다.

한편, 협심증이나 심근경색 등과 같은 관상동맥경화증으로 인한 심장병의 예방과 치료를 위한 일차 선택 약으로, HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴(Statin)계 지질저하제가 알려져 있다[Lancet, 346, p.750-753, 1995 ; Am J Cardiol, 82, p. 57-59 1998 ; Am J Cardiol , 76, p.107-112, 1995 ; Hypertens Res , 26, p. 699-704, 2003 ; Hypertens Res, 26, p.273-280, 2003 ; Br Med Bull, 59, p.3-16, 2001 ; Am J Med , 104(Suppl1), p.6-8, 1998 ; Clin Pharmacokinet, 41, p. 343-370, 2002]. 피타바스타틴은 스타틴계 지질저하제 중 대표적인 약물이다[Mukhtar et al., J Clin Pract. vol.59(2)(2005), p239-252].

피타바스타틴은 HMG-CoA가 그 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소에 의해서 메발로네이트로 환원되는 것을 억제한다. 이에 의하여, 간에서의 콜레스테롤 생성이 억제되고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 수준이 저하된다. 이러한 기전에 의하여 피타바스타틴은 복합 고지혈증의 치료 효과, 임상적으로 비정상적인 동맥경화증의 치료 및 이의 진행의 예방효과를 나타낸다. 특히 피타바스타틴은 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시켜 관상 심장 질환에 매우 효과적인 예방 또는 치료제로 사용된다.

피타바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증(primary hypercholesterolemia), 및 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia)에서 상승된 전체 콜레스테롤 수치, LDL-콜레스테롤 수치, 아포-B단백질 수치, 및 트리글리세라이드 수치를 감소시키고 고밀도지질단백(HDL)-콜레스테롤의 수치를 증가시키기 위한 식이요법의 보조제로 사용되고 있다. 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다.

피타바스타틴은 사이토크롬 P450 2C9에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 배설되므로, 사이토크롬 P450효소를 억제하는 약물과 병용투여시 피타바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중농도가 증가하게 되고, 이로 인해 근육용해증과 같은 부작용이 발생할 수 있다.

본 발명자들은 피타바스타틴과 암로디핀의 복합제형을 연구하던 중 기존 제형과 같이 두 약물을 단순히 하나의 제형으로 만든 복합 제제는 다음의 사실을 발견하였다.

경구로 투여된 모든 약물은 전신순환 혈중으로 분포되어 약효를 발휘하기 앞서, 필연적으로 간(肝)초회통과(First-pass)를 거치게 된다. 이때 간문맥(Portal vein)을 통하여 유입된 약물은 간장에 의해 대사되어 활성형으로 전환된다.

피타바스타틴과 암로디핀이 동시에 간으로 이행되면 간 내에서 두 약물의 경쟁적 저해가 발생한다. 또한, 간 내 암로디핀은 사이토크롬 P450 2C9를 억제하여 사이토크로 P450 2C9에 의한 피타바스타틴 대사를 저하시킨다. 이때, 대사되지 않은 피타바스타틴이 혈중으로 이행되기 때문에, 피타바스타틴의 효과가 줄어들고 근 육융해증 같은 부작용이 유발 위험이 증가된다. 한편 암로디핀은 두 약물의 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 암로디핀 카복실산으로의 변화가 억제되기 때문에 암로디핀 본래의 효과가 감소한다.

따라서 피타바스타틴과 암로디핀의 단순한 복합제제의 개발은 복약편의에 의한 환자순응도의 향상은 기대할 수 있겠으나 이는 생체리듬(Circardian blood pressure rhythm)을 활용한 효과적인 약물 전달, 자세하게는 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려한 제어방출은 불가능하며 이로 인하여 치료효과의 저하, 약물상호작용의 유발 및 부작용의 증가시킨다.

본 발명자들은 피타바스타틴과 암로디핀, 두 약물 간 상호작용 및 동시 사용으로 인한 부작용을 최소화하고, 두 약물의 약리효과를 극대화하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 칼슘채널 차단제인 암로디핀 및HMG-CoA 환원효소 억제제인 피타바스타틴을 활성성분으로 함유하는 약제학적 제제로서, 암로디핀을 활성성분으로 하는 지연 방출성 구획과, 피타바스타틴을 활성성분으로 하는 선방출성 구획을 포함하여 이루어지는 방출성이 조절된 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 제제는 사이토크롬P450 계 효소에 대하여 영향을 주거나 영향을 받는 약물인 암로디핀과 피타바스타틴을 약물로 복합하여 사용하면서도, 이들의 방출속도를 달리하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이하다.

