WO2009127974A2 - 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 - Google Patents

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 Download PDF

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Definitions

  • the present invention applies the so-called Chronotherapy principle and the drug's metabolic principle (Xenobiot i cs), which are administered at a time difference in the pharmacological manifestation time of each of the complex components, to control and release each drug at a specific rate.
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising a controlled release of dihydropyridine-based chamomile channel blocker and a statin-based lipid lowering agent.
  • Hypertension often coexists with coronary artery disease and is a major cause of heart disease. Hypertension is closely related to atherosclerosis due to hyperlipidemia. In other words, if the blood pressure rises, the arterial sclerosis worsens, and if the arteriosclerosis worsens, the blood pressure rises further to exacerbate each other. These symptoms are recognized as a serious risk factor for developing cardiovascular disease.
  • hyperlipidemia hypercholesterolemia
  • LDL serum low density lipoprotein
  • Hypercholesterolemia is involved in the early development of atherosclerosis, characterized by an uneven distribution of lipid deposits in arteries including coronary, carotid and peripheral arteries. This irregular distribution of atherosclerosis is characteristic of coronary artery injury and cardiovascular disease (Am J Cardiol 1987 59 (14): 91G).
  • Atherosclerosis and hypertension are symptoms of a vicious cycle, and both hyperlipidemia patients and hypertensive patients should treat arteriosclerosis and hypertension at the same time and prevent exacerbations [Hypertens Res 2001; 24: 3-ll, Hyper. tens es2003; 26: 1-36, Hyper tens Res2003; 26: 979-990].
  • calcium channel blocker and cholesterol which have a blood pressure-lowering effect, are synthesized to inhibit the synthesis.
  • Clinical studies have shown that synergistic effects of statin-based lipid lowering agents in combination with each other have synergistic effects. According to Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.
  • dihydropyridine calcium channel blocker is not only an antihypertensive agent but also angina cure, and statin drug is not only a lipid lowering agent but also an anti-inflammatory agent for various conditions.
  • Middle simvastatin is a drug that has been recognized as safe enough to be purchased in pharmacies in the United Kingdom * without prescription [Car di 01 ogy 1992; 80 (Supp 11): S31-S36, JCardi ovascPharmaco 11988; 12 (Supp 17): S110-S113, Lancet 2000; 356: 359-365, Hyper tens Res 2002; 25: 717—725, Hypertens Res 2002; 25: 329-333 .: Am J Manag Care. 2004 Oct; 10 (11 Suppl): S332-8: Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1: 161165].
  • both groups can be developed in a dosage form that is administered once a day, and it is a common feature that taking it at dinner is the best pharmacological time.
  • the most frequently used drugs include amlodipine, which is a dihydropyridine-based chamomile channel blocker, and simvastatin, which is a statin-based lipid lowering agent.
  • amlodipine not only acts as an intrinsic antipressive agent but also acts as a synergistic effect with a hypolipidemic agent to enhance the lipid-lowering effect of simvastatin.
  • simvastatin which is a statin-based lipid lowering agent.
  • N0 production system eNOs
  • amlodipine has a function of promoting NO release.
  • atorvastatin has a phenoxy group, and this functional group catalyzes antioxidant activity due to proton donation and electron stabilization. This means that 02-acts as a vasoconstrictor and NO-acts as a vasodilator.
  • amlodipine and atorvastatin helps synergistic effects of atorvastatin, a lipid-lowering agent, amlodipine due to its synergistic effect on eNOS in the vessel wall.
  • the state is a compound prescription [The American Journal of Medi- cine, 118, 54-61, 2005].
  • the statin-based lipid lowering agent and the dihydridy lidine-based calm channel blocker are discussed in detail.
  • Statin-based lipid lowering agents are HMG-CoA reductase inhibitors and have the following general information, where statin-based lipid lowering agents and HMG-CoA reductase inhibitors are used interchangeably.
  • Statin-based lipid lowering drugs are the first choice for the prevention and treatment of heart disease caused by coronary atherosclerosis such as angina pectoris and myocardial infarction [Lancet 1995; 346: 750-753, AmJCar dio 11998; 82: 57T-59T, AmJCar dio 11995; 76 : 107C-112C, Hyper tensRes 2003; 26: 699-704, Hyper tensRes 2003; 26: 273-280, BrMedBu 112001; 59: 3-16, Am JMedl998; 10 (Supp 11): 6S-8S, CI i Pharmacoki net 2002; 41: 343-370.
  • statin-based hypolipidemic agents simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and pharmaceutically acceptable salts and isomers thereof are mainly used, of which simvastatin is most representative.
  • Atherosclerotic or diabetic patients have abnormal N0 production systems (eNOs) in the vessel wall. This reduces NO production and increases blood pressure.
  • Statin-based lipid lowering agents including simvastatin, increase these levels of eNOS in the vessel wall to normal levels. This is also one of the complex prescription effects in which lipid lowering action helps anti-pressure [Am J Physiol Renal Physiol Vol 281 Issue 5: F802-F809, 2001].
  • Metabolic enzymes that primarily activate statin-based lipid lowering agents are cytochrome P450 3A4 And 2C9, metabolites are excreted from the liver through the biliary tract while acting in the liver
  • statin-based lipid lowering agent inhibits the cytokine P450 enzyme that activates statin-based, hepatic metabolism of the statin-based lipid lowering agent is inhibited, and the statin-based and intermediate metabolites are leaked into the blood.
  • concentration will increase.
  • statin-based body substances and active metabolites released into the blood may cause serious side effects such as myolysis.
  • the dihydropyridine-based chamomile antagonist first reaches the liver and inhibits the induction of cytokine P450 enzymes, and a significant portion of the statin-based lipid lowering agents that follow or turn into the liver Since it does not undergo metabolic action of cytokine P450 enzymes, a large amount of blood leaks out, delays excretion, or accumulates, and is not metabolized by the cytochrome P450 enzyme, or its ⁇ -hydroxy. The acid migrates into the blood, causing blood levels to be higher than necessary, causing muscle disorders such as muscle solubility.
  • Simvastatin itself is an inactive lactone-based compound, which enters the liver and is converted into active metabolites such as ⁇ -hydroxy acid of simvastatin, an active form with lipid lowering action. Simvastatin is metabolized in several stages by cytochrome P450 3A4 in the liver, and activated metabolites exert potent lipid-lowering effects. It is well known that simvastatin has been shown to reduce the incidence of coronary heart disease and reduce mortality in large clinical trials [Lancet 1994; 344: 1383-1389.
  • simvastatin strongly inhibits HMG ⁇ CoA reductase, which plays a key role in synthesizing cholesterol in the liver, and simultaneously inhibits inflammation-inducing factors ["Scandinavi an Simvastat in Survival Study "publ ished in the Lancet, 1994, 344, 1383-89]. Since pitavastatin is metabolized by cytochrome P4502C9 and acts in the liver, it is excreted, it is suppressed the metabolism of pitavastatin in the liver when combined with drugs that inhibit the cytokine P450 enzyme, thereby increasing blood concentration. This can cause side effects such as muscle lysis.
  • Calcium channel blockers are one of the most prescribed anti-pressure agents used in combination with statin-based lipid lowering agents.
  • the calcium channel blockers there are dihydropyridine-based scab channel blockers, and dihydropyridine-based scab channel blockers, including amlodipine, lercanidipine, Lacidipine, felodipine, vanidipine, benidipine, silinidipine, isradipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nilvadipine, nisulfodipine, nitrendipine, azelnidipine and salts thereof And isomers are mainly used, among which amlodipine is most representatively prescribed.
  • Amlodipine in particular, is the most prescribed worldwide for the treatment of anti-pressure drugs and angina pectoris [Cardiol ogy 1992; 80 (Suppll): S31-S36, JCardi ovasc Pharmaco 11988; 12 (Suppl7): S110—S113, Lance 12000; 356: 359-365, Hyper et Res 2002; 25: 717-725, Hyper tens Res 2002; 25: 329-333. ].
  • Dihydropyridine-based scab channel blocker is an antihypertensive drug that lowers blood pressure by blocking calcium influx in vascular smooth muscle and inducing peripheral artery dilation, and has common characteristics effective for angina due to convulsive vasoconstriction. It is also known that chest channel blockers may have beneficial effects in the treatment of early atherosclerotic lesions [Lancet, 335, p. 1109-1139, 1990; and Circulation, 82, p. 19401953, 1990].
  • Amlodipine a representative example of a dehydropi.ridine-based scab channel blocker, is an antihypertensive drug that lowers blood pressure by blocking peripheral calcium influx by inducing calcium in vascular smooth muscle, and is effective in angina due to convulsive vasoconstriction.
  • As the half-life is very consistent with 30 to 50 hours It is a very useful calcium channel blocker that exhibits activity over a long period of time [European Patent Publication No. 89, 167 and US Patent No.
  • amlodipine When administered orally as a single agent, amlodipine is absorbed by the small intestine, degrades more than 40% in the liver, and only about 60% goes out into the blood and exerts a blood pressure-lowering effect. , In the evening time to take the most powerful blood pressure lowering effect from the morning of the next morning to midday.
  • Nifedipine when administered orally as a single agent, mostly changes to the form of an inactive metabolite, with 60 to 80 percent of the dose excreted in the urine through the kidneys, and some through the biliary tract.
  • the metabolism of nifedipine is involved in the cytochrome P450 enzyme system and has a potent inhibitory effect on cytochrome P450 3A4.
  • Nifedipine's excretion half-life is known to be about two hours.
  • commercially available nifedipine formulations are provided in a form that is slowly released throughout the day. From a pathophysiological standpoint, especially the morning weather.
  • nifedipine is mainly responsible for relaxing the constrictive vasoconstriction.
  • nifedipine is mainly responsible for relaxing the constrictive vasoconstriction.
  • nifedipine in the evening 17. ⁇ 23 hours
  • a dihydropyridine-based drug such as amlodipine may be partially inhibited by the enzyme, but it may also inhibit the production of the Cytokrom P 450 3A4 enzyme. Will be done.
  • dihydropyridine drugs are mainly metabolized by cytochrome P450 3A4 enzymes and are also metabolized by enzymes other than cytochrome P450 3A4, such as cytochrome P450 2C9 [Archlnt ernMed. 2002 Feb 25; 162 (4): 405-12. , Drug Met abDi spos. 2000 Feb; 28 (2): 125- 30]
  • cytochrome P450 2C9 cytochrome P450 2C9
  • the blood concentration of the lipid-lowering component is a single dose of simvastatin
  • the blood concentration at the time of the complex prescription is measured as an activity titer measure.
  • Korean Registered Patent No. 582347 discloses a combination of dihydropyridine calcium channel blockers, amlodipine, which is rapidly released and first elutes, and the statins are slowly eluted over 24 hours, preventing the statin drug from eluting and being absorbed at one time. Is disclosed.
  • statins This is a combination of a concept that is completely different from the concept of eluting statins first to metabolize the liver first in the present invention, logically and pharmacologically considered to be an irrational agent that reduces the efficacy of statins. Because amlodipine is first introduced into the liver, the production of cytochrome P450 3A4 is inhibited in the liver, so a small amount of statins, which are subsequently introduced into the liver, are not metabolized by the liver and flow out into the blood. The patent only increases the side effects such as muscle fusion due to the release of statins, which must act in the liver, into the blood.
  • Korean Patent No. 742432 is a patent for a pharmaceutical preparation including amlodipine camsylate and simvastatin and a method for preparing the same, but Cytostat P450 required by simvastatin because both components are eluted simultaneously and absorbed into the liver. Since 3A4 is inhibited by amlodipine, simvastatin is released in excess of 303 ⁇ 4 into the blood along with the activator, which is not sufficiently activated in the liver, resulting in reduced hypolipidemic activity and increased side effects. Also proven through experiments). Thus, the invention is a simple combination concept and this simple combination is rejected due to lack of progress. In addition, Pfizer's Korean Patent Publication No. 2000-7002144 was also rejected by the Korean Intellectual Property Office because amlodipine and ator vastatin are simple combinations.
  • the present inventors completed the present invention to develop a pharmaceutical preparation effective for the prevention and treatment of hypertension and hyperlipidemia and thereby cardiovascular disease or metabolic syndrome.
  • the present invention controls the release of an agent comprising a dihydropyridine-based chamomile channel blocker and a statin-based lipid lowering agent to within about 2 hours of dissolution and absorption in the gastrointestinal To provide a pharmaceutical formulation that exhibits a difference of at least about 4 hours.
  • the present invention also provides a preparation comprising a dihydropyridine calcium channel blocker and a statin lipid lowering agent, wherein the drug delivery time of the drug is optimized to improve metabolic syndrome and inslin resistance, and cardiovascular disease of patients suspected of diabetes mellitus or diabetes mellitus. Maximizes the effects of calcium channel blockers, the prevention or treatment of diseases, cardiopulmonary, pulmonary or renal disease, and the effects of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention or treatment of heart disease caused by angina or myocardial infarction coronary atherosclerosis. It is an object of the present invention to provide pharmaceutical preparations that can avoid drug-drug interactions and side effects.
  • the present invention is a preparation comprising a dihydropyridine calcium channel blocker and a statin-based lipid lowering agent, which is added to convenience by taking one tablet once daily between evening hours and preferably between 5 and n evening hours. It is to provide a pharmaceutical formulation that can further increase the patient's medication woosang.
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation designed to control release of each drug at a specific rate by applying the so-called time difference dosing principle of chronotherapy, which is administered at a time difference in the physiological action expression time of each of the complex components.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered in a time-delayed manner in the expression of pharmacological action in each of the complex components.
  • Chronotherapy is a drug delivery system designed to apply the principle of Xenobiotics and the controlled release of drugs at a specific rate to achieve the most ideal effect when hopping in the body.
  • the present invention provides a pre-release compartment comprising a statin-based lipid lowering agent, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a dihydropyridine calcium channel blocker, an isomer thereof, as a pharmacologically active ingredient.
  • a pharmaceutical preparation comprising a delayed-release compartment comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention has a dihydropyridine calcium antagonist as an active ingredient, a delayed-release compartment made of granules, pellets or tablets, and a statin-based lipid lowering agent as an active ingredient, and a pre-release preparation made of granules, pellets or tablets.
  • a pharmaceutical formulation with controlled release to allow timed dissolution which is a capsule comprising a compartment.
  • the dihydropyridine calcium antagonist is statin lipid lowering
  • the release can be adjusted to be absorbed in the liver 2 to 4 hours later.
  • the dihydropyridine-based scab antagonist is amlodipine, lercanidipine, lassipinepine, felodipine, vanidipine, benidipine, silinidipine, isradipine manidipine nicardipine, nifedipine, nimodipine, nil Bodypin, nisulfodipine, nirenedipine, azelenidipine may be selected from pharmaceutically acceptable salts thereof and isomers thereof, and may be included in the range of 1 to 400 mg of the formulation.
  • the delayed-release compartment may include at least one release controlling substance selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, a hydrophilic polymer, an osmotic semipermeable membrane coating base, and an osmotic pressure regulator, and the enteric polymer Polyvinylacetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, sealolose propionate phthalate, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer and poly ( Methacrylate, ethyl acrylate) one or two or more mixtures selected from copolymers of semipermeable membrane coating base coating base is polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer as poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) Copolymer, Poly (ethylacrylate-methylmethacrylate) Methylaminoethyl methacrylate) copolymer,
  • the statin-based lipid lowering agent may be one or two or more combinations selected from simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof and isomers thereof. have.
  • the present invention also relates to (a) a delayed-release compartment comprising (a) a dihydropyridine-based calcium antagonist, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent (b) as an active ingredient.
  • a statin-based lipid lowering agent a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof, a pre-release compartment prepared using a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and (c) the first and second agents together
  • a kit comprising container means for thickening.
  • the present invention also provides a dihydropyridine-based antagonist as an active ingredient, a delayed-release compartment prepared as a tablet, and a statin-based lipid lowering agent as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation with controlled release, capable of dissolution of time, which is a coated tablet comprising a pre-release compartment coated on the surface of a single agent.
  • the present invention also comprises a dihydropyridine-based calcium antagonist as an active ingredient, a delayed-release compartment constituting the inner core to release the drug by osmotic pressure, and a statin-based lipid lowering agent as an active ingredient, constituting the outer layer of the inner core.
  • a pharmaceutical formulation with controlled release to allow monolithic timed dissolution of the dilute bilayers comprising a prior release compartment.
  • the present invention relates to a pre-release compartment comprising a statin-based lipid lowering agent, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and a dihydropyridine-based chamomile channel blocker, an isomer thereof as a pharmacologically active ingredient.
  • a delayed-release compartment comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the formulation according to the present invention is physically separated or partitioned to control the release between the two active ingredients to obtain a different release rate between the two components, thereby improving the problem of co-administration or co-administration of the existing single agent is more useful It provides a therapeutic effect.
  • the agent of the present invention can be absorbed in the liver 2 hours to 4 hours later than the statin-based lipid lowering agent and the pre-release compartment and dihydropyridine calcium antagonist to elute the statin-based lipid lowering agent first to be absorbed in the small intestine first.
  • Pharmaceutical formulations comprising delayed-release compartments.
  • the present invention provides a prior-release compartment comprising simvastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and a delay comprising amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient.
  • Pharmaceutical formulations comprising a release compartment (hereinafter referred to as simvastatin / amlodipine formulations) are provided.
  • the present invention provides a prior-release compartment comprising atorvastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and a pharmacological activity It provides a ' pharmaceutical formulation (hereinafter referred to as' atorvastatin / amlodipine formulation') comprising a delayed-release compartment comprising amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • atorvastatin / amlodipine formulation' comprising a delayed-release compartment comprising amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a prior-release compartment comprising atorvastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and nifedipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient.
  • a pharmaceutical formulation (hereinafter referred to as an atorvastatin / nifedipine formulation) comprising a delayed-release compartment, is provided.
  • the present invention provides a prior-release compartment comprising pitavastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the pharmacologically active ingredient, and amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the pharmacologically active ingredient. It provides a pharmaceutical formulation (hereinafter referred to as 'pitavastatin / amlodipine formulation') comprising a delayed-release compartment comprising a.
  • the present invention provides a prior-release compartment comprising roschvastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient. It provides a pharmaceutical formulation (hereinafter referred to as 'roschvastatin / amlodipine formulation') comprising a delayed-release compartment comprising a.
  • the present invention is the pharmacologically active ingredient of the lipophilic compartment and the pharmacologically active ingredient of the prior-release compartment are benidipine and pitavastatin, nimodipine and pravastatin, nivaldipine and pitavastatin, nasoldipine and lovastatin, Nicardidipine and rosuvastatin, nirenedipine and pravastatin, nifedipine and fluvastatin, lashidipine and simvastatin, lercanidipine and simvastatin, manidipine and lovastatin, vanidipine and lovastatin, silnidipine and pravastatin, amlodipine and lovastatin , Isradipine and fluvastatin, azelnidipine and simvastatin or felodipine and atorvastatin.
  • the present invention also preferably provides about 2 hours after release of the dihydropyridine calcium channel blocker in the formulation, which is initiated about 1 hour after the release of the statin-based hypolipidemic agent and is completed before about 8 hours.
  • a pharmaceutical formulation that is initiated and completed about 6 hours prior.
  • the dihydropyridine-based chamomile channel blocker nifedipine as an active ingredient The preparation is controlled to delay the release of nifedipine, and elution is started after about 1 to 8 hours.
  • atorvastatin elutes at least 90% of the drug within 1 hour, and nifedipine is released slowly. It is delayed and adjusted to begin dissolution about 2-6 hours after oral administration.
  • the release of amlodipine in the simvastatin / amlodipine formulation, or pitavastatin / amlodipine formulation of the present invention is initiated about 1 hour after each statin-based lipid lowering agent release and is completed before about 8 hours, or Preferably starting after about 2 hours and completed before about 6 hours and the release of amlodipine in the atorvastatin / amlodipine formulations of the invention is initiated after about 1 hour of atorvastatin release and is completed before about 8 hours, preferably about 1 hour. It is initiated after time and completed before about 6 hours and the release of amlodipine in the rochevastatin / amlodipine formulation can be initiated after about 1 hour of rochevastatin release, preferably after about 2 hours.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention have a time for which up to about 40% of the total amount of dihydropyridine-based chamex channel blockers are maintained within about 2 hours, preferably within about 3 hours, after the start of release of the statin-based lipid lowering agent.
  • the agent is provided within about 4 hours, so that the effect of the dihydropyridine calcium channel blocker can be effectively generated after a certain delay time.
  • the release of about 40% or less of the total amount of amlodipine is maintained within about 2 hours, preferably about 3 hours.
  • statin-based lipid lowering agents are first released and 80%, preferably 90% or more of the elution is completed within 1 hour, and the dihydropyridine calcium channel blocker is not released after about 2 hours. Initiated and released within 40% of the total amount, preferably within about 30% within about 4 hours.
  • each statin-based lipid lowering agent is at least 80%, preferably at least 90% Amlodipine or nifedipine is eluted after 2 hours of silver, and the dissolution rate up to 4 hours is 40%, preferably not more than 309b. It is adjusted to be released to the level.
  • Rochevastatin is released more than 80% within 30 minutes, preferably within 15 minutes, and amlodipine is delayed in release to 40% or less within 4 hours after oral administration. Preferably, up to 30% of a pharmaceutical formulation is released.
  • atorvastatin / nifedipine formulation atorvastatin elutes at least 80% within 1 hour, and nifedipine is controlled to start elution after about 1 to 8 hours due to delayed release, and preferably, atorva Statins elute more than 90% within 1 hour, nifedipine can be controlled to start the dissolution about 2-6 hours after oral administration due to the delayed release.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits the most effective effect when taken between 5 and 11 pm once a day.
  • Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention.
  • the pharmacologically active ingredient of the prior release compartment comprises a statin-based lipid lowering agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may further comprise a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • Statin-based lipid lowering agents of the present invention include simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, and the like, including isomers, racemates, and the like including optical isomers thereof.
  • the isomers of atorvastatin include (R, R) isomers, (R, S) isomers, (S, S) isomers or (SR) isomers, and their racemates are included in isomers of Rochevastatin.
  • optical isomers such as the (R, R) isomer, the (R, S) isomer, the (SR) isomer or the (S, S) isomer.
  • the active ingredient in the prior release compartment may comprise from about 1 to about 160 mg, preferably from about 2 to about 80 mg, as a statin-based lipid lowering agent in the unit formulation.
  • simvastatin is about 1 to about 160 mg, preferably about 2 " about 80 mg and atorvastatin is about 1 to 160 rag, preferably 5 to 160 mg, more preferably 10 to 80 mg is pitavasta
  • About 1 to 20 mg of tin may contain 1 to 160 mg of roschvastatin, preferably 5 to 80 mg.
  • statin-based lipid lowering agent in the prior release compartment is preferably within 1 hour after the start of release, preferably
  • simvastatin is at least about 80% of the total amount within one hour after initiation of release, preferably at least about 90%
  • atorvastatin is at least about 80%, preferably at least 903 ⁇ 4 of the total amount within one hour after initiation of release.
  • About 80% or more of the total amount of vastatin is within 1 hour, preferably within 30 minutes, more preferably within 15 minutes after initiation of release.
  • Roschvastatin is within 1 hour after initiation of release, preferably within 30 minutes.
  • at least about 80% of the total amount can be released within 15 minutes.
  • the formulations of the present invention may also be formulated using additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, pH adjusting agents, dissolution aids, colorants, fragrances, etc. without departing from the effects of the present invention.
  • simvastatin / amlodipine formulation 100 to 30,000 parts by weight, preferably 100 to 20,000 parts by weight, and atorvastatin / amlodipine formulation, pitavastatin / amlodipine formulation, or atorvastatin / nifedipine formulation in the simvastatin / amlodipine formulation, 1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of the systemic lipid lowering agent, and may comprise 0.01-100 parts by weight with respect to 1 part by weight of roschvastatin in the Roschvastatin / Amlodipine formulation.
  • the diluent may be used starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, manny, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, decal phosphate, or a combination thereof.
  • the binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, manny, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyridone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, natural Gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, or a combination thereof.
  • the disintegrant may be a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, or a microcrystalline crystalline cell such as bentonite, montmorillonite, or veegum.
  • Crosslinked sals such as saloses such as loose or carboxymethyl cellulose, sodium alginate or alginate, and alginate croscarmel lose sodium crosslinked salosees such as guar gum, xanthan gum, and the like
  • Crosslinked polymers such as crospovidone, effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.
  • the lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, etc., lauryl sulfate sodium, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monolate, glyceryl monostea Latex, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol, and the like.
  • the stabilizer may be an alkali metal salt, an alkali earth metal salt, or an alkali compounding agent thereof, and preferably calcium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, or the like. It is also possible to use derivatives such as ascorbic acid, citric acid, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene and tocope.
  • the pH adjusting agent may be an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and a basicizing agent such as precipitated carbonic acid, ammonia water, meglumine.
  • an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and a basicizing agent such as precipitated carbonic acid, ammonia water, meglumine.
  • the dissolution aid may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, sodium docusate, and the like.
  • formulation of the present invention may be formulated using a pharmaceutically acceptable additive selected from various additives selected from colorants and fragrances.
  • a delayed-release compartment means a compartment in which the active ingredient is released after a certain time of release of the active release compartment active ingredient.
  • the delayed-release compartment comprises (1) the pharmacologically active ingredient amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2-1) a release controlling substance and / or (2-2) an osmotic pressure regulator and a semipermeable membrane coating base.
  • (3) may further include a pharmaceutically acceptable additive.
  • the delayed-release compartment according to the invention may also be taken simultaneously with a formulation comprising a commercially available statin-based lipid lowering agent.
  • the pharmacologically active component of the delayed-release compartment includes dihydropyridine-based calm channel blockers, isomers thereof and pharmaceutically acceptable salts.
  • Dihydropyridine calcium channel blocker may be selected from components that are inhibited by cytokine P450 enzymes, for example, amlodipine, lercanidipine, lassidipine, felodipine, vanidipine, benidipine, silni Dipine, isradinine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nilvadipine, nisulodipine, nitrotrendypine, azelnidipine, and the like, but are not limited to these types and are cytokine as set forth above. It can be selected from dihydropyridine-based calcium antagonists which are inhibited by the name P450-based enzyme.
  • cytokine P450 enzymes for example, amlodipine, lercanidipine, lassidipine, felodipine, vanidipine, benidipine, silni Dipine, isradinine, manidipine, ni
  • amlodipine, nifedipine and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used, and pharmaceutically acceptable salts of amlodipine include, specifically, maleic acid salt of amlodipine and besylate salt of amlodipine.
  • the active ingredient in the delayed-release compartment is a dihydropyridine-based scab channel blocker in the unit preparation, based on a daily adult (65 to 75 kg adult male), about 1 to about 400 mg in the unit preparation, preferably about 2 ⁇ 120 mg may be included.
  • the amplodipine is about 1 to about 40 mg, preferably about 2 to about 20 mg, and nifedipine may comprise about 1 to about 90 mg per day.
  • the dihydropyridine-based calcium channel blocker has a time period of about 40% or less of the total amount of unit increase reaching release within about 2 hours, preferably about 3 hours after the start of release of the statin-based lipid lowering agent, more preferably It is within about 4 hours and, as a result, delays time of drug development.
  • simvastatin / amlodipine formulations or atorvastatin / nifedipine formulations may have a time when up to about 40% of the total amount of amlodipine or nifedipine reaches release.
  • the atorvastatin / amlodipine formulation has a time for release of up to 20% of the total amount of amlodipine to reach release within about 2 hours, preferably Within about 3 hours, more preferably about 4 hours, the pitavastatin / amlodipine formulation is released up to 4 hours at 40% or less of the total amount of amlodipine, preferably at 30% or less, and the roschvastatin / amlodipine formulation. Up to 3 hours can be released up to 30% of the total amount of amlodipine, preferably up to 20%.
  • the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention comprises at least one release agent selected from enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers and mixtures thereof.
  • the release controlling substance may be used in an amount of 10 to 3,000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dihydropyridine-based calcium antagonist. Too much delay may result in no significant clinical effect.
  • the release controlling substance preferably comprises a mixture of an enteric polymer and a hydrophilic polymer, or a water insoluble polymer, and contains 0.1 to 100 parts by weight, based on 1 part by weight of amlodipine.
  • the release controlling substance may include 0.05-100 parts by weight, preferably 0.05-30 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and may preferably be a mixture of an enteric polymer and a hydrophilic polymer.
  • the enteric polymer and the hydrophilic polymer mixture may be included in 0.5 to 10 parts by weight and 0.5 to 20 parts by weight, respectively, based on 1 part by weight of amlodipine.
  • the release controlling substance is available in an amount of 0.05-100 parts by weight with respect to 1 part of amlodipine, preferably comprising a water insoluble polymer and a polymer and a hydrophilic polymer, and in the Roschvastatin / amlodipine formulation,
  • the release controlling substance is 0.05-100 parts by weight based on 1 part by weight of amlodipine, and preferably comprises at least one release controlling substance selected from a water insoluble polymer and a hydrophilic polymer and is released in the atorvastatin / nifedipine formulation.
  • the control material may be used in an amount of 5 to 300 parts by weight based on 100 parts by weight of nifedipine, and may preferably include an enteric polymer and a hydrophilic polymer.
  • the enteric polymer in the delayed-release compartment of the present invention refers to a polymer which is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and is dissolved or decomposed under conditions of pH 5 or higher, such as an enteric cellulose derivative or an enteric acrylic acid system. It is selected from the group consisting of copolymers, enteric maleic acid-based co-polymers, enteric polyvinyl derivatives, and combinations thereof.
  • the enteric cellulose derivatives include hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose loose phthalate, hydroxymethyl ethyl cellulose loose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate as succinate, acetate, maleate agarose, agarose selreul to selreul benzoate phthalate,.
  • enteric acrylic acid copolymers include styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylic acid copolymers, butyl acrylate-styrene-acrylic acid copolymers, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymers (e.g., Eudragit L 100, Eudragit S, degussa, lockyl), methacrylic acid ethyl acrylate copolymer (e.g.
  • the at least one enteric maleic acid-based copolymer selected from octyl acrylate copolymers and mixtures thereof is vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, Styrene-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, vinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer, vinylbutyl ether-maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate
  • the at least one enteric polyvinyl derivative selected from maleic anhydride co-polymers, butyl acrylate-styrene-maleic anhydride copolymers and mixtures thereof is polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl acetal
  • Preferred enteric polymers for simvastatin / amlodipine formulations include polyvinylacetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate, poly (methacryl.late, methyl Methacrylate) copolymer and poly (methacrylate, ethyl acrylate) copolymer may be one or more selected from 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5-10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine. .
  • enteric polymers in atorvastatin / amlodipine formulations are hydroxypropylmethyl.
  • Cellulose phthalate, methyl acrylate-acrylic acid co-polymer, methacrylic acid-methacrylate methyl copolymer, polyvinyl alcohol phthalate, polyvinylacetacetal phthalate are used, and more preferably hydroxypropyl methyl cell .
  • Methyl acrylate-acrylic acid co-polymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer may be one or more selected from 0.1-20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine.
  • enteric polymers in the pitavastatin / amlodipine formulations include acrylic acid-based co-polymers, preferably methyl methacrylate acrylic acid (product name, acrylic-is), and 1 part by weight of the active ingredient amlodipine. It may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to L0.
  • Preferred enteric polymers in Rochevastatin / Amlodipine formulations are at least one selected from methylmethacrylic acid acrylate and hydroxypropylmethylcell, which are included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight, relative to amlodipine. If less than 0.1 parts by weight, it may be easily dissolved at a pH of less than 5, and if it is more than 20 parts by weight, the total weight of the preparation may be unnecessarily increased or excessively delayed dissolution.
  • enteric cellulose derivatives In the atorvastatin / nifedipine preparations, enteric cellulose derivatives, enteric acrylic acid copolymers, and enteric polyvinyl derivatives are preferably used. More preferably, hydroxypropylmethyl salulose phthalate and hydroxypropyl methyl salo are used. Osacetate succinate, methacrylic acid-methacrylate methyl copolymer may be used and may be included in an amount of 5 to 150 parts by weight, preferably 10 to 50 parts by weight, based on 100 parts by weight of nifedipine.
  • water-insoluble polymer refers to a polymer that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug, for example polyvinylacetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethyl) Acrylate-methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ester Le, salulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and one selected from the group consisting of The above is mentioned.
  • the water-insoluble copolymer is preferably polyvinylacetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methyl meta Acrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate, more preferably polyvinyl acetate, poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) Rate) co-polymer, polymethacrylate co-polymer, poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer and the like can be used, 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine. May be included.
  • the water-insoluble polymer is preferably polyvinyl acetate, Eudragit RS P0, ethylsalose, cellulose acetate, more preferably polyvinylacetate, Eudragit RS P0, Ethyl salose may be used, and may be included in an amount of about 0.1-30 parts by weight, preferably 0.5-20 parts by weight, based on 1 part by weight of the active ingredient amlodipine.
  • the water-insoluble polymer is preferably an acrylic acid copolymer, more preferably Eudragit RS30D, and is 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 1 part by weight of amlodipine. It may be included in 20 parts by weight.
  • the water-insoluble polymers include polyvinyl acetate (Collicot SR30D), cellulose acetate and poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate) copolymer ( Eudragit RS30D) is preferably at least one selected from, and may be included in 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight relative to amlodipine.
  • the water-insoluble polymer preferably uses an acrylic acid copolymer, more preferably a poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate) copolymer (eudragit RS30D And Eudragit LR30D) and 5 to 200 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of nifedipine.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer is preferably used 20 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of nifedipine.
  • hydrophobic compounds refer to substances that are insoluble in the pharmaceutically acceptable water controlling the release of the drug, such as fatty acids and fatty acid esters, fatty acid alcohols, waxes, inorganic substances, and And at least one selected from the group consisting of these mixtures.
  • the fatty acid and fatty acid esters include at least one selected from glyceryl palmitostearate glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monoacrylate, stearic acid, and combinations thereof;
  • Fatty acid alcohols include at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and mixtures thereof;
  • Waxes are at least one selected from carnauba wax, beeswax, microcrystalline wax, and combinations thereof;
  • the inorganic substance may be used at least one selected from the group consisting of talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, chlorine, bentonite, montmorillonite, bum and idol.
  • the hydrophobic compounds preferably use fatty acid esters, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, more preferably glyceryl stearate, glyceryl nonate And can be included in 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine.
  • the hydrophobic compound preferably uses fatty acid esters, fatty acid alcohols, waxes, inorganic materials, more preferably fatty acid esters, fatty acid alcohols, and amlodipine. 0.1-20 parts by weight, preferably 0.5-10 parts by weight, based on 1 part by weight.
  • the hydrophobic compound preferably uses fatty acid esters, more preferably glyceryl stearate, and is preferably 0.1 to 20 parts by weight, preferably 1 part by weight of amlodipine. 0.5 to 10 parts by weight.
  • the hydrophobic compound may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight, relative to amlodipine.
  • the hydrophobic compound is preferably Sterrene, more preferably glyceryl stearate may be used, and may be included 5 to 300 parts by weight, preferably 15 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of nife dipine.
  • the hydrophobic compound is included in the above formulations below the lower limit, there is a problem in that the release of the drug is not controlled, and when included above each upper limit, the dissolution is unnecessarily excessively delayed.
  • the hydrophilic polymer is a polymer material which is dissolved in pharmaceutically acceptable water to control the release of the drug, sugars, cellulose derivatives gum, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives And carboxyvinyl polymers, and the like, and specifically, as the sugars, dextrin, polydextrin, dextran, pectin and pectin derivatives, alginates, folligalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch , Hydroxyspecific propyl starch, amylose, amylopectin, etc.
  • cellulose derivatives can be selected, and as cellulose derivatives, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylsalose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl Cellulose, methyl cell, loose, carboxymethyl cell, sodium, hydroxypropyl methyl cell Osacetate succinate, hydroxyethylmethylcell, etc.
  • cellulose derivatives hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylsalose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl Cellulose, methyl cell, loose, carboxymethyl cell, sodium, hydroxypropyl methyl cell Osacetate succinate, hydroxyethylmethylcell, etc.
  • a gum guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, etc.
  • gelatin, casein, zein and the like can be used as a protein
  • polyvinyl alcohol, polyvinyl pyridone and polyvinyl acetal diethyl amino acetate can be selected and used as a polyvinyl derivative
  • Poly (methacrylic acid-ethyl acrylate) copolymers can be selected and used, and polyethylene glycol, polyethyl as a polyethylene derivative Ethylene oxide and the like, and carbomer may be used as the carboxyvinyl polymer.
  • the hydrophilic polymer is preferably used with starch, hydroxypropylmethylcellose, hydroxypropylcellose, carboxymethylcellose sodium, xanthan gum, polyvinyl alcohol or carbomer. It may be included in an amount of 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, relative to 1 part by weight of amlodipine.
  • the hydrophilic polymer is preferably a cell using a loose derivative, a polyvinyl derivative, a carboxyvinyl polymer, a polyethylene derivative, and more preferably hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose may be used as cellulose acetate succinate, polyvinylpyridone, carbomer, polyethylene oxide and may be included in an amount of 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, relative to 1 part by weight of amlodipine.
  • the hydrophilic polymer may preferably be a carboxyvinyl polymer, more preferably a carbomer, and 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 1 part by weight of amlodipine. May be included in increments of ⁇ 20.
  • the hydrophilic polymer preferably comprises hydroxypropylsalose and / or polymethacrylate copolymers, more preferably poly (methacrylate-methylmethacrylate). It can be used and may be included in an amount of 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of amlodipine.
  • the hydrophilic polymer may be a cell, preferably a rose derivative, a carboxyvinyl polymer, more preferably a hydroxypropylmethylsal, a loose, a hydroxyoxypropylcelose, a carbomer, and nifedipine. 5 to 200 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, based on 100 parts by weight.
  • preferred release control materials are polyvinylacetate, fully methacrylate copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer, carboxyvinyl polymer, From the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose sodium, polyethylene oxide, hydroxypropyl methyl salose, hydroxy propyl cellulose, and hydroxy propyl methyl cellulose phthalate At least one selected; Or one or more selected from the group consisting of carboxyvinyl polymer, hydroxypropylmethyl cellulose, and hydroxypropalmethyl cellulose phthalate; Or carboxyvinyl poly
  • the preferred release control materials are polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymers, carboxyvinyl polymers, hydroxypropylmethylsulfose, hydroxypropylpropyl cellulose, sallo At least one selected from the group consisting of acetate, ethylcellose, polyethylene oxide and hydroxypropylmethylcelloseophthalate, carboxyvinylpolymers, polymethacrylate copolymers and hydroxypropylmethylcell Or a mixture of carboxyvinyl plymer and hydroxypropylmethylcellose selected from the group consisting of cellulose.
  • preferred release control substances are hydroxypropylseal cellulose, hydroxypropyl methylcellose, hydroxypropylmethylcellose phthalate, cellulose acetate, polyvinylacetate. At least one selected from the group consisting of polymethacrylate copolymers, ethyl cellulose, poly (methacrylate methyl methacrylate) copolymers, and methyl methacrylate methacrylic acid copolymers, or At least one selected from the group consisting of cellulose, cellulose acetate, ethyl cellulose and poly (methacrylate methyl methacrylate) copolymer.
  • preferred release control substances are hydroxypropylcellose, hydroxypropylmethylcellose, hydroxypropylmethylcellosephthalate, saloseacetiate, poly At least one selected from the group consisting of vinyl acetate, fully methacrylate copolymer, ethyl cellulose, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, and methyl methacrylate copolymer, or: At least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, shell cellulose acetate, ethyl salose, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer.
  • preferred release control substances are hydroxypropyl methylcellose phthalate, hydroxypropylmethylcelloseacetate succinate, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, poly (ethylacrylate-methyl At least one selected from the group consisting of methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate), glyceryl stearate, hydroxypropylmethylcellose, hydroxypropylcellose, and carbomer, particularly preferably
  • the release controlling substance may be selected from the group consisting of hydroxy propyl methyl sal, at least one enteric polymer and hydroxy propyl methyl cell selected from loose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose, succinate or methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
  • the delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure regulator and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coating base.
  • the osmotic pressure control agent refers to a component used to control the release rate of a drug using the principle of osmotic pressure, for example magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, potassium chloride, sodium phosphate, potassium phosphate ammonium And at least one selected from the group consisting of lithium chloride, calcium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate and mixtures thereof.
  • sodium chloride, potassium chloride, sodium phosphate, calcom phosphate can be used.
  • the osmotic pressure regulator is 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.05 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of amlodipine, atorvastatin / amlodipine formulation, pitavastatin / amlodipine formulation or roschvastatin / 0.05 to 30 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, preferably 0.1 to 20 parts by weight of amlodipine, 5 to 150 parts by weight, preferably 10 to 100, of 100 parts by weight of nifedipine in the atorvastatin / nifedipine formulation. It may be included in parts by weight.
  • the semi-permeable membrane coating base is a pharmaceutically usable coating base, which is used in the coating of pharmaceutical preparations to form a membrane that passes some components but does not pass other components. It is also possible to use the above-mentioned water-ball soluble polymer.
  • the semi-permeable coating agent is, for example, polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylamino Ethyl methacrylate) Copolymer, Ethyl Salose, Cellulose Ester, Cellulose Ether, Cellulose Acylate, Cellulose Diasylate, Cellulose Triacylate, Cellulose Acetate ⁇ Cells Loose Diacetate, Cellulose At least one member selected from the group consisting of lylacetate, and combinations thereof.
  • the semipermeable membrane coating agent may preferably use cellulose acetate, pulley vinyl acetate cellulose acetate, ethyl cellulose, polymethacrylate co-polymer, and 0.01 part by weight of amlodipine. It can be included in parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.05 parts by weight to 1.25 parts by weight.
  • the semipermeable membrane coating agent is preferably a poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer, a cellulose ester, an ethyl cellulose, a cellulose.
  • Acetate may be used and may be included in an amount of 0.5-20 parts by weight, preferably 1-10 parts by weight, based on 1 part by weight of amlodipine.
  • the semipermeable membrane coating base may preferably be a cell using rose acetate and may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight. .
  • the semipermeable membrane coating agent may be included in an amount of 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.1 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of amlodipine.
  • the semi-permeable membrane coating agent may preferably use cell cellulose acetate and may be included in an amount of 5 to 2000 parts by weight, preferably 10 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of nifedipine.
  • the release rate may not be controlled, such as difficulty in having a delayed time delay, and when included in the upper limit, drug release does not occur. Excessive (eg 9 hours or more) elution is delayed.
  • Additives commonly used, such as modifiers, antifoams, dissolution aids, and the like, may be formulated using additionally within the scope of the delayed release properties.
  • starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, manny, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, or a mixture thereof may be used as a diluent, and starch as a binder.
  • Microcrystalline Cellulose, Highly Disperse Silica, Manny, Sucrose, Lactose, Polyethyleneglycol, Polyvinylpyridone, Hydroxypropylmethylcellose, Hydroxypropylsalose, Natural gum, Synthetic gum covidone, Povidone, gelatin, or a combination thereof can be used.
  • starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay microcrystalline cellulose such as bentonite, montmorillonite, or veegum, or hydroxypropyl cellulose, or Crosslinked seals such as cellulose methyl cellulose such as sodium alginate sodium or alginate croscarmellose sodium alginate.
  • Crosslinked polyvinylpyrrolidone such as guar gum and xanthan gum.
  • Crosslinked polymers Effervescent preparations, such as sodium bicarbonate and citric acid, or these mixtures can be used.
  • a lubricant de-H, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid, etc., sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, Glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol and the like can be used.
  • the pH adjusting agent may be an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, and a basic agent such as precipitated calcium carbonate, ammonia water, and meglumine. Etc. can be used.
