KR20160120503A - 쎄레콕시브의 시간차 방출 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로 쎄레콕시브(Celecoxib), 이의 약학적으로 허용하는 염 또는 이의 전구약물(Prodrug)을 포함하는 속방출 구획 및 지연방출 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 약물의 방출을 이분화 하여 고농도의 급속한 방출로 발생하는 부작용을 방지하고, 약물의 혈중농도를 조절함으로써 약물의 효과를 극대화하여 환자의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

Description

쎄레콕시브의 시간차 방출 조성물{Chrono-system formulation for Celecoxib}

본 발명은 비스테로이드성 항염진통제(nonsteroidal anti inflammatory drug, NSAID)로 사용되는 쎄레콕시브의 환자의 초기 부작용 감소 및 장시간 진통효과 발현을 위한 시간차 방출용 약제학적 제제에 관한 것이다.

하기 일반식 (1) 화합물은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(이하 쎄레콕시브 ‘Celecoxib’라 한다)로서, Talley 등에 의해 1,5-디아릴 피라졸 및 이의 염과 함께 미국특허공보 제5,466,823호에 개시되어 있다.

<일반식(1)>

또한, 상기 미국특허공보 제5,466,823호에는 1,5-디아릴 피라졸 화합물은 염증 및 염증-관련 장애를 치료하는데 유용한 것으로 설명되어 있으며, 또한 이러한 1,5-디아릴 피라졸의 일반적인 투여 제제로 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여 가능한 조제 형태가 언급되어 있다. 그리고, Talley 등의 미국특허공보 제5,760,068호에는 쎄레콕시브를 포함한 1,5-디아릴 피라졸 화합물이 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, COX-2)의 선택적 억제제로 설명되어 있으며, 이러한 화합물은 류머티스성 관절염 및 골관절염과 관련된 장애, 병리학적 병을 치료하기 위해서도 투여될 수 있다.

비스테로이드성 항염진통제(NSAID)는 COX-1 과 COX-2 라는 두 효소를 억제해서 염증을 가라 앉히는 작용을 하는데, 이 두 효소를 동시에 억제하면 상반된 작용으로 위 점막을 손상시켜 위장장애나 출혈등 위장관에 부작용이 발생 할 수 있다. COX-2 선택적 억제제가 개발되어 있는데 화이자의 쎄레브렉스^®캡슐(1일 1회, 주성분 쎄레콕시브)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 쎄레콕시브 및 그 제조방법은 대한민국 등록특허공보 제10-0229343호 및 대한민국 등록특허공보 제10-0261669호에 상세히 개시되어 있다. 쎄레콕시브는 현재 위장장애 없는 관절염 치료제 시장에서 가장 큰 점유율을 나타내고 있으며, 최근 연구에 따르면, 쎄레콕시브는 흡연경험자에서의 폐암 예방에도 매우 효과적인 것으로 나타났다.

그러나 쎄레콕시브는 COX-2 효소를 억제하면 염증은 진정되나 혈전 생성, 혈압 상승 등 심혈관계 질환의 안전성 문제가 있으며, 물에 극히 난용성인 물질이라서 경구투여 시 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용율이 매우 낮으며, 체내 반감기(Half-life)가 8~11시간으로 짧다. 따라서, 유효한 효과를 나타내는데 필요한 복용량이 높고, 높은 복용량 섭취에 따른 부작용 발현의 우려가 크며, 짧은 반감기로 인하여 1일 2회 이상 복용을 하는 등 여러 가지 문제가 있다. 특히, 쎄레콕시브는 초회 흡수량이 증가될수록 심혈관계 부작용 발생 위험이 현저히 증가되는 것으로 보고되어 있다.