이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약 이론(Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계된 약제학적 제제에 관한 것이다.

즉, 본 발명의 약제학적 제제는 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현에 시 간차투약(Chronotherapy)원리와 약물의 체내대사(Xenobiotics)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템이다.

이러한 본 발명의 약물 송달 시스템에 의하면, 경구 투여시 피타바스타틴은 먼저 방출되어 1시간 이내 약물의 80% 이상이 용출되고, 암로디핀은 위장에서 방출이 충분히 지연되어 복용 후 2시간 이후에 용출이 되며, 4시간까지의 용출율이 40%를 넘지 않는 수준으로 용출되며, 바람직하게는 피타바스타틴은 1시간 이내에 약물의 90% 이상 용출되고 암로디핀은 위장에서 방출이 충분히 지연되어 3시간까지의 용출율이 40 %를 넘지 않는 수준으로 방출되도록 조절된다.

상기 약물 송달 시스템을 구현하기 위한 본 발명의 약제학적 제제는 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 시간 및 속도를 얻을 수 있도록, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 지연방출성 구획과 피타바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 선방출성 구획으로 이루어진다. 또한 제시된 선방출성 구획과 지연방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

이러한 본 발명의 약제학적 제제는 1일 1회, 저녁 5시 내지 10시 사이에 복용되는 경우, 유효한 효과를 발휘한다.

본 발명의 약제학적 제제의 구성을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획보다 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 피타바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 피타바스타틴은그의 이성질체를 포함한다. 선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 피타바스타틴으로 약 1 ~ 20mg 포함될 수 있다.

선방출성 구획 중 피타바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내, 바람직하게는 30분 이내, 보다 바람직하게는 15 분 이내에 단위제제 중 피타바스타틴 총량의 약80 % 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제의 선방출성 구회은 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 이의 함량은 피타바스타틴 1 중량부에 대하여 1~30 중량부가 바람직하다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들 의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제가 상기 예시된 첨가제에 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 내 활성성분의 방출 개시 후 일정 시간부터 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1) 약리학적 활성성분인 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, (2-1) 방출제어물질, 또는 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, (3) 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 선방출성 피타바스타틴제제와 동시에 복용될 수도 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 (S)이성질체 , (R)이성질체 또는 라세미체를 포함한다.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 암로디핀으로 약 1~40mg, 바람직하게는 약 1 ~ 20mg 포함될 수 있다.

상기 암로디핀은, 피타바스타틴의 방출 개시 후 150분까지 제제 중 암로디핀 총량의 20 % 이하로 방출되며, 바람직하게는 피타바스타틴의 방출 개시 후 3 시간까지 제제 중 암로디핀 총량의 40% 이하로, 보다 바람직하게는 피타바스타틴의 방출 개시 후 4시간까지 제제 중 암로디핀 총량의 40% 이하로 방출된다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 수불용성 중합체 및 친수성 고분자를 포함한다.

상기 방출제어물질은 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.05~100 중량부로 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 제어방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 효과를 얻을 수 없다.

상기 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물에서 선택된 1종 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일), 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택된 1종 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니 트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택된 1종 이상; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 바람직하게는 아크릴산계 공중합체를 사용하며, 보다 바람직하게는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 (제품명, 아크릴-이즈)를 사용한다.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 활성성분인 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS30D), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 바람직하게는 아크릴산계 공중합체를 사용하며, 보다 바람직하게는 유드라짓 RS30D를 사용한다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 및 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 지방산 에스테르류를 사용하며, 보다 바람직하게는 글리세릴 스테아레이트를 사용한다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디 메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 및 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머를 사용한다. 바람직하게는 카르복시비닐폴리머를 사용하며, 보다 바람직하게는 카보머를 사용한다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.05~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

본 발명의 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상; 또는 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수도 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트를 사용한다. 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다

상기 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며, 본 발명에서 사용가능한 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 염화나 트륨, 황산나트륨을사용한다.

삼투압조절제는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.05 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제의 지연방출성 구획은 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 상기 방출제어물질로 언급한 것 이외의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 방출성이 지연된 약제학적 제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 바람직하 게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제는 상기 예시된 첨가제에 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 피타바스타틴이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 삼투성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지 만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량퍼센트(% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chrontherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제1 단계는 암로디핀과, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 및 친수성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종의 방출제어물질과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

삼투압 조절제 및 반투과성 코팅기제를 사용하는 경우, 암로디핀, 삼투압 조절제 및 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 제조한다.