  • an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid
  • a basic agent such as precipitated calcium carbonate, ammonia water, and meglumine. Etc. can be used.
  • the antifoaming agent may use dimethicone, oleyl alcohol, propylene glycol alginate, simethicone such as simethicone emulsion, and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, docuate sodium, and the like can be used.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used to formulate the formulation of the present invention.
  • the range of additives that can be used in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a conventional range of dosages by selection.
  • purified water, ethane, methylene chloride, or the like may be used as a solvent of the binder and the delayed-release additive, and preferably purified water or ethane may be used.
  • the range of usable additives is not limited to the use of such additives, and the above-mentioned additives may be formulated to contain a range of dosages by selection.
  • the delayed-release compartment of the present invention consists of particles or granules obtained by mixing, granulating or coating a dihydropyridine-based antagonist with a time difference controlling substance and a conventional additive used in pharmaceuticals.
  • the prerelease compartments of the present invention can be prepared with particles or granules obtained through conventional processes for producing oral solids such as mixing, associative drying and granulation, together with pharmaceutically acceptable additives. . If the flowability of the statin-based lipid lowering agent mixture is directly tableted, the composition can be obtained by mixing. If the fluidity is not good, the composition can be obtained by granulation by compression, granulation and granulation. Can be configured.
  • the present invention is to prepare a single tablet, such as a two-phase matrix tablet, multi-layer tablet nucleated tablets tableted into a single tablet as described above, a delayed-release dihydropyridine-based antagonist discontinuous phase is located in the continuous-release statin-based lipid lowering agent continuous phase It can be carried out by the method and administration method, but is not limited thereto.
  • the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment are mixed with pharmaceutical additives, and then compressed into two presentation blacks or three presentations parallel to each layer using multiple tableting machines. Possible tablets for oral administration can be obtained.
  • the granules constituting the delayed-release compartment may be mixed with a pharmaceutical additive and tableted to form a nucleus tablet, or subjected to a pharmaceutical coating that exhibits delayed-release properties.
  • a pharmaceutical additive and tableting as an outer layer, it is possible to obtain a tablet for oral administration in the form of delayed release to the inner core and in which the inner layer is surrounded by the inner layer.
  • the drug layer constituting the prior-release compartment is water-soluble.
  • a tablet for oral administration can be obtained by coating on the outer layer of a delayed-release tablet layer.
  • the osmotic material is contained in the tablet to be compressed, and then the surface of the tablet is coated with a semi-permeable polymer to make the core tablet and granules constituting the pre-release compartment.
  • a pharmaceutical additive and tableting as an outer layer it can be obtained a tablet for oral administration in the form of a delayed-release compartment into the inner core and surrounded by the immediate release layer of the inner core.
  • the present invention relates to delayed-release compartments and pre-release compartments in two phase granules, pre-release granules or pellets and delayed-release tablets, delayed-release granules or pellets and pre-release tablets, and delayed-release tablets and pre-release tablets. It can be carried out by the preparation method and administration method of the capsule, but is not limited thereto.
  • the granules constituting the delayed-release second agent and the immediate release-type first agent in accordance with the present invention are mixed with the pharmaceutical additives as necessary to layer on the capsule to release the controlled release of the two phases. Possible capsules are available.
  • the extruded tablets can be filled in capsules to obtain a capsular system capable of time release.
  • the granules constituting the releasing compartment may be coated as it is or tableted to exhibit delayed release, and the powder, granules or pellets constituting the releasing compartment may be layered on a capsule to enable timed release. Can get a drink.
  • the granules constituting the pre-release compartment is tableted and, if necessary, coated with tablets to produce tablets
  • the granules and pellets constituting the delayed-release compartment may be filled in capsules to obtain capsules capable of time release.
  • granules or pellets constituting the delayed-release compartment and granules or pellets constituting the prior-release compartment can be layered on the capsule to obtain a capsule capable of timed release.
  • the osmotic material is contained inside the tablet, and then compressed into tablets. Then, the surface of the tablet is coated with a semipermeable polymer to form a nucleus tablet. Water can be mixed with pharmaceutical additives and then layered into capsules to obtain a capsulant capable of timed release.
  • the present invention separately prepares granule pellets 3 ⁇ 4 or pre-release tablet layers constituting the prior release compartment, and calls for granules, pellets or delayed-release tablet worms constituting the delayed release compartment. It can be manufactured as a kit that can be layered together at work, blister, bottle, etc.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can be prepared in a variety of formulations, for example, can be formulated into tablets, powders, granules, capsules and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multi-layered tablets or nucleated tablets.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a biphasic matrix tablet consisting of a delayed-release compartment and a prior-release compartment surrounding it.
  • the composition comprising the delayed-release compartment and the pre-release compartment may be post-mixed with a pharmaceutically acceptable additive or prepared in an oral formulation by filling into a capsule to obtain a matrix of the delayed-release compartment and the pre-release compartment. It may be a formulation present in two phases.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be in the form of a two-phase matrix tablet obtained by tableting after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed, and preferably, the delayed-release compartment is prepared in a granular form. It is.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a film coating consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film coating worm consisting of a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, the film coating layer as the film coating layer is dissolved Simvastatin will be eluted first.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is a delayed-release compartment obtained by mixing a pharmaceutical additive in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment, and tableting the double tablets or triplet tablets using a multiple tableting machine.
  • pre-emissive compartments may be multi-layered, multi-layered.
  • This formulation is a tablet for oral administration which is formulated to enable pre-release and delayed release in layers.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be in a nucleus form consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core.
  • the nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure-controlling agent inside the tablet for delayed release, followed by tableting. Then, the surface of the tablet is coated with a semi-permeable membrane coating base to make it an inner core.
  • the granules constituting the pre-release compartment are mixed with pharmaceutical additives, and then compressed into tablets as an outer layer to have a delayed-release inner core and a pre-release layer surrounding the surface of the inner core.
  • Pharmaceutical formulations of the present invention may comprise particles, granules, pellets, or It may be in the form of a capsule comprising particles, granules, pellets, or tablets consisting of tablets and pre-release compartments.
  • the formulations of the present invention may further form a coating layer on the proximal end of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. That is, the surface of the particles, granules, pellets, or tablets composed of delayed-release compartments and / or pre-release compartments may be coated for the purpose of release control or formulation stability.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may also be in the form of a kit comprising a delayed-release compartment and a prior-release compartment, specifically the present invention provides for the preparation of particles, granules, pellets, or tablets constituting the prior-release compartment
  • the granules, pellets or tablets constituting the delayed-release compartment may be prepared separately, and may be in the form of a kit prepared by layering them together in a cloud, blister or bottle, and simultaneously taking them.
  • the formulation according to the present invention is also provided in a state such as uncoated tablets without additional coating, but may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary.
  • a coating layer By forming the coating layer, it is possible to provide a formulation which can further secure the stability of the active ingredient.
  • the method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, and a method such as a fluidized bed coating method or a fan coating method may be applied.
  • the fan coating method can be applied.
  • the coating layer may be formed using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof.
  • the coating agent may be a cellulose derivative, a sugar derivative, a polyvinyl derivative such as hydroxypropylmethylsalose, hydroxypropylcelose, or the like.
  • the coating aid may be pulley ethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, or a combination thereof. Etc. can be used.
  • the coating layer may be included in the range of 0.5 to 15 weight percent (% w / w) based on the total weight of the tablet.
  • the present invention also provides a pharmaceutical formulation according to the present invention for evening administration.
  • the effect of each active ingredient can be maximized and side effects can be minimized.
  • an important factor to consider in the treatment of hypertension and hyperlipidemia is biorhythm.
  • lipid synthesis in the liver becomes vigorous after early dinner, and the general population including people with hypertension Blood pressure drops between night and dawn, and blood pressure begins to rise in the morning after waking, peaking during the day (active).
  • the preparation of the present invention is taken in the evening, the pre-release simvastatin is administered during the time when the liver enzymes are activated, resulting in a greater lipid lowering effect and delayed release of amlodipine to increase blood pressure after dawn. It effectively lowers blood pressure evenly from dawn to morning, avoiding competitive antagonism of drugs and maximizing the effectiveness of each active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating cardiovascular disease, comprising administering the pharmaceutical formulation of the present invention to a mammal.
  • cardiovascular disease applies to hypertension or complications of those with diabetes, obesity, hyperlipidemia, so-called metabolic syndrome, which is a combination of coronary artery disease.
  • Pharmaceutical formulations of the present invention may be used in any suitable manner in the art, for example
  • Chrontherpeut ics 2003, Peter Redfern, PhP
  • it can be preferably formulated according to each disease or component, and can be prepared by a method comprising the following steps specifically: .
  • amlodipine is mixed with one or two release controlling substances selected from enteric polymers, water-insoluble polymers, hydrophobic compounds, and hydrophilic polymers, and the conventional additives used in pharmaceutical preparations are combined, combined, dried, granulated or coated. And delayed-release granules or tablets through tableting, or by mixing, combining, drying, granulating, or tableting amlodipine with an osmotic pressure-controlling agent and a conventional additive used in pharmaceuticals, and then coating with a semi-permeable membrane coater. Obtaining granules or tablets.
  • the second step is the administration of simvastatin and pharmaceutically acceptable conventional additives to obtain pre-release ovals or tablets obtained through conventional procedures for producing oral solids by mixing, coalescing, drying, granulating or coating, and tableting. It is a step to get.
  • the granules or tablets obtained in the first step and the second step are mixed with a pharmaceutical excipient, tableted or filled to obtain a preparation for oral administration.
  • the first step and the second step may be reversed or performed simultaneously.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method of the third step will be described in more detail as follows, but is not limited thereto.
  • the particles or granules obtained in the first step as it is or with a release control material, and then mixed with the granules prepared in the second step is compressed to a certain amount of weight to prepare a tablet.
  • the obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.
  • the coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, dried and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or additionally coated, and then separately dissolve and disperse simvastatin in an aqueous film coating solution.
  • a release control material dried and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or additionally coated, and then separately dissolve and disperse simvastatin in an aqueous film coating solution.
  • the granules obtained in the first step as they are or are additionally coated and dried with a release controlling substance and the granules obtained in the second step can be prepared in a double tablet using a tablet press.
  • the triplet or more multi-layered tablets may be prepared or coated to form coated multi-layered tablets by adding release aids as required by the formulation design or needs.
  • the coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to be coated as they are or additionally to the inner core, followed by a nucleated tableting machine with the granules obtained in the second step.
  • the coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in the form of a pre-release layer surrounding the surface of the first-stage tablet.
  • the granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, and the granules or tablets obtained in the second step and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and layered into a capsule of a predetermined size by an effective amount of each active ingredient.
  • Capsule can be prepared by dissolving in water, organic solvent, or mixed solvent using more than one species, coating, drying, mixing with granule obtained in the second step or tablet obtained in the third step, and then filling the cap with a cam filler.
  • the amlodipine-containing preparation obtained in the first step and the simvastatin-containing preparation obtained in the second step can be prepared as a kit that can be layered together in a foil, blister, bottle, or the like.
  • the complex drug system of the present invention as described above is formulated into a complex formulation including a dihydropyridine-based chamomile channel blocker and a statin-based lipid lowering agent as an active ingredient, so that each active ingredient is separately formulated so as to be administered only once in the evening. It is easier to take medications than isochronous medication, and the metabolic interference between drugs does not occur, so side effects can be reduced, and the blood pressure control and lipid control effects of each drug are themselves. Eggplant appears to be better than the effect.
  • statin-based lipid lowering agents represented by simvastatin and dihydropyridine-based antagonists represented by amlodipine, in gastrointestinal elution and hop number, respectively.
  • statin-based hypolipidemic agents could prevent the increase of the hyperglycemic concentration and prevent the accumulation of side effects, thereby preventing them from increasing the blood concentration and preventing the side effects.
  • the present invention is a so-called time difference dosing therapy that maximizes the therapeutic effect on the basis of xenobiot i cs, which is intended to improve side effects that may occur in combination with heterologous drugs from a pharmacokinetic point of view ( Chronotherapeut ics) is formulated by using a combination of dihydropyridine-calcin antagonists and statin-based lipid lowering agents, which affect or receive the same enzyme, the cytochrome P 450 enzyme, Differential use of delayed-release substances to control the elution time allows the active ingredient to be delivered at a specific rate and at a certain rate, thus preventing chronic circulatory disease than in the case of a combination prescription in which the drug components are taken separately at the same time. Pharmacological, clinical, scientific and economic Kane can achieve useful pharmaceutical preparations.
  • the complex preparation can be taken at a time, it is easy to guide the medication and the medication of the patient.
  • compositions comprising a pre-release compartment containing a statin-based lipid lowering agent of the present invention and a delayed-release compartment containing a dihydropyri-stage calcium channel blocker may be used for patients with metabolic syndrome and insulin resistance and diabetes or diabetes mellitus.
  • a statin-based lipid lowering agent of the present invention may be used for patients with metabolic syndrome and insulin resistance and diabetes or diabetes mellitus.
  • a delayed-release compartment containing a dihydropyri-stage calcium channel blocker may be used for patients with metabolic syndrome and insulin resistance and diabetes or diabetes mellitus.
  • FIG. 1 is a graph showing the comparative elution curves of amlodipine / simvastatin nucleated tablets prepared in Example 1-1 and a control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).
  • FIG. 2 is a graph showing the comparative elution curves of the combination preparation of amlodipine / simvastatin prepared in accordance with Examples 1-4 and 10 and the reference drug (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).
  • Figure 4 is a graph showing the comparative dissolution curves of the combination preparation of amlodipine / atorvastatin and the reference drug (lipitor: atorvastatin single agent, Novask: amlodipine single agent) prepared according to Examples 1-13.
  • Fig. 5 is a graph showing the comparative elution curves of the lercanidipine / simvastatin complex preparation prepared according to Examples 1-16 and the control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, zanidib: lercanidipine monotherapy).
  • Fig. 6 is a graph showing the comparative elution curves of the combination formulation of lacidipine / simvastatin prepared according to Examples 1-18 and the control drug (Zoko: simvastatin monoclonal, Dr.r: lacidipine monoclonal).
  • FIG. 7 is a graph showing the comparative elution curves of amlodipine besylate / simvastatin nucleated tablets prepared according to Examples 1-20 and a control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, MSD, Novasque: amlodipine monotherapy, Pfizer).
  • Example 8 is a comparative dissolution curve of a capsule containing an amlodipine besylate / simvastatin combination tablet prepared according to Example 1-22 and a control agent (Zoko: simvastatin monotherapy, MSD, Novask: amlodipine monotherapy, Pfizer) Is a graph.
  • FIG. 9 is a comparative dissolution curve of a combination of amlodipine besylate / atorvastatin calcium prepared according to Examples 1-30 and the reference drug (lipito: atorvastatin single agent, Pfizer, Novas: amlodipine single agent, Pfizer) The graph shown.
  • FIG. 10 is a comparative dissolution curve of a biphasic preparation in the form of pelodipine / atorvastatin capsules prepared according to Examples 1-36 and a control drug (Lipto: atorvastatin monotherapy, Pfizer, non-novol: pelodipine monotherapy, Handok medicine) Is a graph.
  • FIG. 11 is a biphasic preparation in the form of isradipine / fluvastatin capsula prepared according to Examples 1-40 and a control drug (lescol: fluvastatin monotherapy, Novartis, dynacer: this sradipine monotherapy, Daewoong Pharmaceutical) is a graph showing the comparative dissolution curve.
  • Figure 12 is a graph showing the dissolution test results of the (S)-amlodipine / simvastatin complex formulation prepared according to Examples 1-51, 55.
  • Figure 13 is a graph showing the dissolution test results of the (S)-amlodipine / simvastatin combination formulation prepared according to Examples 1-52, 53, 54.
  • FIG. 15 is a graph comparing blood concentrations of simvastatin ⁇ -hydroxy acid and simvastatin between experimental groups as a clinical test result according to Experimental Example 1-14.
  • Figure 16 is a graph comparing the blood concentration of amlodipine between the time-difference group and the simultaneous administration group as the clinical test results according to Experimental Example 1-14.
  • FIG. 17 is a graph showing comparative elution curves of amlodipine / simvastatin nucleated tablets prepared according to Example II-1 and a control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, MSD, Novask: amlodipine monotherapy, Pfizer).
  • FIG. 18 is a graph showing the comparative elution curves of the pharmaceutical preparation of amlodipine / simvastatin and a control agent (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy) prepared according to Examples II-4 and 10.
  • FIG. 18 is a graph showing the comparative elution curves of the pharmaceutical preparation of amlodipine / simvastatin and a control agent (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy) prepared according to Examples II-4 and 10.
  • FIG. 18 is a graph showing the comparative elution curves of the pharmaceutical preparation of amlodipine / simvastatin and a control agent (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy) prepared according to Examples II-4 and 10.
  • FIG. 18 is a graph showing the comparative elution curves of the pharmaceutical preparation of amlodipine / simvastatin and
  • FIG. 19 is a graph showing a curve of comparative elution of amlodipine besylate / simvastatin nucleated tablets prepared according to Examples 11-11 and a control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).
  • FIG. 20 is a graph showing a comparative dissolution curve of a camsel containing amlodipine besylate / simvastatin complex tablet prepared according to Examples 11-13 and a control drug (Zoko: simvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).
  • FIG. 21 is a graph showing the comparative elution curves of amlodipine / atorvastarin nucleated tablets prepared according to Example ⁇ -1 and the control agent (Lipto: atorvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).
  • FIG. 22 is a graph showing the amlodipine elution aspect of Examples 111-1, 2, and 3. 23 is a graph showing the elution aspect of Examples 111-6 and 7.
  • FIG. 23 is a graph showing the amlodipine elution aspect of Examples 111-1, 2, and 3.
  • Example II 24 is a graph showing atorvastatinemia concentration-timepropyl of Example II 1-1.
  • FIG. 25 is a graph showing the amlodipine blood concentration-time profile of Example III-1.
  • Fig. 26 is a graph showing the comparative elution curves of pitavastatin / amlodipine nucleated tablets prepared according to Example IV-2 and the major treaties (Rivaro: Pitavastatin monotherapy, Novasque: amlodipine monotherapy).
  • FIG. 27 is a graph showing the amlodipine extraction aspect of Examples IV-1, 2, and 3.
  • FIG. 28 is a graph showing the amlodipine elution profiles of Examples IV-17 and 18.
  • FIG. 29 is a graph showing the comparative elution curves of Rochevastatin / Amlodipine nucleated tablets prepared according to Example V-4 vs. the treaties (Cresto: Roschvastatin monoclonal, Novask: Amlodipine monoclonal).
  • FIG. 30 is a graph showing the dissolution profiles of roschvastatin / amlodipine in the formulations prepared according to Examples V-17 and V-18.
  • FIG. 31 is a graph showing the comparative elution curves of atorvastatin / nifedipine nucleated tablets prepared according to Example VI-1 and a control drug (lipitor: atorvastarin monoclonal, procadia XL: nifedipine monolith).
  • Example 32 is a graph showing the elution aspect of Example VI-6.
  • Example 33 is a graph showing the elution aspect of Example VI-8.
  • Example VI-10 is a graph showing the elution aspect of Example VI-10.
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized as a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and poured into a fluidized granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • the binding solution made by dissolving oxypropylmethylcellose in water was sprayed to form granules and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer.
  • the final mixture was then used at a speed of 30 times per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • the tablet was tableted with a hardness of 7 ⁇ 9kp, a thickness of 3.0 ⁇ and a diameter of 5.5 ⁇ , which was used as a nuclear tablet.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, manny was appled into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately from hydroxypropylcell Dissolve citric acid in water to make a binding solution, put it in a high speed mixer with the main component mixture, combine it, and granulate it with the No. 20 sieve using an oscillator, dry it at 60 C with a hot water dryer, and then set it back to No. 20 sieve. Lip. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki l ian) as the inner core of the amlodipine core tablet and the composition containing simvastatin as the outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7 to 9 kp, thickness 6.0 mm, diameter
  • a high coater SFC-30N, Sejong Machinery, South Korea
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then added to a granular granulator (GPCG 1: Glatt), and then separately dried.
  • the bonding liquid made by dissolving oxypropylmethylcellose in water was sprayed to form granules and dried.
  • the granules were coated by spraying a hydroxypropylmethylcell solution containing a phthalate phthalate dissolved in ethane and methylene chloride in a 1: 1 mixture. Magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a final double cone mixer.
  • the final mixture was mixed at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong), hardness of 7 to 9 kp, thickness of 3.0 ⁇ , diameter of 5.5 ⁇ .
  • the tablet was compressed into a nuclear tablet.
  • Amlodipine-simvastatin nucleated tablets were prepared in the same manner as in Example 1-1, 3) Tableting and Coating.
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were used as SOS 35.
  • Sieve apologies mix with a double cone mixer, feed into a high-speed mixer, add Colicoat SR30D, combine, and granulate with a No. 20 sieve using an oscillator, dry it at 60 ° C with a hot water dryer, and then return to No. 20 sieve. It was established.
  • Magnesium stearate was added to the final mixture and mixed with a double cone mixer. The final mixture was rotated at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (C-33: Sejong), hardness 7-9kp, thickness 3.0mm, diameter 5.5 It was compressed into mm to make a nuclear tablet.
  • Amlodipine-simvastatin nucleated tablets were prepared in the same manner as in Example 1-1, 3) Tableting and Coating.
  • Example 1-4 Preparation of Amlodipine® Simvastatin Multi-Layered Tablets
  • amalodipine malate and microcrystalline cells were mixed with a No. 35 sieve apple, mixed with a double cone mixer, and hydroxypropylmethylcell was dissolved in water. The particles were sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying a hydroxypropylmethylcell solution containing a phthalate phthalate dissolved in 1: 1 shake solution of ethane and methylene chloride. Magnesium stearate was added to this and mixed with the final double cone mixer.
  • the tablet was compressed using a multi-layer tablet press (MRC # 37T: Sejong). That is, the composition containing the simvastatin is placed in the primary powder feeder, and the composition containing amlodipine is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 7 to 7 at a condition that minimizes the mixing between the layers.
  • the tablet was compressed into 9 kp, 6.0 mm thick, and 9.5 mm diameter, and a multi-layered tablet was prepared by forming a film coating layer as a high coater. .
  • Example 1-5 Preparation of amlodipine-simvastatin multilayer tablet
  • amalodipine malate and microcrystalline cell were mixed with apple No. 35 and mixed with a double cone mixer, and hydroxypropylmethylsalloose was dissolved in water. The particles were sprayed to form granules and dried. Again . The granules were coated by spraying the Eudragit RS P0 solution in which 1: 1 granules of ethane and methylene chloride were dissolved in the granules. Magnesium stearate was added here and mixed with the final double cone mixer.
  • amlodipine-simvastatin multi-pump tablet was prepared by the procedure of Example 1-4, 3) Tableting and coating.
  • Example 1-6 Preparation of Amlodipine-simvastatin Biphasic Matrix Tablets
  • amlodipine malate and microcrystalline salose were apologized as No. 35 and mixed in a double cone mixer.
  • the mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and the combined solution prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying Eudragit RS P0 solution dissolved in 1: 1 shaker of ethanol and methylene chloride.
  • Amlodipine-simvastatin biphasic matrix tablets were prepared in the same manner as in Example 1-6, 3) Postmixing, Tableting and Coating.
  • Example 1-8 Preparation of Amlodipine-simvastatin Two-Phase Matrix Tablets
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized as No. 35 and mixed in a double cone mixer.
  • the mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and a binder solution, which was prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellose in water, was sprayed to form granol and dried.
  • GPCG 1 fluidized bed granulator
  • a binder solution which was prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellose in water
  • the granules were coated by spraying a hydroxyspecial propylmethylcell solution containing a phthalate phthalate dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.
  • Amlodipine-simvastatin biphasic matrix tablets were prepared in the same manner as in Example 1-6, 3) Postmixing, Tableting, and Coating.
  • Example 1-9 Amlodipine-simvastatin Two-Phase Capsule Formulation
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized as No. 35 and mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized granulator (GPCG 1: Glatt), and Colicoat SR30D The granules were sprayed to form and dry the granules.
  • GPCG 1 Glatt
  • Colicoat SR30D The granules were sprayed to form and dry the granules.
  • Example 1-9 Post-mixing tableting and coating method was carried out to prepare amlodipine-simvastatin two-phase capsule formulation.
  • Example 1-11 Preparation of Amlodipine-Lovastatin Multi-Layered Tablets
  • lovastatin, microcrystalline salose, and manny were apologized to No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxide ethoxypropyl prepare a binding solution by dissolving trehalose with citric acid in water saelreul and this main component common compounds and together put into a high-speed common stapler and granulated using an oscillator with a union and then sieve No. 20 and using this water dryer 60 ° After drying at C, it was established as No. 20 sieve again.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer.
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, and then coli-coated with S 30D. It was granulated using an oscillator with a sieve, and dried at 60 X using a hot water dryer, and then re-formed as No. 20. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.
  • amlodipine-lovastatin multi-layered tablet was prepared in the same manner as in Example 1-11, 3) Tableting and coating method.
  • Example 1-13 Preparation of amlodipine-atorvastatin multilayer tablet
  • Atorvastatin microcrystalline cellulose and manny were apologized as No. 35 and mixed with a high speed mixer as shown in Tables 1 to 3 below.
  • hydroxypropylsalose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is added to a high-speed mixer with the main component mixture, and then combined, and then granulated using an oscillator with No. 20 sieve, which is then heated to 60 C using a hot water dryer. After drying at 20 was sifted again.
  • Butyl hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer.
  • Amlodipine-atorvastatin multi-layered tablets were prepared in the same manner as in Example 1-13, 3) Tableting and Coating Method.
  • Example 1-15 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Nucleated Tablets
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki lian) as the inner core of the amlodipine core tablet and the composition containing atorvastatin as the outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, After tableting to a diameter of 9.5 mm to form a film coating layer using a high coater to prepare a nucleated tablet.
  • ROD-1 Ki lian
  • lercanidipine and microcrystalline salose were apologized with No. 35 and mixed with a double cone mixer, and the mixture was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • the binding solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellose in water was sprayed to form granules and dried.
  • the granules were sprayed with hydroxypropylmethylcell, which was dissolved in a 1: 1 mixture of ethane and methylene chloride, to spray granules to coat the granules.
  • Magnesium stearate was added to this and mixed with the final double conmixer.
  • the tablet was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is A composition containing simvastatin is placed in a primary powder feeder, and a composition containing lercanidipine is placed in a secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute, with a hardness of 7 to 9 kp and thickness to minimize the incidence of filling. It was compressed to 6.0 mm 3, diameter 9.5 mm, and formed a film coating layer as a high coater to prepare a multilayer tablet.
  • MRC-37T Sejong
  • lercanidipine and the microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, put into a high-speed mixer, and colicoat SR30D was added and then fed into No. 20 sieve. It was granulated using an oscillator, and dried at 60'C using a hot water dryer, and then again formed into a No. 20 sieve. Magnesium stearic acid was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.
  • Lercanidipine-simvastatin multi-layered tablets were prepared in the same manner as in Example 1-16, 3) Tableting and Coating Methods.
  • Example 1-18 Manufacture of Lacidipine-simvastatin Multi-Layered Tablets
  • the acedipine and the microcrystalline cell were apologized with a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and the mixture was introduced into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and separately.
  • the binding solution made by dissolving hydroxypropylmethylsalose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed with hydroxypropyl methylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethane and methylene chloride to coat the granules.
  • Magnesium stearate was added to this and mixed as a final double cone mixer.
  • the tablet was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing the simvastatin in the primary powder feeder, and the composition containing the rashidipine in the secondary powder feeder in a condition that can minimize the intrusion between the layers at a rate of 30 mues per minute, hardness 7 It was tableted at ⁇ 9 kp, thickness 6.0 kPa, diameter 9.5 kPa, and a film coating layer was formed as a high coater to prepare a multilayer tablet.
  • MRC-37T Sejong
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, put into a high-speed mixer, and then coli-coated with SR30D. It was granulated using an oscillator, and dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-composed into No. 20 sieve. The stearic acid magneses were added to this and finally mixed with a double cone mixer.
  • Lacidipine-simvastatin multiply-coated tablets were prepared in the same manner as in Example 1-18, 3) Tableting and Coating.
  • Example 1-20 Preparation of Amlodipine-Simvastatin Nucleated Tablets
  • the amlodipine besylate and microcrystalline cellulose and decalom phosphate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • the binding solution made by dissolving hydroxypropylmethylsalose in water was sprayed to form granules and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules in a powder form, and then stearic acid was added to the granules and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was then rotated 30 minutes per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, corn starch, and lactose were apologized as No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in water and citric acid to prepare a binding solution.Then, it was introduced into a high-speed mixer with a main component mixture, and fed together.Then, it was granulated using an oscillator with a No. 20 sieve and 60 ° by using a hot water dryer. After drying at C, it was again formed into No. 20 sieve.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki lian) as the inner core of the amlodipine core tablet and the composition containing simvastatin as the outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7 to 9 kp, thickness 6.0 mn ⁇ diameter Nucleated tablets were prepared by tableting to 9.5 mm and then forming a film coating layer as a high coater.
  • amlodipine besylate and microcrystalline cells of cellulose and dicalcium phosphate were apologized with No. 35, mixed with a double cone mixer, and hydroxypropylmethylcell was dissolved in water.
  • the combined solution was sprayed to form granules and dried.
  • the granules were coated by spraying a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and acetylated monoglycerides in which ethane was dissolved in 1: 1 mixture of methylene chloride and ethylene chloride.
  • Magnesium stearic acid was added thereto and mixed in a final double cone mixer.
  • the amlodipine besylate and the microcrystalline cell were apologized as a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: GlaU), and separately hydroxypropyl.
  • the binder solution made by dissolving methylcellose in water, was sprayed to form granules and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and then stearic acid magnesium was added to the granules and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was then mixed with a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) at 30 minutes per minute.
  • a tablet of 7-9 kp, 3.0 mm thick and 5.0 mm diameter was tableted.
  • hydroxypropylmethylcellulose monophthalide solution 5% by weight
  • acetylated monoglyceride solution in which ethane and methylene chloride were dissolved in 1: 1 shake solution were used to form a film coating layer.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose and manny were apologized as No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropyl preparing the agarose and a binding solution by dissolving the citric acid in water selreul and put them a main component a high-speed common stapler with a common compound, and granulated using an oscillator with a union and then sieve No. 20 and using this water dryer 60 ° After drying at C, it was again formed into No. 20 sieve.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and the final mixture was mixed with a double cone mixer after adding a stearic acid magnesium, followed by a rotary tableting machine (MRC-33 : Tablets of hardness 7 to 9 kp, 4.0 mm thick and 5.0 mm diameter were tableted at a speed of 30 revolutions per minute using Sejong).
  • the tablets were coated with a high coater using a coating solution prepared by dissolving and dispersing hydroxypropyl salose, polyethylene glycol 6000, titanium oxide and talc in 80% ethanol.
  • amlodipine tablet of step 1) and the simvastatin tablet of step 2) were layered onto the hard gelatin capsule of No. 3 using a capsul charger.
  • Example 1-23 Amlodipine-simvastatin capsule
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch were apples in No. 35 and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropylcellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is combined with the main ingredient mixture in a high speed mixer, and then combined. After drying at ° C it was again established as No. 20 sieve. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and the stearic acid magnesium was added and finally mixed with a double cone mixer.
  • amlodipine tablet of step 1) and the simvastatin granules of step 2) were layered onto the hydroxypropylmethylcellulose hard capsule of No. 2 using a capsule charger.
  • simvastatin As shown in Table 1-4, simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropylmethylcellulose, colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol 6000, titanium oxide, talc, ethanol and methylene chloride It was dissolved and dispersed in to prepare a pre-release simvastatin coating solution.
  • amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater and then first coated with a simvastatin coating solution.
  • Example 1-25 Preparation of Simvastatin Immediate-Amlodipine Osmotic Nucleated Tablets
  • the amlodipine besylate, microcrystalline salose and sodium chloride were apologized as No. 35 and mixed with a double cone mixer, and then added with magnesium stearate to the final double cone mixer as shown in Table 1-4.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong, Korea) at a speed of 30 revolutions per minute with a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm and a diameter of 5.5 mm.
  • colloidal cord SR 30D and triethyl citrate were dispersed in purified water as an osmotic base, and then coated on the inner core using a high coater to prepare an osmotic core tablet.
  • Simvastatin immediate release-amlodipine osmotic nucleated tablets were prepared by operation according to 3) Tableting and coating method of Examples 1-20.
  • Examples 1-26 Amlodipine-simvastatin blister packaging kit
  • Example 1-22 Amlodipine-Atorvastatin Nucleated Tablets
  • Amlodipine-atorvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 1-20, except for using atorvastatin instead of simvastatin.
  • Example 1-28 Amlodipine-atorvastatin multilayer tablet
  • Amlodipine® atorvastatin multilayer tablets were prepared according to the preparation method of Example 1-21, except for using atorvastatin instead of simvastatin. All .
  • Amlodipine-atorvastatin capsules were prepared according to the preparation method of Example 1-22, except for using atorvastatin instead of simvastatin.
  • Example 1-30 amlodipine-atorvastatin camsulant
  • Amlodipine-atorvastatin-coated tablets were prepared according to the preparation method of Example 1-24, except for using atorvastatin instead of simvastatin and not using colloidal silicon dioxide when preparing the prior-release compartment. It was.
  • Example 1-32 Preparation of Atorvastatin-Amlodipine Osmotic Nucleated Tablets
  • amlodipine besylate, microcrystalline salose, and sodium chloride were apologized as No. 35 and mixed with a double cone mixer, and then magnesium stearate was added to the final double cone mixer.
  • the final mixture was compressed into tablets with 7 L rotary tablets (MRC-33: Sejong, Korea) at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 3.0 mm, and diameter 5.5 mm.
  • Eudragit RS 30D and triethyl citrate were dispersed in purified water as an osmotic base, and then coated on the inner core using a high coater. Osmotic nuclear tablets were prepared.
  • nucleated tablet press (RUD-1: Ki lian) as the inner core of the amlodipine osmotic core tablet and the composition containing atorvastatin as an outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 kPa, diameter Nucleated tablets were prepared by tableting to 9.5 mm and then forming a film-coated patch as a high coater.
  • ROD-1 Ki lian
  • Example 1-34 Nifedipine-simvastatin Nucleated Tablets
  • Nifedipine was mixed with polyethylene glycol 6000 and melted as shown in Table 1-5 to prepare a solid dispersion.
  • the prepared solid dispersion was apologized with No. 35 sieve, and the microcrystalline cell apologized with No. 35 sieve was mixed with a double cone mixer with loose and sodium lauryl sulfate.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added to the granules, followed by mixing with a final double cone mixer, and the final mixture was mixed with a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • the tablets were compressed to a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm 3.
  • hydroxypropylmethylsallophthalate solution and acetylated monoglyceride solution dissolved in ethane and methylene chloride in 1: 1 shake solution were formed using a high coater to form a film coating layer.
  • nucleated tablet tablet machine (RUD-1: Ki li an) as the inner core of the nifedipine core tablet and the outer layer containing the composition containing simvastatin at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7 to 9 kp, thickness 6.0 mm, diameter Nucleated tablets were prepared by tableting to 9.5 mm and then forming a film coating layer as a high coater.
  • ROD-1 nucleated tablet tablet machine
  • Nifedipine-atorvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Examples 1-34 except for using atorvastatin instead of simvastatin.
  • Examples 1-36 Pelodipine-atorvastatin 2 Top capsule
  • Pelodipine and the microcrystalline cell were appled in a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropylmethyl.
  • GPCG 1 Glatt
  • the combined solution prepared by dissolving cellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylsalloose phthalate solution dissolved in 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed with a final double cone mixer.
  • the final mixture was rotated at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). Tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 3.0 mm 3 and a diameter of 5.0 mm were tableted.
  • Example 1-22 It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 1-7 and 2) atorvastatin pre-release compartment of Example 1-22.
  • Palodipine tablets of step 1) and atorvastatin tablets of step 2) were layered onto gelatin hard capping with No. 2 using a capsular bed electrolysis machine.
  • vanidipine hydrochloride and microcrystalline cells were replaced with 35 Apology, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, fed with Colicoat SR30D, and then granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, dried at 60 ° C using a hot water dryer, and then re-No. 20 Sieve was established.
  • Magnesium stearate was added to this mixture, and finally mixed with a double cone mixer.
  • the final mixture was used at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong), hardness of 7 to 9 kp, thickness of 3.0 mm, and diameter of 5.5 mm. Tablets were compressed.
  • lovastatin, microcrystalline cellulose and manny were apologized as No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropyl preparing a selreul binding solution dissolved trehalose and citric acid in water, and this main component common compounds and together put into a high-speed common stapler and granulated using an oscillator with a union and then sieve No. 20 and using this hermit dryer 60 ° After drying at C, it was again formed into No. 20 sieve.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and finally mixed with a stearic acid magnesite in a glued mixer, and the final mixture was mixed with a rotary tablet press (MRC-33).
  • Tablets of hardness 7-9 kp, thickness 5.0 kPa, and diameter 5.5 kPa were tableted at the speed
  • felodipine delayed-release compartment of Examples 1-36 In addition to the use of benodidi hydrochloride instead of felodipine, it was prepared according to the ingredients and contents shown in the following Table 1-6 and 1) felodipine delayed-release compartment of Examples 1-36.
  • simvastatin pre-release compartments of Example 1-1 As shown in the components and contents shown in Table 1-7.
  • silidipine instead of vanidipine, it was prepared according to the method of preparing a delayed-release layer of Example 1-37 1) vanidipine as in the component content shown in Table 1-6.
  • pravastatin sodium in place of simvastatin, it was prepared in accordance with the preparation method of 2) simvastatin pre-release compartments of Examples 1-11, as shown in the components and contents shown in Table 1-7.
  • Example 1-40 Isradipine-Fluvastatin Two-Phase Capsule
  • acerose and microcrystalline cells were apologized as No. 35 sieve, and mixed in a double cone mixer to prepare a mixed powder.
  • hydroxypropyl cell was dissolved in water to prepare a binder solution.
  • the mixed powder was dispersed in the crystalline sucrose seeds to prepare pellets.
  • the resulting pellets were dried at 50 C until the water content was 2% or less to prepare isradinine-containing core pellets.
  • pellets were coated by spraying a solution of hydroxypropylmethylsalulose phthalate, which was dissolved in a 1: 1 mixture of ethane and acetone in the above pellets.
  • rosuvastatin calcium instead of simvastatin, it is shown in Table 1-7 below. It was prepared according to the preparation method of Example 1-1, 2) simvastatin pre-release compartment as in egg component and content.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki lian) as the inner core of the nicardipine core tablet and the composition containing rosuvastatin as an outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7 to 9 kp, thickness 6.0 mm Nucleated tablets were prepared by tableting to a diameter of 9.5 mm and forming a film coating layer as a high coater.
  • ROD-1 Ki lian
  • nifedipine instead of felodipine, it was prepared according to the components and contents shown in the following Table 1-8 and 1) felodipine delayed-release compartment of Examples 1-36.
  • simvastatin pre-release compartment of Example 1-1 was prepared according to the preparation method of 2) simvastatin pre-release compartment of Example 1-1 as shown in Table 1-9.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki lian) as the inner core of nifedipine core tablets and a composition containing simvastatin at a vortex layer at a rate of 30 revolutions per minute, hardness 7 to 9 kp, thickness 6.0 mm, diameter Nucleated tablets were prepared by tableting at 9.5 kPa and forming a film coating layer as a high coater.
  • ROD-1 Ki lian
  • Amlodipine-Pitavastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Examples 1-20, except for using phytavastatin calcium instead of simvastatin.
  • Example 1-45 Preparation of amlodipine-rosuvastatin nucleated tablets
  • Amlodipine-rosuvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 1-20, except that rosuvastatin calcium was used instead of simvastatin.
  • Example 1-46 Preparation of Nimodipine- Pravastatin Coated Tablets
  • nimodipine and the microcrystalline cell were apologized with a No. 35 sieve, and mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydrated propyl.
  • the binding solution made by dissolving methylcellose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcell solution containing 1: 1 of ethanol and methylene chloride with a phthalate phthalate solution.
  • the carbomer 71G was added to the granules in powder form, and the stearic acid magnesium was added and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was rotated at 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). At a rate, tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 3.0 mm 3 and a diameter of 7.0 mm 3 were tableted.
  • MRC-33 Sejong
  • Nimodipine tablets were purified using a high coater, and hydroxypropylcellose, titanium oxide, and talc were dissolved and dispersed in ethanol and purified water as shown in Table 1-9, and the pravastatin sodium salt was dissolved.
  • a pre-release coating solution containing a vastatin natto salt was prepared, and a coating layer was prepared by forming a coating layer on the outer layer of the nimodipine delayed-release compartment with the coating solution.
  • nibaldipine and the microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer.
  • hydroxypropylmethylcell was dissolved in water to spray a binder solution.
  • Granules were formed and dried.
  • the granules were then sprayed with a hydroxypropylmethylcell solution containing a phthalate phthalate dissolved in 1: 1 shake solution of ethane and methylene chloride.
  • Carbomer 71G was added to the granules in a powder state, and then stearic acid magnesium was added to the final double cone mixer.
  • nisoldipine and the microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and separately sprayed with a binder solution prepared by dissolving hydroxypropylmethylcell in water. Granules formed and dried. Again, the granules were coated by spraying Eudragit RS PO solution dissolved in 1: 1 shaker of ethane and methylene chloride. Stearic acid magnesium was added to this and mixed with the final double cone mixer.
  • simvastatin pre-release compartment of Example 1-1 was prepared according to the method of preparation 2) simvastatin pre-release compartment of Example 1-1 as shown in the components and contents shown in Table 1-9.
  • pravastatin sodium salt, microcrystalline cellulose and manny were apologized as No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • the binder solution is prepared by dissolving hydroxydeoxypropyl cellulose and citric acid in water, putting it in a high-speed mixer with the main component mixture, and then coalescing it with an oscillator. After drying at ° C it was again established as No. 20 sieve. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide are mixed, and the final mixture is mixed with a double cone mixer after adding a stearic acid magnesium, followed by rotary tableting machine (MRC-33: Sejong, Korea). Tablets with a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 4.0 mm and a diameter of 8.5 mm were compressed at a speed of 30 revolutions per minute.
  • (S) -amlodipine besylate and microcrystalline cell cellulose were apologized as No. 35, mixed with a double cone mixer, and then introduced into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt). , Separately, sprayed the binding solution made by dissolving hydroxypropylsalose in purified water to form granules, and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules as a powder, and mixed in a double cone mixer for 10 minutes, and then stearic acid magnesium was passed through a No. 35 sieve, followed by final mixing for 4 minutes.
  • (S) -Amlodipine core tablets were prepared by compressing the final mixture at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) at a hardness of 6 to 10 kp, a thickness of 3.0 mm and a diameter of 5.5 mm. .
  • MRC-33 Sejong
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, and Manni were sieved through a No. 20 sieve, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes.
  • the binding solution was prepared by dissolving hydroxypropelose and citric acid in purified water. While adding the binding solution to the above mixture, the granulation was completed by granulation, drying, and granulation. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No. 35 sieve, were administered to a double cone mixer together with the above granules, and then mixed for about 10 minutes. After sieving through a No. 35 sieve and administering to a double cone mixer, final mixing was performed for about 4 minutes to complete the preparation of simvastatin layer granules.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki l ian) as the inner core of the amlodipine nucleus, and the composition containing simvastatin as an external insect, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7 ⁇ 13 kp, thickness 6.0 ⁇ , diameter
  • the inner core was prepared by tableting to 9.5 mm.