현재 시판중인 쎄레브렉스 200 mg 캡슐은 복용 후 약 2시간 후 최고혈중농도(Cmax)가 약 700 ng/mL 정도로 급격하게 증가(initial burst)하며, 이는 심혈관계 부작용에 대한 원인이 될 수 있다. 또한, 약물의 체내 반감기는 약 7시간으로 약물복용 후 10시간 이후에는 혈중농도가 300 ng/mL 정도로 급격히 감소하여 약물의 효과를 기대하기 어렵다.

따라서, 가능한 적은 복용량으로 유효범위의 약리 효과를 나타낼 수 있도록 체내 흡수 양상을 조절할 수 있는 방안, 즉 이러한 부작용을 줄이고 안전성을 높이기 위해 최소독성혈중농도(MTC : Minimum Toxic Concentration)의 약물이 장시간에 걸쳐 서서히 방출되는 서방제제 개발이 매우 필요하며, 더 나아가 환자의 진통효과를 지속시키기 위해 단순 지속방출이 아닌 치료역(Therapeutic range)을 유지할 수 있는 CR(time controlled release, 시간차 제어방출) 제형 개발이 매우 시급한 실정이다.

본 발명이 해결하고자하는 과제는, 복용 초기 약효발현은 유지하면서 동시에 초기 부작용을 줄이고 장시간 진통효과가 유지될 수 있는 쎄레콕시브 시간차 제어방출(time controlled release) 제형, 즉 고용량의 단회투여로 발생하는 높은 최대혈중농도(Cmax)를 치료효과가 가능한 혈중농도 범위로 낮추어 부작용을 감소시키고, 약물의 체내대사에 의한 혈중 유효농도의 감소를 시간차방출에 의한 2차 방출 및 체내흡수를 유도하여 혈중농도를 증가시킴으로써 약리학적 효과를 갖는 시간차 방출제제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 쎄레콕시브, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물을 포함하는 속방출 구획 및 지연방출 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

이하에서, ‘쎄레콕시브’는 특별한 언급이 없는 한 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 전구약물을 모두 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 방출개시 후 속방출 구획에 의해 약 2시간 이내에 단위제제 중 활성성분의 약 30% 이상이 방출되는, 바람직하게는 약 1시간 이내에 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 방출 개시 후 지연방출 구획에 의해 약 6시간 이후에 개시되고 12시간 이전에 바람직하게는 방출개시 후 8시간 이후에 개시되고 10시간 이전에 활성성분의 80% 이상의 방출이 완료되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 속방출 구획의 방출 후 추가적으로 방출되는 활성성분의 양은 약 10% 이하로 유지되는 시간이 약 4시간(방출개시 후 약 6시간) 이내, 바람직하게는 약 5시간(방출개시 후 약 7시간) 이내, 더욱 바람직하게는 약 6시간(방출개시 후 8시간) 이내인 제제를 제공하여, 지연시간이 증가함에 따라 지연방출 구획의 방출을 효과적으로 지연할 수 있게 한다.

본 발명의 바람직한 제제에 있어서, 활성성분은 2시간 이내에 약 20 내지 60%가 방출되며, 약 6시간 이후에 지연방출 구획에 의해 40 내지 80%가 2차 방출되며, 1차 방출 후 2차 방출 전의 추가 방출은 약 10%이내, 바람직하게는 약 5%를 넘지 않는 수준으로 방출되도록 조절된다.

따라서, 본 발명은 활성성분인 쎄레콕시브의 체내 약리작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약 (Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사원리(Xenobiotics)를 적용하여, 속효성 효과를 갖도록 설계한 속방출 구획 및 특정 시간에 지연방출을 할 수 있도록 설계한 지연방출 구획을 갖고 있는 약제학적 제제 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 제시된 속방출 구획과 지연방출 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

본 발명의 속방출 구획과 지연방출 구획의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 속방출 구획

속방출 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출 구획과 물리적으로 분리되고 지연방출 구획에 비해 먼저 방출되는 제제를 의미한다.