제2 단계는 피타바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 피타바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정 타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

　[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　피타바스타틴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 키트의 제조

제1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 피타바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 암로디핀과 피타바스타틴을 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절 효과가 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다.

본 발명에서는 암로디핀이 피타바스타틴의 간 내 작용을 방해하지 않도록 하기 위해 피타바스타틴을 일차로 용출시켜 소장에서 먼저 흡수되도록 선방출성 구획으로 구성하고, 암로디핀은 피타바스타틴보다 2시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 지연 방출성 구획으로 구성한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 피타바스타틴을 함유하는 선방출성 구획, 및 암로디핀을 함유하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제는 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 각각의 약물의 단일 제제 및 단순 복합 제제보다 매우 유용하다.

본 발명의 약제학적 제제는 피타바스타틴과 암로디핀 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지하고, 최적의 약효를 나타낸다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약지도 및 복약이 용이하다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 유핵정 제조

표 1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스(AvicelPH101, FMC Biopolymer, USA), 유당수화물(DMV, Germany), 전호화전분(Starch 1500G, Colorcon, USA)을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분 간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon Soda, Japan)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터(AR402, ERWEKA, Germany)를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기(H-W-C, 삼공사, Japan)를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘(Nitika Chemical, India)을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 전호화전분(Starch 1500G, Colorcon, USA)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 320S(아세탈기 32 %), 셀룰로오스아세테이트 398-10NF(아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입하여 4 분간 혼합하고, 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 ,세종기계, 한국)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1 : Kilian, 독일)로 상기 1)의 피타바스타틴 칼슘 선방출 과립을 외층으로 사용하고, 상기 2)의 암로디핀 베실레이트 지연방출 정제를 핵정으로 하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(Shin-etsu, Japan), 폴리에틸렌글리콜 6,000(BASF, Germany), 탈크(Luzenac, France), 산화티탄(Tioside Americas, USA)을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 상기 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다.

실시 예 2 : 유핵정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 유드라짓 RS30D(Evonik Degussa, Germany) 및 트리에틸시트레이트(Vertellus, England)를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입하여 4 분간 혼합하고, 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

실시예 1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다.

실시예 3 : 유핵정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)제조

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐필로리돈(Kollidon 30, BASF, Germany)을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 따로 에틸셀룰로오스(HERCULES, USA), 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체(Evonik degussa, USA)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입하여 4 분간 혼합하고, 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

실시예 4 : 유핵정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분글리콜산나트륨(DMV, Germany), 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 디-만니톨을35호체로사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하여 지연방출 과립을 제조하였다. 지연방출 과립을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정하여 핵정을 제조하였다. 따로 아크릴-이즈(메타크릴산 공중합체 type C, 탈크, PEG, 콜로이달실리콘다이옥사이드, 중탄산나트륨, SLS, Colorcon, USA)를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다.

3) 타정 및 코팅

11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1, Kilian, 독일)에서 피타바스타틴 선방출 과립을 외층으로 사용하고, 상기 2)의 암로디핀 지연방출 정제를 핵정으로 하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 탈크, 산화티탄을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 핵정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름코팅층을 형성하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다.

실시예 5 : 유핵정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 옥수수전분(DMV, Germany)을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 더블콘믹서에 투입하고 콜리코트 SR30D(주성분 폴리비닐아세테이트 30% 현탁액, BASF사 제조, Germany)를 가하여 연 합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후, 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Shin-etsu, Japan)를 에탄올과 염화메틸렌에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다.

3) 타정 및 코팅

실시예 6 : 유핵정 　제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분글리콜산나트륨(DMV, Germany), 스테 아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합 하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

암로디핀 베실레이트, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

실시예 7 : 2상 매트릭스 정제 제조

표 1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 유당수화물, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따 로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조 후 다시 18호체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무소인산수소칼슘을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 320S(아세탈기 32 %), 셀룰로오스아세테이트 398-10NF10(아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Geramny)에 넣고 코팅하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 전분 글리콜산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33 : 세종 기계, 한국)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 탈크, 및 산화티탄을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여, 위의 정제에 하이코터(SFC-30N:세종 기계, 한국)를 이용하여 필름코팅층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시 예 8 :　2상 매트릭스 정제 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스를 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조 후 다시 18호체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시 예 7의 3)과 동일 방법으로 후혼합, 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

실시예 9 :　2상 매트릭스 정제 제조

표 2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조 후 다시 18호체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

S-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 18호체로 정립하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 10 : 2상 매트릭스 정제 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 옥수수전분, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조 후 다시 18호체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 따로 에틸셀룰로오스(HERCULES, USA), 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 11 : 다층정 제조

표 2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 에틸셀룰로오스, 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 ; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 상기 1)의 최종 혼합 물을 1차 분말공급기에 넣고, 상기 2)의 최종 혼합물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 탈크, 및 산화티탄을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다.