  • the film coating layer composition of Table 1-8 was dissolved in a solvent to prepare a film coating solution.
  • the inner core prepared above was administered to a high coater and then coated with a film coating solution to complete nucleated tablet manufacturing.
  • Example 1-52 Preparation of (S) -amlodipine-simvastatin camsulant
  • (S) -amlodipine besylate and microcrystalline cell loose were mixed with a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and then poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt). , Separately, sprayed the binding solution made by dissolving hydroxypropylsalose in purified water to form granules, and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules as a powder, and mixed in a double cone mixer for 10 minutes, and then stearic acid magnesium was passed through a No. 35 sieve, followed by final mixing for 4 minutes.
  • (S) -Amlodipine tablets prepared by tableting the final mixture at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong, Korea) at a speed of 6 to 10 kp, a thickness of 3.0 mm and a diameter of 5.5 mm
  • MRC-33 Sejong, Korea
  • Coating with poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer completed the preparation of (S) -amlodipine tablets.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose and manny were sieved through No. 20 sieve, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes. Separately, the binding solution was prepared by dissolving hydroxypropelose and citric acid in purified water. Binding to the above complex The solution was added, granulated, dried and granulated to complete granulation. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No.
  • simvastatin tablets were prepared by tableting the granules at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong, Korea) at a hardness of 6 to 10 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm. Coating with a layered component completes the preparation of simvastatin tablets.
  • Example 1-53 Preparation of (S) -amlodipine-simvastatin capsule
  • (S) -amlodipine besylate and microcrystalline cell cellulose were apologized as No. 35, mixed with a double cone mixer, and then introduced into a fluidized granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • Carbomer 71G was added to the granules as a powder, and mixed in a double cone mixer for 10 minutes, and then added with magnesium stearate, which was sieved through No. 35, for final mixing for 4 minutes.
  • (S) -Amlodipine tablets prepared by tableting the final mixture at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) at a hardness of 6 to 10 kp, a thickness of 3.0 mm and a diameter of 5.5 mm
  • (S) -Amlodipine tablet preparation was completed by coating with (methacrylate, methylmethacrylate) copolymer.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose and manny were sieved through a No. 20 sieve, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes.
  • the binding solution was prepared by dissolving hydroxypropelose and citric acid in purified water. Adding the binding solution to the above mixture, after the association was completed, granulation was completed by granulation, drying and granulation. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No. 35 sieve, were administered to the double cone mixer together with the above granules, and then mixed for about 10 minutes, and the stearic acid magnesium was added. After passing through a No. 35 sieve and administering to a double cone mixer, about 4 Final mixing was completed for minutes to complete the preparation of the simvastatin layer granules.
  • Example 1-55 Preparation of (S) -amlodipine-simvastatin coated tablets
  • (S) -amlodipine and microcrystalline salose were apologized with No. 35, mixed with a double cone mixer, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • the binding solution made by dissolving hydroxypropylcellose in purified water was sprayed to form granules, followed by drying.
  • Carbomer 71G was added to the granules as a powder and mixed in a double cone mixer for 10 minutes.
  • Magnesium stearate which was sieved through a No. 35 sieve, was added and finally mixed for 4 minutes.
  • (S) -Amlodipine tablets prepared by tableting the final mixture with a hardness of 6 to 10 kp, 4.0 mm thick and 8.0 mm in diameter at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). It was coated with the poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer of Table 1-10 below to complete the preparation of (S)-amlodipine tablets.
  • simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropylmethylcellose, and colloidal silicon oxide were dissolved in ethane and methylene chloride solution to prepare a simvastatin coating solution.
  • the (S) -amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater and then first coated with simvastatin coating solution.
  • Example 1-56 Preparation of (S) -amlodipine-atorvastatin capsule
  • atorvastatin calum, butylated hydroxy anisole and microcrystalline cell were apologized as No. 35, and the mixture was mixed in a decanter mixer to prepare a shake mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binder solution. Pelhat was prepared by spraying the mixed powder on the crystalline sucrose seed while spraying the binder solution on the crystalline sucrose seed in the CF granulator. The obtained pellets were dried at 50 ° C. until the water content was 2% or less to prepare pellets containing atorvastatin stinging.
  • Example 1-57 Preparation of (S) -amlodipine-atorvastatin capsules
  • (S) -amlodipine besylate and microcrystalline cells were apologized as No. 35, and mixed in a double cone mixer to prepare a mixed powder.
  • hydroxypropyl cell was dissolved in water to prepare a binder solution.
  • the mixed powder was dispersed in the crystalline sucrose seeds to prepare pellets.
  • the obtained pellets were dried at 5C C until the water content was 2% or less to prepare core pellets containing (S) -amlodipine besylate.
  • atorvastatin calcium, microcrystalline cellulose and mannyul were sieved through No. 20 sieve, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes. Separately, the combined solution was prepared by dissolving hydrated propylcellose and citric acid in purified water. Mix above The binder was added to water, granulation was completed, granulated, granulated, and finished. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No.
  • atorvastatin calum tablets prepared by tableting the granules at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) at a hardness of 6 to 10 kp, a thickness of 3.0 mm and a diameter of 5.5 mm are shown in Table 1-11. Coating with a coating layer component completed the preparation of the atorvastatin calum tablets.
  • Example 1-58 Preparation of (S) -Amlodipine-Atorvastatin Capsule
  • Example 1-56 It was prepared according to the preparation method of Example 1-56 2) atorvastatin calcium pre-release compartment as shown in Table 1-11.
  • Capsule preparation was completed by simultaneously laminating the above-mentioned (S) -amlodipine pellets and atorvastatin pellets 3 ⁇ 4 on hard hydroxypropylmethylcellose No. 2 using a capsular charger.
  • Example 1-59 Preparation of (S) -amlodipine ⁇ atorvastatin capsulant
  • atorvastatin calcium, microcrystalline cellulose and manni were sieved through No. 20 sieve, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes. Separately, the combined solution was prepared by dissolving hydroxypropylcellose and citric acid in purified water. While adding the binder solution to the above mixture, the granulation was completed by granulation, drying and formulation after completing the association. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No.
  • amlodipine maleate and microcrystalline cell were apologized as No. 35 with the ingredients and contents shown in Table ⁇ -2, mixed with a double cone mixer, and then poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxypropyl separately.
  • a binder solution (10% w / w) made by dissolving methylcellose in purified water was sprayed to form granules and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-30: Sejong), Did All.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-l: KUian) tableting the inner core of the amlodime fragment with the composition containing simvastatin as an outer layer, and then using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) is described in Table II-2.
  • Nucleated tablets were prepared by forming a film coating layer with ingredients and contents.
  • Amlodipine-simvastatin nucleated tablets were prepared according to the 3) tableting and coating method of Example ⁇ -1 with the ingredients and contents of Table ⁇ -2.
  • Example II-3 Preparation of Amlodipine-simvastatin Nucleated Tablets
  • apple amlodipine malate and microcrystalline cell in the amount shown in Table 11 352 were mixed with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, and then fed by Colicoat SR30D.
  • Granules were dried using a hot water dryer, dried at 60 ° C., and then sieved to a No. 20 sieve.
  • Magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing with a double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-30: Sejong) and used as an inner core.
  • Amlodipine-simvastatin nucleated tablets were prepared according to the method of 3) tableting and coating of Example I-1 with the ingredients and contents described in Table I-2.
  • Example II-4 Preparation of Amlodipine-simvastatin Multi-Layered Tablets
  • the binding solution prepared by dissolving amlodipine malate and microcrystalline cell in the No. 35 body with the ingredients and contents shown in Table 11-2 and mixing with a double cone mixer and dissolving hydroxypropylmethylsalose in purified water (10% w / w) was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying a hydroxypropylmethylcell, which was dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride, by spraying a loose phthalate solution. Magnesium stearate was added to this and mixed into a final double cone mixer.
  • the binding liquid prepared by dissolving amlodipine malate and microcrystalline cell in a No. 35 sieve with a component and content shown in Table I-2 and mixing with a double cone mixer and separately dissolving hydroxypropylmethylcellose in purified water (10 % w / w) was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying Eudragit RS P0 solution (20% w / w) dissolved in 1: 1 shaker of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added to this and mixed as a final double cone mixer.
  • Amlodipine-simvastatin multi-layered tablets were prepared according to 3) Tableting and Coating Method of Example II-4 with the ingredients and contents of Table ⁇ -2.
  • Example II-6 Preparation of Amlodipine-simvastatin Two-Phase Matrix Tablets
  • amlodipine malate and microcrystalline cell were mixed with apples in No. 35 with the ingredients and contents shown in Table 11-2, and then fed into a high-speed mixer, and then added with colicoat SR30D. After the association, granules were prepared using an oscillator with No. 20 sieve, and dried at 60 ° C using a hot water dryer, and then reconstituted with No. 20.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, and manny were appled into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropylcell was dissolved in purified water and lysate was prepared in purified water to prepare a binding solution (10% w / w), and the mixture was added to a high-speed mixer with the mixture of the main ingredients, and then granulated using an oscillator. The resultant was dried at 60 0 C using a silver water dryer, and then re-arranged to No. 20 sieve, where butylated hydroxyanisole was added and mixed. 3) Post-mixing, tableting and coating
  • Example II-7 Preparation of Amlodipine—simvastatin Two-Phase Matrix Tablets
  • amlodipine maleate and microcrystalline salose were apologized with No. 35 as ingredients and contents shown in Table 11-2, and mixed with a double cone mixer.
  • the mixture was introduced into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a binder solution (103 ⁇ 4 w / w) made by dissolving hydroxypropylmethylcellose in purified water separately to form granules and dried.
  • a binder solution 103 ⁇ 4 w / w
  • the binder solution 103 ⁇ 4 w / w
  • the binder solution were sprayed with a Eudragit RS P0 solution (203 ⁇ 4w / w) in which ethane was dissolved in a 1: 1 mixture of permethylene chloride.
  • Amlodipine-simvastatin biphasic matrix tablets were prepared according to 3) postmixing, tableting and coating method of Example ⁇ -6 with the ingredients and contents of Table I-2.
  • Example II-8 Preparation of Amlodipine-simvastatin Two-Phase Matrix Tablets
  • amlodipine malate and microcrystalline shellulose were apologized as No. 35 using the ingredients and contents shown in Table II-2, and mixed with a double cone mixer.
  • the mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and a binder (10% w / w) made by dissolving hydroxypropylmethylsalose in purified water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying hydroxypropylmethylcell (203 ⁇ 4w / w) in which ethane was dissolved in a 1: 1 mixture of methane chloride and ethane. 2) Preparation of simvastatin pre-release compartments
  • Amlodipine—simvastatin biphasic matrix tablets were prepared according to 3) Postmixed Tableting and Coating Methods of Example II-6 with Table II-2 ingredients and contents.
  • amlodipine maleate and microcrystalline cell were apologized with Rhodes S 35 sieve and mixed with a double cone mixer. Granules were formed and dried.
  • Amlodipine-simvastatin biphasic capsule formulations were prepared according to 3) mixing and cams layering method of Example II-9 with the ingredients and contents of Table ⁇ -2.
  • Example II-ll Preparation of amlodipine-simvastatin nucleated tablets
  • hydroxypropyl methylcellulose phthalate and acetylated monoglycerides were added to a 1: 1 mixture of ethane and methylene chloride, and the resulting solution was coated with a solution (203 ⁇ 4w / w). 30N, Sejong Machinery, Korea) to form a film coating layer to prepare the inner core.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, corn starch, and lactose were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer with the ingredients and contents shown in Table ⁇ -3.
  • hydroxypropylcellulose and citric acid were dissolved in purified water to prepare a binder solution (10% w / w), which was added to a high-speed mixer with the main component mixture, combined, and granulated using an oscillator. It was dried at 60 X using a hot water dryer, and then re-formed as No. 20.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed together, and magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer.
  • amlodipine besylate and microcrystalline cells of alose and dicalcium phosphate were apical No. 35 with the ingredients and contents shown in Table 11-3, and mixed with a double cone mixer, and separately hydroxy.
  • a binder solution (10% w / w) made by dissolving propylmethylcellose in purified water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying hydroxypropylmethylcell dissolved in 1: 1 shaker of ethanol and methylene chloride (20% wAv) consisting of oseophthalate and acetylated monoglyceride. Magnesium stearate was added to this and mixed with the final double cone mixer.
  • the tablet was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing the simvastatin is put in the primary powder feeder, and the composition containing amlodipine is put in the secondary powder feeder and tableted under conditions that can minimize the mixing between the layers, high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to form a film coating layer with the ingredients and contents described in Table 3 to prepare a multi-pump tablet.
  • Examples 11-13 Preparation of amlodipine tablets-capsules containing simvastatin tablets
  • hydroxypropylmethylcell was added to a 1: 1 shake solution of ethane and methylene chloride, and the solution obtained by adding phthalate and acetylated monoglyceride was dissolved as a coating solution (20% w / w). Tablets were prepared by forming a film coating layer using a coater (SFC-30N, Sejong Machinery, South Korea).
  • simvastatin, microcrystalline cellulose and manny were appled in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropylcellulose and citric acid were dissolved in purified water to prepare a binder solution (10% w / w), which was mixed with the main component mixture. The mixture was put into a fast mixer and united, and then granulated using No. 20 sieve with an oscillator. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and the final mixture was mixed with a magnesium stearate in a double cone mixer, followed by rotary tablet press (MRC-30: Sejong, Korea). ) Was compressed into tablets.
  • MRC-30 Sejong, Korea
  • the tablet is a high coater (SFC-30N, Sejong group) using a coating solution (203 ⁇ 4w / w) prepared by dissolving and dispersing hydroxypropylcellose 2910, polyethylene glycol 6000, titanium oxide and talc in 80% ethane. System, Korea).
  • Example 11-13 the ingredients and contents shown in Table 11-3 and 1) of Example 11-13 were prepared according to the preparation method of the amlodipine delayed-release compartment.
  • simvastatin, microcrystalline cellulose, lactose, and corn starch were apologized with No. 35 and mixed with a high speed mixer using the ingredients and contents shown in Table ⁇ -3.
  • hydroxypropyl sal was dissolved in purified water by adding loose and citric acid to prepare a binding solution (10% w / w), and the mixture was added to a high-speed mixer with the main component mixture, and then granulated using an oscillator. After drying at 60 X using a hot water dryer, it was established as No. 20 again. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer.
  • amlodipine tablets of step 1) and the simvastatin granules of step 2) were layered onto the hydroxypropylmethylcellulose hard capsules of No. 2 using a capsul layer electric machine.
  • Example 11-15 Preparation of Amlodipine-Simvastatin Coated Tablets
  • simvastatin simvastatin, butylated hydrated cyanosol hydroxypropylmethylcellose 2910, colloidal silicon oxide, polyethylene glycol 6000, titanium oxide, talc, 80% ethane Dissolved and dispersed in to prepare a pre-release simvastatin coating solution (20 V / H).
  • amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater (SFC ⁇ 30N, Sejong Machinery, Korea) and first coated with simvastatin coating solution.
  • Example 11-16 Preparation of Simvastatin Immediate-Amlodipine Osmotic Nucleated Tablets
  • amlodipine besylate and microcrystalline cells of alothiine and sodium chloride were mixed with a No. 35 sieve according to the ingredients and contents shown in Table 3, mixed with a Dubucon mixer, and then mixed with magnesium stearate in a double cone mixer for final mixing.
  • Colicoat SR 30D as a semipermeable membrane coating base and 3 ⁇ 4 citrate in tri water as a plasticizer are dispersed in (203 ⁇ 4w / w), and then coated on the inner core using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). Sex inner cores were prepared.
  • Example 11-13 amlodipine tablets And simvastatin tablets were prepared in the same manner as in Example ⁇ -13 except that the capsules were packaged for simultaneous use in a blister packaging container instead of simultaneous layering on capsules.
  • Example ⁇ -18 Preparation of (S) -Amlodipine-Simvastatin Nucleated Tablets
  • (S) -amlodipine besylate and microcrystalline cell were mixed with a double cone mixer and acerose
  • (A) -amlodipine besylate and microcrystalline cell were added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • a binder solution (10% w / w) made by dissolving hydroxypropylcellose in purified water was sprayed to form granules, and then dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules as a powder and mixed in a double cone mixer for 10 minutes.
  • Magnesium stearate which was sieved through a No. 35 sieve, was added and finally mixed for 4 minutes.
  • the final mixture was compressed at a rate of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC—30: Sejong) to prepare nuclei in (S) -amlodipine.
  • sivastatin, microcrystalline cellulose, and manni were sieved through a No. 20 sieve according to the ingredients and contents shown in Table II-4, and then mixed in a high-speed mixer for 10 minutes.
  • hydroxypropylcell was dissolved in distilled water and citric acid to prepare a binding solution (10% w / w).
  • Adding the binder solution to the mixture granulation was completed, granulated, granulated, and granulated.
  • Butylated hydroxyanisole and starch glycolate sodium which were previously sieved through No. 35 sieve were administered to the double cone mixer together with the above granules, and then mixed for about 10 minutes, and magnesium stearate was sieved through No. 35 sieve. After the administration to the double cone mixer was finally mixed for about 4 minutes to complete the preparation of simvastatin layer granules.
  • a nucleated tablet was prepared by using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Ki lian) to tablet the amlodipine inner core at a rate of 30 revolutions per minute using a composition containing simvastatin as an external insect.
  • ROD-1 nucleated tablet tableting machine
  • the film coating layer composition of Table ⁇ -4 was dissolved in a solvent to prepare a film coating solution.
  • the nucleated tablet prepared above was administered to a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) and coated with a film coating solution to complete nucleated tablet manufacturing.
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • Example II-20 Preparation of (S) -Amlodipine-Simvastatin Capsulant
  • (S) -Ambro dipine tablets prepared by tableting the final mixture at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tableting machine (MRC-30: Sejong) were purified using a poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer.
  • (S) —Amlodipine tablet preparation was completed by coating with a solution dispersed in (20% w / w).
  • sivastatin, microcrystalline cellulose, and mannitol were sieved through a No. 20 sieve with the ingredients and contents shown in Table ⁇ -4, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes.
  • hydroxypropylcell was dissolved in distilled water and citric acid to prepare a binding solution (10% w / w).
  • the binder was added to the above mixture, and then the granulation was completed by granulation, drying, and granulation.
  • Butylated hydroxyanisole, starch glycolate, and colloidal silicon dioxide which were previously sieved through a No. 35 sieve, were administered to a double cone mixer together with the above granules, and then mixed for about 10 minutes.
  • simvastatin layer granules The sieve was sieved through a No. 35 sieve, administered to a double cone mixer, and finally mixed for about 4 minutes to complete the preparation of simvastatin layer granules. Simvastatin tablets prepared by tableting the granules at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-30: Sejong) were coated with the film layer components of Table 8 to complete the preparation of simvastatin tablets.
  • the capsule charger was used to simultaneously layer (S) -amlodipine tablets and simvastatin tablets onto gelatin hard capsules of No. 3 to complete the capsule preparation.
  • Example 11-21 Preparation of (S) -amlodipine-simvastatin camsulant 1) Preparation of (S) -Amlodipine Delayed-Release Compartment (Tablet)
  • sivastatin, microcrystalline salose, and manni were sieved through No. 20 sieve with the ingredients and contents shown in Table II-4, and then mixed in a high speed mixer for 10 minutes.
  • hydroxypropylcell was dissolved in distilled water and citric acid to prepare a binding solution (10% w / w).
  • the binder was added to the above mixture, granulated, dried, and granulated to complete granulation.
  • Butylated hydroxyanisole, sodium starch glycolate, and colloidal silicon dioxide, which were previously sieved through a No. 35 sieve, were administered to a double cone mixer with the above granules, and then mixed for about 10 minutes, and stearic acid was added.
  • Magnesium was sieved through a No. 35 sieve, administered to a double cone mixer, and finally mixed for about 4 minutes to complete the preparation of simvastatin layer granules.
  • stomach and (S) -amlodipine tablets and simvastatin granules were simultaneously laminated to hydroxypropylmethylcellosehose hard capsules of No. 1 to complete the capsule preparation.
  • Example 11-22 (S) -Amlodipine Tablet + Simvastatin Blister Packaging Kit
  • Example 11-20 Prepared with the ingredients and contents shown in the following Table ⁇ -4, except that the (S)-amlodipine tablets and simvastatin tablets of Example 11-20 are co-contained in a PTP packaging container instead of simultaneous layering in capsule And prepared as in Example 11-20.
  • Example 11-23 Preparation of (S) -amlodipine-simvastatin coated tablets
  • (S) -Amlodipine and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately.
  • a binder solution (10% w / w) made by dissolving hydroxypropylcellose in purified water was sprayed to form granules and dried.
  • Carbomer 71G was added to the granules in the form of a powder and mixed in a double cone mixer for 10 minutes. Then, the stearic acid magnesium which was sieved through a No. 35 sieve was added and finally mixed for 4 minutes.
  • Simvastatin coating by dissolving simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropylmethylcellose 2910, colloidal silicon oxide in a mixture of ethane and methylene chloride 1: 1 according to the ingredients and contents shown in Table II-4 A liquid was prepared.
  • the (S) -amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) and first coated with a simvastatin coating solution.
  • the film coating layer composition of Table ⁇ ⁇ 4 was dissolved in a solvent to prepare a film coating solution, and then a second coating was applied to the first coated tablet to prepare a film coated tablet.
  • Example II 1-1 Preparation of amlodipine-atorvastatin nucleated tablets
  • atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch and sodium lauryl sulfate as apples No. 35 were mixed and mixed with a high speed mixer.
  • Hydroxypropyl cellol Dissolve the loose in purified water to prepare a binding solution, add it together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then combine the granules with a No. 20 sieve using an oscillator to dry them at 60 ° C. It was. Croscarmellose sodium was added to the mixture, and magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer.
  • nucleated tablet tableting machine (RUE 1: Kilian) as a layer of a composition containing amlodipine inner core and atorvastatin
  • tableting was performed using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • a film coating layer was prepared nucleated tablets. Examples II 1-2: Preparation of Amlodipine-atorvastatin Nucleated Tablets
  • amlodipine besylate and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • Propyl methyl sledrose was dissolved in purified water by spraying a binder solution to form granules and dried. Again, the granules were sprayed with a hydroxypropylmethylcell, which was dissolved in 1: 1 shaker of ethane and methylene chloride, with a phthalate phthalate solution to coat the granules.
  • Magnesium stearate was added thereto, followed by mixing in a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) and used as the inner core.
  • nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian)
  • the composition containing the amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed, followed by a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • Nucleated tablets were prepared by forming a film-coated tablet by the content.
  • Example II-3 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Nucleated Tablets
  • Example I 1 1-4 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Multi-Layered Tablets
  • amlodipine malate and microcrystalline salose were apologized and mixed with No. 35 sieve, and then fed into a high-speed mixer, and colicoat SR30D was added and associated.
  • the granule was granulated using the oscillator using No. 20 sieve, dried at 60 t using a hot water dryer, and then re-established into No. 20.
  • Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.
  • atorvastatin calcium anhydride, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose and sodium lauryl sul fate were appled in a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer, as shown in the following table ⁇ ⁇ -1.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was added to a high-speed mixer with the main component mixture, combined, and granulated using No. 20 sieve using an oscillator and dried at 60 0 C using a hot water dryer.
  • Croscarmellose sodium was added to this mixture, and stearic acid magnesium was added for final mixing using a double cone mixer.
  • stearic acid magnesium was added for final mixing using a double cone mixer.
  • the tablets were compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong), that is, the composition containing atorvastatin was placed in a primary powder feeder, and the composition containing amlodipine was placed in a secondary powder feeder.
  • the tablets were compressed to minimize the mixing between the layers, and a multi-layered tablet was prepared by forming a film coating layer using the ingredients and contents of Table 111-1 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • Example II 1-5 Preparation of Amlodipine-Atorvastatin Multiplying Tablets
  • a binder solution prepared by amplifying amlodipine malate and microcrystalline salulose with No. 35 sieve and mixing with a double cone mixer and separately dissolving hydroxypropylmethylcellulose in purified water.
  • the particles were sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed with a solution of hydroxypropylmethylcelolo phthalate dissolved in 1: 1 shaker solution of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto, followed by mixing with a final double cone mixer.
  • the atorvastatin calcium strontium pentahydrate, calcium carbonate, microcrystalline salose, lactose and sodium lauryl sul fate were appled with No. 35 and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropylcell was dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was added to a high-speed mixer with the main component mixture, and then combined.
  • the granules were granulated using an oscillator with No. 20 and dried at 60 X using a hot water dryer. It was established as No. 20 body again.
  • the croscarmellose sodium was mixed with this, and magnesium stearate was added and finally mixed with a double cone mixer.
  • the tablets were compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing atorvastatin was placed in a primary powder feeder, and the composition containing amlodipine was transferred to a secondary powder feeder. Tablets were put in a condition that minimizes the intrusion between layers, and a multi-layered tablet was prepared by forming a film coating layer using the ingredients and contents of Table ⁇ -1 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • Example II-6 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Biphasic Matrix Tablets
  • amlodipine besylate and microcrystalline cells were mixed with apple No. 35 in an apple, mixed, fed to a high speed mixer, and added with Colicoat SR30D. It was granulated by using an oscillator as a sharke, dried at 60 ° C using a hot water dryer, and then re-set to No. 20.
  • the atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, manni and crospovidone were apologized as No. 35 and mixed with a high-speed mixer.
  • Cellulose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high speed mixer with the mixture of the main components, and then combined, and then granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, and then using a silver water dryer. It was dried at 60 ° C. and then sieved to No. 20 sieve again.
  • Each final composition prepared above was mixed with a double cone mixer, and sodium starch glycolate was mixed with magnesium stearate, and finally mixed with a double cone mixer.
  • amlodipine besylate and microcrystalline salose were apologized with No. 35 and mixed with a double cone mixer.
  • the above mixture was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt).
  • GPCG 1 Glatt
  • hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in purified water by spraying a binder solution to form granules and drying.
  • the granules were coated by spraying Eudragit RS P0 solution dissolved in methylene chloride.
  • Example ⁇ -6-2 In the same manner as in Example ⁇ -6-2) except that atorvastatin calcium anhydride was used instead of atorvastatin calcium trihydrate with the ingredients and contents shown in the following Table ⁇ -1.
  • Example II-9 (S) -Amlodipine-Atorvastatin Two-Phase Capsule Formulation
  • the S-amlodipine besylate and the microcrystalline cell were apologized as No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and then separately
  • the binder solution which was prepared by dissolving oxypropylmethylcellose in purified water, was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed with hydroxypropylmethylcell, which was dissolved in 1: 1 shaker of ethane and methylene chloride, to spray granules to coat the granules.
  • Atorvastatin Strontium Pentahydrate, Calcium Carbonate, Microcrystalline Cellulose, Lactose, Manny and Crospovidone were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer.
  • Loloose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high speed mixer with the above-mentioned mixture of the main components, and after being combined, granulated using No. 20 sieve using an oscillator and then heated to 60 ° C using a hot water dryer. It was dried at and then reconstituted with No. 20 sieve.
  • Atorvastatin calcium trihydrate, calcium stearate, microcrystalline cellulose, corn starch and lactose were apologized as No. 35 and mixed with a high-speed mixer as shown in the following Table II and content.
  • Osse and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was combined with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then combined, granulated using No. 20 sieve using an oscillator, and dried at 60 ° C using a hot water dryer. It was again established as No. 20.
  • sodium starch glyconate was mixed, and magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.
  • S-Amlodipine besylate and microcrystalline cell were prepared by acerose and dicalcium phosphate as No. 35 and mixed with a double cone mixer, and hydroxypropylmethylcellose was purified separately.
  • the granules were formed by spraying the binder solution dissolved in the mixture, and dried.
  • the hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution and acetylated monoglyceride dissolved in 1: 1 shaker of ethanol and methylene chloride were again dissolved in the granules.
  • the granules were coated by spraying a 100: 1 mixed solution. Magnesium Stearate Here And mixed into a final double cone mixer.
  • the tablets were compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing atorvastatin was placed in a primary powder feeder, and the composition containing amlodipine was placed in a secondary powder feeder. The tablets were compressed to minimize the infiltration between layers, and a multi-layered tablet was prepared by forming a film coating layer using the ingredients and contents of Table ⁇ -2 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • Table ⁇ -2 as a high coater
  • amlodipine besylate and microcrystalline cell were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxypropyl separately.
  • Granules were formed by spraying a binder solution made by dissolving methylcellose in purified water and drying the granules.
  • Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto to obtain a final double cone mixer. After mixing, the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • Tablets were prepared by forming a film coating layer using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, South Korea) mixed with a rated monoglyceride 100: 1.
  • atorvastatin chamomile trihydrate, calcium carbonate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 and mixed with a high-speed mixer.
  • hydroxypropylcellulose and plysorbate were mixed.
  • Dissolve 80 in purified water to prepare a binding solution add it to a high-speed mixer with the main component mixture, and then combine it. Then, granulate it using an oscillator with No. 20 sieve, dry it at 60 ° C with a silver water dryer, and then return to No. 20 sieve.
  • sodium starch glyconate was mixed, and magnesium stearate was added to the final mixture, followed by final mixing with a double cone mixer, followed by rotary tablet press (MRC- 33: King Sejong).
  • the tablets were coated with a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) using a coating solution prepared by dissolving and dispersing hydroxypropylcellose, polyethylene glycol 6000, titanium oxide and talc in 80% ethane. Coated.
  • amlodipine tablets of step 1) and the atorvastatin tablets of step 2) were filled in caption No. 3 using a capsul layered electric machine.
  • Example III-14 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Capsules
  • atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch and sodium lauryl sulfate as apple No. 35 were mixed and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropylcellose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was added to a high-speed mixer together with the main component mixture, and then combined, and granulated using No. 20 sieve using an oscillator and dried at 60 1C using a silver water dryer. It was established as No. 20. Here, sodium starch glyconate was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.
  • amlodipine tablet of step 1) and the atorvastatin granules of step 2) were layered into hydroxypropylmethylcell No. 2 in the hard capsule of capsule 2 using a capse layer electric machine.
  • Examples 111-15 Preparation of Amlodipine-Atorvastatin Coated Tablets
  • a solution containing 100: 1 mixture of hydroxypropylmethylsalophthalate solution and acetylated monoglyceride dissolved in 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride was used as a high coater (SFC-30N, Sejong Machine, Korea) was used to form a film coating layer to prepare a tablet.
  • atorvastatin calcium trihydrate and hydroxypropyl salose were dissolved and dispersed in 80% ethane in the same manner as the ingredients and contents shown in Table II, thereby preparing a pre-release atorvastatin coating solution.
  • amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) and first coated with an atorvastatin coating solution.
  • Example II-16 Preparation of Amlodipine-atorvastatin Osmotic Nucleated Tablets
  • amlodipine delayed-release compartment (tablet) and atorvastatin pre-release compartment (tablet) by the method of Examples III-13-1) and 13-2) as shown in the following Table ⁇ -2.
  • the blister packaging was prepared by packaging to enable simultaneous use.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline salose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, pregelatinized starch (Starch 1500G, Co. con, USA) were apples in No. 35 and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it is established as No. 18 again. Place the sieved material in a fluidized filling coater, and separately prepare a solution of cellulose acetate 320S (acetal group 32%) and cellulose acetate 398-10NF (acetal group 39.8%) in ethanol and methylene chloride.
  • the granulated material was put in a fluidized bed granulator coater (GPCG-1; Glatt, Germany) and coated. After the coating was completed, magnesium stearate was added and mixed for 4 minutes, and a rotary tablet press (MRC-37, Sejong, equipped with a 5 mm diameter punch) was used.
  • a nuclear tablet was manufactured by tableting with a machine, Korea.
  • a nucleated tableting machine equipped with an 11 mm bias (RUE 1: Ki lian, Germany) was used as the outer layer of the pitavastatin stale pre-release granules of 1) above, and the amlodipine besylate delayed-release tablet of 2) was used as a nuclear tablet It was compressed into a tablet.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and pregelatinized starch were appled in a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes in a double cone mixer to prepare a mixture. Separately, hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it is established as No. 18 again. The granules were placed in a fluidized bed coater and separately prepared by dissolving Eudragit RS30D (Evonik Degussa, Germany) and triethyl citrate (Vertel lus, England) in methylene chloride. 1; Glatt, Germany) and coated. After the coating was completed, stearic acid was added thereto, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter punch to prepare a nuclear tablet.
  • MRC-37: Sejong rotary tablet press
  • Example IV-3 Amlodipine-Pitabatatin Nucleated Tablet Preparation Nucleated tablets were prepared by the following method with the ingredients and contents shown in Table IV-1.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and di-mannee were apples with No. 35 sieves, and mixed with each other for 5 minutes to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone Kell l idon 30, BASF, Germany
  • the sieved material is placed in a fluidized bed coater, and separately a solution of ethyl cellulose (HERCULES, USA) and poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer (Evonik degussa, USA) is dissolved in ethane and methylene chloride.
  • the granules were prepared and coated in a coating layer granulator coater (GPCG-1; Glatt, Germany). After the coating was completed, stearic acid magnesium was added, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter punch to prepare a nuclear tablet.
  • a coating layer granulator coater GPCG-1; Glatt, Germany.
  • stearic acid magnesium was added, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter punch to prepare a nuclear tablet.
  • Example IV-4 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Nucleated Tablets
  • Calcium phytavastatin, magnesium metasilicate aluminate, microcrystalline cellulose, lactose hydrate, starch starch and apples were added to apple No. 35, and mixed in a double cone mixer for 5 minutes to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcellose was dissolved in purified water to prepare a binder solution. was associated with the main component mixture. After the association, granulate with No. 18 using an oscillator and dry it at 60 ° C using a silver water dryer. After drying, it was established as No. 20 again.
  • Sodium starch glycolate (DMV, Germany) and magnesium stearate were added to the tablets, which was finally mixed with a double cone mixer.
  • Amalodipine malate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and di-manny were apologized with No. 35 and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cells were dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it is established as No. 18 again.
  • Magnesium stearate sieved through No. 35 sieve was added to the sieved material, followed by mixing for 4 minutes to prepare amlodipine delayed-release layer granules.
  • Nuclear tablets were prepared by tableting amlodipine fed granules with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter punch.
  • the above amlodipine tablets were prepared by preparing a coating solution obtained by dissolving and dispersing acrylamide (methacrylic acid copolymer type C, talc, PEG, colloidal silicon dioxide, sodium bicarbonate, SLS, Colorcon, USA) in purified water.
  • the coating layer was formed as a coater (SFC-3 () N, Sejong machine, Korea) to complete the preparation of amlodipine tablets.
  • Amalodipine malate and microcrystalline cellulose were appled in a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • the mixture was added to a double cone mixer and colicoat SR30D (30% suspension of main polyvinylacetate, Germany, manufactured by BASF) was added and granulated using an oscillator. After drying at t it was again established as No. 18 sieve.
  • Magnesium stearate which was sieved through a No. 35 sieve, was added to the tablets, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 ram diameter diameter to prepare a nuclear tablet.
  • a coating solution was prepared by dissolving and dispersing hydroxypropylmethylcellulose rollo phthalate (Shin-etsu, Japan) in ethane and methylene chloride to coat the above amlodipine tablets with a high coater (SFC-30M Sejong Machinery, Korea). Was formed to complete the preparation of amlodipine tablets.
  • Example IV-6 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Nucleated Tablets
  • Amlodipine besylate, pregelatinized starch, corn starch were apples in No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropylmethylcell was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it is reestablished as No. 18.
  • the granules are placed in a fluidized bed coater, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate is dissolved in ethane and methylene chloride.
  • the above granules are placed in a fluidized bed granulator (GPCG-1; Glatt, Germany) and coated. It was. After the coating was completed, magnesium stearate was added thereto, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter bias to prepare a nuclear tablet.
  • GPCG-1 fluidized bed granulator
  • Example IV-7 Amlodipine-Pitabatatin Biphasic Matrix Tablet Preparation
  • Amlodipine besylate, microcrystalline salose and calcium hydrogen phosphate were apologized with No. 35 sieve and mixed for 5 minutes in a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcellose was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately a cell obtained by dissolving cellulose acetate 320S (acetal group 32%) and salose acetate 398-10NF10 (acetal group 39.8%) in ethane and methylene chloride was prepared.
  • the above granules were put into a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Geramny) and coated. 3) Post-mixing, tableting and coating
  • Amalodipine malate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch were apples in No. 35 sieve, and mixed with each other for 5 minutes to prepare a mixture.
  • polyvinylpyridone was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried.
  • the dried material was placed in a fluidized bed coater, and separately prepared by dissolving Eudragit RS30D and triethyl citrate in methylene chloride, the above granules were put in a fluidized bed granulator coater (GPCG-1; Glatt, Germany) and coated.
  • Example IV-9 Amlodipine-Pitabatatin Biphasic Matrix Tablet Preparation
  • S-amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and di-manny were appled with No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a Dubucon mixer to prepare a mixture.
  • the mixture was added to a high-speed mixer, fed with Colicoat SR30D, and then granulated with a No. 20 sieve using an oscillator, which was dried at 60 ° C with a hot water dryer, and then re-established with No. 18 sieve.
  • Example IV-10 Amlodipine-Pitabatatin Biphasic Matrix Tablet Preparation
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous hydrogen phosphate, and pregelatinized starch were appled in a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer for 5 minutes to prepare a mixture.
  • polyvinylpyridone was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried.
  • the dried product is placed in a fluidized bed coater, and separately, ethyl cellulose (HERCULES, USA) and poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer are dissolved in ethane and methylene chloride. It was put into a fluid bed granulation coater (GPCG-1; Glatt, Germany) and coated.
  • GPCG-1 fluid bed granulation coater
  • Example IV-11 Amlodipine-Pitabatatin Multilayer Tablet Preparation
  • a multilayer tablet was produced by the following method.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, corn starch were apples in No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyridone was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it was established as No. 18 sieve again.
  • the granules were placed in a fluidized bed coater, and a solution of ethyl cellulose, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer dissolved in ethane and methylene chloride was prepared. 1; Glatt, Germany) and coated. After the completion of coating, magnesium stearate was added and then mixed for 4 minutes. 3) Post-mixing, tableting and coating
  • Amalodipine malate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and di-mannitol were apologized with No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyridone was dissolved in purified water and combined, granulated, and dried as a binder. After drying, it was established as No. 18 sieve again.
  • the granules were placed in a fluidized bed coater, and cellulose acetate 320S (acetal group 32) and cellulose acetate 398-10NF (acetal group 39.8%) were dissolved in ethane and methylene chloride. It was placed in a fluidized bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Geramny) and coated. After the coating was completed, magnesium stearate was added and mixed for 4 minutes.
  • GPCG-1 Glatt, Geramny
  • Example IV-13 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Multipump Tablet
  • a multilayer tablet was produced by the following method.
  • S-amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, pregelatinized starch were appled with a No. 35 sieve, and mixed with a double cone mixer for 5 minutes to prepare a mixture.
  • the mixture was added to a high speed mixer, fed with Colicoat SR30D, and then granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, which was dried at 60 " C using a hot water dryer, and re-formed as No. 18. After adding magnesium, the mixture was mixed for 4 minutes.
  • Example IV-14 Amlodipine-Pitabatatin Multilayer Tablet Preparation
  • a multilayer tablet was prepared by the following method. 1) Preparation of Pre-Release Compartment (Pitavastatin Rapid Release Granules)
  • Amlodipine besylate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and di-manny were appled in a No. 35 sieve and mixed with each other for 5 minutes to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water and combined, granulated and dried as a binding solution. After drying, it was reestablished as No. 18.
  • the granules were placed in a fluidized bed coater and separately prepared by dissolving Eudragit RS30D and triethyl citrate in methylene chloride, and the above granules were placed in a fluidized bed granulator coater (GPCG-l; Glatt, Germany) and coated. After completion of the coating, magnesium stearate was added and then mixed for 4 minutes.
  • Example IV A multi-layered tablet was prepared by post-mixing, tableting, and coating in the same manner as in 3) of 11).
  • Example IV-15 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Capsules (Peltut-Granules)
  • the capsules were prepared by the following method with the ingredients and contents shown in Table IV-2.
  • the capsules were prepared by the following method with the ingredients and contents shown in Table IV-2.
  • a capsule was prepared by the following method with the ingredients and contents shown in Table IV-3.
  • Amalodipine besylate, microcrystalline salose, anhydrous hydrogen phosphate, and corn starch were appled in a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. After drying, it was reestablished as No. 18.
  • Sodium chloride and magnesium stearate were added to the sieved material and mixed for 4 minutes.
  • the mixture was tableted with a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter punch to prepare a tablet.
  • capsules were prepared by the following methods.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline salose and pregelatinized starch were apples in a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a Dubucon mixer to prepare a mixture. Separately, hydrous propylcellose was dissolved in purified water and combined, granulated and dried as a binding solution. After drying, it is reestablished with No. 18 sieve. Magnesium stearate, which was sieved through No. 35 sieve, was added to the tablets, mixed for 4 minutes, and the mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter bias.
  • MRC-37 Sejong
  • a coating solution was prepared by dissolving and dispersing acrylic-isolated in purified water to treat the above amlodipine tablets as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). To form a coating layer to complete the manufacture of amlodipine tablets ,
  • a capsulant was prepared by the following method.
  • Example IV-20 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Capsules (Tablets-Tablets)
  • a capsulant was prepared by the following method.
  • a mixture of S-amlodipine besylate, microcrystalline cellulose and anhydrous calcium phosphate as apple No. 35 was mixed for 5 minutes with a double cone mixer. Separately, coli-coated SR30D was used as a binder and granulated and dried. After drying, it is established as No. 18 again. Magnesium stearate, which was sieved through No. 35 sieve, was put into the tablets, mixed for 4 minutes, and compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-37: Sejong) equipped with a 5 mm diameter tooth.
  • MRC-37 Sejong
  • a coating solution obtained by dissolving and dispersing a poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer (Colorcon, USA) in purified water was prepared to coat the above amlodipine tablet with a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). Was formed to complete the preparation of amlodipine tablets.
  • Example IV-21 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Capsulant (Granule-Granule)
  • a capsule was prepared by the following method.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline salose, di-mannitol were apples with No. 35 sieve and mixed with each other for 5 minutes to prepare a mixture.
  • Colicoat SR30D was added and associated with the main component mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 20 and dried using a silver water dryer. After drying, it was reestablished as No. 18.
  • a capsule was prepared by the following method.
  • a capsule was prepared by the following method.
  • a coating solution obtained by dissolving and dispersing acryl-isol in purified water was prepared to form a coating layer on the amlodipine tablet as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to complete the preparation of amlodipine tablets.
  • Example IV-24 Preparation of Amlodipine-Pitabatatin Capsules (Tablets-Granules) The capsules were prepared by the following method with the ingredients and contents shown in Table IV-3.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and hydroxypropylmethyl cellulose were mixed with apple No. 35 and mixed in a double cone mixer for 5 minutes to prepare a mixture.
  • Purified water was added and combined with the main ingredient mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator with No. 20 sieve, and it was dried using a mercury dryer. After drying, it was reestablished as No. 18.
  • Magnesium stearate was added to the granules for final mixing, and amlodipine delayed-release granules were prepared.
  • Example IV-25 Preparation of Pitavastatin-Amlodipine Besylate Blister Blister A pitavastatin-amlodipine besylate blister package was prepared by the following method.
  • Example IV-7 and 1 Each of the pitavastatin calcium pre-release granules prepared in Example IV-7 and 1) and the amlodipine besylate delayed-release granules prepared in Example IV-7 2) were prepared using a rotary tablet press (MRC # 33: Sejong Machinery, Korea). ) and then the other appointed preparing respective tablets, use. Blister packaging using silver blister packaging machine (Minister A, Honga Engineering) The blister packaging kit was manufactured by packaging each tablet in the PVDC, Jeonmin industry) for simultaneous use.