속방출 구획의 쎄레콕시브 단위제제 중 활성성분이 약 20% 이상 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 1시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 0.5시간 이내이며, 그 결과 쎄레콕시브에 의한 1차 약효 발현을 갖는다.

(1)약리적 활성성분

속방출 구획에는 약리적 활성성분인 쎄레콕시브, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물이 단위 제제의 활성성분 중 30 내지 60% 의 범위로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 50% 의 범위로 포함된다.

(2)약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제에 사용되는 첨가제는 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 약제학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH조절제, 착색제, 습윤제, 향료, 착색제 등의 첨가제를 사용하여 제제화 할 수 있으며, 이의 함량은 쎄레콕시브 1중량부에 대하여 약 0.1 내지 10중량부가 바람직하다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알지네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.

상기 습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 숙신산 나트륨, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레이트 나트륨, 황산라우릴나트륨 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수도 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출 구획

지연방출 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에서 속방출 구획의 쎄레콕시브 방출 일정시간 후 그 활성성분이 2차 방출되는 제제를 의미한다. 지연방출 구획은 약리학적 활성성분인 쎄레콕시브, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭과 함께 방출제어물질 또는 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 지연방출 구획은 상업적으로 판매되는 속방성 쎄레콕시브 제제와 동시에 복용될 수도 있다.

지연방출 구획의 속방출 구획의 방출 후 추가적으로 방출되는 활성성분의 양은 약 10% 이하로 유지되는 시간이 약 4시간(방출개시 후 약 6시간) 이내, 바람직하게는 약 5시간(방출개시 후 약 7시간) 이내, 더욱 바람직하게는 약 6시간(방출개시 후 8시간) 이내인 제제를 제공하여, 지연시간이 증가함에 따라 지연방출 구획의 방출을 효과적으로 지연할 수 있게 한다.

또한, 지연방출 구획의 쎄레콕시브는 속방출 구획의 쎄레콕시브 방출 후, 단위제제 중 활성성분의 약 80%이상이 방출에 도달하는 시간이 약 12시간 이내, 바람직하게는 11시간이내, 더욱 바람직하게는 10시간 이내이며, 그 결과 쎄레콕시브에 의한 2차 약효 발현을 갖는다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출 구획의 약리적 활성성분인 쎄레콕시브, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물은 단위 제제의 총 활성성분 중 40 내지 70% 의 범위로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 60% 의 범위로 포함된다.

(2) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물일 수 있다. 상기 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물은 지연방출 구획의 쎄레콕시브 1 중량부에 대하여 약 0.05 내지 5 중량부로 포함될 수 있다.

상기 방출제어물질은 단위제제 중 쎄레콕시브 1 중량부에 대하여, 약 0.05 내지 5 중량부를 포함하며 바람직하게는 약 0.1 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 방출제어물질이 0.001 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 지나치게 길어져 체내에서 방출이 일어나지 않을 수 있는 문제점이 있다.

상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉,독일), 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산 메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히드록시프로필메 틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체를 사용한다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 중합체를 말하며, 예컨대, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스를 사용한다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질을 사용하며, 보다 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류를 사용한다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 카르복시비닐폴리머로서 카보머; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌 유도체를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 폴리에틸렌 옥사이드를 사용한다.

상기 방출제어 물질은 카르복시비닐폴리머, 히록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 또는 폴리비닐아세테이트 및 이들의 혼합물 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상으로 구성된 혼합물을 들 수 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획 및 속방출 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 속방출 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 속방출 구획의 쎄레콕시브가 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획과 속방출 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출 구획과 속방출 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 속방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 속방출 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 속방출 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 속방출 구획 및/또는 지연방출 구획에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 속방출 구획 및/또는 지연방출 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출 구획, 및 속방출 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 속방출 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 약 0.1 내지 30% 범위로 포함될 수 있다.

본 발명은 시클로옥시게나아제-2 억제제를 이용하여 치료할 것이 지시되는 상태 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.