실시예 12 : 다층정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 디-만니톨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다 시 18호체로 정립하였다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 320S(아세탈기 32 %), 셀룰로오스아세테이트 398-10NF(아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Geramny)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시 예 11의 3)과 동일 방법으로 후혼합, 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다.

실시예 13 : 다층정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

S-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 14 : 다층정 제조

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 무수인산수소칼슘, 디-만니톨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1; Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 15 : 캡슐제 제조( 펠렛 -과립)

표 2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 선방출성구획(피타바스타틴 펠렛)의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)(NP Pharmaceutical, France)를 유동층 과립기(GPCG, Glatt, Germany)에 투입한 뒤, 따로 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스와 피타바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성, 건조하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주 성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF 40N, 세종기계, 한국)를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 16 : 캡슐제 제조( 펠렛 - 펠렛 )

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 펠렛)의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)를 유동층 과립기(GPCG1 : Glatt)에 투입한 뒤 따로 물에 히드록시프로필셀룰로오스와 피타바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 피타바스타틴 함유 펠렛을 형성, 건조하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 펠렛)의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)를 유동층 과립기(GPCG1 : Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물에 히드록시프로필셀룰로오스, 암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Shin-etsu, Japan)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액 을 분무하여 암로디핀 지연성 펠렛을 제조하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 17 : 캡슐제 제조( 펠렛 - 삼투성 정제)

표 3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 펠렛)의 제조

2) 지연방출성 구획(암로디핀 삼투성 정제)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 염화나트륨 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정을 하여 정제를 제조하였다. 따로 셀룰로오스아세테이트 320S(아세탈기 32 %), 셀룰로오스아세테이트 398-10NF(아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여, 상기 정제에 하이코터(SFC-30N : 세종 기계, 한국)로 필름코팅층을 형성하여 암로디핀의 삼투성 정제를 제조하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(EXC 40F, 서흥캅셀, 한국)를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 지연방출제제의 제조를 완료하였다.

실시예 18 : 캡슐제 제조( 펠렛 -정제)

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 펠렛)의 제조

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후, 혼합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정하여 정제를 제조하였다. 따로 아크릴-이즈를 정제수에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 19 : 캡슐제 제조(정제- 펠렛 )

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 정제)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물에 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4분간 혼합한 후, 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37, 세종)로 타정을 하여 정제를 제조하였다.

2) 지연방출성 구획(HMG-CoA 환원 효소 억제제 지연방출 펠렛)의 제조

슈가 시드(Sugarsphere)를 유동층 과립기(GPCG1 : Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물에 폴리비닐피롤리돈, S-암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D(Evonik Degussa, Germany) 및 트리에틸시트레이트(Vertellus, England)를 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지연성 펠렛을 제조하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 산물을 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 20 : 캡슐제 제조(정제-정제)

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 정제)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 35호체로 체과한 전분 글리콜산 나트륨과 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37, 세종기계, 한국)로 타정하여, 피다바스타틴 정제 제조를 완료하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

S-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산칼슘을 35호체로 사과하 고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 콜리코트 SR30D을 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정하여 정제를 제조하였다. 따로 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체(Colorcon, USA)를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 산물을 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 21 : 캡슐제 제조(과립-과립)

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분 글리콜산 나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출제제의 제조를 완료하였다.

실시예 22 : 캡슐제 제조(과립- 펠렛 )

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호 체로 정립하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 펠렛)의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)를 유동층 과립기(GPCG1 : Glatt)에 투입한 뒤, 따로 정제수에 폴리비닐피롤리돈 및 암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D와 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지연성 펠렛을 제조하였다

3) 후혼합, 타정 및 코팅

상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분글리콜산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 캡슐(서흥캅셀, 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 23 : 캡슐제 제조(과립-정제)

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 과립)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 유당수화물, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 정제수를 넣어 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콜산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 정제)의 제조

암로디핀 베실레이트, 무수인산칼슘, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후 혼합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37 : 세종)로 타정하여 정제를 제조하였다. 따로 아크릴-이즈를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 24 : 캡슐제 제조(정제-과립)

1) 선방출성 구획(피타바스타틴 선방출 정제)의 제조

피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 전호화전 분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 35호체로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 스테아르산 마그네슘을 투입하여, 4 분간 혼합한 후, 혼합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-37, 세종, 한국)로 타정하여 피타바스타틴 정제 제조를 완료하였다.