  • Roschvastatin Calcium (MSN, INDIA), Tribasic Calcium Phosphate, Microcrystalline Cellulose (Avicel PHlOl, FMC Biopolymer, USA), Lactose Hydrate (DMV, Germany), Pregelatinized Starch (Starch 1500G, Colorcon, USA)
  • the apples were sieved and mixed with a double cone mixer (Dasan Pharmatech, Korea) at room temperature for 5 minutes to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose HPC-L, Nippon Soda, Japan
  • was dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was associated with the main component mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, pregelatinized starch (Starch 1500G, Colorcon, USA) were apples with No. 35 sieve, and mixed in a double cone mixer at room temperature for 5 minutes to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcellose was dissolved in purified water to prepare a conjugated solution, which was associated with the main component mixture. After the association, it was granulated using the oscillator in No. 18 and dried in 6CTC using a hot water dryer (HWC, Samgong, Japan) and established as No. 20.
  • a solution obtained by dissolving cellulose acetate 320S (acetal group 32%) and cellulose acetate 398-10NF (acetal group 39.8%) in ethane and methylene chloride shaker was prepared and the fluidized bed granulation coater (GPCG) was prepared. -1; Glatt, Germany) and coated. After the coating was completed, magnesium stearate was added thereto, mixed for 4 minutes, and tableted with a rotary tablet press (MRC-30, Sejong Pharmatech, Korea) equipped with a 5 mm diameter punch to prepare a core tablet, which is the titled delayed-release compartment. . (3) tableting and coating
  • the tablets were compressed into nuclear tablets. Separately, hydroxypropyl methylcellose 2910 (Shin-etsu, Japan), polyethylene glycol 6,000 (BASF, Germany), talc (Luzenac, France) and titanium oxide (Tioside Americas, USA) were dissolved in ethane and purified water. Dispersed coating solution was prepared to form a film coating layer as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to prepare a tablet in the form of nucleated tablets.
  • Example V-2 Preparation of amlodipine hydrosvastatin nucleated tablets
  • Rochevastatin calum, tribasic calcium phosphate, microcrystalline cellulose, lactose hydrate, pregelatinized starch and apples with No. 35 were mixed and mixed for 5 minutes at room temperature in a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcellose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was associated with the main component mixture.
  • granulation was carried out using an oscillator with No. 18 sieve and dried at 60 ° C using a hot water dryer, and then formed into No. 20 sieve.
  • Crospovidone was mixed in the tablets, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer to prepare the title-releasing compartment.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, anhydrous hydrogen phosphate, pregelatinized starch were apples in No. 35 and mixed for 5 minutes in a silver cone with a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropylcell was dissolved in purified water and combined and granulated as a binding liquid, which was dried at 60 "C using a hot water dryer, and formed into No. 20.
  • Amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and di-manny were passed through a No. 35 sieve (Roquette, USA) and mixed with a double cone mixer for 5 minutes to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone Kell l idon 30, BASF, Germany

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Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 스타틴계 지질저하제, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제, 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명에 의한 스타틴계 지질저하제를 함유하는 선방출성 구획, 및 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제를 함유하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제는 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 각각의 약물의 단일 제제 및 단순 복합 제제보다 매우 유용하다. 본 발명에 의한 제제는 스타틴계 지질저하제와 디히드로피리딘계 칼슘채널 차단제의 용출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지하고, 2종의 약물을 단회 투여함으로써 환자의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 【기술분야】
본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 .두어 투약하 는 이른바 시간차 투약 (Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사 원리 (Xenobiot i cs)를 적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제 및 스타틴계 지질저하제를 활 성성분으로 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
【배경기술】
고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며， 심장 질환을 초래하는 주요 원인이다. 고혈압은 고지혈증에 기인한 동맥 경화와 서로 밀접한 관련이 있 다. 즉, 혈압이 상승하면 등맥경화가 악화되고 동맥경화가 악화되면 혈압이 더욱 상승하여 서로를 악화시키는 작용을 나타낸다. 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병 시키는 심각한 위험인자로서 인식되고 있다 . 고지혈증의 한가지 유형인 고클레스테 를혈증은 상승된 혈청내 저밀도지단백 (LDL)콜레스테를 및 혈청내 총콜레스테를의 상승을 특징으로 한다. 따라서 , 혈청내 지질， 특히 LDL콜레스테를 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성을 낮추고, 동맥경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동 맥경화증의 퇴 행을 유도할 수 있다 [참조: Amer ican diabetes associat ion, Diabet ic care 2000； 23: S57] .
고콜레스테롤혈증은 , 관상 동맥 , 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포하는 것올 특징으로 하는 죽상동맥경화증의 초기 발 병에 관여한다. 이러한 불규칙한 죽종 분포는 관상 동맥 손상， 심혈관 질환의 특징 이 된다 [참조: Am J Cardiol 1987 59( 14)： 91G] .
동맥경화와 고혈압은 악순환적으로 증상을 상호 악화시키는 증상이며， 따라 서 고지혈증 환자나 고혈압 환자는 모두가 동맥경화와 고혈압을 동시에 치료해야 하며 악화를 방지해야 한다 [HypertensRes2001 ;24:3-ll , Hyper tens es2003； 26： 1-36 , Hyper tensRes2003； 26： 979-990] . 이에 , 혈압강하 효과를 나타내는 칼슘채널차단제와 콜레스테를 합성 억제 효 과를 나타내는 스타틴계 지질저하제를 병용 투여하면 상승효과를 나타낸다는 임상 에 대한 연구는 많이 발표되어 왔다. 크람시 (Kramsch)등의 문헌 [Journal of Human Hypertension(1995) (Suppl . l) , 53-59]에 의하면 죽상동맥경화증을 예방 치료하기 위해 암로디핀과 지질저하제를 배합하여 더욱 좋은 치료 효과를 나타내고 있다. 주크마 (Jukema) 등의 문헌 [Arteriosclerosis, Thr ombos i sandVas cu 1 arBi o 1 ogy , vo니 6No .3, 1996,425-43()]에서도 칼슴채널차단제가 지질저하제와 배합함으로써 상 호 상승적 효과를 얻을 수 있음을 입증하고 있다. 또한 오레코브 (Orekhov) 등의 문 헌 [ Int J Cardiol , 62 , p.67-77 , 199기에는 동맥경화증의 치료를 위해 지질저하제 로바스타틴과 배합한 암로디핀의 용도가 알려진 바 있다. 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 고혈압 치료제일 뿐 아니라 협심증 치 료제임은 주지의 사실이고 , 또한 스타틴계 약물은 지질저하제일 뿐 아니라 여러 병 태에 대한 항염 작용을 나타내는 것으로도 잘 알려진 약이며 , 그 중 심바스타틴은 아미 영 국 *에서는 처 방 없이 약국에서 구입 이 가능할 정도로 안정성을 인정 받는 약 이다 [Car d i 01 ogy 1992； 80 ( Supp 11)： S31-S36 , JCardi ovascPharmaco 11988 ; 12 ( Supp 17)： S110-S113, Lancet 2000； 356： 359-365 , Hyper tens Res 2002； 25: 717—725, HypertensRes2002; 25 :329-333.： Am J Manag Care . 2004 Oct ; 10(11 Suppl ) :S332- 8.： Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000， 1：161165] . 이 두 약물군은 모두가 1일 1희 투여하는 제형으로 개발할 수 있어， 저녁 식사시 복용하는 것이 약리학적 으로 가장 이상적인 투약 시간대임이 공통된 특성 이다 . 두 약물군 중 병용 처방되는 사례가 많은 약물로는 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제 중 암로디핀과 스타틴계 지질저하제 중 심바스타틴을 들 수 있다 . 이 러한 두 약물의 병용시 암로디핀은 고유의 항압작용 뿐 아니라 지질저하제와 상승 작용을 통해 심바스타틴의 지질저하 작용을 높여주는 기능을 발휘하고 , 심바스타틴 역시 고유의 지질저하작용뿐만 아니라 암로디핀과의 상승작용을 통해 약물고유의 혈압강하 작용을 증가시키는 기능을 발휘하게 되는 장점이 있다.
또다른 빈용 처방례인 암로디핀과 아토르바스타틴을 병용할 경우에는 다음과 같은 장점이 있다.
동맥내에 지 질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증 을 보인 환자는 혈관벽 내의 N0 생성계 (eNOs)가 비정상적이며 , 이 때문에 N0 생성 이 감소하여 혈압을 높이게 된다. 일반적인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 NO 방출 효 과가 거의 없지만 암로디핀은 NO방출을 촉진하는 기능을 갖는다 . 그러나 암로디핀 과 아토르바스타틴의 복합투여는 NO에 대한 상승효과가 훨씬 더 발휘된다. 아토르 바스타틴이 타 스타틴계 약물과 달리 페녹시기 (phenoxy group)가 있으며 이 작용기 에 의해 양자 공여 및 전자 안정화로 인하여 항산화 작용을 촉매함을 알 수 있다. 이는 02 -는 혈관 수축 작용을 NO -는 혈관 확장 작용을 하는 것으로 즉, 암로디핀 과 아토르바스타틴의 복합투여는 이러한 혈관벽 내 eNOS 에 대한 상승효과로 인해 지질저하제인 아토르바스타틴이 칼슘채널 길항제인 암로디핀의 효과를 도와주는 복 합처방인 것이다 [The American Journal of Medi cine, 118, 54-61 , 2005] 스타틴계 지질저하제 및 디히드리피 리딘계 칼슴 채널 차단제에 대해 구체적 으로 살펴본다.
스타틴 (Stat in)계 지질저하제는 HMG-CoA 환원효소 억제제로 다음과 같은 일 반 정보를 가지며 , 본원에서 스타틴계 지질저하제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 상호 교환적으로 사용된다. 스타틴계 지질저하제는 협심증이나 심근경색 등， 관상 동맥경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에 일차 선택 약이다 [Lancet 1995 ;346 :750- 753, AmJCar d i o 11998； 82： 57T-59T , AmJCar d i o 11995； 76： 107C-112C , Hyper tensRes 2003； 26： 699-704 , Hyper t ensRes2003； 26： 273-280 , BrMedBu 112001； 59： 3-16, Am JMedl998； 10 ( Supp 11)： 6S-8S , C I i nPharmacoki net 2002； 41： 343-370. ] . 스타틴계 지 질저하제 중에는 심바스타틴， 아토르바스타틴， 플루바스타틴， 로바스타틴 , 피타바 스타틴 , 프라바스타틴， 로수바스타틴및 그의 약학적으로 허용되는 염과 이성질체가 주로 사용되며 그 중 심바스타틴이 가장 대표적으로 처방된다.
스타틴계 지질저하제는 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지 므로 스타틴계 약물은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다[^1^ 6 03(：1^ Thromb 11 : 816-826, Am J Cardiol . 2006 Jan 1;97(1) :44-7. Epub 2005 Nov 8] .
죽상동맥경화 환자나 당뇨병 환자는 혈관벽 내의 N0 생성 계 (eNOs)가 비정상 적이다 . 때문에 N0 생성이 감소하여 혈압을 증가시키게 된다 . 심바스타틴을 포함한 스타틴계 지질저하제는 바로 , 이 러한 혈관벽 내 eNOS를 정상 수준으로 증가시켜 놓 는다. 이것 또한 지질저하 작용이 항압작용을 도와주는 복합 처방 효과 중 하나다 [Am J Physiol Renal Physiol Vol 281 Issue 5： F802-F809, 2001] .
스타틴계 지질저하제를 주로 활성화시키는 대사효소는 사이토크롬 P450 3A4 및 2C9이며 , 대사물은 간 내에서 작용하면서 간에서부터 담도를 통해 배설된다
[DrugMetabDisposl990; 18： 138-145, DrugMet abDi spos 1990； 18： 476-483 DrugMet abD i spos 1997 ;25： 1191-1199 1997；53：828-847 C 1 i nPharmacok i net 1996； 5： 348-371 , Ar chB i ochemB i ophys 1991 ; 290 :355-361
DrugMetabDi sposl997； 25： 321-331 :DrugMetabDi spos .1999Mar ;27(3) :410-6. ] .
따라서， 스타틴계 지질저하제와 병용하는 약물이 스타틴계를 활성화 시키는 사이토크름 P450 효소를 억제하는 경우에는 스타틴계 지질저하제의 간내 대사가 억 제되어 스타틴계 물질과 중간 대사물질이 혈중으로 유출되어 혈증농도가 증가하게 된다. 이와 같이 혈중으로 유리된 스타틴계 본체물질 및 활성대사물질은 근육융해 증같은 심각한 부작용을 유발할 수 있다 [Cl inPharmacolTher 1998;63 :332-341 , CI inPharraacolTherl998;64: 177-182, Phys i c i ansDeskRef erence 2006(Zocor) , JPharmacolExpTher 1997;282:294-300， Pharmacol ExpTher 1999;290: 1116-1125， Li feSci2004; 76 :281-292.： Drug Metab Dispos 1991 ; 19 : 740-
748： EurJCl inPharmaco 11996； 50： 209-215] .
즉 , 두 약물의 단순 병용시 디히드로피리딘계 칼슴채널 길항제가 먼저 간에 도달하고 사이토크름 P450 효소의 유도를 억제하게 되며， 뒤따라 간으로 돌어오거 나 동시에 돌어오게 되는 스타틴계 지질저하제의 상당 부분은 사이토크름 P450 효 소의 대사 작용을 받지 못하므로 혈증으로 많은 양이 유출되거나 배설이 지연되거 나 축적 작용을 일으키게 되며， 상기 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사 되지 않은 스타틴계 지질저하제나 그의 β -히드록시산이 혈중으로 이행하여 혈중 농도가 필요 이상 높아져 근육 용해증과 같은 근 장애를 유발시킬 수 있는 것이다.
심바스타틴은 그 자체가 불활성 락톤 (Lactone)계 화합물이며 일차적으로 간 으로 들어가서 지질저하작용을 지닌 활성형인 심바스타틴의 β -히드록시산 ( β一 hydroxy acid) 등 활성 대사물로 변한다. 심바스타틴은 간 내의 사이토크롬 P450 3A4 에 의해 여러 단계로 대사되고, 활성화된 대사물질들은 강력한 지 질 저하 작용 을 발휘한다. 심바스타틴이 관상동맥성 심장질환 발병를을 감소시키고 사망률을 감 소시키는 효과가 대단위 임상시험을 통해 입증되어은 것도 잘 알려진 사실인 데 [Lancet 1994； 344： 1383-1389. ] , 이는 간 내에서의 콜레스테를을 합성하는 과정에서 핵심 역할을 하는 HMGᅳ CoA 환원 효소를 심바스타틴이 강력하게 억제하기 때문이며 동시에 염증 유발 인자를 억제하는 작용을 발휘하기 때문이다 [ "Scandinavi an Simvastat in Survival Study" publ ished in the Lancet , 1994, 344, 1383-89] . 피타바스타틴은 사이토크롬 P4502C9에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 배설되므로, 사이토크름 P450효소를 억제하는 약물과 병용투여시 피타바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중농도가 증가하게 되고, 이로 인해 근육용해증과 같은 부작용이 발생할수 있다.
칼슘 채널 차단제는 스타틴계 지질저하제와 가장 많이 병용 처방 되는 항압 제의 하나로서 칼슘 채널 차단제 중에서 대표적으로 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제가 있으며 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제로서, 암로디핀, 레르카니디 핀, 라시디핀, 펠로디핀， 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 이스라디핀， 마니디핀, 니카르디핀， 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니술로디핀, 니트렌디핀, 아젤니디핀 및 그의 염 및 이성질체가 주로 사용되며 그 중에서도 암로디핀이 가장 대표적으로 처방된다. 특히 암로디핀은 항압제 및 협심증 치료제로서 전 세계적으로 가장 많이 처방 되고 있다 [Cardiol ogy 1992; 80(Suppll):S31-S36 , JCardi ovascPharmaco 11988； 12 (Suppl7) :S110— S113, Lance 12000； 356： 359-365 , Hyper t ensRes2002； 25： 717-725 , Hyper tensRes2002； 25： 329-333. ] .
디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제는 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 강하하는 항고혈압 약물로서 경련성 혈관수 축으로 인한 협심증에 유효한 공통의 특성을 갖는다. 또한， 칼슴채널 차단제가 초 기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져을 수 있음이 알려져 있다 [Lancet , 335， p.1109-1139, 1990 ； 및 Circulation, 82, p.19401953, 1990] .
병태생리학적인 견지에서 볼 때, 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승인데, 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 이러한 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 주작용이므로 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 강하 작용이 강하게 나타난다. 따라서, 저녁시 간 대에 투여한 만약 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제를 저녁시간에 복웅하게 되면 기상전에 최고 혈증농도에 도달하게 되고, 기상 후 일과 중에 가장 강력하게 혈압강하 작용을 나타나게 할수 있다.
디히드로피.리딘계 칼슴 채널 차단제의 대표적인 예인 암로디핀은 혈관 평활 근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 강하하는 항고 혈압 약물로서 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에 유효한 특성을 가지며, 그 화학 명이 3-에틸 -5-메틸 -2ᅳ(2-아미노에톡시메틸 )-4-(2-클로로페닐 )-1 , 4-디하이드로 -6- 메틸 -3, 5-피리딘디카르복실레이트로서 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이 고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘채널차단제이다 [유럽특허공개 제 89, 167호 및 미국 특허 제 4,572,909호] . 암로디핀을 단일제로 경구 투여하면 소 장에서 흡수되어 간에서 40% 이상 분해되고 , 나머지 60% 정도만이 혈중으로 나가게 되며 층분한 혈압 강하 작용을 발휘한다, 또한 암로디핀은 1일 24 시간 지속형 약 물이며， 저녁 시간대에 복용하는 것이 익 일 아침 시간부터 한낮 동안에 혈압 저하 작용을 가장 강력하게 발휘한다.
니페디핀은 단일제로 경구 투여하면 대부분이 불활성형의 대사체의 형 태로 변하며， 투여량의 60~80%가 신장을 통해 뇨로 배설되고 일부가 담도를 거쳐 변으 로 배설된다 . 니페디핀의 대사는 사이토크롬 P450 효소계에 관여하며， 사이토크름 P450 3A4 에 강력한 억제 작용을 나타낸다 . 니페디핀의 배설 반감기는 약 2시간 남 짓으로 알려져 있다. 투여시 하루 종일 혈압강하 작용올 얻기 위해서， 시판되는 니 페디핀 제제는 하루동안 서서히 방출되는 형태로 제공되고 있다. 병 태생리학적인 견지에서 볼 때 , 특히 아침 기상. 이후 오전 증의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기 인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승인데， 니페디핀은 이러한 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 주작용이다 . 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압을 효과적으로 강하시킨다. 따라서 , 니페디핀을 저녁시간 (17~23시 )에 복용하게 되면 기상전에 최 고 혈중농도에 도달하게 되고 , 기상 후 일과 중에 가장 강력하게 혈압 강하 작용을 나타나게 할 수 있다. 상기 살핀 바와 같이 , 사이토크름 P450 효소가 이미 존재할 때는 암로디핀과 같은 디히드로피리딘계 약물은 이 효소에 의해 일부가 억제될 수 있으나， 곧 사이 토크롬 P 450 3A4 효소의 생성을 억제하는 작용을 발휘하게 된다 . 디히드로피리딘계 약물은 대부분 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 주로 대사되며 사이토크름 P450 2C9 등 사이토크롬 P450 3A4 이외의 효소에 의해서도 대사된다 [Archlnt ernMed .2002Feb25； 162(4)： 405-12. , DrugMet abDi spos .2000Feb ; 28(2)： 125- 30. ] 이러한 특성 때문에 사이토크롬 P450 효소를 ' 필요로 하는 약물인 스타틴계 지질저하제와 디히드로피리딘계 약물의 병용시에는 약물의 상호작용을 막기 위해 시간차를 두고 투여해야 한다 [MedCheml991; 34 : 1838-1844,
EurJC 1 i nPharmaco 12000； 55： 843-852. ] .
따라서 , 스타틴계를 활성화시키는 사이토크름 P450 효소의 생성을 억제하는 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제와 같은 약물과 병용 투여시에는 특별한 투여법 이 필요하다. 그러나 지금까지 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제와 스타틴계 지 질저하제를 시간차를 두고 작용할 수 있도록 한 약제학적 제제는 발명된 바 없고 허가된 바도 없다 . 또한 처방의 들은 이 두 약물을 병용처방 하면서도 환자에게 이 두 약물을 시간차를 두고 복용하라는 등의 적절한 복약지도를 해주지 못하고 있다. 상기 두 약물을 동시 복용할 경우 스타틴계 지질저하제의 혈중 농도가 상승 하여 부작용을 초래할 수 있으며 , 두 약물을 병용함으로써 얻을 수 있는 보다 효과 적인 혈압 강하 작용 및 효과적인 지질 저하 작용도 얻기 어 렵다. 이에 대하여 신이치로 니시오 (Shinichi ro Nishio) 등의 [Hypertens Res , 2005 , Vol .28, No .3] 연구는 고지혈증을 지닌 고혈압 환자에게 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제인 암로디핀과 스타틴계 지질저하제인 심바스타틴의 단일제를 동 시에 투여할 경우와 심바스타틴 단일제만을 투여한 경우를 비교 실험한 경우를 발 표하고 있다.
아래 표 1의 실험 결과에 의하면， 심바스타틴과 암로디핀을 동시에 투약하면 암로디핀으로 인해 사이토크롬 P450 3A4 효소가 억제되어 심바스타틴과 활성 대사체 의 혈중 농도가 활성 역가 측정법으로 측정해 보았을 때 30% 이상 증가했음이 밝혀 졌으며 , 이로 인한 부작용 발생 위험 가능성을 발표하고 있다 [Hypertension Research Vol . 28 (2005) , No.3 March 223-227] .
[표 1]
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상기 표 1에 나타낸 바와 같이 , 지질저하 성분의 혈중 농도가 심바스타틴만 을 단일 투여했을 때 보다 복합 처방시의 혈중 농도가 활성 역가 측정치로 볼 때
30% 정도 더 높게 나타났다 . 그럼에도 불구하고， 지질 저하 작용은 상승하지 않았 다. 간에서 작용해야 할 심바스타틴 활성 대사체의 혈중 농도가 필요이상 높아지면 오히려 콜레스테롤의 생합성 저해 효과는 감소되고， 근육 융해증과 같은 중대한 부 작용이 나타날 확를이 높아질 뿐인 것이다. 한국등록 특허 제 582347호는 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제인 암로디핀 이 속방출되어 맨 먼저 용출되게 하고 스타틴계는 24시간을 통해 서서히 용출되게 하여 스타틴계 약물이 일시에 용출되어 흡수되는 것을 억제하는 복합제에 관하여 개시하고 있다. 이는 본 발명에서 스타틴계를 먼저 용출하여 간에서 먼저 대사되게 하는 개념과는 전혀 다른 개념의 복합제로서 , 논리적으로나 약리학적으로 스타틴계 의 약효를 감소시키는 비합리적 제제로 사료된다. 왜냐하면 암로디핀이 먼저 간에 유입되면 사이토크롬 P450 3A4의 생성이 간에서 억제되므로 곧 이어 간으로 유입되 는 소량의 스타틴계는 간에서 전혀 대사 받지 못하고 혈중으로 유출되고 만다. 상 기 특허는 간에서 작용해야 할 스타틴이 혈중으로 유출되어 근육 융해 등의 부작용 만 증가시킬 뿐이다.
또한, 한국등톡 특허 제 742432호는 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포 함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 특허이나， 두 성분이 동시에 용출 되어 간으로 흡수되므로 심바스타틴이 필요로 하는 사이토크름 P450 3A4가 암로디 핀에 의해 억제되기 때문에 , 심바스타틴은 간에서 층분히 활성화되지 못한 채 증간 활성체와 함께 혈중으로 30¾ 이상이 방출되어 지질저하작용은 감소되고 부작용만 증가시킬 수 있다 (본 발명의 임상 실험을 통해서도 입증되어 있음) . 따라서 , 상기 발명은 단순 복합제 개념이며 이러한 단순 복합제는 진보성 부족으로 인해 거절되 고 있다. 또한， 화이자의 한국공개특허 제 2000-7002144호 역시 암로디핀과 아토르 바스타틴이 단순 복합제라 하여 한국 특허청으로부터 거절된 바 있다.
즉, 상기한 결과 등으로 볼 때 그 동안 단일 제제 « 단순히 복합 처방하거 나, 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제를 스타틴계 지질저하제 보다 먼저 복용하 는 것으로부터 나타나기 쉬운 문제점인 약물의 상호 길항 작용을 예방할 수 있는 투약법 흑은 약제학적인 제제의 개발의 필요성이 더욱 커지게 되었다.
이에 , 본 발명자돌은 고혈압과 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 예방 및 치료에 효과적인 약제학적 제제를 개발하기 위해 연구한 결 과 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명은 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제 및 스타틴계 지질저하제를 포 함하는 제제의 방출을 제어하여 위장관내 용출 및 흡수 시간에 있어서 약 2시간 내 지 약 4시간 이상의 차이를 나타내는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 및 스타틴계 지질저하제 를 포함하는 제제로서 , 약물의 약물전달시간을 최적화하여 대사 증후군 및 인슬린 저항성 환자 , 및 당뇨병 흑은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심 폐질환， 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료라는 칼슘 채널 차단제의 효과와 협심증이나 심근경색 둥 관상동맥경화증으로 인한 심장병 예방 또는 치료라는 HMG- CoA 환원 효소 억제제의 효과를 극대화하고 , 두 약물간 상호작용 및 이로 인한 부 작용을 피할 수 있는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
나아가 본 발명은 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 및 스타틴계 지질저하 제를 포함하는 제제로서 , 저녁시간대， 바람직하게는 저녁 5시 내지 n시 사이에 1 일 1회 1정을 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순웅도를 더욱 높여 줄 수 있는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하 는 이른바 시간차 투약 이른 (Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정 속도로 각 약물 을 제어 방출할 수 있도록 설계된 약제학적 제제에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 약 제학적 제제는 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현에 시간차투약
(Chronotherapy)원리와 약물의 체내대사 (Xenobiot ics)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 홉수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계 된 약물 송달 시스템이다 .
본 발명은 약리학적 활성성분으로 스타틴계 지질저하제 , 그의 이성질체， 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 , 및 약리학적 활성성 분으로 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 , 그의 이성질체， 또는 그의 약제학적으 로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한 다 . 본 발명은 디히드로피리딘계 칼슘 길항제를 활성성분으로 하며， 과립 , 펠렛 또는 정제로 제조된 지연방출성 구획과， 스타틴계 지질저하제를 활성성분으로 하 며 , 과립 , 펠렛 또는 정제로 제조된 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 캡슐제인 시간차 용출이 가능하도록 방출성이 조절된 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제 증 상기 디히드로피리딘계 칼슘 길항제는 스타틴계 지질저하 제 보다 2시간내지 4시간 늦게 간에서 흡수되도록 방출성이 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 디히드로피리딘계 칼슴 길항제는 암로디핀, 레르카니디 핀， 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀， 이스라디핀 마니디핀 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀， 니술로디핀， 니트렌디핀, 아젤니디핀 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 이성질체 중에서 선택된 것일 수 있 으며 , 제제 중 1 〜 400 mg 범위로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 지연방출성 구획은 장용중합체， 수불용성 중합체, 소 수성 화합물, 친수성 고분자, 삼투성 반투막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선 택된 1종 이상의 방출제어 물질을 포함할 수 있으며 상기 장용증합체는 폴리비닐아 세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트, 쉘락, 샐를로오스 아세테이트프탈레이트 , 씰롤로오스프로피오네이트프탈레이트， 폴리 (메타크릴레이 트, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리 (메타크릴레이트， 에틸아크릴레이트)공중 '합체 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흔합물 반투과성막 코팅기제 코팅기제 는 플리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 -트리 메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀를로오스， 셀를로오스 에스테르, 셀를로오스 에테르, 셀를로오스 아실레이트， 셀를로오스 디아실레이트， 셀를로오스 트리아실레이트, 셀롤로오스 아세테이트， 셀를로오스 디아세테이트 및 셀를로오스 트리아세테이트에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 흔합물인 것; 상기 삼투압조절제 는 황산마그네슴, 염화마그네슴, 염화나트륨， 염화리륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 황 산리튬 및 황산나트륨 선택된 1종또는 2종 이상의 흔합물인 것;
상기 스타틴계 지질저하제는 심바스타틴, 로바스타틴， 아토르바스타틴, 피타바스타 틴， 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴， 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 이성질체 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흔합물인 것일 수 있 다. 본 발명은 또한 (a) 활성성분으로서 디히드로피리딘계 칼슘길항제, 이의 약 학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체와， 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 포함된 지연방출성 구획 (b) 활성성분으로서 스타틴계 지질저하제, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체와, 약학적으로 허용가능한 담체 또 는 희석제를 이용하여 제조한 선방출성 구획 및 (c) 상기 계 1제와 제 2제를 함께 층 진하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트를 제공한다 .
본 발명은 또한, 디히드로피리딘계 칼슴 길항제를 활성성분으로 하며 , 정제 로 제조된 지연방출성 구획과, 스타틴계 지질저하제를 활성성분으로 하며 , 상기 제
1제의 표면에 코팅되는 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 코팅정제인 시간차 용 출이 가능하도톡 방출성이 조절된 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 디히드로피리딘계 칼슘 길항제를 활성성분으로 하며 삼투압 에 의해 약물을 방출하는 내핵을 구성하는 지연방출성 구획과， 스타틴계 지질저하 제를 활성성분으로 하며， 상기 내핵의 외층을 구성하는 선방출성 구획을 포함하여 이투어진 이중층의 단일정인 시간차 용출이 가능하도록 방출성이 조절된 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성성분으로 스타틴계 지질저하제 , 그의 이성 질체， 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 , 및 약리학적 활성성 분으로 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제， 그의 이성질체 , 또는 그의 약제학적으 로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한 다 .
본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적으로 분리 되거나 구획되어 두 성분간의 상이한 방출속도를 얻을 수 있도록함으로써 , 기존 단 일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제 공한다.
본 발명의 제제는 스타틴계 지질저하제를 일차로 용출시켜 소장에서 먼저 흡 수되도톡 하는 선방출성 구획 및 디히드로피리딘계 칼슘길항제는 스타틴계 지질저 하제 보다 2시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 하는 지연방출성 구획 을 포함하는 약제학적 제제이다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴 , 이의 이성질체 또는 이의 약 제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 , 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 , 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연 방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제 (이하 '심바스타틴 /암로디핀 제제 ' 라 함)를 제공한다 .
또한, 본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴， 이의 이성질체 또 는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 , 및 약리학적 활 성성분으로 암로디핀， 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포 함하는 지연방출성 구획을 포함하는' 약제학적 제제 (이하 '아토르바스타틴 /암로디핀 제제 ' 라 함)를 제공한다.
또한 , 본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴， 이의 이성질체 또 는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획， 및 약리학적 활 성성분으로 니페디핀， 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포 함하는 지연방출성 구획올 포함하는 약제학적 제제 (이하 '아토르바스타틴 /니페디핀 제제 '라 함)를 제공한다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성성분으로 피타바스타틴， 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획， 및 약리학적 활성성 분으로 암로디핀， 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하 는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제 (이하 '피타바스타틴 /암로디핀 제제 ' 라 함)를 제공한다.
또한 , 본 발명은 약리학적 활성성분으로 로슈바스타틴 , 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 , 및 약리학적 활성성 분으로 암로디핀 , 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하 는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제 (이하 '로슈바스타틴 /암로디핀 제제 ' 라 함)를 제공한다.
또한， 본 발명은 지방출성 구획의 약리학적 활성성분 및 선방출성 구획의 약 리학적 활성성분이 각각 베니디핀 및 피타바스타틴 , 니모디핀 및 프라바스타틴， 니 발디핀 및 피타바스타틴 , 나솔디핀 및 로바스타틴， 니카르디핀 및 로수바스타틴， 니트렌디핀 및 프라바스타틴 , 니페디핀 및 플루바스타틴 , 라시디핀 및 심바스타틴， 레르카니디핀 및 심바스타틴 , 마니디핀 및 로바스타틴 , 바니디핀 및 로바스타틴， 실니디핀 및 프라바스타틴 , 암로디핀 및 로바스타틴 , 이스라디핀 및 플루바스타틴 , 아젤니디핀 및 심바스타틴 또는 펠로디핀 및 아토르바스타틴인 약제학적 제제를 제 공한다.
본 발명은 또한 제제 중 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제의 방출이 , 스타 틴계 지질저하제 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되는 , 바람 직하게는 스타틴계 지질저하제 방출 약 2시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완 료되는 약제학적 제제를 제공한다.
상기 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제 증 니페디핀을 활성성분으로 포함 하는 제제는 니페디핀의 방출이 층분히 지연되어 약 1~8시간이 지난 후 용출이 개 시되도톡 조절되고， 바람직하게는 아토르바스타틴은 1시간 이내에 약물의 90%이상 용출되고 , 니페디핀은 방출이 층분히 지연되어 경구 투여 후 약 2~6 시간이 지난 후 용출이 개시되도록 조절된다.
예를 들어， 본 발명의 심바스타틴 /암로디핀 제제， 또는 피타바스타틴 /암로디 핀 제제 중 암로디핀의 방출은， 각 스타틴계 지질저하제 방출 약 1시간 이후에 개 시되고 약 8시간 이전에 완료되거나, 바람직하게는 약 2시간 이후에 개시되고 약 6 시간 이전에 완료되며 본 발명의 아토르바스타틴 /암로디핀 제제 중 암로디핀 방출 은 , 아토르바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이 전에 완료되거나, 바람직하게는 약 1시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료되고 로슈바스타틴 / 암로디핀 제제 중 암로디핀 방출은 로슈바스타틴 방출 약 1시간 이후에， 바람직하게 는 약 2시간 이후에 개시될 수 있다 .
본 발명의 약제학적 제제는 스타틴계 지질저하제의 방출 개시 후 , 디히드로 피리딘계 칼슴 채널 차단제 총량의 약 40% 이하 방출이 유지되는 시간이 약 2시간 이 내 , 바람직하게는 약 3시간 이내 , 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내인 제제를 제공하 여 , 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제의 약효를 일정 지연시간 경과 후 효과적으 로 발생할 수 있게 한다 . 예를 들어 심바스타틴 /암로디핀 제제 또는 아토르바스타 틴 /암로디핀 제제 , 심바스타틴 또는 아토르바스타틴의 방출 개시 후， 암로디핀 총 량의 약 40% 이하 방출이 유지되는 시간이 약 2시간 이내 , 바람직하게는 약 3시간 이 내 , 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내이며 피타바스타틴 /암로디핀 제제 또는 로슈바 스타틴 /암로디핀 제제는 암로디핀의 4시간까지의 용출를이 총량의 40%를， 바람직하 게는 30%를 넘지 않을 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 약제학적 제제는, 스타틴계 지질저하제가 먼저 방 출되어 1시간 이내에 80%, 바람직하게는 90% 이상이 용출 완료되고 디히드로피리딘 계 칼슘 채널 차단제는 약 2시간 이후에 용출이 개시되어， 약 4시간 이내에 총량의 40%, 바람직하게는 약 30%이내로 방출되는 제제이다. 예를 들어， 심바스타틴 /암로 디핀 제제 , 아토르바스타틴 /암로디핀 제제 , 아토르바스타틴 /니페디핀 제제， 또는 피타바스타틴 /암로디핀 제제에서 각 스타틴계 지질저하제는 1시간 이내 80% 이상 이 , 바람직하게는 90% 이상이 용출되고 암로디핀 또는 니페디핀은 은 2시간 이후에 용출이 개시 되며 , 4시간까지의 용출률이 40%를， 바람직하게는 309b를 넘지 않는 수 준으로 방출되도록 조절된다. 또한 로슈바스타틴 /암로디핀 제제에서 로슈바스타틴 은 30분 이내, 바람직하게는 15분 이내에 80% 이상이 방출되고, 암로디핀은 방출이 층분히 지연되어 경구 투여 후 총 4시간 이내에 40%이하로, 바람직하게는 30% 이하 로 방출된 약제학적 제제를 제공한다. 또한， 아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어 서는 아토르바스타틴이 1시간 이내 80% 이상이 용출되고, 니페디핀은 방출이 층분 히 지연되어 약 1~8시간이 지난 후 용출이 개시되도록 조절되고, 바람직하게는 아 토르바스타틴은 1시간 이내에 90%이상 용출되고, 니페디핀은 방출이 층분히 지연되 어 경구투여 후 약 2~6 시간이 지난후 용출이 개시되도록조절될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회, 저녁 5시 내지 11시 사이에 복용되는 경우， 가장유효한효과를 발휘한다.
또한 상기 제시된 선방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.
본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같 다.
1. 선 (先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 스타틴계 지질저하제 또는 그의 약제학적으 로 허용가능한 염을 포함하며， 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추 가로 포함할수 있다.
본 발명의 스타틴계 지질저하제는심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴， 피타바 스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 등을 들 수 있으며 , 그의 광학 이성질체를 포함하는 이성질체， 라세미체 등을 모두 포함한다. 예를 돌어, 아토르 바스타틴의 이성질체에는 (R,R) 이성질체， (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S.R )이성질체와 이들의 라세미체를， 로슈바스타틴의 이성질체에는 (R,R)이성질 체， (R,S)이성질체, (S.R)이성질체 또는 (S,S)이성질체와 같은 광학 이성질체를 들 수 있다. 선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 스타틴계 지질저하제로 약 1 ― 약 160 mg, 바람직하기로는 약 2 ~ 약 80 mg 포함될 수 있다. 예를 들어 , 심바스타틴은 약 1 ~ 약 160 mg, 바람직하기로는 약 2 " 약 80 mg이 아토르바스타틴은 약 1 ~ 160 rag, 바람직하기로는 5 ~ 160 mg, 보다 바람직하기로는 10 ~ 80 mg이 피타바스타 틴은 약 1 ~ 20mg이 로슈바스타틴은 l~160mg, 바람직하기로는 5 ~ 80 mg이 포함될 수 있다.
선방출성 구획 중 스타틴계 지질저하제는 방출개시 후 1시간 이내에， 바람직하게는
30분 이내에 보다 바람직하게는 15분 이내에 단위제제 중 스타틴계 지질저하제 총 량의 약 80% 이상이 , 바람직하게는 약 90 % 이상이 방출되어， 약효를 신속하게 나 타낼 수 있다. 예를 들어， 심바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내에 총량의 약 80% 이상이 , 바람직하게는 약 90 % 이상이 아토르바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내에 총량의 약 80% 이상, 바람직하게는 90¾ 이상이 피타바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내 , 바람직하게는 30분 이내 , 보다 바람직하게는 15 분 이내에 총량의 약 80 % 이상이 로슈바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내 , 바람직하게는 30분 이내， 보다 바 람직하게는 15분 이내에 총량의 약 80% 이상이 방출될 수 있다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 회석제 , 결합제， 붕해제， 윤활제， 안정화제 , pH 조절제 , 용해보조제， 착색제 , 향료 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다. 이의 함량은스타틴계 지 질저하제 100 중량부에 대하여 100 ~ 30,000 중량부가 바람직하며， 더욱 바람직하게 는 100~ 20,000 중량부이다. 예를 들어 , 심바스타틴 /암로디핀 제제에서는심바스타틴 100 중량부에 대하여 100 ~ 30,000 중량부, 바람직하게는 100~ 20,000 중량부이며 아토르바스타틴 /암로디핀 제제 , 피타바스타틴 /암로디핀 제제， 또는 아토르바스타틴 /니페디핀 제제에서는 각 스타틴계 지질저하제 1증량부에 대하여 1~100증량부 , 바 람직하게는 1~30증량부이며 로슈바스타틴 /암로디핀 제제에서는 로슈바스타틴 1중 량부에 대하여 0.01-100 중량부를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 전분, 미세결정성셀를로오스, 유당, 포도당, 만니를, 알기네이트 , 알칼리토금속류염 , 클레이， 폴리에틸렌글리콜 , 디칼슴포스페이트 , 또는 이들의 흔 합물 등을 사용할 수 있다. 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀를로오스 , 고분산성 실리카, 만니를, 자당, 유 당, 폴리에틸렌글리콜， 폴리비닐피를리돈 , 히드톡시프로필메틸셀를로오스， 히드록 시프로필셀를로오스 , 천연검 , 합성검， 코포비돈 , 젤라틴 , 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있다.
상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨， 옥수수전분， 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등 의 전분 또는 변성전분 벤토나이트， 몬모릴로나이트 , 또는 비검 (veegum) 등의 클레 이 미세결정성셀를로오스 , 히드록시프로필셀를로오스 또는 카르복시메틸셀를로오스 등의 샐를로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스 (croscarmel lose)나트륨 등의 가교 샐를로오스류 구아검 , 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피를리돈 (crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨， 시트르산 등의 비등성 제제 , 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 윤활제는 탈크， 스테아린산, 스테아르산 마그네슴 , 스테아린산 칼슘 등， 라우 릴설페이트나트륨 , 수소화식물성오일 , 나트륨벤조에이트， 나트륨스테아릴푸마레이 트 , 글리세릴 베헤네이트， 글리세릴 모노레이트 , 글리세릴모노스테아레이트， 글리 세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
상기 안정화제는 알칼리금속의 염 , 알칼리토금속의 염， 또는 이들의 흔합물인 알칼 리화제를 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 탄산칼슘， 탄산나트륨, 탄산수소나트륨， 산화마그네슘, 탄산마그네슘， 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며 ᅳ 아스코르빈산ᅳ 구연산, 부틸레이티드히드톡시 아니솔, 부틸레이티드히드톡시 를루엔， 토코페를 유 도체를 사용할 수도 있다.
상기 pH 조절제는 초산, 아디프산 아스코르브산, 사과산, 숙신산， 주석산, 푸마르 산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슴， 암모니아수 , 메글루민와 같은 염기 성화제 등을 사용할 수 있다.
상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨 , 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비 탄 지방산 에스테류 , 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제 , 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능 한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며 , 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화 할 수 있다. 2. 지연방출성 구획 본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 암로디핀, 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (2—1)방출제어 물질 및 /또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따 라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의 한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 스타틴계 지질저하제를 포함하는 제제 와 동시에 복용될 수도 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제， 그의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을포함한다.
디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 사이토크름 P450계 효소의 저해를 받는 성분 을 선택 사용할 수 있으며, 예를 들면, 암로디핀, 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디 핀， 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀， 이스라디핀, 마니디핀， 니카르디핀, 니페디핀， 니모디핀, 닐바디핀， 니술로디핀，ᅳ니트렌디핀, 아젤니디핀 등이 있으나, 이들이 종 류에 한정하지 아니하고 상기 제시된 바와 같이 사이토크름 P450 계 효소의 저해를 받는 디히드로피리딘계 칼슘길항제 중에서 선택 사용가능하다. 바람직하기로는 암 로디핀, 니페디핀 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있으며， 암로디 핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 구체적으로 암로디핀의 말레인산 염 및 암로디 핀의 베실산염을 들수 있다.