상기 상태 또는 장애를 예방하거나, 완화하거나 또는 개선하기 위한 용량 섭생법은 상술한 바와 같이 1일 1회 투여하는 것이 바람직하나, 여러 가지의 요인에 따라 변경될 수도 있다.

그러한 요인들로는 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식이, 및 의학상태와 질병의 특성 및 심각성이 있다. 따라서, 실제적으로 이용되는 용량 섭생은 폭넓게 변화할 수 있으므로, 상술한 바와 같은 바람직한 용량 섭생으로부터 벗어날 수 있다.

또한, 본 발명은 활성성분인 쎄레콕시브를 포함하는 속방출 구획 및 지연방출 구획을 갖고 있는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.

제 1 단계는 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 속방출 입자, 과립, 펠렛 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자, 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 지연방출 구획의 입자, 과립, 펠렛 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 입자, 과립, 펠렛 혹은 정제를 약제학적인 첨가제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

- 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 과립 또는 펠렛과 제 2 단계에서 제조한 입자, 과립 또는 펠렛를 코팅하고 일정비율로 혼합하고, 첨가제와 함께 후혼합 및/또는 활택, 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

- 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 2 단계에서 얻어진 입자, 과립 또는 펠렛을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 속방출을 위한 쎄레콕시브를 수용성의 필름코팅용액에 용해 또는 분산시켜　제 2 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

- 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립과 제 2 단계에서 얻어진 입자, 과립, 또는 펠렛을 그대로 또는 후혼합 및/또는 활택하여 다층타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정으로 제조할 수 있다.

- 유핵정의 제조

제 2 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 또는 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 1 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 속방출 구획이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

- 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻은 입자, 과립 또는 정제와 제 2 단계에서 얻어진 입자, 과립 또는 정제를 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하여 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 활성성분의 유효량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

- 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 쎄레콕시브와 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 불활성 구형과립에 코팅, 건조 후 제 1 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2) 쎄레콕시브와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 불활성 구형과립 또는 (1)의 지연방출 구획의 펠렛에 코팅, 건조 후 그대로 또는 쎄레콕시브를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합하여 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

- 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 속방출 구획과 제 2 단계에서 지연방출 구획을 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 약물방출 시스템은 시간차방출 효과를 가지므로 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 6 이내 12시간 후 별도로 약물의 투여가 없도록 제제화하여 6 이내 12시간 이후 추가적으로 복용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 고농도 제제의 방출에 의한 급격한 혈중농도 상승 따른 부작용을 감소시킬 수 있다.

본 발명은 활성성분을 속방출 구획 및 지연방출 구획에 배분하여 약리작용 발현에 시간차 투약(Chronotherapy)원리와 약물의 체내대사(Xenobiotics)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템을 갖는 제제를 제공할 수 있다.

즉, 본 발명에서는 제어방출을 통하여, 투약 후 활성성분인 쎄레콕시브를 1, 2차에 나누어 방출시킴으로써 최초 1차 최고혈중농도(1st Cmax)를 약 400 ng/mL(기존 약 대비 약 30% 감소)정도로 낮추어 부작용을 현저히 감소시키고, 2차 제어방출을 통하여 2차 최고혈중농도(2nd Cmax)를 갖게 함으로써 저녁시간(17~22시)에 본 발명의 제제를 복용하게 되면 약효의 저하가 발생되는 투약 후 8 이내 10시간에 추가적인 약효를 갖을 수 있으며, 환자의 복용순응도를 향상시킬 수 있다.

그러므로 본 발명에 의하면 제어 방출을 통해서 시간에 따른 쎄레콕시브의 체내 흡수 및 대사에 따라 약물의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하며, 저녁시간대에 바람직하게는 17 내지 22시 사이에 1일 1회 1정을 복용하는 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 실시예 1과 비교예 1 및 비교예 2의 쎄레콕시브 용출 시험결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1과 비교예 1 및 비교예 2의 비글독에서 쎄레콕시브의 혈중 동태를 나타낸 것이다.