2) 지연방출성 구획(암로디핀 지연방출 과립)의 제조

암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 정제수를 넣어 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합하였으며, 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

실시예 25 : 피타바스타틴 - 암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트 제조

이하의 방법에 의해피타바스타틴- 암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트를 제조하였다.

실시예 7의 1)에서 제조한 피타바스타틴 칼슘 선방출 과립과 실시예 7 의 2)에서 제조한 암로디핀 베실레이트 지연 방출 과립 각각을 로타리 타정기(MRC-33:세종기계, 한국)를 사용하여 타정하여 각각의 정제를 제조한 후, 블리스터 포장기(Minister A, 흥아엔지니어링)를 이용하여 블리스터 포장용기(은박, 동일양행, PVDC, 전민산업)에 각각의 정제를 동시복용 가능하도록 포장하여 블리스터 포장키트를 제조하였다.

실험예 1 : 암로디핀 - 피타바스타틴 유핵정의 비교 용출실험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 1에 따라 제조된 피타바스타틴/암로디핀 베실레이트 유핵정과 대조약(리바로:피타바스타틴 단일제, 중외제약, 노바스크:암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출실험을 실시하였다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에나타내었다.

도1에 의하면 본 발명의 내핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조약인 리바로와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 암로디핀 성분은 대조약인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다.본 발명의 암로디핀 베실레이트/피타바스타틴의 유핵정은1시간까지의 암로디핀 성분의 용출율이 모두 50% 이내로서 대조약의 용출율(약 99%) 보다 훨씬 느리다.

이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트/피타바스타틴의 유핵정은 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 피타바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다.

[암로디핀 시험방법]

용출시험 근거 : 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액 : 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 240nm )

[피타바스타틴 시험방법]

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액 : 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 254nm )

실험예 2:피타바스타틴-암로디핀 유핵정의 비교 용출 실험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 1, 2, 3의 제제에 대하여 비교 용출실험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험 예 1과 같으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도2에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 방출성이 제어된 유핵정은 정제 타정후 장용성 코팅을 제조한 것(실시예1, 2)과 장용성 기제로 과립 제조하였을 때(실시예 3) 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 90% 이내이며, 장용성 기제 및 장용성 코팅의 종류에 따라 암로디핀 성분이 급격하게 방출되었다.

이처럼 본 발명의 피타바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 유핵정은 장용코팅을 함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀을 방출시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 피타바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 유핵정은 대조약인 피타바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 피타바스타틴 칼슘보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

실험예 3 :피타바스타틴-암로디핀 캡슐제의 비교 용출 실험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 17, 18 의 제제에 대하여 비교 용출실험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 정제는 삼투성 정제(실시예 17)와 정제 타정 후 장용성 코팅을 하였을 때(실시예18), 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 90% 이내이며, 장용성 기제 및 장용성 코팅의 종류에 따라 암로디핀 성분이 급격하게 방출되었다.

이처럼 본 발명의 피타바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 다층정은 장용코팅을 함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 칼륨을 방출시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 피타바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 다층정은 대조약인 피타바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 피타바스타틴보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

도1은 실시예 2에 따라 제조된 피타바스타틴핀/암로디핀 유핵정제와 대조약(리바로 : 피타바스타틴 단일제, 노바스크 : 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도2 는 실시예 1, 2, 3의 암로디핀 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 17, 18의 암로디핀 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 피타바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용하는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 피타바스타틴은 방출개시 후 15분 이내에 피타바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 피타바스타틴 방출 개시 후 2시간 내지 4시간 이후에 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 피타바스타틴은 제제 중 1 ~ 20 mg으로 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 피타바스타틴은 그의 이성질체이고, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체, (R)이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 제제
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 제제 중 1 ~ 20mg으로 포함되는 약제학 적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 피타바스타틴 방출 개시 후 3 시간 경과시까지 단위 제제 중 총량의 40% 이하로 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성 중합체 및 친수성 고분자의 혼합물인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 방출제어물질이 암로디핀 1중량부에 대하여 0.05 내지 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 11 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀 룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 14 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투 과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 18 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 18 항에 있어서, 상기 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리메타크릴레이트공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 아크릴산메틸 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 약제학적 제제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 제어방출물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리(메타크릴레이트메틸메타크릴레이트) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법.