지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제로 1일 성인 (체중 65 ~ 75 kg의 성인 남자) 기준, 단위제제 중 약 1 〜 약 400 mg, 바 람직하기로는 약 2 ~ 약 120 mg 포함될 수 있다. 그 증 암로디핀은 약 1 ~ 약 40mg, 바람직하게는 약 2 ~약20 이， 니페디핀은 1일 약 1 ~ 약 90mg을포함할수 있다. 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 스타틴계 지질저하제의 방출 개시 후, 단위 제제 증 총량의 약 40% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게 는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내이며, 그 결과 약효 발생시간 을 지연시킨다. 예를 들어, 심바스타틴 /암로디핀 제제 또는 아토르바스타틴 /니페디 핀 제제는 암로디핀 또는 니페디핀 총량의 약 40% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내 , 바람직하게는 약 3시간 이내 , 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내 아 토르바스타틴 /암로디핀 제제는 암로디핀 총량의 20% 이하가 방출에 도달하는 시간 이 약 2시간 이내 , 바람직하게는 약 3시간 이내 , 더욱 바람직하게는 약 4시간이며 피 타바스타틴 /암로디핀 제제는 4시간까지 제제 중 암로디핀 총량의 40% 이하로 , 바람 직하게는 30% 이하로 방출되며 , 로슈바스타틴 /암로디핀 제제는 3시간 까지 암로디 핀 총량의 30% 이하가, 바람직하게는 20%이하가 방출될 수 있다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 증합체， 소수성 화합물 , 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 증에서 선택된 1종 이상의 방출제 어물질을 포함한다. 상기 방출제어 물질은 디히드로피리딘계 칼슘길항제 100 중량 부에 대하여 10 〜 3,000 증량부 사용 가능한데 , 사용량이 상기 범위 미만이면 층 분한 지 연방출성을 얻을 수 없고， 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지나 치게 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에서 상기 방출제어물질은 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 흔합물을 포함하거나, 수불용성 중합체를 포함하며， 암로디핀 1중량부에 대하여， 0.1 ~ 100 중량부를 포함한다.
아토르바스타틴 /암로디핀 제제에서 상기 방출제어물질은 암로디핀 1증량부에 대하 여， 0.05~100 중량부， 바람직하게는 0.05 - 30 중량부를 포함될 수 있으며 바람직 하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 흔합물일 수 있고, 상기 장용성 고분자 및 친수성 고분자 흔합물은 각각 암로디핀 1중량부에 대하여 각각 0.5~10중량부 및 0.5~20중량부로 포함될 수 있다
피타바스타틴 /암로디핀 제제에서 상기 방출제어물질은 암로디핀 1 증량부에 대하여 0.05-100 중량부로 사용가능하고， 바람직하게는 수불용성 중합체 및 중합체 및 친 수성 고분자를 포함하며 로슈바스타린 /암로디핀 제제에서 상기 방출제어물질은 암 로디핀 1 중량부에 대하여 0.05-100 중량부 사용가능하고， 바람직하게는 수불용성 중합체 및 친수성 고분자 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함하며 아토 르바스타틴 /니페디핀 제제에서 상기 방출제어물질은 니페디핀 100 중량부에 대하여 5 내지 300 중량부로 사용가능하고， 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자 를 포함할 수 있다. 본 발명의 지연방출성 구획에세 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불 용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀를로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공증합체， 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 흔합물로 이루어 진 군에서 선택된 것이다. 여기서, 장용성 셀를로오스 유도체는 히드록시프로필메 릴셀를로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트， 히 드톡시메틸에틸셀를로오스프탈레이트, 셀를로오스아세테이트프탈레이트， 셀를로오 스아세테이트숙시네이트， 셀를로오스아세테이트말레이트， 셀를로오스벤조에이트프 탈레이트,. 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀를로오스프탈레이트， 카르 복시메틸에틸셀롤로오스， 에틸히드록시에틸셀를로오스프탈레이트， 메틸히드록시에 틸셀를로오스 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체， 아크릴산 메틸메타크릴산 공중합체， 아크릴산부틸 -스티렌-아크릴산 공증합체 , 메타크릴산-메 타크릴산메틸 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사， 록일), 메타 크릴산 ·아크릴산에틸공중합체 (예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일)， 아크 릴산메틸-메타크릴산―아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1종 이상 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌ᅳ말레인산모노에스테를 공중합체， 비닐메 틸에테르-말레인산 무수물 공중합체， 에틸렌ᅳ말레인산 무수물 공중합체， 비닐부틸 에테르-말레인산 무수물 공중합체， 아크릴로니트릴—크릴산메틸 ·말레인산 무수물 공증합체， 아크릴산부틸 -스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 흔합물 중에 서 선택된 1종 이상 장용성 플리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐 아세탈프탈레이트， 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이 트 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에서 바람직한 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈 레이트, 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트, 쉘락， 셀를로오스아세테이트프 탈레이트, 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리 (메타크릴.레이트, 메틸메타크 릴레이트)공증합체 및 폴리 (메타크릴레이트， 에틸아크릴레이트)공증합체 중에서 선 택된 1 종 이상일 수 있으며 암로디핀 1 중량부 대비 0.1—20 중량부, 바람직하게는 0.5-10 중량부로 포함될 수 있다.
아토르바스타틴 /암로디핀 제제에서 바람직한 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸 셀를로오스프탈레이트 , 아크릴산메틸-아크릴산 공증합체 , 메타크릴산-메타크릴산메 틸 공중합체 , 폴리비닐알콜프탈레이트 , 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트를 사용하 며 , 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 , 아크릴산메틸-아 크릴산 공증합체 , 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며 암로디핀 1증량부 대비 0.1-20 증량부 , 바람직하게는 0.5~10 중량부로 포함될 수 있다.
피타바스타틴 /암로디핀 제제에서 바람직한 장용성 고분자는 아크릴산계 공증합체를 들 수있으며 바람직하게는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 (제품명 , 아크릴-이 즈)를 사용할 수 있고 , 활성성분인 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1~20 중량부 , 바람 직하게는 0.5~ L0 증량부로 포함될 수 있다.
로슈바스타틴 /암로디핀 제제에서 바람직한 장용성 고분자는 아크릴산메틸메타크릴 산 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀를로소스프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상 이며 암로디핀 대비 0.1~20 중량부 , 바람직하게는 0.5~10 증량부로 포함될 수 있으 며 , 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20 증량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연 되는 문제점이 있다.
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에서 바람직하게는 장용성 셀를로오스 유도체， 장용 성 아크릴산계 공중합체 , 장용성 폴리비닐 유도체가 사용가능하며， 보다 바람직하 게는 히드록시프로필메틸샐를로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸샐를로오스아세 테이트숙시네이트， 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체를 사용할 수 있으며 니페디 핀 100증량부에 대해 5 내지 150 중량부, 바람직하게는 10 내지 50 중량부로 포함 될 수 있다.
상기 제제들에서 장용성 고분자가 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 pH 5 미 만에서 쉽게 용해되는 문제점 이 있고 , 각 상한 초과로 포함되는 경우에는 불필요하 게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. 본 발명의 지연방출성 구획에서 , 수불용성 증합체는 약물의 방출을 제어하는 약제 학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 중합체를 말하며 예컨대， 폴리비닐 아세 테이트， 폴리메타크릴레이트 공중합체 , 플리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이 트) 공중합체 , 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메 타크릴레이트)공중합체， 에틸셀를로오스， 셀를로오스 에스테르 , 셀를로오스 에테 르 , 샐를로오스 아실레이트 , 셀를로오스 디아실레이트 , 셀를로오스 트리아실레이 트， 셀를로오스 아세테이트 , 샐를로오스 디아세테이트 , 셀를로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 수불용성 증합체는 바람직하게는 폴리비닐 아 세테이트 , 폴리메타크릴레이트 공중합체， 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레 이트) 공중합체 , 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트)공중합체， 에틸셀를로오스， 셀롤로오스 아세테이트를 , 보다 바람직 하게는 폴리비닐 아세테이트， 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트-트리메 틸아미노에틸메타크릴레이트 )공증합체， 폴리메타크릴레이트 공증합체， 폴리 (에틸아 크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중합체등을 사용할 수 있으며 암로디핀 1중량 부 대비 0.1~30 중량부 , 바람직하게는 0.5~20 증량부로 포함될 수 있다.
아토르바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 수불용성 중합체는 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트， 유드라짓 RS P0, 에틸샐를로오스, 셀를로오스아세테이트를 사용하며 , 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트， 유드라짓 RS P0, 에틸샐를로오스를 사용할 수 있고 , 활성성분인 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1-30 중량부 , 바람직하게는 0.5-20 증량부로 포함될 수 있다.
피타바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 수불용성 중합체는 바람직하게는 아크릴산계 공중합체를, 보다 바람직하게는 유드라짓 RS30D를 사용할 수 있으며 암로디핀 1중 량부에 대해 0.1~30 중량부， 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있다 .
로슈바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트 (콜 리코트 SR30D) , 셀를로오스아세테이트 및 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레 이트 -트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 (유드라짓 RS30D) 증에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며， 암로디핀 대비 0.1~30 증량부 , 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있다 .
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서 수불용성 중합체는 바람직하게는 아크릴산 공중합체를 사용하며 , 보다 바람직하게는 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레 이트 -트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 (유드라짓 RS30D 및 유드라짓 LR30D와 흔합물)을 사용하며 니페디핀 100 중량부에 대해 5 내지 200 중량부 , 바람 직하게는 10 내지 100중량부로 포함될 수 있다. 상기 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트 -트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체는 니페디핀 100중량부 에 대해 20 내지 100 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 제제들에서 수블용성 중합체가 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 약물의 방출이제어되지 않는 문제점이 있고, 각 상한 초과로 포함되는 경우에는 불필요하 게 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. 본 발명의 지연방출성 구획에서， 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학 적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코을류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 흔합물로 이루어진 군 에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리 세릴 팔미토스테아레이트 글리세릴 스테아레이트， 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔 미테이트, 글리세릴 모노 을레이트, 스테아린산 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1 종 이상; 지방산 알코을류는 세토스테아릴 알코을, 세틸알코을, 스테아릴알코을 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁 스, 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카을린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트， 비검 및 이돌의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상을사용할수 있다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서, 소수성 화합물은 바람직하게는 지방산 에스테 르류， 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트 를， 보다 바람직하게는 글리세릴 스테아레이트， 글리세릴 비해네이트를 사용할 수 있으며 암로디핀 1중량부 대비 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 증량부로 포함 될 수 있다.
아토르바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서, 소수성 화합물은 바람직하게는 지방산 에 스테르류， 지방산 알코을류, 왁스류, 무기물질을 사용하며, 보다 바람직하게는 지 방산 에스테르류， 지방산 알코올류를 사용할 수 있으며， 암로디핀 1중량부 대비 0.1-20 중량부, 바람직하게는 0.5~10증량부로 포함될 수 있다.
피타바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 소수성 화합물은 바람직하게는 지방산 에스 테르류를 사용하며, 보다 바람직하게는 글리세릴 스테아레이트를 사용할 수 있으며 암로디핀 1 중량부에 대해 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5 10 중량부로 포함될 수 있다.
로수바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서, 소수성 화합물은 암로디핀 대비 0.1~20 중 량부, 바람직하게는 0.5~10중량부 포함될 수 있다.
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서, 소수성 화합물은 바람직하게는 지방산 에 스테르류를 , 보다 바람직하게는 글리세릴 스테아레이트를 사용할 수 있으며 , 니페 디핀 100 중량부에 대해 5 내지 300 중량부， 바람직하게는 15 내지 100 중량부로 포함될 수 있다. 상기 제제들에서 소수성 화합물이 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 약물의 방출이제어되지 않는 문제점이 있고, 각 상한 초과로 포함되는 경우에는 불필요하 게 과도하게 용출이 지연되는문제점이 있다. 본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능 한 물에 용해되는 고분자 물질을 당류, 셀를로오스 유도체 검류, 단백질류, 폴리 비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체， 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중 합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린， 폴리덱스트린， 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염， 플리갈락투론산， 자일란, 아라비노자일 란， 아라비노갈락탄， 전분, 히드특시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴등을 선 택 사용할 수 있고， 셀를로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀를로오스, 히드록 시프로필샐를로오스， 히드록시메틸셀롤로오스， 히드록시에틸셀를로오스, 메틸셀를 로오스， 카르복시메틸셀를로오스 나트륨， 히드록시프로필 메틸셀를로오스 아세테이 트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀를로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검 류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 , 잔탄검 등을 선택 사용할수 있으며， 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제 인 등을 선택 사용할수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코을, 폴리비닐 피 를리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며 플 리메타크릴레이트 공증합체로서 폴리 (부틸 메타크릴레이트， (2-디메틸아미노에틸)메 타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산 -메틸메타크릴레이 트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 등올 선택하여 사용할 수 있으며， 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌글리콜， 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를사용할수 있다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 전분， 히 드록시프로필메틸셀를로오스, 히드록시프로필셀를로오스, 카르복시메틸셀를로오스 나트륨, 잔탄검, 폴리비닐 알코을 또는 카보머를 사용할 수 있으며 암로디핀 1증량 부 대비 0.05~30중량부， 바람직하게는 0.5~20중량부로 포함될 수 있다. 아토르바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 셀를 로오스 유도체 , 폴리비닐유도체 , 카르복시비닐폴리머 , 폴리에틸렌 유도체를 사용하 며 , 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀를로오스 , 히드록시프로필메틸셀를로 오스아세테이트 숙시네이트 , 폴리비닐피를리돈， 카보머， 폴리에틸렌 욱사이드를 사 용할 수 있으며 암로디핀 1중량부 대비 0.05 30 중량부 , 바람직하게는 0.5~20중량 부로 포함될 수 있다.
피타바스타틴 /암로디핀 제제에 있어세 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 카르복 시비닐폴리머를 , 보다 바람직하게는 카보머를 사용할 수 있으며 , 암로디핀 1 중량 부에 대해 0.05~30 중량부， 바람직하게는 0.5~20증량부로 포함될 수 있다 .
로슈바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 히드록 시프로필샐를로오스 및 /또는 폴리메타크릴레이트 공증합체를 , 보다 바람직하게는 폴리 (메타크릴산-메틸메타크릴레이트)를 사용할 수 있으며 암로디핀 1중량부에 대 하여 0.05~30 증량부 , 바람직하게는 0.5~20중량부로 포함될 수 있다.
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서 , 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 셀를 로오스 유도체， 카르복시비닐폴리머를 , 보다 바람직하게는 히드톡시프로필메틸샐를 로오스， 히드톡시프로필셀를로오스， 카보머를 사용할 수 있으며 니페디핀 100 중량 부에 대해 5 내지 200 중량부 , 바람직하게는 10 내지 100 중량부로 포함될 수 있 다.
상기 제제들에서 친수성 고분자가 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 약물의 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고 , 각 상한 초과로 포함되는 경우에는 과도 하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. 심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테이 트, 풀리메타크릴레이트 공증합체 , 폴리 (에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 , 카르복시비닐 폴리머， 에틸셀를로오 스， 셀를로오스 아세테이트， 카르복시메틸셀를로오스 나트륨， 폴리에틸렌 옥사이 드, 히드록시프로필메틸샐를로오스 , 히드록시프로필셀를로오스, 및 히드톡시프로필 메틸셀를로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것 ; 또는 카르 복시비닐폴리머 , 히드록시프로필메틸셀를로오스, 및 히드록시프로팔메틸셀를로오스 프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것 ; 또는 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀를로오스를 포함하는 것일 수 있다. 아토르바스타린 /암로디핀 제제에 있어서， 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테 이트 , 폴리메타크릴레이트 공중합체， 카르복시비닐 폴리머 , 히드록시프로필메틸썰 를로오스 , 히드톡시프로필샐를로오스 , 샐를로오스 아세테이트 , 에틸셀를로오스 , 풀 리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트로 구성된 군으로부 터 선택된 1종 이상의 것 카르복시비닐폴리머， 폴리메타크릴레이트 공중합체 및 히 드록시프로필메틸셀흘로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것 또는 카르 복시비닐플리머 및 히드록시프로필메틸셀를로오스의 흔합물을 들 수 있다 .
피타바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필씰 를로오스, 히드록시프로필 메틸셀를로오스, 히드톡시프로필메틸셀를로오스프탈레이 트， 셀를로오스아세테이트， 폴리비닐아세테이트， 폴리메타크릴레이트공증합체 , 에 틸셀를로오스， 폴리 (메타크¾레이트 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 아크릴산메틸 메타크릴산 공증합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것 , 또는 히드특 시프로필셀를로오스, 셀를로오스아세테이트 , 에틸셀를로오스， 폴리 (메타크¾레이트 메틸메타크릴레이트)공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
로슈바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필셀 를로오스 , 히드록시프로필메틸셀를로오스 , 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이 트 , 샐를로오스아세티에트， 폴리비닐아세테이트， 풀리메타크릴레이트공중합체 , 에 틸셀를로오스 , 폴리 (메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공중합체， 및 아크릴산메 틸메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 것 , ：또는 히드톡시 프로필셀를로오스， 셸를로오스아세테이트， 에틸샐를로오스 , 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크리레이트)공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 것이다.
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서 , 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필 메틸셀를로오스프탈레이트， 히드록시프로필메틸셀를로오스아세테이트숙시네이트 , 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체 , 플리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트- 트리메틸아미노에틸메타크 ¾레이트)공증합체 , 글리세릴 스테아레이트, 히드록시프 로필메틸셀를로오스 , 히드록시프로필셀를로오스 , 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며， 특히 바람직하게는 방출제어물질은 히드특시프로필메틸샐를 로오스프탈레이트 , 히드록시프로필메틸셀를로오스아세테이트 숙시네이트 또는 메타 크릴산 -메타크릴산메틸공중합체로부터 선택되는 하나 이상의 장용성 고분자 및 히 드톡시프로필메틸셀를로오스 , 히드록시프로필셀롤로오스, 또는 카보머로부터 선택 되는 친수성 고분자를 포함한다 . (2-2) 삼투압조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다. 본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네 슘, 염화나트륨, 염화칼륨， 인산나트륨, 인산칼륨 초산암모늄, 염화리튬, 황산칼 륨, 황산나트륨, 황산리튬， 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택 된 1종 이상을 들 수 있다. 바람직하게는 염화나트륨， 염화칼륨, 인산나트륨, 인산 칼콤을사용할 수 있다.
심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서, 삼투압 조절제는 암로디핀 1 중량부에 대해서 0.01 증량부 ~ 10 중량부， 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 5 증량부로 아토르바스타틴 / 암로디핀 제제, 피타바스타틴 /암로디핀 제제 또는 로슈바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서는 암로디핀 1중량부 대비 0.05~30 중량부， 바람직하게는 0.1-20중량부로 아 토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서는 니페디핀 100중량부에 대해 5 내지 150 중 량부, 바람직하게는 10내지 100중량부로포함될 수 있다.
상기 제제들에서 삼투압 조절제가 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 각 상한 초과로 포함되는 경우에는 불필요하게 제제 총증량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있 다. 본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코 팅기제로서, 약학적 제제의 코팅충에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성 분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수볼 용성 중합체를 사용할 수 도 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴 리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 플리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체， 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메 틸아미노에틸메타크릴레이트)공증합체, 에틸샐를로오스, 셀를로오스 에스테르, 셀 를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레이트, 셀롤로오스 디아실레이트, 셀를로오스 트리아실레이트, 셀를로오스 아세테이트ᅳ 셀를로오스 디아세테이트, 셀를로오스 트 리아세테이트 , 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있 다 .
심바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 반투과성막 코팅기제는 바람직하게는 셀를로 오스 아세테이트， 풀리비닐 아세테이트 셀를로오스 아세테이트 , 에틸셀를로오스 , 폴리메타크릴레이트 공증합체를 사용할 수 있으며 암로디핀 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 증량부 , 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있다.
아토르바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서， 반투과성막 코팅기제는 바람직하게는 플 리 (에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공 중합체， 샐를로오스 에스테르 , 에틸셀를로오스， 셀를로오스 아세테이트를 사용할 수 있으며 암로디핀 1중량부 대비 0.5-20 증량부 , 바람직하게는 1~10증량부로 포함 될 수 있다 .
피타바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 반투과성막 코팅기제는 바람직하게는 셀를 로오스 아세테이트를 사용할 수 있으며 1증량부에 대해 0. 1 내지 20 증량부 , 바람 직하게는 1 내지 10중량부로 포함될 수 있다.
로슈바스타틴 /암로디핀 제제에 있어서 , 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부 에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부 , 바람직하게는 0.1 중량부 ~ 20 중량부로 포함 될 수 있다.
아토르바스타틴 /니페디핀 제제에 있어서 , 반투과성막 코팅기제는 바람직하게는 셀 를로오스 아세테이트를 사용할 수 있으며 니페디핀 100중량부에 대해 5 내지 2000 중량부， 바람직하게는 10 내지 500중량부로 포함될 수 있다.
상기 제제들에서 반투과성막 코팅기제가 각 하한의 미만으로 포함되는 경우에는 층 분한 지연시간을 갖기 어려운 등 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고 , 각 상 한 초과로 포함되는 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 과도하게 (예 : 9시간 이상 등) 용출이 지연되는 문제점이 있다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가 능한 (2-1) 또는 (2-2)의 물질로 언급한 것 이외의 희석제， 결합제， 붕해제， 윤활 제 , pH 조절제 , 소포제， 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출 성의 성격을 벗어나지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다. 예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀롤로오스, 유당， 포도당, 만니를, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜， 디칼슘포스페이트， 또는 이들의 혼 합물 등을 사용할 수 있으며 결합제로 전분， 미결정셀를로오스， 고분산성 실리카, 만니를， 자당, 유당， 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피를리돈， 히드록시프로필메틸셀 를로오스, 히드록시프로필샐를로오스 , 천연검， 합성검 코포비돈， 포비돈, 젤라틴 , 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트， 또는 비검 (veegum) 등의 클레이 미결정셀를로오스, 히드록시프로필셀를로오스 또는 카르복시메틸셀를로오스 등의 셀를로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 둥의 알긴류 크로스카맬로스 (croscarmellose)나트륨 등의 가교 씰를로오스류 구아검， 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈 (crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제， 또는 이들의 흔합물을사용할수 있다.
윤활제로 탈 H, 스테아린산， 스테아린산 마그네슘， 스테아린산 칼슴 등, 라우릴황 산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스 테아릴푸마레이트， 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테 아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있 다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아 스코르브산， 사과산, 숙신산， 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘， 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을사용할수 있다.
본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 을레일 알코올， 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨， 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나 트륨등을사용할 수 있다.
이외에도 착색제， 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가 능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기 한 첨가제는 선택에 의하여 통상범위의 용량을 함유하여 제제화할수 있다. 또한 본 발명의 지연방출제제에서 , 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제 수， 에탄을, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 정제수 또는 에탄을 을 사용할 수 있다 .
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서 , 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며， 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다. 본 발명의 지연방출성 구획은 디히드로피리딘계 칼슴길항제와, 시간차 제어 물질 및 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제의 혼합， 제립 혹은 코팅 방법에 의해 얻 어진 입자 또는 과립으로 이루어진다 .
본 발명의 선방출성 구획은 스타틴계 지질저하제를 약제학적으로 허용되는 첨가제 와 함께 흔합, 연합 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과 정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조할 수 있다. 스타틴계 지질저하제 혼 합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 흔합하여 조성물을 얻을 수 있고 , 유동 성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정 립하여 과립화하여 조성물을 얻을 수 있으 며 , 이렇게 선방출성 구획으로 구성할 수 있다.
본 발명은 다음과 같이 단일 정제로 타정하여 선방출형 스타틴계 지질저하제 연속 상 내에 지연방출성 디히드로피리딘계 칼슴길항제 불연속상이 위치하는 2상 매트릭 스 정제 , 다층정제 유핵정제와 같은 단일 정제의 제조방법 및 투여 방법으로 실시 가 가능하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평 행한 2증정 흑은 3증정으로 타정하여 각 층에 따른 선방출과 지연 방출이 가능한 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.
또한, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합 및 타정하 여 이를 핵정으로 하거나, 지연방출성을 나타내도톡 약제학적인 코팅을 시행한 후 , 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적 인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 내핵으로 지연방출성을 갖고 상기 내핵의 표면을 속방층이 둘러싼 형 태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.
또한, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합 및 타정하 거나, 지연방출성을 나타내도톡 약제학적인 코팅을 시행한 후， 선방출성 구획을 구 성하는 약물층을 수용성의 특징을 나타내는 필름코팅용액에 용해 및 분산시킨 후 지연방출성 정제층의 외층에 코팅함으로써 경구투여용 정제를 얻을 수 있다.
또한， 디히드로피리딘계의 방출 제어를 위해 삼투성 물질을 정제의 내부에 함유하 게 하여 타정한 후， 반투과성 고분자로 정제의 표면을 코팅하여 이를 핵정으로 하 고 , 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 내핵으로 지연방출성 구획을 갖고 상기 내핵의 표면올 속방층이 둘러싼 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.
본 발명은 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 2상의 과립 , 선방출성 과립 또는 펠 렛과 지연방출성 정제 , 지연방출성 과립 또는 펠렛과 선방출성 정제 , 및 지연방출 성 정제와 선방출성 정제로 층전된 캡슐제의 제조방법 및 투여 방법으로 실시가 가 능하나, 이에 한정되는 것은 아니다
이하 , 본 발명을 구체적으로 설명하면 , 본 발명으로 상기 지연방출성 제 2제와 속방 성 계 1제를 구성하는 과립물을 필요에 따라 약제학적인 첨가제와 흔합하여 캡슬에 층전하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다.
또한, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물을 그대로 또는 정제로 타정한 후 지연방 출성을 나타내도록 코팅을 하고 , 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 타정하거나 코팅한 후 , 지연방출성 정제와 선방출성 정제를 캡술에 충전하여 시간차 방출이 가 능한 캡슬계를 얻을 수 있다.
또한 , ^연방출성 구획을 구성하는 과립물을 그대로 또는 정제로 타정한 후 지연방 출성을 나타내도록 코팅을 하고 , 선방출성 구획을 구성하는 분말, 과립 또는 펠렛 을 캡술에 층전하여 시간차 방출이 가능한 캡술제를 얻을 수 있다.
또한， 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 타정 및 필요시 코팅하여 정 제로 제조 후 , 지연방출성 구획을 구성하는 과립 및 펠렛을 캡술에 충전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다.
또한, 지연방출성 구획을 구성하는 과립 또는 펠렛과， 선방출성 구획을 구성하는 과립 또는 펠¾을 캡술에 층전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. 또한, 디히드로피리딘계 칼슴길항제의 방출 제어를 위해 삼투성 물질을 정제의 내 부에 함유하게 하여 타정한 후 , 반투과성 고분자로 정제의 표면을 코팅하여 이를 핵정으로 하고 , 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합한 뒤 캡슐에 층전하여 시간차 방출이 가능한 캡술제를 얻을 수 있다.
본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 과립물 펠¾ 또는 선방출성 정제층을 별도로 제조하고， 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 지연방출성 정제충을 호 일 , 블리스터 , 병 등에 같이 층전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조가 가능하 다. 본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며 , 예를 들어 나정 , 코팅정， 다층정 , 또는 유핵정 등의 정제 , 분말제 , 과립제， 또는 캡슐제 등으로 제 형화할 수 있다 .
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과， 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다 . 상기 제조된 지연방출성 구획과 선 방출성 구획을 이루는 조성물에 약제학적으로 허용가능한 첨가제들을 후흔합하여 타정하거나 혹은 캡술에 충전하여 경구 투여용 제제로 제조하여 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 제제일 수 있다. 본 발명의 약제학 적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획 이 균일하게 흔합된 후 타정하여 얻어 지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있으며 , 바람직하게는 상기 지연방출성 구획 은 입 (粒)상으로 제조된 것이다.
또한， 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제 의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅충으로 구성된 필름코팅 정 형 태일 수 있으며 , 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 심바스타틴이 먼 저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과 립물에 약제학적인 첨가제를 흔합하고， 다중 타정기를 사용하여 2중정 흑은 3중정 으로 타정하여 얻어진， 지연방출성 구획과 선방출성 구획 이 다층구조를 이루는 다 층정 형태일 수 있다 . 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵 의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형 태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며 , 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후， 반투과 성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구 성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 흔합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연 방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다. 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자 , 과립， 펠렛， 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자， 과립， 펠¾ , 또는 정제를 포함하는 캡술 제 형태일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및 /또는 선방출성 구획의 의부에 코팅층을 추가 로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및 /또는 선방출성 구획으로 이루어진 입 자, 과립 , 펠¾， 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다 . r 또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 , 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며 , 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과 립물， 펠렛 , 또는 정제를 제조하고 , 지연방출성 구획을 구성하는 과립물， 펠렛 또 는 정제를 별도로 제조하여， 흐일， 블리스터 , 병 둥에 같이 층전하여 동시에 복용 이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다 .
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만， 필요 에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜 , 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써 , 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다 .
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방 법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며， 유동층 코팅법 , 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며 , 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다. 코팅층은 피막제 , 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며 , 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸샐를로오스 , 히드록시프로필셀를로오스 등 과 같은 셀를로오스 유도체 , 당 유도체 , 폴리비닐 유도체 , 왁스류 , 지방류， 젤라 틴 , 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있고， 피막 보조제는 풀리에틸렌글리콜 , 에틸셀를로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크， 디에틸프탈레이트 , 또는 이들의 흔합물 등을 사용할 수 있다 . 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다. 본 발명은 또한 저녁투여용인 본 발명에 의한 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 하루에 한 번 특히 저녁시간 (17 ~ 23시 )에 복용함으로써， 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화할 수 있다. 일반적으로 고혈압, 고지혈증 환자의 치료에서 고려해야할 중요한 요소는 생체리듬이다. 일례로 간 내 에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지고 , 고혈압 질환자를 포함한 일반인 의 혈압은 밤과 새벽 사이에 하강하고 기상 후 오전 중에 혈압이 상승하기시작하여 일과시간 중 (활동 중)에 최고조에 이르게 된다. 이러한 사실을 감안할 때， 본 발명 의 제제를 저녁시간에 복용할 경우 선방출되는 심바스타틴이 간 효소가 활성화 되 는 시간대에 투여 되어 더 큰 지질 저하 효과를 보이고 지연방출되는 암로디핀에 의해 새벽 이후의 혈압이 효과적으로 강하되어 새벽부터 오전 시간에 혈압을 균등 하게 유지시켜 줄 수 있으므로 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하며 각각의 유 효 성분의 효과를 최대화할 수 있다 . 본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈 관계 질환 치료방법을 제공한다 .
상기 심혈관계 질환은 고혈압， 또는 당뇨병 , 비만증， 고지혈증, 관상 동맥 질환 둥 이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증등을 적용한다. 본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로， 일 예로
Chrontherpeut ics (2003 , Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리 를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며 , 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 암로디핀을 장용성 고분자， 수불용성 중합체 ᅳ 소수성 화합물， 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 흔합 , 연합, 건조, 제립 또는 코팅 , 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나， 암로디핀을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상 의 첨가제를 투여하여 흔합 , 연합, 건조， 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기 제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다. 제 2 단계는 심바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 흔합, 연합， 건조, 제립 혹은 코팅 , 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과림 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 흑은 정제를 약 제학적인 부형제와 흔합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이 다. 상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나 , 동시에 실시할 수 있다. 상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며 , 제 3단계의 제제 화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조 한다. 얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅 하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후 , 별도로 심바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코 팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조충을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다 층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅 하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면 을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다. [마] 랩슬제 (과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 층전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슬제 (펠렛)의 제조
(1) 암로디핀과 방출제어물질， 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물 , 유기용매， 또는 흔합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅 , 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물 , 유기용매 , 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅 , 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계 에서 얻은 정제와 흔합 후 캠술충진기로 캡슬에 충전하여 캡술제를 제조할 수 있 다.
(2) 심바스타틴과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물 , 유기용매 , 또는 흔합용 매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅 , 건조 후 상기 (1)의 암로디핀을 함유한 방출제어 펠¾과 흔합 후 캡슐층진기로 캡슬에 층전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 심바스타틴 함유 제제를 호일 , 블리스터 , 병 등에 같이 층전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조 할 수 있다. 상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 디히드로피리딘계 칼슴 채널 차 단제와 스타틴계 지질저하제를 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간 대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 등시에 복 용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고， 또한 약물 상호간의 대사 간섭 작용이 일어 나지 않아 이에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며 , 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절효과가 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다.
【유리한 효과】
심바스타틴으로 대표되는 스타틴계 지질저하제와， 암로디핀으로 대표되는 디 히드로피리딘계 칼슴길항제의 위장관내 용출 및 홉수 시간에 각각 차이를 두도록 할 경우 스타틴계 지 질저하제의 필요 이상의 혈증 농도 상승을 막고 축적 작용을 막아 그 부작용을 예방할 수 있을 것으로 판단하여 이들을 혈중 농도 상승을 막고 그 부작용을 예방할 수 있을 것임을 확인하였다. ,
상술한 바와 같이， 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학 (Xenobiot i cs)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 치료법 (Chronotherapeut ics) 을 제제화시킨 것으로서 , 동일한 효소인 사이토크롬 P 450계 효소에 영향을 주거나 또는 받는 성분인 디히드로피리딘계 칼슴길항제와 스타틴계 지질 저하제를 유효 활 성성분으로 복합하여 사용하면서 , 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있 도록 지연방출성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차 를 두고 송달 가능하므로， 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적 , 임상학적 , 과학적 및 경 제적으로 보다 유용한 약제학적 제제를 실현케 할 수 있다 .
또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간 의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 복합 제제를 한번에 복용할 수 있으므로 환자에 대 한 복약 지도 및 환자의 복약이 용이하다 .
또한， 본 발명의 스타틴계 지질저하제를 함유하는 선방출성 구획 , 및 디히드 로피리단계 칼슘 채널 차단제를 함유하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제 제는 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되 는 환자들의 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 서 약리학적 , 임상학적 , 과학적 및 경제적으로 각각의 약물의 단일 제제 및 단순 복합 제제보다 매우 유용하다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실시 예 1-1에 따라 제초된 암로디핀 /심바스타틴 유핵정제와 대조약 ( 조코 ： 심바스타틴 단일제 , 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나 타낸 그래프이다. · 도 2는 실시예 1-4, 10에 따라 제조된 암로디핀 /심바스타틴의 복합 제제와 대조약 (조코 ： 심바스타틴 단일제 , 노바스크 ： 암로디핀 단일제 )의 비교 용출의 곡 선을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시 예 1-11에 따라 제조된 암로디핀 /로바스타틴의 복합 제제와 대조 약 (메바코 ： 로바스타틴 단일제, 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선 을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1-13에 따라 제조된 암로디핀 /아토르바스타틴의 복합 제제와 대조약 (리피토 ： 아토르바스타틴 단일제, 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용 출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1-16에 따라 제조된 레르카니디핀 /심바스타틴의 복합 제제와 대조약 (조코 ： 심바스타틴 단일제, 자니딥 ： 레르카니디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1-18에 따라 제조된 라시디핀 /심바스타틴의 복합 제제와 대조 약 (조코 ： 심바스타틴 단일제, 박사르 ： 라시디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1-20에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 유핵정 제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제, MSD, 노바스크 ： 암로디핀 단일제, 화이자) 의 비교용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 8은 상기 실시예 1-22에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복 합정제를 함유한 캡슬제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제, MSD, 노바스크:암로디 핀 단일제, 화이자)의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 9는 상기 실시예 1-30에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /아토르바스타 틴 칼슘의 복합 제제와 대조약 (리피토 ： 아토르바스타틴 단일제, 화이자, 노바스 크:암로디핀 단일제， 화이자)의 비교 용출곡선을나타낸 그래프이다.
도 10은 상기 실시예 1-36에 따라 제조된 펠로디핀 /아토르바스타틴 캠슐제 형태의 2상 제제와 대조약 (리피토:아토르바스타틴 단일제, 화이자， 무노발:펠로디 핀 단일제, 한독약품)의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 11은 상기 실시예 1-40에 따라 제조된 이스라디핀 /플루바스타틴 캡술제 형태의 2상 제제와 대조약 (레스콜:플루바스타틴 단일제， 노바티스, 다이나써크:이 스라디핀 단일제, 대웅제약)의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 12은상기 실시예 1-51, 55에 따라 제조된 (S)-암로디핀 /심바스타틴 복합 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 상기 실시예 1-52 , 53 , 54에 따라 제조된 (S)—암로디핀 /심바스타틴 복합제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 상기 실험예 1-14에 의한 임상시험결과로서 실험군간심바스타틴 β -히드록시산의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.
도 15는 상기 실험예 1-14에 의한 임상시험결과로서 실험군간 심바스타틴 β -히드록시산 및 심바스타틴의 혈중 농도를 비교한그래프이다.
도 16은 상기 실험예 1-14에 의한 임상시험결과로서 시간차투여군과 동시투 여군 간의 암로디핀의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.
도 17은 실시예 II-1에 따라 제조된 암로디핀 /심바스타틴 유핵정제와 대조약 (조코 ： 심바스타틴 단일제, MSD,노바스크 ： 암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용 출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 18은 실시예 Π-4, 10에 따라 제조된 암로디핀 /심바스타틴의 약제학적 제 제와 대조약 (조코 ： 심바스타틴 단일제, 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용출 의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 19는 실시예 11-11에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 유핵 정제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제, 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용출 의 곡선올 나타낸 그래프이다.
도 20은 상기 실시예 11-13에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함유한 캠슬제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제, 노바스크:암로디핀 단일제)의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 21은 실시예 ΠΙ-1에 따라 제조된 암로디핀 /아토르바스타린 유핵정제와 대조약 (리피토: 아토르바스타틴 단일제, 노바스크: 암로디핀 단일제)의 비교 용출 의 곡선을나타낸 그래프이다.
도 22는 실시예 111-1， 2, 3의 암로디핀 용출 양상을 나타낸 그래프이다. 도 23은실시예 111-6， 7의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 24는 실시예 II 1-1의 아토르바스타틴 혈증 농도 -시간프로필을 나타낸 그 래프이다.
도 25는 실시예 ΙΠ-1의 암로디핀 혈중농도 -시간 프로필을 나타낸 그래프이 다.
도 26은 실시예 IV-2에 따라 제조된 피타바스타틴핀 /암로디핀 유핵정제와 대 조약 (리바로 ： 피타바스타틴 단일제, 노바스크 ： 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 27은실시예 IV-1, 2, 3의 암로디핀 웅출 양상을 나타낸 그래프이다. 도 28은실시예 IV-17, 18의 암로디핀 용출 양상을나타낸 그래프이다. 도 29는 실시예 V-4에 따라 제조된 로슈바스타틴핀 /암로디핀 유핵정제와 대 조약 (크레스토 : 로슈바스타틴 단일제 , 노바스크 : 암로디핀 단일제 )의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 30은 실시 예 V-17 및 실시예 V-18 에 따라 제조된 제제 내의 로슈바스타 틴 /암로디핀의 용출 양상을 나타낸 그래프이다 .
도 31은 실시예 VI-1에 따라 제조된 아토르바스타틴핀 /니페디핀 유핵정제와 대조약 (리피토 : 아토르바스타린 단일제 , 프로카디아 XL : 니페디핀 단일제 )의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 32는 실시예 VI-6의 용출 양상을 나타낸 그래프이다 .
도 33은 실시예 VI-8의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 34는 실시예 VI-10의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
본 발명의 이점 및 특징 , 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되 어 있는 실시예돌을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되 는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며， 단 지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고， 본 발명이 속하는 기술 분야 에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며 , 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 실시예 1—1 : 암로디핀 - 심바스타틴 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동충과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하 여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 , 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 : 세종)를 사용하여 분당 30회 전의 속도로 경도 7~9kp, 두께 3.0麵, 지름 5.5賺으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다ᅳ
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴， 미결정셀를로오스 , 만니를 을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드톡시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 부틸레이티드 히드록시아니솔 , 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 흔합하고， 스테 아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스 타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7~9kp, 두 께 6.0mm, 지름 9.5mm으로 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)를 사 용하여 필름 코팅 충을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 실시예 1-2 ： 암로디핀 - 심바스타틴 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유등층과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하 여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1흔액 에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코 팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp, 두깨 3.0 薩, 지름 5.5 隱으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 1-1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 유핵정 을 제조하였다. - 실시예 1ᅳ3 ： 암로디핀 - 심바스타틴 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-2에 나타난 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀를 S오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 고속흔합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기 를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하고 , 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 ( C-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7~9kp , 두께 3.0mm, 지 름 5.5mm으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1—2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 1-1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 유핵정 을 제조하였다. 실시예 1—4 ： 암로디핀 ᅳ 심바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오 스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과 립에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프 탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다 .
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRCᅳ 37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉 , 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 .분말공급기에 넣고 , 암로디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30 회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 瞧, 지름 9.5 隱으로 타정하고 , 하이코 터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 을 제조하였다 . . 실시 예 1—5 ： 암로디핀 - 심바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 따로 히드록시프로필메틸샐를로오 스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 . 상기의 과 립에 에탄을과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합 하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 1-4의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 다충정 을 제조하였다 . 실시 예 1-6 ： 암로디핀 - 심바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-2.에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀롤로오스 를 35호체로 사과하고 흔합하고， 이를 고속 흔합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고， 이를 은수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20 호로 정 립하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀를로오스 만니를 을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 흔합물과 함께 고속흔 합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하고 , 여기에 부틸레 이티드히드톡시아니솔을 넣고 흔합하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고 , 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 흔합한 후 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최 종 흔합하였다 .
상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도 로， 경도 7 ~ 9 kp , 두께 6.0 mm, 지름 9.5 画으로 타정한 다음 하이코터로서 필 름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시 예 1-7 ： 암로디핀 - 심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 샐를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하였다 . 상기의 혼합물을 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메 틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다 .
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 .
3) 타정 및 코팅
실시예 1-6의 3) 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 1-8 ： 암로디핀 - 심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기 (GPCG 1: Glatt ) 에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만 든 결합액을 분무하여 과립올 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염 화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드특시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다. 3) 타정 및 코팅
실시 예 1-6의 3) 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 1-9 ： 암로디핀 ― 심바스타틴 2상 캡술 제제
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-8의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 Iᅳ 6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 흔합 및 캡술층전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 흔합하고， 여기에 전분글리콘산나트륨 을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고 , 콜로이드성 이산화규소를 흔합하고, 스테아 린산 마그네슴을 넣어 최종 혼합하였다 . 최종 흔합된 흔합물을 분말 공급기에 투입 하고 캡슬층전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. 실시예 1-10 ： 암로디핀 - 심바스타틴 2상 캡슐 제제
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오스 를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 다음 이를 유동충과립기 (GPCG 1 ： Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성 , 건조시켰다 .
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
실시예 1ᅳ9의 3) 후흔합 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -심바스타틴 2상 캡슬제제를 제조하였다 . 실시예 1-11 ： 암로디핀 - 로바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고， 상기의 혼합물을 유동층과립기 (GPCG 1 ： Glat t )에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만 든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염 화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다 . 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹 서로 혼합하였다.
2) 로바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 로바스타틴 , 미결정샐를로오스 , 만니를 을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 흔합하였다. 따로 히드톡시프로필샐를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드 히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 흔합하고 , 스테 아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다 .
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉 , 상기 로바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30 회전의 속도로， 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고 , 하이코 터로서 필름 코팅층을 형성하여 다충정을 제조하였다. 실시 예 Iᅳ 12 ： 암로디핀 - 로바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오스 를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 고속흔합기에 투입하고 콜리코트 S 30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고， 이를 온 수 건조기를 이용하여 60 X 에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 스 테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
2) 로바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-11의 2) 로바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 1-11의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀 -로바스타틴 다층정 을 제조하였다. 실시예 1-13 ： 암로디핀 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-11의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1—3에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴， 미결정셀를로오스， 만 니를을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다 . 따로 히드록시프로필샐를로오 스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합 기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 C에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 부틸레 이티드히드록시아니솔， 전분 글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 흔합하고 , 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 , 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30희전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 麵, 지름 9.5 瞧으로 타정하고， 하이 코터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 지연방출성 다층정을 제조하였다. 실시예 1-14 ： 암로디핀 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-12의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-13의 2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다 . 3) 타정 및 코팅
실시 예 1-13의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 암로디핀―아토르바스타틴 다 층정을 제조하였다. 실시예 1-15 ： 암로디핀 - 아토르바스타틴 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-1의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-13의 2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 핵정을 내핵으로 하고 아토르 바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 ~ 9 kp, 두께 6.0 mm , 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터를 사용하여 필름 코팅 층 을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 실시 예 1-16 ： 레르카니디핀 ᅳ 심바스타틴 다층정의 제조
1) 레르카니디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 레르카니디핀과 미결정 샐를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 상기의 흔합물을 유동층과립기 (GPCG 1 ： Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액 을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과 립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하 였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다 . 즉 , 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 레르카니디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 충간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 讓, 지름 9.5 隱으로 타정하고， 하이 코터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다 . 실시예 1-17 ： 레르카니디핀 - 심바스타틴 다충정의 제조
1) 레르카니디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 레르카니디핀과 미결정셀를로오스를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 고속흔합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고， 이를 온수 건조기 를 이용하여 60 'C에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다 . 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 .