이하, 하기 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이러한 실시예 및 실험예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 본 발명에 따른 펠렛 캡슐의 제조

지연방출 및 속방출 구획은 하기 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 코어(구형) 유당을 사용하여 조성으로 (1)약물층, (2)서브코팅층, (3)지연방출층, (4)서브코팅층 및 (5)약물층을 코팅액으로 각각 제조한 후, 상기 유당에 순차적으로 코팅을 실시하여 제조하였다. 이때, 코팅은 유동층코팅기(GPCG-2)을 이용하였으며 Bottom spay 방식으로 수행하였다.

코팅이 완료된 펠렛은 스테아르산마그네슘을 넣어 더블콘혼합기로 활택하고 충진하여 캡슐제로 제조하였다.

<실시예 2> 본 발명에 따른 펠렛 정의 제조

지연방출 및 속방출 구획은 하기 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1과 동일한 방법으로 유당코어(구형)를 사용하여 (1)약물층, (2)서브코팅층, (3)지연방출층, (4)서브코팅층 및 (5)약물층을 코팅하였다.

코팅이 완료된 펠렛은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하고 타정하여 펠렛 정제로 제조하였다.

< 실시예 3> 본 발명에 따른 다층 정의 제조

1) 하기 표 3 중 지연방출 구획에 나타난 성분 및 함량과 같이 코어(구형) 유당을 사용하여 (1)약물층, (2)서브코팅층, (3)지연방출층을 코팅액으로 각각 제조한 후, 상기 유당에 순차적으로 코팅을 실시하여 제조하였다. 이때, 코팅은 유동층코팅기를 이용하였으며 Bottom spay 방식으로 수행하였다.

코팅이 완료된 펠렛은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하여 지연방출 구획으로 제조하였다.

2) 하기 표 3 중 속방출 구획에 나타난 성분 및 함량과 같이 쎄레콕시브, 라우릴 황산나트륨, 코포비돈을 고속혼합기로 혼합 후 (4)연합액을 제조하여 혼합물과 연합시키고, 20호체로 제립 후 건조하여 40호체로 정립하였다.

정립된 과립은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하여 속방출 구획으로 제조하였다.

3) 1)의 지연방출 구획과 2)의 속방출 구획은 다층타정기를 사용하여 다층정제로 제조하였다.

<실시예 4> 본 발명에 따른 유핵 정의 제조

1) 하기 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 코어(구형) 유당을 사용하여 (1)약물층, (2)서브코팅층, (3)지연방출층을 코팅액으로 각각 제조한 후, 상기 유당에 순차적으로 코팅을 실시하여 제조하였다. 이때, 코팅은 유동층코팅기(GPCG-2)을 이용하였으며 Bottom spay 방식으로 수행하였다.코팅이 완료된 펠렛은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하고 타정하여 지연방출 구획으로 제조하였다.

2) 쎄레콕시브, 라우릴 황산나트륨, 코포비돈을 고속혼합기로 혼합 후 (4)연합액을 제조하여 혼합물과 연합시키고, 20호체로 제립 후 건조하여 40호 체로 정립하였다. 정립된 과립은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하여 속방출 구획으로 제조하였다.

3) 1)의 지연방출 구획의 내핵과 2)의 속방출 구획인 외핵으로 구성되도록 유핵정타정기를 사용하여 유핵정제로 제조하였다.

<실시예 5> 본 발명에 따른 코팅정의 제조

1) 하기 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 코어(구형) 유당을 사용하여 (1)약물층, (2)서브코팅층, (3)지연방출층을 코팅액으로 각각 제조한 후, 상기 유당에 순차적으로 코팅을 실시하여 제조하였다. 이때, 코팅은 유동층코팅기(GPCG-2)를 이용하였으며 Bottom spay 방식으로 수행하였다. 코팅이 완료된 펠렛은 솔비톨, 크로스포비돈을 더블콘혼합기로 혼합 후 스테아르산마그네슘을 넣어 활택하고 타정하여 지연방출 구획의 정제로 제조하였다.