3) 타정 및 코팅
실시예 1-16의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 레르카니디핀 -심바스타틴 다 층정을 제조하였다 . 실시예 1-18 ： 라시디핀 - 심바스타틴 다층정의 제조
1) 라시디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 라시디핀과 미결정 셀를로오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 상기의 혼합물을 유동층과립기 (GPCG 1 ： Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸샐를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀롤로오스프탈레이트 용액올 분무하여 과 립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하 였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-11의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 . 3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다 . 즉， 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고， 라시디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30 희전의 속도로， 경도 7 〜 9 kp , 두께 6.0瞧, 지름 9.5圆으로 타정하고 , 하이코 터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. 실시예 1-19 ： 라시디핀 - 심바스타틴 다층정의 제조
1) 라시디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오스 를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 고속흔합기에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고， 이를 온 수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 스 테아린산 마그네슴을 넣어 더불콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 1-18의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 라시디핀 -심바스타틴 다충정 을 제조하였다 . 실시예 1-20 ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀롤로 오스， 디칼슴 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립 기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸샐를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G 를 분말상태로 투입한 후 , 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30 회전의 속도로， 경도 7 ~ 9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 隱으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄을과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를 로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드 용액을 하이코터를 사용하 여 필름 코팅 층을 형성하여 핵정을 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정 셀를로오스 , 옥수수 전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다 . 따로 히드록시프로필 셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 루입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 흔 합하고， 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1: Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스 타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp , 두께 6.0 mn^ 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다 . 실시예 1-21 ： 암로디핀 -심바스타틴 다층정
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 따로 히드 록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조 하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드 록시프로필메틸셀롤로오스프탈레이트과 아세틸레이티드모노글리세리드로 구성된 코 팅 액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더 블콘믹서로 혼합하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉， 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 , 암로디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 충간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30 회전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp, 두께 6.0 隱, 지름 9.5闘으로 타정하고 하이코 터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. 실시예 1-22 ： 암로디핀 정제 -심바스타틴 정제를 함유한 캡슐제
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： GlaU)에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하 여 과립을 형성， 건조하였다 . 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 , 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회 전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.0 mm으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀롤로오스프탈레이트 용액 (5 중량 %)과 아세틸레이티드모노글리세리드 용액을 하이코터를 사용하여 필름 코팅 층 을 형성하여 정제를 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀를로오스， 만니를 을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 부틸레이티드 히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테 아린산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 〜 9 kp, 두께 4.0 圆， 지름 5.0 薩의 정제를 타정하였다. 상기 정제는 히드록시프로필샐를로오 스， 플리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅 액을 이용하여 하이코터로 코팅하였다 .
3) 캡슬충전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 정제를 캡술충전기를 이용하여 3 호의 경질 젤라틴 캡슐에 층전하였다. 실시 예 1-23 ： 암로디핀 -심바스타틴 캡슬제
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-22의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀를로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다 . 따로 히드록시프로필셀 를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고 속흔합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다 . 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분 글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 흔 합하고， 스테아린산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
3) 캡술충전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2 호의 히드록시프로필메틸셀롤로오스 경질캡슐에 층전하였다. 실시예 1-24 ： 암로디핀 -심바스타틴 코팅정
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-20의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 코팅 액의 제조
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴， 부틸레이티드히드록시아니 솔 , 히드록시프로필메틸셀를로오스， 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌클리콜 6000, 산화티탄， 탈크를 에탄올과 염화메틸렌 흔액에 용해 및 분산시켜 선방출성 심바스타틴 코팅 액을 제조하였다.
3) 1차 코팅
위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터에 투여한 후 심바스타틴 코팅 액으로 1차 코 팅하였다.
4) 2차 코팅
표 1-4의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅 액을 제조한 후 1차 코됩완료 된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. 실시 예 1-25 ： 심바스타틴 속방-암로디핀 삼투성 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 샐를로 오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 여기에 스테아린 산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 흔합물을 로타리 타정 기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp, 두께 3.0 醒, 지름 5.5 醒으로 타정하였다. 타정 후 삼투성 기제로서 콜리코드 SR 30D와 트 리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 하이코터를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 핵정을 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1ᅳ4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 】-20의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 .
3) 타정 및 코팅
실시예 1-20의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 심바스타틴 속방—암로디핀 삼투성 유핵정제를 제조하였다 . 실시예 1-26 ： 암로디핀 -심바스타틴 블리스터 포장 키트
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되， 실시예 1ᅳ22의 암로디핀 정 과 심바스타틴 정제를 캡슬에 동시 층전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동시복 용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 1-22와 같이 제조하였다. 실시예 1-27 ： 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정
심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 1-4의 성분과 함량에 의해 , 실시예 1-20의 제조방법에 따라 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정을 제조하였 다. 실시예 1-28 ： 암로디핀-아토르바스타틴 다층정
심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 1-4의 성분과 함량에 의해 , 실시예 1-21의 제조방법에 따라 암로디핀ᅳ아토르바스타틴 다층정을 제조하였 다 . 실시 예 1-29 ： 암로디핀-아토르바스타 ¾ 캡술제
심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 1-4의 성분과 함량에 의해 , 실시예 1-22의 제조방법에 따라 암로디핀-아토르바스타틴 캡술을 제조하였 다. 실시예 1-30 ： 암로디핀-아토르바스타틴 캠술제
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-22의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-23의 2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 캡슐층전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 과립을 캡슬충전기를 이용하 여 히드록시프로필메틸샐를로오스 경질캡슬에 충전하였다. 실시 예 1-31 ： 암로디핀-아토르바스타틴 코팅정제의 제조
선방출성 구획 제조시 심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것과 콜로이드 성 이산화규소를 사용하지 않은 것 이외에는 표 1-5의 성분과 함량에 의해 , 실시예 1-24의 제조방법에 따라 암로디핀-아토르바스타틴 코팅정제를 제조하였다. 실시예 1-32 ： 아토르바스타틴-암로디핀 삼투성 유핵정의 제조
1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-5에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 샐를로 오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 여기에 스테아린 산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합하고 상기 최종 흔합물을 로타리 타정 7l (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp , 두께 3.0 mm, 지름 5.5 睡으로 타정하였다. 타정 후 삼투성 기제로서 유드라짓 RS 30D와 트 리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 하이코터를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 핵정을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-5에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-25의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 삼투성 핵정을 내핵으로 하고 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 - 9 kp, 두께 6.0 議， 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터로서 필름 코팅 충을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 실시 예 1-33 ： 암로디핀-아토르바스타틴 블리스터 포장 키트
다음 표 1-5에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되 , 실시예 1-29의 암로디핀 정 과 아토르바스타틴 정제를 캡슬에 동시 층전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동 시 복용 가능하도톡 포장하는 것을 제외하고는 실시예 卜29와 같이 제조하였다. 실시예 1-34 ： 니페디핀 -심바스타틴 유핵정
1) 니페디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-5에 나타난 성분 및 함량과 같이 니페디핀을 폴리에틸렌글리콜 6000과 혼합한 후 용융시켜 고체분산체를 제조하였다 . 제조된 고체분산체를 35호체로 사과 하고 , 35호체로 사과한 미결정셀를로오스 및 라우릴 황산나트륨과 함께 더블콘믹서 로 혼합하였다 . 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 , 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로 타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 ~ 9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5画으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄을과 염화메틸 렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸샐를로오스프탈레이트 용액과 아세틸 레이티드모노글리세리드 용액을 하이코터를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 핵 정을 제조하였다 .
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-5에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-20의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 .
3) 타정 및 코팅 유핵정 타정기 (RUD-1: Ki l i an)를 사용하여 니페디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스 타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7 ~ 9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 실시예 1-35 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정
심바스타틴 대신 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 1-5의 성분과 함량에 의 해， 실시예 1-34의 제조방법에 따라 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정을 제조하였 다- 실시 예 1—36 ： 펠로디핀 ― 아토르바스타틴 2상 캡슐제제
1) 펠로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-6에 나타난 성분 및 함량과 같이 펠로디핀과 미결정 셀를로오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1: Glatt )에 투입하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸샐를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여 기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 스테아린산 마그네슘을 넣어 최 종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp , 두께 3.0 瞧， 지름 5.0誦의 정 제를 타정하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-7에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-22의 2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 캡슐층전
공정 1)의 팰로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡술층전기를 이용하 여 2호 젤라틴 경질캡술에 층전하였다 . 실시 예 1-37 ： 바니디핀 - 로바스타틴 2상 캡술 제제
1) 바니디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-6에 나타난 함량과 같이 염산바니디핀과 미결정셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 고속흔합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D 를 가하 여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이 용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다 . 여기에 스테아린산 마그 네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하고 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC- 33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7~9kp , 두께 3.0mm , 지름 5.5 mm의 정제를 타정하였다.
2) 로바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-7에 나타난 성분 및 함량과 같이 로바스타틴， 미결정셀를로오스 , 만니를 을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 부틸레이티드 히드록시아니솔， 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 , 스테 아린산 마그네슴을 넣어 더붙콘믹서로 최종 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp, 두께 5.0醒, 지름 5.5圓의 정제를 타정하였다.
3) 캡슐층전
공정 1)의 바니디핀 정제와 공정 2)의 로바스타틴 정제를 캡슐층전기를 이용하여 2 호의 히드톡시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 충전하였다. 실시예 1-38 ： 베니디핀 - 피타바스타틴 2상 캡슐제제
1) 베니디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
펠로디핀 대신에 염산베니디핀을 사용한 것 이외에， 다음 표 1-6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-36의 1) 펠로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였 다.
2) 피타바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
심바스타틴 대신에 피타바스타틴 칼습을 사용한 것 이외에 , 다음 표 1-7에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조방법에 따 라 제조하였다 .
3) 캡슐충전
공정 1)의 베니디핀 정제와 2)의 최종 조성물을 캡술층전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡술에 층전하였다. 실시예 1-39 ： 실니디핀 - 프라바스타틴 2상 캡슐제제
1) 실니디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
바니디핀 대신에 실니디핀을 사용한 것 이외에 , 다음 표 1-6에 나타난 성분 함량과 같이 실시예 1-37의 1) 바니디핀의 지연방출성층의 제조방법에 따라 제조하였다.
2) 프라바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
심바스타틴 대신에 프라바스타틴 나트륨을 사용한 것을 이외에， 다음 표 1-7에 나 타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-11의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방 법에 따라 제조하였다.
3) 캡슬층전
공정 1)의 실니디핀 정제와 2)의 최종 조성물 캡슐충전기를 이용하여 1호의 히드톡 시프로필메틸셀를로오스 경질캡슬에 층전하였다. 실시예 1-40 ： 이스라디핀 - 플루바스타틴 2상 캡슐제제
1) 이스라디핀 지연방출형 펠렛의 제조
표 1-6에 나타난 성분 및 함량과 같이 이스라디핀 및 미결정 셀를로오스를 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 흔합하여 흔합분을 제조하였다. 따로， 히드록시프로필 셀를로오즈를 물에 용해시켜 결합제용액을 제조하였다. CF과립기 내에서의 결정성 슈크로오즈 시드에 결합제 용액을 분무하면서 , 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드 에 산포하여 펠렛을 제조하였다. 얻어진 펠렛을 수분함량이 2%이하로 될 때까지 50 C에서 건조하여 이스라디핀 함유 코어펠렛을 제조하였다. 다시， 상기의 펠뻣에 에 탄을과 아세톤의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸샐를로오스 프탈레이트용 액을 분무하여 펠렛을 코팅하였다
2) 플루바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
심바스타틴 대신에 플루바스타틴 나트륨을 사용한 것을 이외에 , 다음 표 1-7에 나 타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법 에 따라 제조하였다.
3) 캡슐층전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡술층전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슬에 층전 하였다. 실시예 1-41 ： 마니디핀 - 로바스타틴 2상 캡슐제제
1) 마니디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-6에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산마니디핀과 미결정셀를로오스를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층 과립기 (GPCG 1 ： Glatt )에 투입하 고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립 을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해 시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였 다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서를 이용하여 최종 흔합을 하였 다 .
2) 로바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-7에 나타난 성분 및 함량과 같이 로바스타틴 , 미결정셀롤로오스 , 만니를 을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 흔합하였다. 따로 히드톡시프로필샐를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건 S기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드 히드록시아니솔, 전분글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 그 네슴을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합하였다. ^ 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33; 세종)를 이용하여 분당 30희전의 속도 로, 경고 7~9kp, 두께 3.0mm, 지름 5.5謹 의 정제를 타정하였다 .
3) 혼합 및 ¾슐층전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐층전기를 이용하여 2호 젤라틴 경질캡술에 층전 하였다. 실시예 1-42 ： 니카르디핀 - 로수바스타틴 유핵정의 제조
1) 니카르디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
펠로디핀 대신에 염산니카르디핀을 사용한 것 이외에 , 다음 표 1-6에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 1-36의 1) 펠로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하 였다.
2) 로수바스타틴 선방출성 구획의 제조
심바스타틴 대신에 로수바스타틴 칼슘을 사용한 것올 이외에， 다음 표 1-7에 나타 난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1: Ki l ian)를 사용하여 니카르디핀 핵정을 내핵으로 하고 로수 바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터로서 필름 코팅 층을 형성 하여 유핵정을 제조하였다 . 실시 예 1-43 ： 니페디핀 - 플루바스타틴 유핵정의 제조
1) 니페디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
펠로디핀 대신에 니페디핀을 사용한 것 이외에 , 다음 표 1-8에 나타난 성분 및 함 량과 실시 예 1-36의 1) 펠로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2) 플루바스타틴 선방출성 구획의 제조
심바스타틴 대신에 플루바스타틴 나트륨을 사용한 것을 이외에， 다음 표 1-9에 나 타난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법 에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 니페디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스 타틴을 포함하는 조성물을 와층으로 하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5麵으로 타정한 다음 하이코터로서 필름 코팅 층을 형 하여 유핵정을 제조하였다. 실시예 1-44 ： 암로디핀-피타바스타틴 유핵정의 제조
심바스타틴 대신에 피타바스타틴 칼슘을 사용한 것 이외에는 표 1-8 및 9의 성분과 함량에 의해， 실시 예 1-20의 제조방법에 따라 암로디핀-피타바스타틴 유핵정을 제 조하였다 . 실시예 1-45 ： 암로디핀-로수바스타틴 유핵정의 제조
심바스타틴 대신에 로수바스타틴 칼슘을 사용한 것 이외에는 표 1-8 및 9의 성분과 함량에 의해 , 실시예 1-20의 제조방법에 따라 암로디핀-로수바스타틴 유핵정을 제 조하였다. 실시예 1-46: 니모디핀 - 프라바스타틴 코팅정의 제조
1) 니모디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-8에 나타난 성분 및 함량과 같이 니모디핀과 미결정 셀를로오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt)에 투입하고， 따로 히드특시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여 기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 , 스테아린산 마그네슴을 넣어 최 종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 ~ 9 kp , 두께 3.0 画， 지름 7.0 醒의 정 제를 타정하였다.
2) 프라바스타틴 선방출성부의 코팅
하이코터를 사용하여 니모디핀 정제를 다음 표 1-9에 나타난 성분 및 함량과 같이 에탄을 및 정제수에 히드록시프로필셀를로오스， 산화티탄 및 탈크를 용해 , 분산시 키고 프라바스타틴 나트륨염을 용해시켜 플루바스타틴 나트큡염을 포함한 선방출성 코팅용액을 제조하고， 이 코팅 액으로 니모디핀 지연방출성 구획의 외층에 코팅층을 형성하여 코팅정을 제조하였다.
3) 코팅
상기 2) 프라바스타틴 선방출성부의 코팅부 위에 하이코터 (SFC-30N)를 사용하여 표 1-7에 나타난 성분 및 함량과 같이 코팅층을 형성하여 필름코팅정제를 완성하였다 . 실시 예 1-47 ： 니발디핀 - 피타바스타틴 다층정의 제조
1) 니발디핀 지연방출성 구획 과립의 제조
다음 표 1-8에 나타난 성분 및 함량과 같이 니발디핀과 미결정 셀를로오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄 을과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다 . 여기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입 한 후， 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.
2) 피타바스타틴 선방출성 구획의 제조 심바스타틴 대신에 피타바스타틴 칼슘을 사용한 것을 이외에 , 다음 표 1-9에 나타 난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉 , 상기 피타바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 , 니발디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 충간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로 , 경도 7 ~ 9 kp , 두께 6.0 mm, 지름 9.5 隱으로 타정하고 , 하이 코터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형 태의 정제를 제조하였다. 실시 예 1-48 ： 니솔디핀 - 로바스타틴 다충정의 제조
1) 니솔디핀 지연방출성 구획 과립의 제조
다음 표 1-8에 나타난 성분 및 함량과 같이 니솔디핀과 미결정 셀를로오스를 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다 . 다시 상기의 과립에 에탄 을과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코 팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하였다.
2) 로바스타틴 선방출성 구획의 제조
심바스타틴 대신에 로바스타틴을 사용한 것을 이외에 , 다음 표 1-9에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제 조하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 로바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고， 니솔디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30 회전의 속도로, 경도 7 〜 9 kp, 두께 6.0 麵， 지름 9.5讓으로 타정하고 , 하이코 터로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 1-49 ： 니트렌디핀 - 프라바스타틴 블리스터 포장 키트
1) 니트렌디핀 지연방출성 구획의 제조
펠로디핀 대신에 니트렌디핀을 사용한 것 이외에， 다음 표 1-8에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1-36의 1) 펠로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였 다.
2) 프라바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-9에 나타난 성분 및 함량과 같이 프라바스타틴 나트륨염， 미결정셀를로 오스 , 만니를을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 흔합하였다. 따로 히드특시프로필 셀를로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔， 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 흔 합하고 , 스테아린산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합한 후 상기 최종 흔합 물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 〜 9 kp , 두께 4.0 mm, 지름 8.5 mm의 정제를 타정하였다 .
3) 포장
공정 1)의 니트렌디핀 정제와 공정 2)의 프라바스타틴 정제를 하나의 블리스터에 포장하며 동시 복용하도록 명시하였다. 실시예 1-50: (S)ᅳ암로디핀 - 심바스타틴 유핵정의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀 를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하고， 따로 히드록시프로필샐를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 을 분무하여 과립을 형성시킨 후 , 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 흔합한 후 , 35호체로 체과한 스테아린 산 마그네슴을 넣고 4분간 최종 흔합하였다. 상기의 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 6 〜 10 kp , 두께 3.0 圆, 지름 5.5 mm로 타정하여 (S)-암로디핀 핵정을 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀롤로오스, 만니 를을 20호체로 체과한 후 , 고속흔합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드록시프로 필셀를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 위의 흔합물에 결합 액을 가하면서， 연합을 완료한 후 제립 , 건조， 정립하여 과립제조를 완료하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔， 전분글리콘산나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후， 약 10분간 흔합하고， 스테아린산 마그네슴을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 흔합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스 타틴을 포함하는 조성물을 외충으로 하여 분당 30회전의 속도로， 경도 7 ~ 13 kp , 두께 6.0 議, 지름 9.5 mm으로 타정하여 내핵을 제조하였다. 따로 표 1-8의 필름코 팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅 액을 제조하였다 . 위에서 제조한 내핵을 하이 코터에 투여한 후 필름코팅 액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하였다 . 실시예 1-51 ： (S)-암로디핀 - 심바스타틴 유핵정의 제조
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되， 실시예 1-50의 핵정 제조 후 폴리 (메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공중합체로 장용 코팅한 것을 제의하 고는 실시예 1-50과 동일하게 제조하였다 . 실시 예 1-52 ： (S)-암로디핀 - 심바스타틴 캠술제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀 를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하고， 따로 히드톡시프로필샐를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 을 분무하여 과립을 형성시킨 후, 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 흔합한 후 , 35호체로 체과한 스테아린 산 마그네슴을 넣고 4분간 최종 흔합하였다. 상기의 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 6 ~ 10 kp, 두께 3.0 隱, 지름 5.5 隱으로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공중합체로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀롤로오스 , 만니 를을 20호체로 체과한 후 , 고속흔합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드록시프로 필셀를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 위의 흔합물에 결합 액을 가하면서 , 연합을 완료한 후 제립， 건조 , 정 립하여 과립제조를 완료하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산나트륨， 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후, 약 10분간 흔합하고， 스테아린산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 흔합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다 . 상기의 과립을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 6 ~ 10 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 醒으로 타정하여 제조한 심바스타틴 정제를 표 1-8의 필름층 성 분으로 코팅하여 심바스타틴 정제 제조를 완료하였다.
3) 캡술충전
캡슐층전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 정제를 3호의 젤라틴 경질캠슐에 동시 층전하여 캡슬제 제조를 완료하였다. 실시예 1-53 ： (S)-암로디핀 - 심바스타틴 캡슐제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀 를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동충과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하고 , 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 을 분무하여 과립을 형성시킨 후, 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 흔합한 후， 35호체로 체과한 스테아린 산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 흔합하였다 . 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로， 경도 6 ~ 10 kp , 두께 3.0 讓, 지름 5.5 麵으로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 폴리 (메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다 .
2) 심바스타틴층 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 미결정셀를로오스， 만니 를을 20호체로 체과한 후, 고속흔합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드록시프로 필셀를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 위의 흔합물에 결합 액을 가하면서 , 연합을 완료한 후 제립 , 건조 , 정 립하여 과립제조를 완료하였다 . 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후 , 약 10분간 흔 합하고 , 스테아린산 마그네슴을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4 분간 최종 흔합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다 .
3) 캡슐층전
캡슬층전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 과립을 1호의 히드록 시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 동시 층전하여 캡슬제 제조를 완료하였다 . 실시예 1-54 ： (S)-암로디핀정 + 심바스타틴 블리스터 포장 키트
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되， 실시예 1-50의 (S)-암로디핀 정과 심바스타틴 정제를 캡슐에 동시 충전하는 것 대신 PTP 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하는 것을 제의하고는 실시예 1-52와 같이 제조하였다 . 실시예 1-55 ： (S)-암로디핀 - 심바스타틴 코팅정제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이， (S)-암로디핀과 미결정 샐를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하 고 , 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립 을 형성시킨 후 , 건조하였다 . 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입 하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후, 35호체로 체과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 흔합하였다. 상기의 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종) 를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 6 〜 10 kp, 두께 4.0誦， 지름 8.0 mm으 로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 아래 표 1-10의 폴리 (메타크릴레이트 , 메 틸메타크릴레이트)공중합체로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.
2) 심바스타틴코팅액의 제조
다음 표 1-10에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 , 부틸레이티드히드록시아 니솔 , 히드록시프로필메틸셀를로오스 , 콜로이드성이산화규소를 에탄을 , 염화메틸렌 흔액에 녹여 심바스타틴 코팅 액을 제조한다.
3) 1차 코팅
위에서 제조한 (S)-암로디핀정을 하이코터에 투여한 후 심바스타틴 코팅 액으로 1차 코팅하였다.
4) 2차 코팅
표 1-10의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅 액을 제조한 후 1차 코팅완료 된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. 실시 예 1-56 ： (S)-암로디핀 - 아토르바스타틴 캡슐제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-53의 1) (S)-암로디핀 지연 방출성 구획의 제조방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴층 선방출성 구획의 제조 (펠렛 )
표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슴 , 부틸레이티드히드록 시 아니솔 및 미결정셀를로오스를 35호체로 사과하고 , 더붙콘믹서에서 흔합하여 흔 합분을 제조하였다. 따로 , 히드록시프로필 셀를로오스를 물에 용해시켜 결합제 용 액을 제조하였다. CF과립기 내에서의 결정성 슈크로오스 시드에 결합제 용액을 분 무하면서 , 흔합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 펠햇을 제조하였다. 얻 어진 펠렛을 수분함량이 2%이하로 될 때까지 50 °C에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슴 함유 펠렛을 제조하였다 .
3) 캡슐 층전
캡슐층전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 아토르바스타틴 칼슴 펠뻣을 2호 의 히드록시프로필메틸샐롤로오스 경질캡슐에 동시 충전하여 캡슐제 제조를 완료하 였다 . 실시예 1-57 ： (S)-암로디핀 - 아토르바스타틴 캡슐제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (펠렛)
표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 (S)-암로디핀 베실레이트 및 미결정셀를로 오스를 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 흔합하여 흔합분을 제조하였다. 따로 , 히드록시프로필 셀를로오즈를 물에 용해시켜 결합제 용액을 제조하였다 . CF과립기 내에서의 결정성 슈크로오즈 시드에 결합제 용액을 분무하면서 , 흔합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 펠렛을 제조하였다. 얻어진 펠렛을 수분함량이 2%이하 로 될 때까지 5C C에서 건조하여 (S)-암로디핀 베실레이트 함유 코어 펠렛을 제조 하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 , 미결정셀를로오 스， 만니를을 20호체로 체과한 후, 고속흔합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드 특시프로필셀를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다 . 위의 혼합 물에 결합액을 가하면서， 연합을 완료한 후 제립， 건조 , 정 립하여 과립제조를 완료 하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더불콘믹서에 투여한 후， 약 10분간 혼합하고 , 스테아린산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 흔합하여 아토르바스타틴 과립 제조를 완료하였다. 상기의 과립 을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 , 경도 6 〜 10 kp, 두께 3.0 瞧, 지름 5.5 匪으로 타정하여 제조한 아토르바스타틴 칼슴 정제를 표 1-11의 코팅층 성분으로 코팅하여 아토르바스타틴 칼슴 정제 제조를 완료하였 다 .
3) 캡술충전
캠술층전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 베실레이트 팰렛과 아토르바스타틴 칼슴 정제를 1호의 히드록시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 동시 층전하여 캡슐제 제 조를 완료하였다. 실시예 1-58 ： (S)-암로디핀 - 아토르바스타틴 캡슐제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (펠렛 )
표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-57의 1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조방법에 따라 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (펠 ¾ )
다음 표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-56의 2) 아토르바스타틴 칼 슘 선방출성 구획의 제조방법에 따라 제조하였다.
3) 캡슐충전
캡술충전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 펠렛와 아토르바스타틴 펠 ¾을 2호의 히 드톡시프로필메틸셀를로오스 경질캡술에 동시 층전하여 캡슬제 제조를 완료하였다. 실시 예 1-59 ： (S)-암로디핀 ᅳ 아토르바스타틴 캡술제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 (S)ᅳ암로디핀 베실레이트와 미결정셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 다음 이를 유동층과립기 (GPCG 1 ： Glatt )에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성 , 건조시켰다 .
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (펠렛) 다음 표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1-56의 2) 아토르바스타틴 선 방출성 구획의 제조방법에 따라 제조하였다.
3) 캡슬층전
캡슐충전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 과립과 아토르바스타틴 펠렛을 1호의 히 드록시프로필메틸셀를로오스 경질캡술에 동시 층전하여 캡술제 제조를 완료하였다. 실시예 1-60 ： (S)-암로디핀 - 아토르바스타틴 캡슐제의 제조
1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (펠렛 )
표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시 예 1-57의 1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조방법에 따라 제조하였다 .
2) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 1-11에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀를로오 스， 만니를을 20호체로 체과한 후, 고속혼합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드 톡시프로필셀를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 위의 흔합 물에 결합액을 가하면서， 연합을 완료한 후 제립， 건조 , 정립하여 과립제조를 완료 하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후 , 약 10분간 혼합하고， 스테아린산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 흔합하여 아토르바스타틴층 과립 제조를 완료하였다 .
3) 캡슐층전
캡슬층전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 펠렛과 아토르바스타틴 과립을 1호의 히 드톡시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 동시 층전하여 캡슬제 제조를 완료하였다.
[표 1-2]
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[표 1-3]
Figure imgf000073_0001
1-4]
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-5]
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[표 1-6]
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[표 1-7]
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76
[표 1-8]
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-9]
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[표 i-io]
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[표 1-11]
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실시예 II-l: 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΙ-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하 고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후 , 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였 다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀를로오스， 만니를을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구 연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고 속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은 수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼 합하고， 스테아르산마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종흔합하였다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-l: KUian)를 사용하여 암로디편 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용 하여 표 II-2 기재 성분 및 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였 다. 실시예 Π-2 ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)
다음 표 11-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 샐를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1: Glatt)에 투입하 고, 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1:1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액 (20%w/w)을 분무 하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 II-2에 나타난성분 및 함량으로 실시예 Π-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라제조하였다.
3)타정 및 코팅
표 Π-2 기재 성분 및 함량으로 실시예 Π-1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로 디핀 -심바스타틴 유핵정을 제조하였다. 실시예 Π-3 ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 11ᅳ2에 나타난 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 고속혼합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D를 가하 여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이 용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 스테아르산 마그 네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하고 , 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC— 30： 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 I I-2에 나타난 성분 및 함량으로 실시 예 Π-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
표 I I-2 기재 성분 및 함량으로 실시예 I I-1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로 디핀 -심바스타틴 유핵정을 제조하였다. 실시예 Π-4 ： 암로디핀 -심바스타틴 다층정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 11-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고 , 따로 히드록시프로필메틸샐를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 ( 10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를 로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네 슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하였다 .
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 Π-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉， 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고， 암로디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하 고， 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제 조하였다 . 실시예 I I-5 ： 암로디핀 -심바스타틴 다층정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 I I-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고， 따로 히드톡시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액 (20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하였다 .
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 I I-2에 나타난 성분 및 함량으로 실시 예 Π-1의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
표 Π-2 기재 성분 및 함량으로 실시예 II-4의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로 디핀 -심바스타틴 다층정을 제조하였다. 실시예 Π-6 ： 암로디핀 -심바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 11-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고， 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가 한 후 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립하고， 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20 호로 정 립하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 11-2에 나타낸 성분 및 함량으로 심바스타틴 , 미결정셀롤로오스 , 만니를을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구 연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하고 이를 상기 주성분의 흔합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 0C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하고， 여 기에 부틸레이티드히드톡시아니솔을 넣고 혼합하였다. 3)후혼합, 타정 및 코팅
상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고 , 전분 글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후 스테아르산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최 종 흔합하였다.
상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코 터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 Π-7 ： 암로디핀—심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획인 과립의 제조
다음 표 11-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 샐를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 흔합물을 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10¾ w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다 . 다시 상기의 과립에 에탄을 과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액 (20¾w/w)을 분무하여 파 립을 코팅하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 Π-6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
표 I I-2 기재 성분 및 함량으로 실시예 Π-6의 3) 후흔합， 타정 및 코팅 방법에 따 라 암로디핀 -심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 Π-8 ： 암로디핀 -심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 II-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셸를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt) 에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸샐를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다 . 다시 상기의 과립에 에탄을 과 염화메틸렌의 1: 1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용 액 (20¾w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다. 2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 11-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 I I— 6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
표 Π-2 기재 성분 및 함량으로 실시예 II-6의 3) 후혼합ᅤ 타정 및 코팅 방법에 따 라 암로디핀—심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 Π-9 ： 암로디핀 -심바스타틴 2상 캡술 제제
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 Π-8의 1) 암로디핀 지연방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 I I-6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다 .
3)흔합 및 캡슬충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 흔합하고 , 여기에 전분글리콘산나트륨 을 투입한 후 더불콘믹서로 흔합하고 , 콜로이드성 이산화규소를 흔합하고 , 스테아 르산 마그네슴을 넣어 최종 흔합하였다 . 최종 혼합된 흔합물을 분말 공급기에 투입 하고 캡슬충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슬에 충전하였다. 실시예 Π-10 ： 암로디핀 -심바스타틴 2상 캡슐 제제
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오스 S 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기 (GPCG 1 ： Glatt) 에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성， 건조시켰다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 Π-2에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 II—6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획 의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)혼합 및 캡슐 층전
표 Π-2 기재 성분 및 함량으로 실시 예 II-9의 3) 흔합 및 캠술층전 방법에 따라 암로디핀 -심바스타틴 2상 캡슐제제를 제조하였다. 실시예 Π-ll ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로오 스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동충과립기 (GPCG 1： Glatt)에 투입하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후， 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더 블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하 여 타정하였다.
다시 상기의 정제에 에탄을과 염화메틸렌의 1 : 1혼액에 히드록시프로필메틸셀롤로오 스프탈레이트와 아세틸레이티드모노글리세리드를 투입하여 용해한 액을 코팅액 (20¾w/w)으로 하여 하이코터 (SFC— 30N, 세종 기계 , 한국)를 사용하여 필름 코팅 층 을 형성하여 내핵을 제조하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴 , 미결정셀를로오스， 옥수수전 분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀 를로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 흔합 물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립 하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 X 에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였 다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔， 전분 글리콘산 나트륨， 콜로이드성 이산 화규소를 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD— 1: Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로서 표 3 기재 성분 및 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다 . 실시 예 11-12 ： 암로디핀 -심바스타틴 다층정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 11-3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고, 따로 히드록시 프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트과 아세틸레이티드모노글리세리드로 구성 된 코팅액 (20%wAv)을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 I I-3에 나타난 성분 및 함량과 실시 예 II-1의 2) 심바스타틴 선방출 성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T ： 세종)를 사용하여 타정하였다 . 즉， 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 , 암로디핀을 포함하는 조 성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하 고 , 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 표 3 기재 성분 및 함량으로 필름 코 팅층을 형성하여 다충정을 제조하였다. 실시 예 11-13 ： 암로디핀 정제 -심바스타틴 정제를 함유한 캡슐제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음. 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로오스 를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt)에 투 입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말 상태로 입한 후， 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다 . 다시 상기의 정제에 에탄을과 염화메틸렌의 1: 1 흔액에 히드록시프로필메틸셀를로오스프 탈레이트와 아세틸레이티드모노글리세리드를 투입하여 용해한 액을 코팅 액 (20%w/w) 으로 하여 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하 여 정제를 제조하였다.
2)심바스타린 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 II— 3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴， 미결정셀를로오스 , 만니를을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 구 연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고 속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은 수 건조기를 이용하여 60 'C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다 . 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분 글리콘산 나트륨 , 콜로이드성 이산화규소를 흔 합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합한 후 상기 최종 혼합 물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다. 상기 정제는 히드록시 프로필셀를로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄을에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅 액 (20¾w/w)을 이용하여 하이코터 (SFC-30N, 세종 기 계， 한국)로 코팅하였다.
3)캡슐층전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 정제를 캡술층전기를 이용하여 3 호의 경질 젤라틴 캡슬에 층전하였다 . 실시예 11-14 ： 암로디핀 -심바스타틴 캡슬제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 11-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11-13의 1) 암로디핀 지연방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴 , 미결정셀를로오스， 유당, 옥 수수전분을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필샐를 로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 흔합물 과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립 하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 X 에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였 다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔， 전분 글리콘산 나트튬， 콜로이드성 이산 화규소를 혼합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다 .
3)캡술층전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 과립을 캡술층전기를 이용하여 2 호의 히드록시프로필메틸셀롤로오스 경질캡슐에 층전하였다. 실시예 11-15 ： 암로디핀 -심바스타틴 코팅정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11-11의 1) 암로디핀 지연방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
2)심바스타틴 선방출성 코팅 액의 제조
다음 표 I I-3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴， 부틸레이티드히드특시아니솔 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910， 콜로이드성이산화규소, 폴리에틸렌클리콜 6000, 산화티탄， 탈크를 80% 에탄을에 용해 및 분산시켜 선방출성 심바스타틴 코팅 액 (20 V/H 을 제조하였다.
3) 1차 코팅
위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터 (SFCᅳ 30N, 세종 기계 , 한국)에 투여한 후 심 바스타틴 코팅 액으로 1차 코팅하였다 .
4) 2차 코팅
표 II-3의 필름코팅층 조성물을 80% 에탄올 및 정제수 혼액에 녹여 필름코팅 액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. 실시예 11—16 ： 심바스타틴 속방-암로디핀 삼투성 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더불콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아르산 마그 네슘올 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC- 30： 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 반투과성막 코팅기제로서 콜리코트 SR 30D와 가소제로써 트리에 ¾시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 (20¾w/w) 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵을 제조하였 다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Π-3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 II-11의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 11-11의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 심바스타틴 속방-암로디핀 삼투성 유핵정제를 제조하였다. 실시 예 11-17 ： 암로디핀 -심바스타틴 블리스터 포장 키트
다음 표 I I-3에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되 , 실시예 11-13의 암로디핀 정제 과 심바스타틴 정제를 캡슐에 동시 층전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동시복 용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 Π-13과 같이 제조하였다. 실시예 Π-18: (S)-암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
1) (s)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 I I-4에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를 로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt ) 에 투입하고 , 따로 히드톡시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성시킨 후， 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후 , 35호체로 체과한 스 테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 혼합하였다. 상기의 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC— 30: 세종)를 사용하여 분당 30희전의 속도로 타정하여 (S)-암로디핀 내 핵을 제조하였다 .
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 II -4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴， 미결정셀롤로오스， 만니를을 20호체로 체과한 후, 고속흔합기에서 10분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀를 로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하였다. 위의 혼합물에 결합액을 가하면서 , 연합을 완료한 후 제립 , 건조， 정 립하여 과립제조를 완료하였 다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산나트 륨을 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후 , 약 10분간 흔합하고 , 스테아르산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다 .
3)타정 및 코팅.
유핵정 타정기 (RUD-1: Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외충으로 하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 유핵정을 제 S하였다. 따 로 표 Π-4의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅 액을 제조하였다. 위에서 제조한 유핵정을 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)에 투여한 후 필름코팅 액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하였다. 실시예 11-19 ： (S)-암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 제조
다음 표 Π-4에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되 , 실시예 Π-18의 핵정 제조 후 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공중합체를 정제수 분산시킨 용액
(20%w/w)으로추가적으로 코팅한 것을 제의하고는 실시예 I Iᅳ 18과 동일하게 제조하 였다. 실시예 Π-20 ： (S)-암로디핀 -심바스타틴 캡술제의 제조
1) (s)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 ) - 다음 표 II-4에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를 로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt ) 에 투입하고 , 따로 히드록시프로필설 를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분무하여 과립을 형성시킨 후 , 건조하였다 . 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 흔합한 후 , 35호체로 체과한 스 테아르산 마그네슴을 넣고 4분간 최종 흔합하였다. 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 (S)-암로 디핀 정제를 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공중합체를 정제수에 분산 시킨 용액 (20%w/w)으로 코팅하여 (S)—암로디핀 정제 제조를 완료하였다.
2)심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 Π-4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴， 미결정셀를로오스， 만니톨을 20호체로 체과한 후 , 고속혼합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를 로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하였다. 위의 흔합물에 결합액을 가하면서 , 연합을 완료한 후 제립 , 건조, 정 립하여 과립제조를 완료하였 다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드톡시아니솔, 전분글리콘산나트 륨, 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께더블콘믹서에 투여한 후， 약 10분간 흔합하고， 스테아르산 마그네슴을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다. 상기의 과립을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 심바스타 틴 정제를 표 8의 필름층 성분으로 코팅하여 심바스타틴 정제 제조를 완료하였다 .
3)캡슬층전. .
캡슬충전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 정제를 3호의 젤라틴 경질캡슬에 동시 층전하여 캡슐제 제조를 완료하였다. 실시예 11-21 ： (S)-암로디핀 -심바스타틴 캠술제의 제조 1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 I I-4에 나타난 성분 및 함량으로 실시 예 I I-20-1)의 방법에 의해 (S)-암로 디핀 정제 제조를 완료하였다,
2)심바스타틴충 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 II-4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴， 미결정 샐를로오스 , 만니를을 20호체로 체과한 후 , 고속흔합기에서 10분간 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를 로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액 (10% w/w)을 제조하였다. 위의 흔합물에 결합액을 가하면서 , 연합을 완료한 후 제립 , 건조， 정 립하여 과립제조를 완료하였 다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔 , 전분글리콘산나트 륨 , 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후, 약 10분 간 흔합하고， 스테아르산 마그네슴을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여 한 후 약 4분간 최종 흔합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다 .
3)캡술층전
캡술층전기를 사용하여 위와 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 과립을 1호의 히드록 시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 동시 층전하여 캡슬제 제조를 완료하였다. 실시예 11-22 ： (S)-암로디핀정 + 심바스타틴 블리스터 포장 키트
다음 표 Π-4에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되 , 실시예 11-20의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 정제를 캡술에 동시 층전하는 것 대신 PTP 포장용기에 동시복용 가능하도특 포장하는 것을 제외하고는 실시예 11-20과 같이 제조하였다. 실시 예 11-23 ： (S)-암로디핀 -심바스타틴 코팅정제의 제조
1)(S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 Π-4에 나타난 성분 및 함량으로, (S)-암로디핀과 미결정 셀를로오스를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하 고 , 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수 에 녹여 만든 결합액 (10% w/w)을 분 무하여 과립을 형성시킨 후 , 건조하였다 . 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말 상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후, 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슴을 넣고 4분간 최종 흔합하였다. 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 아래 표 II-4의 풀리 (메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공증합체를 정제 06277
92
수에 분산시킨 용액 (20%w/w)으로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.
2)심바스타틴 코팅액의 제조
다음 표 II-4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴 , 부틸레이티드히드록시아니 솔, 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910, 콜로이드성이산화규소를 에탄을과 염화메 틸렌 1: 1의 혼액에 녹여 심바스타틴 코팅 액을 제조하였다.
3) 1차 코팅
위에서 제조한 (S)-암로디핀정을 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)에 투여한 후 심바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다.
4 ) 2차 코팅
표 Πᅳ 4의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅 액을 제조한 후 1차 코팅완료 된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다 .
Π-2]
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
[표 11-3]
Figure imgf000096_0001
[표 11-4]
Figure imgf000097_0001
실시예 II 1-1: 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)
다음 표 ΠΙ-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 샐를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸샐를로오스를 정제수에 여 만든 결합액을 분 무하여 과립을 형성， 건조하였다.다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투 입한 후. 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 흔 합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΠ-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물， 탄산 칼슴 미결정셀를로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨 (sodium, lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 흔합하였다.따로 히드록시프로필셀롤 로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속흔합기 에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조 기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카 르멜로오스 나트륨을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔 합하였다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUE 1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함 하는 조성물올 의층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표 III-1기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 유핵정을 제조하였 다. 실시예 II 1-2: 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)
다음 표 III-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt)에 투입하고， 따로 히드특시프로필메틸썰를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분 무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1:1 흔액에 용해시킨 히드톡시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΠ-1에 나타난성분 및 함량으로실시예 ΠΙ-1의 방법에 따라 제조하였다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함 하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)를 사용하여 표 III-1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 충을 형성하여 유핵정을 제조하 였다. 실시예 ΠΙ-3: 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵) 다음 표 Π Ι-l에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하였다.상기의 흔합물을 유동층과립기 (GPCG 1： GlaU )에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다.다시 상기의 과립에 염화메틸렌 에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르 산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하고 , 상기 최종 흔합물을 로타리 타정 기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 핵정으로 하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 II I-1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 Π Ι-1-2)의 방법에 따라 제조하였 다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1 : Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함 하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)를 사용하여 표 I I I-1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하 였다. 실시예 I I 1-4: 암로디핀-아토르바스타틴 다층정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 I I 1-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정샐를로오 스를 35호체로 사과하고 흔합하고, 이를 고속 흔합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이용하여 60 t에서 건조한 다음 다시 20 호로 정 립하였다. 여 기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 Ι Π-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 무수물 , 탄산칼 슴， 미결정셀롤로오스， 유당 및 라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sul fate)을 35호 체로 사과하고 고속흔합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀롤로오스을 정제수 에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연 합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 0C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나 트륨을 흔합하고 , 스테아르산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다 . 3)타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다 .즉, 상기 아 토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고， 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정 하고， 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 표 111ᅳ1기재 성분과 함량으로 필 름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. 실시 예 II 1-5: 암로디핀-아토르바스타틴 다충정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 III-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 샐를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로오 스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 다시 상기 의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드톡시프로필메틸셀를로오 스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 흔합하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 III-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 스트론튬 오수화 물 , 탄산칼슘, 미결정샐를로오스 , 유당 및 라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sul fate)을 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다 . 따로 히드록시프로필셀를 로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기 에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조 기를 이용하여 60 X 에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다. 여기에 크로스카 르댈로오스 나트륨을 혼합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼 합하였다.