2) 1)의 지연방출 구획 정제에 하기 표 5 중 (4)코팅액의 성분 및 함량과 같이 제조하여 코팅 및 건조하여 코팅정으로 제조하였다.

< 비교예 1> 시판 제제 (IR 200mg)

비교예 1은 시판 제제인 IR 200mg 은 표 6과 같이 현재 화이자에서 쎄레브렉스^®캡슐 200mg 라는 상품명으로 상용화되어 시판 중인 제품을 사용하였다.

<비교예 2> 시판제제 쎄레브렉스 캡슐에 지연방출물을 코팅한 제제 (SR 200mg)

비교 2는 하기 표 7 에 나타난 성분 및 함량과 같이 (1)지연방출층을 제조하여 비교예 1의 쎄레브렉스^®캡슐 200mg에 코팅 및 건조하여 사용하였다.

<실험예 1> 비교 용출시험

상기 실시예 1에 따라 제조된 쎄레콕시브 펠렛 캡슐(실시예1)과 시판중인 쎄레브렉스 캡슐 200mg(비교예 1) 및 쎄레브렉스 캡슐에 지연방출물을 코팅한 제제(비교예 2)의 비교 용출시험을 실시하였다.　용출시험은 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다.

도 1에 의하면 본 발명의 펠렛 캡슐은 하기 조건에서 쎄레콕시브 용출 시험 시 2개의 변곡을 갖는 용출 양상을 갖고 있어 대조 제제인 비교예 1 및 비교예 2의 변곡이 없는 용출패턴과 다른 양상을 갖고 있었다.

또한, 2시간 이후 6시간까지 구간에서는 추가적으로 방출되는 쎄레콕시브의 양이 약 10% 이내로서 2시간에 이미 약 80%에 이른 대조 제제의 용출률보다 훨씬 낮아 뛰어난 지연방출 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 이후 다시 약 8시간 이내에 약 80% 수준의 용출에 이르는 급격한 방출을 나타냄을 확인할 수 있었다.

[시험방법]

용출시험 근거: 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액: 1%SLS 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

1%SLS pH6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 246nm)

<실험예 2> 시간차 방출 효과를 확인하는 혈중 농도시험

본 실험은 상기 실시예 1에 따라 제조된 쎄레콕시브 펠렛 캡슐과 시판중인 쎄레브렉스 캡슐 200mg(비교예 1) 및 쎄레브렉스 캡슐에 지연방출물을 코팅한 제제(비교예 2)를 비글독에 투여하여 본 발명에 의한 시간차 방출 효과를 확인하는 혈중 농도시험을 실시하였다.

한편, 대조군 1(비교예 1), 대조군 2(비교예 2), 시험군 1(실시예 1)에 대하여 각 시험군당 비글독은 6마리로, 3번에 걸쳐 2주간의 휴약기간을 두고 시험을 실시(3 X 3)하였으며, 자세한 내용은 하기 표 8과 같다.

대조군 1, 2 및 시험군 1(실시예 1)에 대한 쎄레콕시브의 혈중농도 시험 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에 의하면 본 발명 시험군 1(실시예 1)에서는 투약 2시간 후에 활성성분의 혈중농도 상승 후 체내대사에 의해 감소, 다시 6시간 후 추가 상승되는 약물동태가 확인되었음을 알 수 있었으며, 대조군 1(비교예 1)은 2시간에서, 대조군 2(비교예 2)는 8시간에서 혈중농도의 상승 후 추가 상승이 없이 대사에 의한 혈중농도의 감소만 나타나는 것과는 다른 양상을 갖고 있음을 확인할 수 있었다.