3)타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다 .즉 , 상기 아 토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 ,、암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정 하고 , 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 표 ΠΙ-1기재 성분과 함량으로 필 름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. 실시예 ΙΠ-6: 암로디핀―아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 I I I-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정셀를로 오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D 를 첨가한 후 연합하였다.연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하 고 , 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20 호로 정 립하였 다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 I I I-1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산 칼슘, 미결정셀를로오스 , 유당， 만니를 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속 흔합기로 흔합하였다.따로 히드록시프로필셀를로오스과 폴리소르베이트 80을 정제 수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 흔합물과 함께 고속흔합기에 투 입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.
3)후혼합， 타정 및 코팅
상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 흔합하고， 전분 글리콜산 나트튬 을 흔합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코 터 (SFC-30N, 세종 기 계 , 한국)로서 표 I I 1-1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시 예 I I 1-7: 암로디핀-아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 I II-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 샐를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하였다.상기의 흔합물을 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt )에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다.다시 상기의 과립에 염화메틸렌 에 용해시킨 유드라짓 RS P0 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΠ-1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예 I I I-6-2)의 방법으로 제조하였다
3)타정 및 코팅 상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 흔합하고, 전분 글리콜산 나트륨 을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최 종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터 (SFC- 30N, 세종 기계, 한국)로서 표 ΙΠ-l기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하 여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 ΙΠ-8: (S)-암로디핀-아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 III-1에 나타낸 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트 대신 s-암로디핀 베 실레이트를사용한 것을 제외하고실시예 ΙΠ-6ᅳ 1)의 방법과 동일하게 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΠ-1에 나타낸 성분 및 함량으로 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신 아토르바스타틴 칼슘 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예 ΠΙ-6-2)의 방법 과동일하게 제조하였다.
3)타정 및 코팅
다음 표 II 1-1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예 ΙΠ-6-3)의 방법과동일 하게 제조하였다. 실시예 ΙΠ-9: (S)-암로디핀-아토르바스타틴 2상 캡슐 제제
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립)
다음 표 ΙΠ-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를 로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립기 (GPCG 1： Glatt) 에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄을과 염화메틸렌의 1:1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과 립을 코팅하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)
다음 표 II 1-1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산 칼슴, 미결정셀를로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과 하고 고속흔합기로 흔합하였다.따로 히드록시프로필셀를로오스을 정제수에 녹여 결 합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다.
3)흔합 및 캡슐층전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 흔합하고, 여기에 전분글리콜산나트륨 을 투입한 후 더블콘믹서로 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였 다. 최종 혼합된 흔합물을 분말 공급기에 투입하고 캡술층전기를 이용하여 1호 캡 슐에 층전하였다 . 실시예 111-10 : 암로디핀-아토르바스타틴 2상 캡술 제제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 I I 1-1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀를로오 스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 다음 이를 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt )에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성 , 건조시켰다 .
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 I I 1-1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 스트론튬 오수화물 , 탄산칼슘， 미결정셀를로오스， 유당, 만니를 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다 .따로 히드록시프로필셀롤로오스과 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다.
3)흔합 및 캠슐 층전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고 , 여기에 전분글리콜산나트륨 을 투입한 후 더블콘믹서로 흔합하고 , 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 흔합하였 다. 최종 흔합된 흔합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슬층전기를 이용하여 1호 캡 술에 층전하였다. - 실시예 I I 1-11: 암로디핀-아토르바스타틴 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵 )
다음 표 II 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀롤로 오스， 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립 기 (GPCG 1： Glatt)에 투입하고, 따로 히드톡시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹 여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다.다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서 로 혼합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하 였다.
다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1흔액에 용해시킨 히드록시프로필메 틸셀를로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 흔합한 용액을 하이코터 (SFC— 30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 내핵을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΙΠ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 스테 아르산 칼슘, 미결정셀를로오스， 옥수수전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속혼 합기로 흔합하였다.따로 히드록시프로필셀를로오스와 폴리소르베이트 80을 정제수 에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연 합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.여기에 전분 글리콘산 나트륨를 혼합하고, 스테아르산마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종흔합하였다.
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUDᅳ 1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함 하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로 서 표 III-2기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 실시예 II 1-12: (S)-암로디핀-아토르바스타틴 다층정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조
다음 표 ΠΙ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를 로오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합하고, 따로 히 드톡시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형 성, 건조하였다.다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1흔액에 용해시킨 히 드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘 을 넣어 최종 더블콘믹서로 흔합하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조
다음 표 ΠΙ-2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 I II-11-2)의 방법으로 제조하였 다.
3)타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기 (MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.즉， 상기 아 토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고 , 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정 하고 , 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로서 표 Ι Π-2기재 성분과 함량으로 필 름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. 실시예 111-13: 암로디핀-아토르바스타틴 ¾슐제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 ΙΠ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기 (GPCG 1 : Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분 무하여 과립을 형성 , 건조하였다.다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투 입한 후 , 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1: 1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀롤로오스 프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100: 1로 흔합한 용액을 하이코 터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하 였다 .
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 II 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슴 삼수화물 , 탄산 칼슘 및 미결정셀를로오스를 35호체로 사과하고 고속흔합기로 흔합하였다.따로 히 드록시프로필셀를로오스와 플리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속흔합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터 를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 다음 다시 20호체로 정 립하였다.여기에 전분 글리콘산 나트륨을 흔합하고 , 스테아르산 마그네 슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC- 33： 세종)를 사용하여 타정하였다. 상기 정제는 히드록시프로필셀를로오스 , 폴리에 틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄을에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅 액을 이용하여 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로 코팅하였다 .
3)캡슐충전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡술층전기를 이용하 여 3호 캡슬에 충전하였다. 실시 예 ΙΠ-14: 암로디핀-아토르바스타틴 캡슐제의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 ΠΙ-2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 III-13-1)의 방법에 의해 제조하 였다.
2)아토르바스타린 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 II 1-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산 칼슘， 미결정셀를로오스 , 유당, 옥수수전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과 하고 고속혼합기로 흔합하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 1C에서 건조한 후 다시 20호체로 정 립하였다.여기에 전분 글리콘산 나트륨를 흔합하고， 스 테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3)캡슐충전
공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 과립을 캡슬층전기를 이용하 여 2호의 히드록시프로필메틸셀를로오스 경질캡슐에 층전하였다 . 실시 예 111-15: 암로디핀-아토르바스타틴 코팅정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제 )
다음 표 Ι Π-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스 , 디칼슴 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 유동층과립 7) (GPCG 1 : Glatt)에 투입하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제수에 녹 여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다.다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후， 여기에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 더블콘믹서 로 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하 였다.다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1: 1흔액에 용해시킨 히드록시프로 필메틸샐를로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100: 1흔합한 용액을 하이코터 (SFC-30N, 세종 기 계 , 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 코팅 액의 제조
다음 표 ΙΠ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 히드 록시프로필샐를로오스를 80% 에탄을에 용해 및 분산시켜 선방출성 아토르바스타틴 코팅 액을 제조하였다.
3)차 코팅
위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)에 투여한 후 아 토르바스타틴 코팅 액으로 1차 코팅하였다.
4)차 코팅
표 ΠΙ-2의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완 료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. 실시예 ΙΠ-16: 암로디핀-아토르바스타틴 삼투성 유핵정의 제조
1)암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (삼투성 정제 )
다음 표 ΠΙ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀를로 오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 흔합한 후 여기에 스테아르 산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정 기 (MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다 .타정 후 트리에틸시트레이트와 삼투성 기 제로서 콜리코트 SR 30D를 정제수에 분산시킨 후 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한 국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립 )
다음 표 I II-2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 I I I-14-2)의 방법으로 제조하였 다 .
3)타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD-1: Ki l ian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함 하는 조성물을 외충으로 하여 타정한 다음 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로 서 필름 코팅 층을 형성하여 삼투성 유핵정제를 제조하였다. 실시예 II 1-17: 암로디핀-아토르바스타틴 블리스터 포장 키트의 제조
다음 표 ΠΙ-2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 III-13-1) 및 13-2)의 방법으 로 암로디핀 지연방출성 구획 (정제) 및 아토르바스타틴 선방출성 구획 (정제)을 제 조하고， 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하여 제조하였다.
[표 III-1]
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[표 III-2]
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1)카보어 71G -주성 S영': 북시 Blfe!S£ICH. ¾l조사명: 루브 £1證
2) §£|코트 SR30D - 주성 ¾£! Oi 아 At旧이트 30%현 .딱액, 제 £사 ¾: tJf스프 실시예 IV-1: 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다 .
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 선방출 과립 )제조
피타바스타틴 칼슘 , 메타규산알루민산마그네슴 , 미결정셀를로오스 (AvicelPHlOl, FMC Biopolymer , USA) , 유당수화물 (DMV, Germany) , 전호화전분 (Starch 1500G, Co lor con, USA)을 달아 35호체로 사과하고， 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물 을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스 (HPC-L, Nippon Soda, Japan)를 정 제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝 나면 18호체로 오실레이터 (AR402, ERWEKA, Germany)를 이용하여 제립하고 이를 온 수 건조기 (H-W-C, 삼공사, Japan)를 이용하여 60°C에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 저치환도히드록시프로필셀를로오스을 혼합하 고， 스테아르산 마그네슘 (Nit ika Chemical , India)을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합 하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정계 )제조
암로디핀 베실레이트, 미결정샐를로오스, 무수인산수소칼슘 , 전호화전분 (Starch 1500G, Co lor con, USA)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물 을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다. 정립물을 유동 충 코팅기에 넣고， 따로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) , 셀를로오스아 세테이트 398-10NF (아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다, 코팅 완료 후， 스테아르산 마그네슘을 투입하여 4 분간 흔합하고, 직경 5 瞧 펀치 가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ，세종기계 , 한국)로 타정을 하여 핵정을 제조하였 다.
3) 타정 및 코팅
11 mm 편치가 장착된 유핵정타정기 (RUE 1 ： Ki l ian, 독일 )로 상기 1)의 피타바스타 틴 칼슴 선방출 과립을 외층으로 사용하고 , 상기 2)의 암로디핀 베실레이트 지연방 출 정제를 핵정으로 하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910(Shin-etsu, Japan) , 폴리에틸렌글리콜 6,000(BASF, Germany) , 탈크 (Luzenac, France), 산화티탄 (Tioside Americas, USA)을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 상기 정제를 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코 팅층을 형성하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 IV-2 ： 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 선방출 과립 )제조
피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슴, 미결정셀를로오스， 유당수화물， 전 호화전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제 조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이 를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용 하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60T:에서 건조한다. 건조가 끝나면 다 시 20호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필샐를로오스를 흔합하고, 스테아르산마그네슘올 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정제)제조
암로디핀 베실레이트, 미결정셀를로오스, 무수인산수소칼슘， 전호화전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프 로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조 가 끝나면 다시 18호체로 정립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 유드라 짓 RS30D(Evonik Degussa, Germany) 및 트리에틸시트레이트 (Vertel lus, England)를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슴을 투입하 여 4 분간흔합하고， 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타 정을 하여 핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 IV-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다. 실시예 IV-3 ： 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조 표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 선방출 과립 )제조
피타바스타틴 칼슴 , 메타규산알루민산마그네슴 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물， 전 호화전분을 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제 조하였다. 따로 히드록시프로필샐를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이 를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용 하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다 시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 저치환도히드록시프로필셀를로오스를 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정제 )제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 디-만니를을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐필로리돈 (Kol l idon 30, BASF, Germany)을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조 가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다. 정립물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 따로 에 틸셀를로오스 (HERCULES, USA) , 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공중합체 (Evonik degussa, USA)를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물 을 유등층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네슴을 투입하여 4 분간 혼합하고 , 직경 5 隱 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 IV-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 IV-4 ： 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 선방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘， 메타규산알루민산마그네슘 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물， 전 호화전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제 조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이 를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용 하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다 시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분글리콜산나트륨 (DMV, Germany) , 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정계 )의 제조
암로디핀 말레이트， 미결정셀를로오스 , 무수인산수소칼슘， 디 -만니를을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다 . 따로 히드록시프로필 셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4 분간 혼합하여 암로디핀 지연 방출층 과립을 제조하였다. 암로디핀 지 연방출 과립을 직경 5隱 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정하여 핵정을 제조하였다. 따로 아크릴 -이즈 (메타크릴산 공중합체 type C, 탈크， PEG, 콜 로이달실리콘다이옥사이드 , 증탄산나트륨 , SLS, Colorcon, USA)를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터 (SFC-3()N, 세종 기 계， 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다.
3) 타정 및 코팅
11 mm 편치가 장착된 유핵정타정기 (RUE l, i l ian, 독일 )에서 피타바스타틴 속방출 과립을 외층으로 사용하고 , 상기 2)의 암로디핀 지연방출 정제를 핵정으로 하여 타 정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910， 폴리에틸렌글리콜 6 ,000, 탈 크, 산화티탄을 에탄을과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 핵정 을 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 필름코팅충을 형성하여 유핵정 형 태의 정제를 제조하였다. 실시 예 IV-5 ： 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다. 1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘 , 메타규산알루민산마그네슘， 미결정셀를로오스， 유당수화물 , 옥 수수전분 (DMV, Germany)을 달아 35호체로 사과하고， 더블콘믹서에서 5분간 흔합하 여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드톡시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액 을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실 레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 601C에서 건조한다. 건 조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 저치환도히드록시프로필셀를로오 스를 흔합하고 , 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정계 )의 제조
암로디핀 말레이트, 미결정셀롤로오스을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔 합하여 흔합물을 제조하였다 . 흔합물을 더블콘믹서에 투입하고 콜리코트 SR30D(주 성분 폴리비닐아세테이트 30% 현탁액 , BASF사 제조 Germany)를 가하여 연합한 다 음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이용하여 60 t 에서 건조한 후 다시 18호체로 정립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분간 흔합한 후 , 직경 5 ram 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다 . 따로 히드록시프로필메틸셀롤 로오스프탈레이트 (Shin-etsu, Japan)를 에탄을과 염화메틸렌에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터 (SFC-30M 세종 기계 , 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다 .
3) 타정 및 코팅
실시예 IV-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다. 실시예 IV-6 ： 암로디핀 -피타바타틴 유핵정 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다. 1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슴， 메타규산알루민산마그네슘 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물 , 옥 수수전분을 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제 조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이 를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용 하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다 시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분글리콜산나트륨 (DMV, Germany) , 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합 하였다. 2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스를 정제 수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다 . 건조가 끝나면 다시 18호체 로 정 립한다. 정 립물올 유동층 코팅기에 넣고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로오스 프탈레이트를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과 립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후， 스테아르 산 마그네슘을 투입하여， 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 편치가 장착된 로타리 타정 기 (MRC-37 ： 세종)로 타정을 하여 핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 IV-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형 태의 정제를 제조하 였다. 실시 예 IV-7 ： 암로디핀 -피타바타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슴 , 유당수화물 , 전호화전분을 달아 35 호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드 록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온 수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하였다 .
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 미결정샐를로오스, 무소인산수소칼슘을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다 . 따로 히드록시프로필셀를로오 스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고 , 따로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) , 샐를로오스아세 테이트 398-10NF10 (아세탈기 39.8%)를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅 기 (GPCG-1 : Glatt , Geramny)에 넣고 코팅하였다. 3) 후혼합， 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서에 넣고 흔합하였다. 이 흔합물에 전분 글리콜산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다. 최종 흔합 물을 로타리 타정기 (MRC-33 ： 세종 기계 , 한국)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드 록시프로필메틸셀를로오스 2910 , 폴리에틸렌글리콜 6 ,000 , 탈크 , 및 산화티탄을 에 탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여， 위의 정제에 하이코터 (SFC- 30N:세종 기계 , 한국)를 이용하여 필름코팅충을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제 조하였다. 、 실시예 IV-8 ： 암로디핀 -피타바타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 IV-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘 , 메타규산알루민산마그네슘 , 미결정셀를로오스를 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로 필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합 하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 를 이용하여 601C에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 말레이트 , 미결정셀를로오스, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피를리돈을 정제수에 녹 여 결합액으로 하여 연합， 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고， 따로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
실시예 IV-7의 3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 IV-9 ： 암로디핀 -피타바타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슴 , 메타규산알루민산마그네슴 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따 로 히드록시프로필샐를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
S-암로디핀 베실레이트 , 미결정 셀를로오스， 디-만니를을 35호체로 사과하고 더불콘 믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 흔합물을 고속혼합기에 투입하고 콜 리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립하고 , 이 를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 18호체로 정 립하였다 .
3) 후혼합， 타정 및 코팅
실시예 IV-7의 3)과 동일 방법으로 후혼합， 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형 태의 정제를 제조하였다. 실시예 IV-10 ： 암로디핀 -피타바타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘， 메타규산알루민산마그네슘, 옥수수전분, 전호화전분을 달아 35 호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드 록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온 수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조 후 다시 18호체로 정립하였다 . 2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슴， 전호화전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 플리비닐피 를리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합， 제립 및 건조하였다. 건조물을 유 동층 코팅기에 넣고 , 따로 따로 에틸셀를로오스 (HERCULES, USA) , 폴리 (메타크릴레 이트 , 메틸메타크릴레이트)공증합체를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
실시예 IV-7의 3)과 동일 방법으로 후흔합 , 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다 . 실시예 IV-11 ： 암로디핀 -피타바타틴 다층정 제조
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘， 메타규산알루민산마그네슘， 미결정 셀를로오스 , 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따 로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼 합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분 글리콜산 나트륨을 흔합하고 , 스테아르산 마그네슴을 넣 어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스, 전호화전분， 옥수수전분을 35호체로 사과 하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피를리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합， 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18 호체로 정 립하였다. 정 립물을 유동층 코팅기에 넣고 , 따로 에틸샐롤로오스, 폴리 ( 메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공중합체를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG—1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코 팅하였다. 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네슘을 투입 후， 4 분간 흔합하였다. 3) 후흔합， 타정 및 코팅
다층정 타정기 (MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다 . 상기 1)의 최종 흔합물을 1 차 분말공급기에 넣고 , 상기 2)의 최종 흔합물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로， 히드록시프로필메틸셀를로오 스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000， 탈크， 및 산화티탄을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터 (SFC-30N: 세종 기 계 , 한국) 로서 필름코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 IV-12 ： 암로디핀 -피타바타틴 다층정 제조
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 다충정을 제조하였다 .
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슴 , 메타규산알루민산마그네슴， 미결정셀를로오스， 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따 로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60T)에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고， 스테아르산 마그네슴을 넣 어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 말레이트， 미결정 셀를로오스， 전호화전분, 디-만니틀을 35호체로 사과하 고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피를리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다 . 건조가 끝나면 다시 18 호체로 정 립하였다. 정 립물을 유동층 코팅기에 넣고 , 따로 셀롤로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 ) , 셀를로오스아세테이트 398-10NF (아세탈기 39.8%)를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동충 과립 코팅 기 (GPCG-1 : Glatt , Geramny)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후 , 4 분간 혼합하였다.
3) 후흔합， 타정 및 코팅 실시예 IVᅳ 11의 3)과 동일 방법으로 후흔합, 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시예 IV-13 ： 암로디핀 -피타바타틴 다충정 제조
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.
1)선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립)의 제조
피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀를로오스, 유당수화물, 옥 수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조 하였다. 따로 히드록시프로필씰를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건 ：기를 이용하여 60'C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18 호체로 정립하였다. 정립물에 저치환도히드록시프로필셀를로오스를 혼합하고, 스테 아르산마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립)의 제조
S-암로디핀 베실레이트， 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슘, 전호화전분을 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 흔합물을 고속 혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 "C에서 건조한 후 다시 18호 체로 정립하였다. 정립물 에스테아르산마그네슘을 투입 후， 4분간흔합하였다.
3)후흔합, 타정 및 코팅
실시예 IV-11의 3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시예 IV-14 ： 암로디핀 -피타바타틴 다층정 제조
，표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다. 1)선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립)의 제조
피타바스타틴 칼슴, 메타규산알루민산마그네슴, 미결정셀를로오스, 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따 로 히드톡시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60t에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 저치환도히드록시프로필셀를로오스를 혼합하고 , 스테아르산 마 그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 속방층 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 무수인산수소칼슘， 디-만니를을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀롤로오스를 정제 수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체 로 정 립하였다 . 정 립물을 유동층 코팅 기에 넣고 , 따로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸 시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-l ; Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네슘 을 투입 후 , 4 분간 흔합하였다.
3) 후흔합 , 타정 및 코팅
실시 예 IV— 11의 3)과 동일 방법으로 후혼합， 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시예 IV-15 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (펠뗏-과립 )
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성구획 (피타바스타틴 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere) (NP Pharmaceut ical , France)를 유동층 과립기 (GPCG, Glatt , Germany)에 투입한 뒤， 따로 정제수에 히드록시프로필셀를로오스와 피타바 스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성 , 건조하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 미결정 셀를로오스， 무수인산수소칼슘을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제 립하 고 이를 온수 건조기를 이용하여 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하 였다. 3) 후혼합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘믹서로 흔합하였다. 흔합물에 스테아르산 마그 네슘을 넣어 최종 흔합하였다. 최종 혼합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐 충전기 (SF 40N, 세종기계， 한국)를 이용하여 캡슐 (서흥갑셀 , 한국)에 충전하여 캡 술형 태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다 . 실시예 IV-16 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (펠렛-펠렛)
표 IV-2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 유동층 과립기 (GPCG1 ： Glatt )에 투입한 뒤 따로 물에 히드록시프로필썰를로오스와 피타바스타틴 칼슴을 용해시킨 결합액을 분무하여 피 타바스타틴 함유 펠렛올 형성， 건조하였다 .
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 펠렛 )의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 유동충 과립기 (GPCG1 ： Glatt)에 투입한 뒤 , 따로 물에 히드록시프로필셀롤로오스 , 암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암 로디핀 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다 . 다시 상기의 펠렛에 히드특시프로필메틸샐 롤로오스프탈레이트 (Shin-etsu, Japan)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하 여 암로디핀 지연성 펠렛을 제조하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐층전기를 이용하여 캡슬 (서홍캅셀 , 한국)에 충전 하여 캡술형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-17 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡술제 제조 (펠렛- 삼투성 정제)
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 유동층 과립기 (GPCG1 ： Glatt )에 투입한 뒤 따로 물에 히드록시프로필셀를로오스와 피타바스타틴 칼슴을 용해시킨 결합액을 분무하여 피 타바스타틴 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다. 2) 지연방출성 구획 (암로디핀 삼투성 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정 샐를로오스, 무수인산수소칼슴， 옥수수전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프 로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합 , 제립 및 건조하였다. 건조 가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 염화나트륨 및 스테아르산 마그네 슘을 넣고 4분간 흔합하였다 . 상기 흔합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정 기 (MRC-37 ： 세종)로 타정을 하여 정제를 제조하였다. 따로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 ) , 셀를로오스아세테이트 398-10NF (아세탈기 39.8%)를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여， 상기 정제에 하이코터 (SFC-30N ： 세종기계 , 한 국)로 필름코팅층을 형성하여 암로디핀의 삼투성 정제를 제조하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 최종 산물을 캠슬층전기 (EXC 40F, 서흥캅셀 , 한국)를 이용하여 캡 슐 (서흥캅셀， 한국)에 층전하여 캡술형태의 지연방출제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-18 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (펠렛-정제)
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다,
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 유동층 과립기 (GPCG1 ： Glatt )에 투입한 뒤 따로 물에 히드톡시프로필셀를로오스와 피타바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 피 타바스타틴 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 미결정샐를로오스， 전호화전분을 35호체로 사과하고 더불콘 믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드특시프로필셀를로오스를 정 제수에 녹여 결합액으로 하여 연합， 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호 체로 정 립한다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분 간 흔합한 후, 혼합물을 직경 5讓 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정하여 정제를 제조하였다. 따로 아크릴-이즈를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로서 코 팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다，
3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 최종 산물을 캡술충전기를 이용하여 캡슬 (서흥캅셀 한국)에 층전 하여 캡술형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-19 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡술제 제조 (정제-펠뼛)
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 정제 )의 제조
피타바스타틴 칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀를로오스， 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드 록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합 , 제립 및 건조하였 다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다. 정 립물에 전분 글리콜산 나트륨 및 스 테아르산 마그네슘을 투입하여， 4분간 혼합한 후 , 직경 5瞧 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37, 세종)로 타정을 하여 정제를 제조하였다.
2) 지연방출성 구획 (HMG-CoA 환원 효소 억제제의 지연성 속방층 펠렛)의 제조 슈가 시드 (Sugarsphere)를 유동층 과립기 (GPCG1 ： Glatt)에 투입한 뒤 , 따로 물에 폴리비닐피를리돈, S-암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D(Evonik Degussa, Germany) 및 트리에틸시트레이트 (Vertel lus , England)를 염화메틸렌에 녹 인 액을 분무하여 암로디핀 지연성 펠렛을 제조하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 캡술층전기를 이용하여 캡술 (서흥캅셀 , 한국)에 층전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-20 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (정제-정제 )
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 정제 )의 제조
피타바스타틴 칼슴 , 메타규산알루민산마그네슴 , 옥수수전분을 달아 35호체로 사과 하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드톡시프로필셀 를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였 다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 601 에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다 . 정 립물에 35호체로 체과한 전분 글리콜산 나트륨과 스테아르산 마그네슴을 투입하여 , 4 분간 혼합한 후 직경 5 讓 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37, 세종기계， 한국)로 타 정하여 , 피다바스타틴 정제 제조를 완료하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 정제 )의 제조
S-암로디핀 베실레이트， 미결정셀를로오스 , 무수인산칼슘을 35호체로 사과하고 더 블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 콜리코트 SR30D을 결합액으 로 하여 연합 제립 및 건조하였다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다 . 정 립 물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슴을 투입하여， 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정하여 정제를 제조하였다. 따로 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공중합체 (Colorcon, USA)를 정제수 에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다 .
3) 후혼합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 캡슐층전기를 이용하여 캡슐 (서흥갑셀 , 한국)에 층전하여 캡슐형 태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-21 ： 암로디핀—피타바타틴 캡술제 제조 (과립-과립 )
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슬제를 제조하였다 .
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방층 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘， 메타규산알루민산마그네슴 , 유당수화물을 달아 35호체로 사과 하고 , 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필 셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께. 연합하 였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 를 이용하여 60oC에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정샐를로오스， 디-만니틀을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주성분 흔합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 건조하였다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다 .
3) 후혼합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서로 흔합하였다. 흔합물에 전분 글리콜산 나트륨 을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 흔합하였다. 최종 흔합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐층전기를 이용 하여 캡슬 (서흥캅샐 , 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출제제의 제조를 완료 하였다. 실시 예 IV-22 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (과립-펠렛)
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슬제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방층 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슴， 메타규산알루민산마그네슘， 미결정셀를로오스， 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따 로 히드특시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다 .
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 유동층 과립기 (GPCG1 ： Glatt )에 투입한 뒤， 따로 정제 수에 폴리비닐피를리돈 및 암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암 로디핀 함유 펠탯을 형성， 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D와 트리 에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지 연성 펠렛을 제조 하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅 상기 1)과 2)의 산물을 더블콘믹서로 흔합하였다. 흔합물에 전분글리콜산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최 종 흔합하였다. 최종 흔합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슬층전기를 이용하 여 캡슬 (서홍캅셀 , 한국)에 충전하여 캡슐형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료 하였다 . 실시예 IV-23 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡술제 제조 (과립-정제 )
표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슬제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 과립 )의 제조
피타바스타틴 칼슘 , 메타규산알루민산마그네슘， 유당수화물 , 옥수수전분을 달아 35 호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 흔합물에 정제수를 넣어 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하 고 이를 은수 건조기를 이용하여 6(TC에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분 글리콜산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트, 무수인산칼슘 , 전호화전분올 35호체로 사과하고 더블콘믹서 로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드특시프로필셀를로오스를 정제수 에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립한다 . 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분간 흔 합한 후 혼합물을 직경 5 mm 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37 ： 세종)로 타정 하여 정제를 제조하였다. 따로 아크릴-이즈를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계， 한국)로서 코팅층을 형성하여 암로디핀 정제 제조를 완료하였다
3) 후혼합， 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 캡술층전기를 이용하여 캡술 (서흥캅셀 , 한국)에 충전하여 캡슐형 태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-24 ： 암로디핀 -피타바타틴 캡슐제 제조 (정제-과립 ) 표 IV-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (피타바스타틴 속방출 정제 )의 제조
피타바스타틴 칼슘 , 메타규산알루민산마그네슘 , 미결정셀를로오스 , 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더불콘믹서에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 따 로 히드톡시프로필셀를로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 저치환도히드록시프로필샐를로오스와 스테아 르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분간 흔합한 후 , 혼합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37, 세종, 한국)로 타정하여 피타바스타틴 정제 제조를 완료하 였다 .
2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀롤로오스， 무수인산수소칼슘 및 히드록시프로필메틸 셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였 다. 정제수를 넣어 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오 실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 은수 건조기를 이용하여 건조하였다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종흔합 하였으며 , 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 후흔합， 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 캡술층전기를 이용하여 캡슐 (서흥캅셀 , 한국)에 층전하여 캡슬형태의 시간차 방출 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 IV-25 ： 피타바스타틴-암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트 제조 이하의 방법에 의해피타바스타틴- 암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트를 제조 하였다.
실시예 IV-7의 1)에서 제조한 피타바스타틴 칼슘 선방출 과립과 실시예 IV-7 의 2) 에서 제조한 암로디핀 베실레이트 지연 방출 과립 각각을 로타리 타정기 (MRCᅳ 33:세 종기계， 한국)를 사용하여 타정하여 각각의 정제를 제조한 후，. 블리스터 포장기 (Minister A, 홍아엔지니어링 )를 이용하여 블리스터 포장용기 (은박, 동일양행 , PVDC, 전민산업)에 각각의 정제를 동시복용 가능하도록 포장하여 블리스터 포장키 트를 제조하였다.
[표 IV-1]
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[표 IV-2]
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[표 IV-3]
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전분 g리 g산 1 트§ - - - - 3 3 - - 스 a아르산아그 ui승 - - - - 2 2 -
13슬 63 63 63 63 63 63 63 63
함계 220 220 233 263 193 224 215 238 실시예 V-1 : 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 과립 )제조
로슈바스타틴 칼슘 (MSN, INDIA) ,삼염기칼슘인산염 , 미결정셀를로오스 (AvicelPHlOl, FMC Biopolymer , USA) , 유당수화물 (DMV, Germany) , 전호화전분 (Starch 1500G, Colorcon, USA)을 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서 (다산파마텍 , 한국)을 이용하여 실온에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀롤로오스 (HPC-L, Nippon Soda, Japan)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 (H-W-C, 삼공사， Japan)를 이용하여 60*C에서 건조 시킨 후 20호 체로 정 립하였다. 정 립물에 크로스포비돈을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘 (Nit ika Chemical , India)을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하여 표제의 선방출성 구획을 제 조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정계 )제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슘 , 전호화전분 (Starch 1500G, Colorcon, USA)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하 여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결 합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 (H-W-C, 삼공사 , Japan)를 이용 하여 6CTC에서 건조 시킨 후 20호체로 정립하였다. 별도로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) , 셀를로오스아세테이트 398-10NF (아세탈기 39.8%)를 에탄을과 염화메틸렌 흔액에 녹인 액을 조제하여 위의 정 립물과 함께 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네 슘을 투입하여 4 분간 흔합하고 , 직경 5 瞧 펀치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-30, 세종파마텍， 한국)로 타정을 하여 표제의 지연방출성 구획인 핵정을 제조하였다 . (3) 타정 및 코팅
11 mm 편치가 장착된 유핵정타정기 (RUD-1: Ki l ian, 독일 )로 상기 ( 1)의 로슈바스타 틴 칼슘 선방출 과립을 외충으로 사용하고 , 상기 (2)의 암로디핀 베실레이트 지연 방출성 정제를 핵정으로하여 타정하였다. 별도로 히드특시프로필메틸셀를로오스 2910(Shin-etsu, Japan) , 폴리에틸렌글리콜 6,000(BASF, Germany) , 탈크 (Luzenac , France) , 산화티탄 (Tioside Americas , USA)을 에탄을과 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 상기 정제를 하이코터 (SFC-30N, 세종 기계 , 한국)로서 필름 코 팅층을 형성하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다 . 실시예 V-2 ： 암로디핀ᅳ로슈바스타틴 유핵정 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
( 1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 과립 )제조
로슈바스타틴 칼슴 , 삼염기칼슘인산염， 미결정셀를로오스 , 유당수화물， 전호화전분 을 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 실온에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제 조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이 용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 크로스포비돈을 흔합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 믹서로 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정제 )제조
암로디핀 베실레이트， 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슴, 전호화전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 실은에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합 및 제립하고 이 를 온수 건조기를 이용하여 60"C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 별도로 유 드라짓 RS30D(Evonik Degussa , Germany) 및 트리에틸시트레이트 (Vertel lus , England)를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하고 위의 정 립물을 유동층 과립 코팅기에 넣고 코팅하였다 . 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네슴을 투입하여 4 분간 흔합하 고， 직경 5 薩 편치가 장착된 로타리 타정기 (MRC-30, 세종파마텍 , 한국)로 타정을 하여 표제의 지연방출성 구획인 핵정을 제조하였다. (3) 타정 및 코팅
실시예 V-1의 (3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다 . 실시 예 V-3: 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다 .
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 과립 )제조
로슈바스타틴 칼슴 , 삼염기칼슘인산염 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물 전호화전분 을 35호체로 사과하고 , 더블콘믹서에서 실은에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하 였다 . 별도로 히드특시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60T:에서 건조시켰다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립한 후 정 립물에 크로스포비돈을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣 어 더블콘믹서로 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정제 )제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스 , 디-만니를 (Roquette, USA)올 35호체로 사 과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴리비닐필로리 돈 (Kol l idon 30, BASF, Germany)을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합 및 제립하 고 이를 온수 건조기를 이용하여 601C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 별도 로 에틸셀롤로오스 (HERCULES, USA) , 폴리 (메타크릴레이트， 메틸메타크릴레이트)공 중합체 (Evonik degussa, USA)를 에탄을과 염화메틸렌 흔액에 녹인 액을 조제하여 위의 정 립물을 유동층 과립 코팅기에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후， 스테아르산 마그네슘을 투입하여 4 분간 흔합하고, 직경 5醒 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정을 하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
실시 예 v-1의 (3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다. 실시 예 V-4 : 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다 .
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘， 삼염기칼슴인산염 , 미결정셀롤로오스， 유당수화물， 전호화전분 을 35호체로 사과하고， 더블콘믹서에서 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하 였다. 별도로 히드록시프로필샐를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분 흔합물과 함께 실온에서 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레 이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 6C C에서 건조시킨 후 20 호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분글리콜산나트륨 (DMV, Germany) , 스테아르산 마그 네슴을 넣고 더블콘믹서로 실온에서 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하 였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정계 )의 제조
암로디핀 말레이트 (대희화학， 한국) 미결정샐를로오스， 무수인산수소칼슴， 디 -만니 를을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였 다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 제조한 후， 이 에 주성분의 흔합물과 연합 및 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60 C에서 건 조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입 후 , 4 분간 흔합하여 HMG~CoA 환원효소억제제 지연용출층 과립을 제조하였다 . 服 G-CoA 환원효소 억제제 지연성 속용출 과립을 직경 5 麵 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 핵정을 제조하였다. 별도로 아크릴 -이즈 (메타크릴산 공중합체 type C, 탈크 , PEG, 콜로이달실리콘다이옥사이드， 증탄산나트륨, SLS, Co lor con, USA)를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이 코터로서 코팅층을 형성하여 표제의 지연방출성 구획인 암로디핀 정제를 제조하였 다.
(3) 타정 및 코팅
실시예 v-1의 (3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다. 실시예 V-5 : 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정 제조 표 v-i에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성과립)의 제조
로슈바스타틴 칼슴, 삼염기칼슘인산염, 미결정샐를로오스， 유당수화물, 옥수수전분
(Colorcon, USA)을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 5분간 실온에서 흔합 하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드톡시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결 합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합 후 18호체로 오실레 이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시켰다. 건 조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 크로스포비돈을 혼합하고, 스테 아르산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조 하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정계)의 제조
암로디핀 말레이트, 미결정셀롤로오스을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실 은에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 흔합물을 더블콘믹서에 투입하고 콜리코트 SR30DCBASF, Germany)를 가하여 연합한 다음 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립 하고， 이를 온수 건조기를 이용하여 60 'C에서 건조한 후 20호체로 정립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아린산 마그네슘을 투입하고, 4 분간 혼합한 후， 직경 5 匪 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 핵정을 제조하였다. 별도로 히드록 시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 (Shin-etsu, Japan)를 에탄올과 염화메틸렌 흔액 에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 이 코팅액을 이용하여 암로디핀 핵정에 하이코터로 코팅층을 형성시켜 표제의 지연방출성 구획인 암로디핀 정제를 제조하 였다.
(3) 타정 및 코팅
실시예 V-1의 (3)과 등일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다. 실시예 V-6: 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립)의 제조
로슈바스타틴 칼슴, 삼염기칼숨인산염, 미결정셀를로오스, 유당수화물, 옥수수전분 을 달아 35호체로 사과하고， 더블콘믹서를 이용하여 실온에서 5분간 흔합하여 혼합 물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정 제수에 녹여 결합액을 제 조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합한 후 18호체로 오실레이터를 이용하여 제 립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시켰다. 건조가 끝나면 다시 20 호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분 글리콜산 나트륨 (DMV, Germany) , 스테아르산 마 그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 전호화전분， 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 실온에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필메틸셀를로 오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이에 주성분 혼합물을 넣고 연합 및 제립 하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 별 도로 히드톡시프로필메틸셀를로오스프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌 흔액에 녹여 코팅 액을 조제하고 이와 정립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 ； Glatt , Germany)에 넣고 상기 코팅 액으로 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아린산 마그네슘을 투입하 여， 4 분간 흔합한 후 직경 5隱 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정을 하여 표제 의 지 연방출성 구획인 핵정을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
실시예 v-1의 (3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 V-7: 암로디핀-로슈바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘, 삼염기칼슴인산염 , 유당수화물 , 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 실은에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온 수 건조기를 이용하여 60TC에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하여 표제의 선방출 구 획을 제조하였다. (2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무소인산수소칼슴을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 실온에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로 필샐를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로하고 상기 주성분 흔합물과 연합 및 제립 하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 별 도로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) 및 셀를로오스아세테이트 398- 10NF (아세탈기 39.8¾ 를 에탄올과 염화메틸렌 흔액에 녹여 코팅 액을 제조한 후 이 를 이용하여 위 정 립물을 유동층 과립 코팅기 (GPCG-1 : Glatt , Geramny)에 넣고 코 팅하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합， 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 산물을 더블콘믹서에 넣고 실은에서 혼합하였다 . 아 흔합물에 전 분 글리콜산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 최종 흔합하였 다. 최종 흔합물을 직경 10mm 편치가 장착된 로타리 타정기를 사용하여 타정하였 다 . 별도로 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 탈크 , 및 산화티탄을 에탄올과 정제수에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하고, 위의 정제 에 하이코터 (SFC-30N:세종 기계 , 한국)를 이용하여 필름코팅충을 형성하여 2상 매 트릭스 정제를 제조하였다. 실시예 V-8: 암로디핀-로슈바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 V-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘， 삼염기칼슘인산염， 미결정셀를로오스을 35호체로 사과하고 더 블콘믹서로 5분간 실은에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필 셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하 였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하여 표제의 선방출성 구획을 제조 하였다. (2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 말레이트 , 미결정샐를로오스， 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 실온에서 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴리비닐피를리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합， 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅 기에 넣고 , 별도로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액 을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기에 넣고 코팅하여 표제의 지연방출 성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
실시예 V-7의 (3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 V-9: (S)-암로디핀-로슈바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슘인산염 , 미결정셀를로오스， 유당수화물을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제 립하고 이를 온 수 건조기를 이용하여 60t에서 건조 후 다시 18호체로 정립하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
S-암로디핀 베실레이트 (Glochem, INDIA) , 미결정셀를로오스 , 디ᅳ만니롤을 35호체로 사과하고 더볼콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 흔합물을 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터 를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 18 호체로 정립하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅 실시 예 V-7의 (3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 V-10 : 암로디핀—로슈바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘， 삼염기칼슴인산염 , 옥수수전분 , 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온 수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 미결정샐를로오스 , 무수인산수소칼슘 , 전호화전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다 . 별도로 폴리비닐피를리돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 , 주성분 흔합물과 함께 합 및 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 601C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하 였다. 정 립물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 에틸셀를로오스 (HERCULES, USA) , 폴 리 (메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공중합체를 에탄을과 염화메틸렌흔액에 녹 인 코팅액을 조제하고， 이를 코팅액으로 사용하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅 7l (GPCG-1 ； Glatt , Germany)로 코팅하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후혼합, 타정 및 코팅
실시예 V-7의 (3)과 등일 방법으로 후흔합, 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 v-11: 암로디핀-로슈바스타틴 다층정 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조 로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슴인산염 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물을 달아 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도 로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 6010에서 건조시킨 후 18호체로 정립하였다 . 이 후 정 립물과 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹 서로 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 미결정셀롤로오스 , 전호화전분， 옥수수전분을 35호체로 사과 하고 더블콘믹서로 5분간 실은에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다 . 별도로 폴리비 닐피를리돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 연합 및 제립하고 이를 온수 건조 기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다 . 정립물을 유동층 코팅 기에 넣고 , 별도로 에틸샐를로오스， 폴리 (메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공 중합체를 에탄을과 염화메틸렌 흔액에 녹여 코팅 액을 조제하고, 이 코팅액을 사용 하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기로 코팅하였다 . 코팅 완료 후 , 스테아르산 마그네슘을 투입 후 , 4 분간 흔합하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다 .
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)의 최종 결과물을 다층정 타정기 (MRC-37T: 세종)의 1차 분말공급기에 넣 고， 상기 (2)의 최종 결과물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 별도로， 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910， 폴리에 틸 렌글리콜 6,000， 탈크 , 및 산화티탄을 에탄을과 정제수에 용해 및 분산시켜 코팅 액 을 조제하고 이를 이용하여 위의 정제를 하이코터로 필름코팅층을 형성시켜 표제의 다층정 형태의 정제를 제조하였다. 실시 예 V-12: 암로디핀-로슈바스타틴 다층정 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슴, 삼염기칼슘인산염， 미결정셀를로오스 , 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실은에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한 후 18호체로 정 립하였다 . 정립물에 전분 글리콜산 나트륨을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 흔합 하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 말레이트, 미결정셀롤로오스, 전호화전분 , 디-만니를을 35호체로 사과하 고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 폴리비닐 피를리돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 이와 주성분 흔합물을 연합 및 제립 하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후 20호체로 정 립하였다. 정 립물을 유동층 코팅기에 넣고， 별도로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) , 셀를로오스아세테이트 398-10NF (아세탈기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 1 : 1 혼액에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동충 과립 코팅기에 넣고 코팅하였다 . 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슴을 투입 후， 4 분간 혼합하여 표제의 지연방출성 구 획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
실시예 V-11의 (3)과 동일 방법으로 후흔합, 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시예 V-13: (S)-암로디핀-로슈바스타틴 다층정 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 속방출 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슘인산염 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물, 옥수수전분 을 달아 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드톡시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하 고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조시킨 후, 18호체로 정 립하였다 . 정 립물에 크로스포비돈을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다. (2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
S-암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슘 , 전호화전분을 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 흔합 물을 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실 레이터를 이용하여 제립하고， 이를 온수 건조기를 이용하여 60 °C에서 건조한 후 다시 18호체로 정 립하였다 . 정 립물에스테아린산 마그네슴을 투입 후, 4 분간 흔합 하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다 .