한편 쎄레콕시브의 AUC 값은 대조군 1, 2 및 시험군 1에서 유의적인 차이는 없었다.

이로서 본 발명에 의한 시간차 방출제제(실시예 1)로 1일 1회 저녁에 투여함으로써, 추가 약물의 투여가 가능함을 확인하였다.

Claims (18)

1. 약리학적 활성성분으로 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물을 포함하는 속방출 구획 및 지연방출 구획으로 구분되는 약제학적 제제.
   
2. 제 1 항에 있어서, 활성성분인 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭은 방출개시 후 2시간 내에 단위제제 중 총량의 30 내지 60% 가 방출되고,
   상기 2시간 이후 6시간 이내에 추가로 방출되는 쎄레콕시브 및 이의 허용가능 염의 방출량은 단위제제 중 총량의 10% 미만이며,
   상기 6시간 이후 12시간 이내에 추가로 방출되는 쎄레콕시브, 이의 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭의 방출량은 총량의 40 내지 70% 인 쎄레콕시브 함유 약제학적 제제.
   
3. 제 1 항에 있어서, 활성성분인 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용한 가능한 염 또는 이의 전구약물은 단위제제 중 50 내지 500mg 이 포함되는 약제학적 제제.
   
4. 제 3 항에 있어서, 활성성분인 쎄레콕시브, 이의 약학적으로 허용한 가능한 염 또는 이의 전구약물은 단위제제 중 속방출 구획에 30 내지 60% 및 지연방출 구획에 40 내지 70% 의 비율로 포함되는 약제학적 제제.
   
5. 제 1 항에 있어서, 속방출 구획 및 지연방출 구획은 약리학적 활성성분에 추가로 습윤제를 포함하고, 습윤제의 양은 쎄레콕시브 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함되는 약제학적 제제.
   
6. 제 5 항에 있어서, 습윤제는 속방출 구획에 20 내지 60% 로 포함되고, 지연방출 구획에 40 내지 80% 로 포함되는 약제학적 제제.
   
7. 제 6 항에 있어서, 습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 숙신산 나트륨, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레이트 나트륨, 황산라우릴나트륨 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 포함하는 약제학적 제제.
   
8. 제 1 항에 있어서, 지연방출 구획은 추가로 방출제어 물질을 포함하고, 방출제어 물질의 양은 쎄레콕시브 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함되는 약제학적 제제.
   
9. 제 8 항에 있어서, 방출제어 물질은 카르복시비닐폴리머, 히록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 또는 폴리비닐아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 포함하는 약제학적 제제.
   
10. 제 1 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 입자, 과립 또는 펠렛에 속방출 구획으로 이루어진 입자, 과립 또는 펠렛을 코팅하여 얻어지는 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 약제학적 제제.
    
11. 제 10 항에 있어서, 지연방출 구획으로 이루어진 입자, 과립 또는 펠렛에 속방출 구획으로 이루어진 입자, 과립 또는 펠렛을 코팅하여 얻어지는 입자, 과립 또는 펠렛은 추가로 후혼합 및/또는 활택하여 정제 또는 캡슐의 형태로 제조된 약제학적 제제.
    
12. 제 1 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획 및 속방출 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 메트릭스 형태인 약제학적 제제.
    
13. 제 1 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획 및 속방출 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
    
14. 제 1 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 내핵과 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 속방출 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
    
15. 제 1 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 속방출 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
    
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 지연방출 구획에 속방출 구획을 코팅하여 얻어지는 코팅정 또는 코팅 캡슐 형태의 약제학적 제제.
    
17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제제 중 활성 물질 및 제제의 보호를 위하여 외부 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 또는 코팅캡슐 형태의 약제학적 제제.
    
18. 제 16 항에 있어서, 제제 중 활성 물질 및 제제의 보호를 위하여 외부 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 또는 코팅캡슐 형태의 약제학적 제제.
    

Images