(3) 후혼합， 타정 및 코팅
실시예 V-11의 (3)과 동일 방법으로 후흔합, 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시예 V-14: 암로디핀-로슈바스타틴 다층정 제조
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다 .
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘， 삼염기칼슘인산염 , 미결정샐를로오스 , 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 이 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조 기를 이용하여 60'C에서 시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 크로스포비돈을 흔 합하고， 스테아르산 마그네슴을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하여 , 표제의 선방출 성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트， 무수인산수소칼슘， 디-만니를을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필샐를로 오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하였다 . 정 립물을 유등층 코팅기에 넣고 , 별도로 유드라짓 RS30D 및 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슴을 투 입 후, 4 분간 혼합하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다 .
(3) 후흔합, 타정 및 코팅 실시예 V-ll의 (3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다 . 실시예 V-15 : 암로디핀-로슈바스타틴 캡술제 제조 (펠렛-과림 )
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 펠뻣 )의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere) (NP Pharmaceut ical , France)를 유동층 과립기 (GPCG, Glatt , Germany)에 투입한 뒤， 별도로 정제수에 히드록시프로필셀를로오스와 로슈 바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성 , 건조하여 표제의 선방 출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정샐를로오스， 무수인산수소칼슘을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 건조하한 후 다시 18호체로 정립하여 표제 의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 더블콘믹서로 실온에서 흔합하고 흔합물에 스테아 르산 마그네슴을 넣어 최종 흔합하였다. 최종 흔합된 흔합물을 분말공급기에 투입 하고 캡슐층전기 (SF 40N, 세종기계 , 한국)를 이용하여 캡슬 (서홍캅셀， 한국)에 충 전하여 표제의 캡술제를 제조하였다. 실시예 V-16: 암로디핀-로슈바스타틴 캠술제 제조 (펠렛-펠렛)
표 V-2에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 펠렛)의 제조
슈가 시드를 유동층 과립기에 투입한 뒤 별도로 물에 히드록시프로필샐를로오스와 로슈바스타틴 칼슴을 용해시킨 결합액을 분무하고 건조시켜 표제의 선방출성 구획 인 로슈바스타틴 함유 펠렛을 형성하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 펠렛)의 제조
슈가 시드를 유동층 과립기에 투입한 뒤， 별도로 정제수에 히드록시프로필셀를로오 스 및 암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성， 건조하였다 . 다시 상기의 펠뼛에 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트
(Shin-etsu, Japan)를 에탄을과 염화메틸렌 혼액에 녹인 액을 분무하여 표제의 지 연방출성 구획인 암로디핀 지연방출 펠렛을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
공정 (1)과 (2)의 최종 결과물을 캡술충전기를 이용하여 캡슬 (서홍캅셀， 한국)에 층전하여 캡술형태의 약제학적 제제의 제조를 완료하였다 . 실시예 V-17: 암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (펠렛- 삼투성 정제 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다 .
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 펠렛)의 제조
슈가 시드를 유동층 과립기에 투입한 뒤 별도로 정제수에 히드록시프로필셀를로오 스와 로슈바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하고 건조시켜 , 표제의 선방출성 구획인 로슈바스타틴 함유 펠렛을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 삼투성 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슴 , 옥수수전분을 35호체 로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다 . 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 제조하고 , 이를 주성분 흔 합물과 함깨 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60t)에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 그 정립 물에 염화나트륨 및 스테아르산 마그네슴을 넣고 4분간 혼합하였다 . 상기 흔합물을 직경 5 mm 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정을 하여 정제를 제조하였다. 별도로 셀를로오스아세테이트 320S (아세탈기 32 %) , 셀를로오스아세테이트 398-10NF (아세 탈기 39.8¾ 를 에탄을과 염화메틸렌 흔액에 녹여 코팅 액을 조제하였다. 이를 이용 하여 상기 정제에 하이코터로 필름코팅층을 형성하여 표제의 지연방출성 구획인 암 로디핀의 삼투성 정제를 제조하였다 .
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 캡슐층전기 (EXC 40F, 서홍캅셀 , 한국)를 이용하여 캡슐 (서흥갑샐 , 한국)에 층전하여 표제의 캠술형태의 지연용출제제를 제조하였다. 실시예 V-18: 암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (펠탯-정제 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 캡슬제를 제조하였다. (1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 펠렛 )의 제조
슈가 시드를 유동층 과립기에 투입한 뒤 별도로 물에 히드록시프로필샐를로오스와 로슈바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하고 건조시켜 표제의 선방출성 로슈 바스타틴 함유 펠렛을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 전호화전분을 35호체로 사과하고 더불콘 믹서로 5분간 실온에서 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를 로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 주성분 흔합물과 함께 연합하였다 . 연 합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하 여 60°C에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정립물에 35호체로 체과한 스테아 르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분간 흔합한 후, 흔합물을 직경 5瞧 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 별도로 아크릴-이즈를 정제수에 용 해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하고 이를 이용하여 상기 정제를 하이코터로 코팅층 을 형성시켜 표제의 지연방출성 암로디핀 정제 제조하였다 .
(3) 후흔합， 타정 및 코팅
상기 ( 1)과 (2)의 최종 결과물을 캡슐층전기를 이용하여 캡슐 (서흥캅셀， 한국)에 충전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시 예 V-19 : (S)-암로디핀-로슈바스타틴 캡슬제 제조 (정제-펠렛 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 정제 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슘인산염， 미결정셀를로오스, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히 드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조기를 이용하여 60oC에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정립물에 전 분 글리콘산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘을 투입하여 , 4분간 흔합한 후 , 직경 5 ram 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀의 지연방출성 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugarsphere)를 유동층 과립기에 투입한 뒤 별도로정제수에 폴리비닐피 를리돈 , Sᅳ암로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛 을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D(Evonik Degussa, Germany) 및 트리에틸시트레이트 (Vertel has , England)를 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다 .
(3) 후흔합， 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 캡술층전기를 이용하여 캡술 (서흥캅셀， 한국)에 층전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시예 V-20: (S)-암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (정제-정제 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다 .
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출성 정제 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘， 삼염기칼슘인산염 , 옥수수전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 실은에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로 오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용 하여 601C에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정립물에 35호체로 체과한 전분 글리콜산 나트륨과 스테아르산 마그네슘을 투입하여， 4 분간 혼합한 후 직경 5 瞧 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 , 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 정제 )의 제조
S-암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산칼슘을 35호체로 사과하고 더 블콘믹서로 5분간 실은에서흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 콜리코트 SR30D 을 결합액으로 하여 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오 실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 6C C에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투입하여， 4 분간 혼합한 후 직경 5 瞧 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 정제를 제조 하였다. 별도로 플리 (메타크릴레이트 , 메틸메타크릴레이트)공중합체 (Colorcon, USA)를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하여 위의 암로디핀 정제를 하이 코터로서 코팅층을 형성하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합， 타정 및 코팅 상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 캡슐층전기를 이용하여 캡술 (서흥캅셀， 한국)에 층전하여 표제의 캡술제를 제조하였다 . 실시예 V-21: 암로디핀-로슈바스타틴 캡술제 제조 (과립-과립 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 속방층 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슴， 삼염기칼슘인산염 , 유당수화물을 달아 35호체로 사과하고 , 더 블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 혼합물을 제조하였다 . 별도로 히드록시프로필 셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하 였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 를 이용하여 6( C에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하여 표제의 선방출성 구획을 제 조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스, 디-만니를을 35호체로 사과하고 더블콘믹 서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 콜리코트 SR30D 넣어 주성분 혼합물과 함께 연합하고 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 은수 건조 기를 이용하여 60°C에서 건조하였다. 건조 후 18호체로 정립하였다.
(3) 후혼합， 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 더블콘믹서로 흔합하였다. 혼합물에 전분 글리콜 산 나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네 슴을 넣어 최종 흔합하였다. 최종 흔합된 혼합물을 분말공급기에 투입하고 캡슬충 전기를 이용하여 캡술 (서홍갑셀 , 한국)에 층전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시예 V-22: 암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (과립-펠렛)
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 선방출 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슴 , 삼염기칼슘인산염 , 미결정셀를로오스， 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘믹서에서 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물 과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이 를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립 하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 펠렛)의 제조
슈가 시드를 유동층 과립기에 투입한 뒤， 별도로 정제수에 폴리비닐피롤리돈 및 암 로디핀 베실레이트를 용해시킨 결합액올 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성， 건 조하였다. 다시 상기의 펠렛에 유드라짓 RS30D와 트리에틸시트레이트를 염화메틸렌 에 녹인 액을 분무하여 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 더블콘믹서로 흔합하였다. 흔합물에 전분글리콘산 나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 흔합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슘 을 넣어 최종 흔합하였다 . 최종 혼합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐층전 기를 이용하여 캡슐 (서흥캅셀 , 한국)에 층전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시예 V-23: 암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (과립-정제 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 외해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 속방출성 과립 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슴인산염 , 유당수화물 , 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고, 더블콘믹서로 5분간 실은에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다 . 흔합물에 정제수를 넣어 연합한 후 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건 조기를 이용하여 60°C에서 건조시켰다. 이 후 20호체로 정 립하고 정 립물에 전분 글 리콜산 나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마 그네슘을 넣고 최종 흔합하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다 .
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 정제 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 무수인산수소칼슴, 전호화전분을 35호체로 사과하고 더블콘 믹서로 5분간 실은에서 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀를 로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조가 끝나 면 다시 18호체로 정 립한다. 정 립물에 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 투 입하여 , 4 분간 흔합한 후 흔합물을 직경 5隱 편치가 장착된 로타리 타정기로 타 정하여 정제를 제조하였다. 별도로 아크릴-이즈를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅 액을 조제하고 이를 이용하여 위의 암로디핀 정제를 하이코터로 코팅층을 형성시켜 표제의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 산물을 캡술층전기를 이용하여 캡슐 (서홍갑샐， 한국)에 충전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시예 V-24: 암로디핀-로슈바스타틴 캡슐제 제조 (정제-과립 )
표 V-3에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
(1) 선방출성 구획 (로슈바스타틴 속방출 정제 )의 제조
로슈바스타틴 칼슘 , 삼염기칼슘인산염 , 미결정샐를로오스， 전호화전분을 달아 35호 체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 실온에서 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 별도 로 히드록시프로필셀롤로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔 합물과 함께 연합하였다. 연합 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 6CHC에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 35 호체로 체과한 크로스포비돈과 스테아르산 마그네슴을 투입하여， 4 분간 혼합한 후 , 흔합물을 직경 5 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여 표제의 선방출성 구획을 제조하였다.
(2) 지연방출성 구획 (암로디핀 지연방출성 과립 )의 제조
암로디핀 베실레이트 , 미결정셀를로오스， 무수인산수소칼슴 및 히드록시프로필메틸 셀를로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였 다. 정제수를 넣어 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오 실레이터를 이용하여 제립하고 , 이를 온수 건조기를 이용하여 601C에서 건조시킨 후 18호체로 정 립하였다. 정 립물에 스테아린산 마그네슴을 넣어 최종흔합하여 표제 의 지연방출성 구획을 제조하였다.
(3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 (1)과 (2)의 최종 결과물을 캡슐충전기를 이용하여 캡슐 (서홍갑셀， 한국)에 층전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다. 실시예 V-25: 로슈바스타틴-암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트 제조
이하의 방법에 의해로슈바스타틴- 암로디핀 베실레이트 블리스터 포장키트를 제조 하였다.
실시예 V-7 의 (1)에서 제조한 로슈바스타틴 칼슘 선용출 과립과 실시예 V-7 의 (2)에서 제조한 암로디핀 베실레이트 지연 용출 과립 각각을 7ι 편치가 장착된 로 타리 타정기를 사용하여 타정하여 각각의 정제를 제조한 후 , 블리스터 포장기 (Minister A, 홍아엔지니어링 )를 이용하여 블리스터 포장용기 (은박, 동일양행 , PVDC, 전민산업 )에 각각의 정제를 동시복용 가능하도록 포장하여 블리스터 포장키 트를 제조하였다
[표 v-i]
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
[표 V-2]
조성 (mg/tablet)
구성성분 실시예 -
V-9 V-10 V-11 V-13 V-14 V-15 V-J6 로슈바스타린 칼¾ 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 상영기칼승인산 S 10 10 20 20 20 20 - -
01결정셀를로오스 41.6 - 70 81 50 69 - ᅳ 선 유당수화물 34 - 42.6 - 27 - - - 방 옥수수전분 - 35.6 - 31.6 35.6 - - - 전호화전분 - 40 - - - 41.6 - - 슈가시드 - - - - - - 50.6 40.6 성
히드록시프로필셀를로오
구 2 2 2 2 2 2 2 2 人
§1
전분굴리콤산나트륨 - - 4 4 - - - - 크로스포비돈 - ᅳ ᅳ - 6 6 - - 스 EII아르산 마그너 Is - - 1 1 1 1 - - 정제수 50 50 70 70 70 70 48 48 앙로디 E! 베실레이트 6.94 6.94 < 6.94 6.94 6.94 앙로다편 말례이트 6.42
S-앙로디 S tHI실 ¾이트 3.74 3.74
□1결정셀를로오스 40 30 50 50 70 40
무수인산수소칼승 20 40 80 25.56 전호화전분 19.06 60 60 33.26
옥수수전'분 29.06
35.2
지 CI-만 L|¾ 31.58 73.06
6
연 히드록시프로필셀를로오
3 2 방 人
폴리비닐피를리돈 3 3 3
슈가시드 50.06 성
히드특시프로필에 a셀를
구 - - - - - - · - 10 로오스프¾레이트
셀 s로오스아세 ai이트
- - - 14 - - - -
320S (아세릴기 32%)
셀를로오스아세 EII이트
398-10NF (아세릴기 39.8 - - - 14 - - - ᅳ %)
쿨리코트 SR 30O 20 - - - 30 - 20 - 유드라짓 RS 30O - - - - 15 - -
：에릴셀룰로오스 - 10 15 - - - - - 폴리 ( oil타크릴레이트，
- 10 15 - - - - - Oil g에타크릴레이트)공중 합체
트리에 S시트레이트 1
스日 1아르산 마그네승 1 1 1 1 - 정제수 50 70 70 70 98 영화 oiia렌 90 135 126 105 45 에&휼 90 135 126 45 전분 s리 §산나트 s 2 2 - - - ᅳ 스 ai아 s산아그네습 1 1 - ― - - 1.5 히드록시프≥필에 §셀를
3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
로오스 2910
S리에릴렌글리쿨 6000 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
e ot
산화 ει한 2 2 2 2 2. 2
S3 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
에&을 72 72 72 72 72 72
정제수 18 18 18 18 18 18
캡술 - - -- - - - 63 63
&계 210 210 340 340 340 340 220 195
[표 V-3]
조성 (mg/tablet)
구人 부 실시에
V-17 V— 18 V-19 V-20 V-21 V-22 V-23 V-24 로슈바스타린 칼^ 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 상영기칼승인산옆 - - 20 20 30 20 30 20 이결정셀룰로오스 - - 50 - - 40 - 41 선 유당수화물 - - - 22.6 20 - 방 옥수수전분 - - 15.6 61.6 ― - 15.6 ― 전호화전분 - - - - - 20.6 - 30.6 슈가시드 50 50
성
히드록시프로 S셀를로오
구 2 2 1 1 1 1 2 人
전분 g리콜산 L1트 § - - 2 6 - - 2
크로스포비돈 - - - - 4 스日 10르산 마그 UIH - - 1 1 1 1 정¾1수 48 48 . 50 50 20 50 30 50 암로 [핀 베실레이트 6.94 6.94 6.94 6.94 6.94 6.94 s-앙로 as 베실레이트 3.74 3.74 이결정셀를로오스 30 50 - 50 30 25 무수인산수소칼솜 10 - 25.26 23.06 22.06 전호화전분 - 25.66 - - 40 -
18.6
옥수수전분 - - - 6
디-안 US - - 13.06 - 지 히드록시프로 a셀를로오
2 2 - - - 2 - 人
방 S리비닐피를리돈 1.26 1.06
히드록시프로 §에릴셀를
- - - - 20 로오스
성
슈가시드 50 50
구
아크릴 -이즈 9 - - - - 9 - 획
셀룰로오스아세日 1이트
12 - - - - - - 320S《아세릴기 32%)
셀를로오스아세日1이트
398-10NF (아세 ¾기39.8 12 - - - - - - - %)
룰리코트 SR 30D - - 10 20 - - - 유드라 5! RS 30D - - 12 - 12 - - g리 ( Oil El크릴레이트,
에릴에타크 ¾레이트) - - - 10 ᅳ - - - 합체 트리에 g시트 a이트 - 3 3 - 영화 나트 g 10 - - 스日 1아르산 아그 UI승 1 1 - 1 - - 1 1 정제수 30 86 49 45 76 30 영화에§렌 108 84 105
에탄 g 108 45
전분굴리 s산나트^ - - - - 3 3 - - 스터 I아르산 0ᅡ그네승 - - - - 2 2 - - 합
캡 s 63 63 63 63 63 63 63 63 함계 220 220 233 263 202 233 224 247 실시예 VI-1 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립) 제조
아토르바스타린 칼슘 무수물， 탄산 칼슘 (Precipitated calcium carbonate, Nitto Funka, 일본), 미결정셀를로오스 (Avicel PH101, FMC Biopolymer, 미국)， 유당수화 물 (DMV, 독일), 전호화전분 (Starch 1500G, Colorcon, 미국), 라우릴황산나트륨 (Texapon K12P, Cognis Corp, 미국)를 달아 35호체로 사과하고, 더블콘 흔합기 (다 산파마텍 한국)에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀 를로오스 (HPC-L, Nippon Soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주 성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터 (AR402, Erweka, 독일)를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기 (H-W"C, 삼공사， 일본)를 이 용하여 6010에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 크 로스카르멜로오스나트륨 (Prime 1 lose, DMV, 독일)을 흔합하고, 스테아르산 마그네슘 (Nitika Chemical, 인도)을 넣어 더블콘혼합기로 최종흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방정제) 제조
니페디핀, 미결정씰를로오스， 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 혼합 기로 5분간 흔합한 후 유등층 과립기 (GPCG 1， Glatt, 독일)에 투입하고, 따로 히드 톡시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조 하였다. 여기에 콜리돈 SR(Basf, 독일)을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 흔합한후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기 (MRC-30, 세종 기계, 한국)로 타 정하여 이를 핵정으로 하였다.
상기 제조한 핵정에 코팅기 (SFC-30F, 세종 기계， 한국)를 사용하여, 80% 에탄올에 용해시킨 유드라짓 L 100 용액을 분무하여 코팅 핵정으로 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기 (RUD"1, 킬리안， 독일)로 상기 1)의 아토르바스타틴 칼슴 선방출 과 립을 외층으로 사용하고, 상기 2)의 니페디핀 지연방출성 서방 정제를 핵정으로 하 여 타정하였다. 따로 80% 에탄을에 히드록시프로필메틸샐를로오스 2910(Shin-etsu, 일본)， 폴리에틸렌글리콜 6000(Basf, 독일)을 용해시키고， 탈크 (Luzenac, 프랑스), 산화티탄 (Tioside Americas, 미국)을 분산시켜 코팅액을 제조한 후 상기 유핵정에 코팅기로서 코팅층을 형성하여 필름코팅된 유핵정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 VI— 2 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립)제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산 칼슴, 미결정셀롤로오스， 유당수화물, 전호화 전분， 라우릴황산나트륨를 달아 35호체로 사과하고, 더블콘 흔합기에서 5분간 혼합 하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드톡시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합 액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오 실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 크로스카르델로오스나트륨을 흔합하고, 스테아르산마그네슘을 넣어 더블콘 흔합기로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제)제조
니페디핀， 미결정샐를로오스, 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 흔합 기로 5분간 흔합한 후 유동층 과립기에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로 오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 여기에 히드 록시프로필메틸셀를로오스 (Benecel, Hercules, 미국) 및 히드록시프로필셀를로오스 ( lucel, Hercules, 미국)를 흔합하고, 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 흔합한 후 상기 최종 흔합물을 로타리 타정기로 타정하여 이를 핵정으로 하였다. 상기 제조한 핵정에 코팅기를 사용하여, 정제수에 유드라짓 RS 30D(에보닉, 독일) 및 유드라짓 RL 30D(에보닉, 독일)를 분산시켜 제조한 코팅액을 분무하여 코팅 핵 정으로 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 vi-i의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 필름코팅된 유핵정 형태의 정 제를 제조하였다. 실시예 VI-3 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출과립)제조
아토르바스타틴 스트론튬 오수화물, 탄산 칼슴, 미결정샐를로오스, 유당수화물, 전 호화전분, 라우릴황산나트륨를 달아 35호체로 사과하고, 더불콘 혼합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체 로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한 다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 크로스카르멜로오스나트륨 을 흔합하고， 스테아르산마그네슴을 넣어 더블콘흔합기로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제)제조
니페디핀, 미결정셀를로오스, 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 혼합 기로 5분간 흔합한 후 유동층 과립기에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀를로 오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 여기에 유드 라짓 RS P0 (에보닉, 독일), 유드라짓 RL P0 (에보닉, 독일) 및 염화나트륨을 혼합하 고, 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 흔합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정 기로 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
상기 제조한 핵정에 코팅기를 사용하여, 정제수에 셀를로오스아세테이트프탈레이트 (Aquacoat cPD, FMC, 미국), 플리에틸렌글리콜 6000(Basf, 독일) 및 트리에틸시트 레이트 (Vertellus, 영국)를 회석시켜 제조한 코팅액을 분무하여 코팅 핵정으로 제 조하였다. 3) 타정 및 코팅
실시예 VI-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 필름코팅된 유핵정 형태의 정 제를 제조하였다. 실시예 VI -4 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산 칼슘， 미결정셀를로오스 , 유당수화물 , 전호화 전분을 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조 하였다 . 따로 히드록시프로필셀를로오스와 Tween 80(AkzoNobel , 네덜란드)를 정제수 에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분글리콜산나트륨 (DMV, 독일 ) , 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 흔합기로 최종 흔합하였다 .
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제 )의 제조
니페디핀， 미결정샐를로오스 , 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 흔합 기로 5분간 혼합한 후 유동층 과립기에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로 오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다. 여기에 다시 정제수에 에틸셀를로오스 (Aquacoat ECD, FMC, 미국)를 희석하고 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시켜 제조한 용액을 분무하여 과립을 코팅， 건조하였다, 상기 제조한 과립에 스테아르산 마그네슴을 넣어 최종 혼합한 후 로타리 타정기로 타정하여 이 를 핵정으로 하였다.
상기 제조한 핵정에 코팅 기를 사용하여， 정제수에 히드록시프로필메틸셀를로오스아 세테이트숙시네이트 (Shin-etsu, 일본) 및 트리에틸시트레이트를 녹여 제조한 코팅 액을 분무하여 코팅 핵정으로 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시 예 VI-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 필름코팅된 유핵정 형태의 정 제를 제조하였다. 실시 예 VI-5 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물， 탄산 칼슴 , 미결정셀를로오스 , 유당수화물 , 옥수수 전분 (DMV, 독일 ) , 라우릴황산나트륨를 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18 호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건 조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 크로스카르멜로오스나 트륨을 흔합하고 , 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 흔합기로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제 )의 제조
니페디핀 , 미결정셀를로오스， 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 혼합 기로 5분간 혼합한 후 유동층 과립기에 투입하고 , 따로 히드록시프로필메틸셀를로 오스프탈레이트 (Shin-etsu, 일본)를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형 성， 건조하였다. 상기 제조한 과립에 카보머 71G를 흔합하고 , 스테아르산 마그네슴 을 넣어 최종 흔합한 후 로타리 타정기로 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 VI-1의 3)과 동일 방법으로 타정 및 코팅하여 유핵정 형태의 정제를 제조하 였다 . 실시예 VI-6 ： 니페디핀-아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 VI-1에 기 재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 무수물 , 탄산칼슴， 유당수화물 , 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시 프로필샐를로오스과 Tween 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼 합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60t)에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 과립 )의 제조 니페디핀 , 미결정셀를로오스, 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 흔합 기로 5분간 흔합한 후 유등층 과립기에 투입하고， 따로 히드록시프로필메틸셀를로 오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성， 건조하였다. 여기에 다시 정제수에 에틸셀롤로오스 (Aquacoat ECD, FMC, 미국)를 회석하고 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시켜 제조한 용액을 분무하여 과립을 코팅 , 건조하였다. 상기 제조한 과립에 별도로 정제수에 히드록시프로필메틸셀를로오스아세테이트숙시네이트 (Shin- etsu, 일본) 및 트리에틸시트레이트를 녹여 제조한 코팅 액을 분무하여 과립을 코팅 하였다.
3) 후흔합, 타정 및 코팅
상기 1)과 2)의 산물을 더블콘 흔합기에 넣고 흔합하였다. 이 흔합물에 전분 글리 콘산 나트륨을 흔합하고， 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 흔합 물을 로타리 타정기로 타정하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다 . '따로 에탄을과 정제수에 히드톡시프로필메틸샐를로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6, 000을 용해시키 고 , 탈크 , 산화티탄을 분산시킨 코팅 액을 조제하고 , 코팅기를 이용하여 상기 제조 한 2상 매트릭스 정제에 필름코팅층을 형성하였다. 실시예 VI-7 ： 니페디핀-아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제 제조
표 VI-1에 기재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 2상 매트릭스 정제를 제조 하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산칼슘 , 미결정셀를로오스 , 라우릴황산나트륨을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 혼합기에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60t에서 건조 후 다시 18호체로 정 립하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 과립 )의 제조
니페디핀을 플리에틸렌글리콜 6000과 흔합한 후 용융시켜 고체분산체를 제조하였 다 . 제조된 고체분산체를 35호체로 사과하고 , 35호체로 사과한 미결정샐를로오스 , 라우릴황산나트륨 및 카보머 71G와 함께 더블콘 흔합기로 흔합하였다. 상기의 흔합 물에 히드톡시프로필메틸셀를로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성 , 건조하였다 . 다시 별도로 에탄올과 정제수에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀 를로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드 (Riken, 일본) 용액을 분 무하여 과립을 코팅하였다,
3) 후흔합, 타정 및 코팅
실시예 6의 3)과 동일 방법으로 후흔합, 타정 및 코팅하여 2상 매트릭스 형태의 정 제를 제조하였다. 실시예 VI-8 ： 니페디핀-아토르바스타틴 다층정 제조
표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 다충정을 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립)의 제조
아토르바스타틴 칼슴 무수물, 탄산칼슘， 미결정셀를로오스, 유당수화물, 라우릴황 산나트륨을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드특시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이 용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 601C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르 산마그네슴을 넣어 더블콘혼합기로 최종흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방과립)의 제조
실시예 VI-6의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 과립을 제조하였 다.
3) 후혼합， 타정 및 코팅
다층정 타정기 (MRC-37T, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다. 상기 1)의 최 종 흔합물을 1차 분말공급기에 넣고， 상기 2)의 최종 흔합물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 흔입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로, 히드록시프로필 메틸셀를로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000， 탈크, 및 산화티탄을 에탄을과 정 제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 코팅기로서 필름코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다. 실시예 VI-9 ： 니페디핀-아토르바스타틴 다층정 제조
표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 의해 다층정을 제조하였다. 1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립)의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슴， 미결정샐를로오스, 옥수수전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물 과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이 를 은수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립 하였다. 정 립물에 전분 글리콘산 나트륨을 흔합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 흔합기로 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (나페디핀 지연방출성 서방 과립 )의 제조
실시 예 VI-7의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 과립을 제조하였 다 .
3) 후혼합， 타정 및 코팅
실시 예 VI-8의 3)과 동일 방법으로 후흔합， 타정 및 코팅하여 다층정 형태의 정제 를 제조하였다. 실시 예 VI-10 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슬제 제조 (펠렛-과립 )
표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성구획 (아토르바스타틴 펠렛 )의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere, NP Pharmaceut ical , 프랑스)를 35 호체로 체과하고 유동 층 과립기에 투입한 뒤 , 따로 정제수에 히드록시프로필셀를로오스와 아토르바스타 틴 칼슘 삼수화물을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠¾을 형성 , 건조하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 과립 )의 제조
실시예 VI-7의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 과립을 제조하였 다.
3) 후흔합 및 캡슬충진
상기 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘 흔합기로 흔합하였다. 흔합물에 스테아르산 마 그네슘을 넣어 최종 흔합하였다. 상기 최종 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐 층진기 (SF 40N, 세종파마텍 , 한국) * 이용하여 캡술 (서홍갑셀 , 한국)에 충전하여 캡슐형 태의 지연방출성 서방 제제의 제조를 완료하였다. 실시예 VI-11 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제 제조 (펠렛-펠렛)
표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 펠 ¾ )의 제조 슈가 시드를 35 호체로 체과하고 유동층 과립기에 투입한 뒤 따로 물에 히드록시프 로필셀롤로오스와 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 용해시킨 결합액을 분무하여 아 토르바스타틴 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연성 선방 펠렛)의 제조
슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기에 투입한 뒤 , 따로 물에 히드록시프 로필메틸셀를로오스， 폴리에틸렌글리콜 6000, 라우릴황산나트륨， 및 니페디핀을 용 해시킨 결합액을 분무하여 니페디핀 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 콜리코트 SR 30D(Basf , 독일 )를 에탄을과 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 니페디핀 지연성 펠렛을 제조하였다 . 다시 상기의 펠¾에 아크릴 -이즈 (Colorcon, 미국)를 에탄올과 정제수에 녹인 액을 분무하여 니페디핀 지연방출성 서방 펠렛을 제조하였다 .
3) 캡슐충진
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충진기를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡술형 태의 제제의 제조를 완료하였다. 실시 예 VI-12 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캠슐제 제조 (펠렛-삼투성 정제 ) 표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 펠렛)의 제조
슈가 시드 (Sugar sphere)를 35 호체로 체과하고 유동층 과립기에 투입한 뒤 따로 물에 히드록시프로필셀롤로오스와 아토르바스타틴 칼슴 삼수화물을 용해시 ¾ 결합 액을 분무하여 아토르바스타틴 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다 .
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 삼투성 정제 )의 제조
실시예 VI-3의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 정제을 제조하였 다.
3) 캡슐층진
상기 1)과 2)의 최종 산물을 캡슬층진기를 이용하여 캡슐에 층전하였다. 실시예 VI-13 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡술제 제조 (펠랫-정제 )
표 VI-2에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 펠렛 )의 제조
슈가 시드를 35 호체로 체과하고 유동층 과립기에 투입한 뒤 따로 물에 히드톡시프 로필셀를로오스와 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 용해시킨 결합액을 분무하여 아 토르바스타틴 함유 펠렛을 형성 , 건조하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제 )의 제조
실시예 VI-1의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 정제을 제조하였 다.
3) 캡슬충진
상기 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐층전기를 이용하여 캡슐에 충전하였다. 실시예 VI-14 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제 제조 (정제-펠렛 )
표 VI-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 정제 )의 제조
아토르바스타틴 칼슴 삼수화물 , 탄산칼슴, 미결정셀를로오스 , 옥수수전분， 라우릴 황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기로 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하 였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합， 제 립 및 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립한다. 정 립물에 전분 글리콘 산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘을 투입하여， 4분간 흔합한 후 , 직경 5 議 펀치 가 장착된 로타리 타정기 (MRC-37, 세종)로 타정을 하여 정제를 제조하였다 .
2) 지 연방출성 구획 (니페디핀의 지연방출성 서방 펠렛 )의 제조
실시예 VI— 11의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 펠렛을 제조하였 다.
3) 캡슐층진
상기 1)과 2)의 산물을 캡슬충전기를 이용하여 캡슐에 충전하였다 . 실시예 VI-15 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제 제조 (정제-정제 )
표 VI-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 정제 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산칼슘 , 옥수수전분, 라우릴황산나트륨을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀롤로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물 과 함깨 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이 를 온수 건조기를 이용하여 60*C에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립 하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 전분글리콘산나트륨과 스테아르산 마그네슘을 투입하여 , 4 분간 혼합한 후 직경 5 mm 편치가 장착된 로타리 타정기로 타정하여， 아토르바스타틴 정제. 제조를 완료하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정계 )의 제조
실시예 VI-1의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 정제를 제조하였 다.
3) 캡슐층진
상기 1)과 2)의 산물을 캡슬층전기를 이용하여 캡슬에 충전하였다. 실시예 VI-16 ：니페디핀-아토르바스타틴 캡술제 제조 (과립-과립 )
표 VI-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출층 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물， 탄산칼슘, 유당수화물 , 라우릴황산나트륨을 달아 35호체로 사과하고 , 더블콘 혼합기에서 5분간 흔합하여 혼합물을 제조하였다. 흔합 물에 크로스카르멜로오스나트륨을 넣어 최종흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 과립 )의 제조
실시 예 VI-6의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 과립을 제조하였 다.
3) 캡슬층진
상기 1)과 2)의 산물을 더블콘 흔합기로 혼합하였다. 흔합물에 전분 , 글리콘산나트 륨을 투입하고 더블콘 흔합기로 혼합하였다. 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 흔합하였다 . 최종 흔합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡술층전기를 이용하여 캡슐에 층전하였다 . 실시예 VI-17 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제 제조 (과립-펠헷 )
표 VI-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡술제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출층 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물， 탄산칼슘, 미결정샐를로오스， 전호화전분, 라우릴 황산나트륨을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다 . 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이 용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 18호체로 정 립하고， 여기에 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 펠 ¾)의 제조
실시 예 VI-11의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 펠뼛을 제조하였 다.
3) 캡술충진
상기 1)과 2)의 산물을 더블콘 흔합기로 흔합하였다. 흔합물에 전분글리콘산나트륨 을 투입하고 더블콘 흔합기로 흔합하였다 . 다시 흔합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 흔합된 흔합물을 분말공급기에 투입하고 캡슐층전기를 이용하여 캡술에 충전하였다. 실시예 VI-18 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제 제조 (과립-정제 )
표 VI-3에 기 재된 성분과 함량으로， 이하의 방법에 의해 캡슬제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 과립 )의 제조
아토르바스타틴 칼슴 삼수화물, 탄산칼슘 , 유당수화물 , 옥수수전분을 달아 35호체 로 사과하고 , 더블콘 흔합기에서 5분간 혼합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 Tween 80 을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용 하여 60°C에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정 립하였다. 정 립물에 전분 글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 흔합기로 흔합하였다. 다시 흔합물에 스테아르 산 마그네슴을 넣어 최종 흔합하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 서방 정제 )의 제조
실시예 VI-1의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 정제를 제조하였 다.
3) 캡슐층진
상기 1)과 2)의 산물을 캡술층전기를 이용하여 캡술에 층전하였다. 실시예 VI-19 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슬제 제조 (정제-과립 )
표 VI-3에 기재된 성분과 함량으로 , 이하의 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
1) 선방출성 구획 (아토르바스타틴 선방출 정제 )의 제조
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 , 탄산칼슘 , 미결정셀를로오스， 전호화전분을 달아 35호체로 사과하고 더블콘 흔합기에서 5분간 흔합하여 흔합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀를로오스와 Tween 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주 성분 흔합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60°C에서 건조한다 . 건조가 끝나면 다시 18 호체로 정 립하였다. 정 립물에 35호체로 체과한 크로스카르멜로오스 나트륨과 스테 아르산 마그네슴을 투입하예 4 분간 흔합한 후 , 흔합물을 직경 5 醒 편치가 장착 된 로타리 타정기 (MRC-37, 세종， 한국)로 타정하여 아토르바스타틴 정제 제조를 완 료하였다.
2) 지연방출성 구획 (니페디핀 지연방출성 과립 )의 제조
실시예 VI-7의 2)과 동일한 방법으로 니페디핀 지연방출성 서방 과립을 제조하였 다.
3) 캡슐충진
상기 1)과 2)의 산물을 캡슐층전기를 이용하여 캡술에 충전하였다. 실시예 VI-20 ： 아토르바스타틴-니페디핀 블리스터 포장키트 제조
이하의 방법에 의해 아토르바스타틴-니페디핀 블리스터 포장키트를 제조하였다. 실시예 VI-7의 1)에서 제조한 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 선방출 과립과 실시예 VI-7 의 2)에서 제조한 니페디핀 지연방출성 서방 과립 각각을 로타리 타정기로 타 정하여 각각의 정제를 제조한 후, 블리스터 포장기 (Minister A, 홍아엔지니어링 )를 이용하여 블리스터 포장용기 (은박， 동일양행 , PVDC, 전민산업 , 이상 한국)에 각각 의 정제를 동시복용 가능하도록 포장하여 블리스터 포장키트를 제조하였다.
[표 VI-1]
조성 (mo/taWet)
구성 성 실시에
VI- 1 VI -2 VI-3 VI-4 VI-5 VI-6 VI一 7 아토≤tiᅡ스&린
10.35 10.35 무수
아토르바스타 e ¾습
10.85 10.85 10.85 10.85 상수화§
아트르바스 &e 스트 s'n
11.595
오수
&산량습 90 90 90 90 90 40 40
187.40
선 □1결 s셀 s로오스 188.65 188.15 188.15 168.15 - 43.15
5
방
유당수 100 100 100 100 100 18.65 옥수수 분 71
성
. 호화 51 51 51 56 25 구
라우 g¾산 10 10 10 10 2 획
Polysorbate 80 (트 S!
5 2
80)
81'드¾시프로 g ggS£
5 5 5 5 5 2 2 스
s분 geig h나트 ί§ 40
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40 40 40 40
스 S sM 아그 141습 5 5 5 5 5
uas a 30 60 30 30 60 30 30
XI
이결정셀 ss오스 30 40 32 74 46 64 38 연
¾우1!¾산나트 g 3 3 3 3 3 3 3 방
.SI드특시프로필에 g'셀 -
2 12 2 2 2 3 로오스
성
δΙ드특시프로 e셀^로 2
구 10
획
히드^시 s로 eoiis핵 . 12 12
로오스프^ 31이트
SI드록시프로필 Dii g셀^
르오스아 Ai!Eli이트숙 ΛΗ Ι 10 10 이
¾£I S SR 59
카보 EH 71 G 18 10 유드라 3 L 00 15
유드 ena Fis 30D 4
유드라 RL 30O 10
유드라 ¾ AS PO 15
유드 ¾S RL PO 25
셀 오스아세 Ef!이트 5
12
&레이트
에智 gr 로오스 15 15
S리에 6000 3 3 3 30 트리에릴시트 31이트 2 2 2
나트 g 15
아 AS! ϋ레이 E)드다모노 g
3 a Aii리드
스 Bi아르산 C]ᅡ그 UI습 1 1 ϊ 1 1
후 3분§£1¾산'나트¾ 10 10 스 E1K)ᅡ트산 [1ᅡ그 Idi승 1 1 히드특시프로 gffiig셀 ·
6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 3.2 3.2
2 르오'스 2910
Sa¾l g¾ig£lg 6000 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 3.2 3.2
§ 산화 ει& 4 4 4 4 2 2 탈크 3 3 3 3 3 1.6 1.6 합계 660 660 660 660 660 248 248
[표 VI-2]
조성 (mg/tablet)
구성성분 실시 «I
VI-1 VI- 1 VI- 1 VI- 1
VI-8 VI-9
0 1 2 3
10.3
아토르 til스타틴 말슘 무수뚫
5
10.8 10.8 10.8 10.8 10.8 아토르 tiᅡ스타 g ¾슘 상수화돝
5 5 5 5 5 탄산 송 60 60
01결정셀■로오스 27 36.5
유당수화 a 40
선방 g성구획
옥수수전분 30
슈가시드 50 50 50 50 라우릴 .산나트 s 3 3
히드록시프로 s셀를로오스 2.65 2.65 3.15 2.15 3.15 3.15 전분글리쿨산나 eg 6 6
스日 1아르산 아그 u!¾ 1 1
uaicjs 30 30 30 30 30 30 슈: 시드 50
01결정셀 B로.오스 65 39 39 28 27 라우 a황산 트 § 3 «3 3 3 3 3 히드톡시 s £ aoirg셀 s로오스 2 3 3 2 2 2 히드' MSS3에릴셉醫로오 '스프 g¾이트 12 12
81드록시 S로필에 §셀룰¾2스아세 EII이트숙시 UI이
10
e
지연방 S 쿨리돈
성구 SR 58
트 SR 30D 12
카보 0171'G 10 10
유드라 L100 15 유드라 ¾ RS PO 15 g드라 3 RL PO 25
아크 g-이 S 10 셀쿨로오스아세日 I이트프 'a aii이트 12
에 g셀僵로오스 15 폴리에릴 S!g리콜 6000 3 30 30 30 3 트리에릴시트 ai이트 2 2 영화나트 B 15 아세 geii이曰드 cis노 s리세리드 3 3
스 SI아르산 마 ! il승 1 1 후혼합 스 ΕΙί아르산마그 Ul¾ )
히드록시프로필에 §셀를로오스 2910 3.2 3.2
g리에틸 !e리 § 6000 3.2 3.2
3 g g
산 &EI탄 2 2
1.6 1.6
63 63 63 63 합계 290 290 258 263 263 263
[표 VI-3]
조성 (mg/tablet)
실시여 1
구성성분 - VI-1 VI- 1 VI-1 VI-1 VI-1 VI-1
4 5 6 7 8 9
10.8 10.8 10.8 10.8 10.8 10.8 아토르바스타턴 ¾Θ 상수화들
5 5 5 5 5 5 탄산칼 Θ 40 40 30 60 30 20
25.1 19.1 40.1 미결정셀를로오스
5 5 5
19.1
유당수화 g 20
5
선방 S성구
38.1 13.1 옥수수전분 16
5 5
전호화전분 47 20 라우 ¾#산나트률 2 3 2 3
Poiysorbate 80 1 2
51드록시프로 S셀를로오스 1 1 1 2 전분 e¾s산나트륨 2 6 2
크로스카르옐로오스나트 2 2 4 스日 1아르산 마그네 ¾ 1 1 1 1
Uffll디편 30 30 30 30 30 30 슈가시드 50 50
DI결정셀 S로오스 30 66 32 39 라우 ¾황산나트 S 3 3 3 3 3 3 히드록시프로필에 S셀를로오스 2 2 2 2 2 3 δΙ드록시프≤S셀를로오스
히드톡시프로필에 a셀룰로오스프&레이트 12
SI드록시프로펄에릴셀를로오스아세日 1이트
10
숙시너|이트
g¾돈 SR 59 59
¾리3트 SR 300 12 12 지연 ^출성 카보 CH7iG 10
유드라짓 L100 15 15
구획
유드라 5 RS 30D
유드라짓 RL 300
유드라짓 RS P0
유드라 5! RL P0
아크릴 -이즈 10 10 셀쿨로오스아세 EII이트프탈레이트
에 S셀를로오스 15
플리에릴롄 g리쿨 6000 30 3 30 30 트리에릴시 S레이트 2
아세 a레이 Ej드 α모노글리세리 Ε 3 스 ΕΙΙ아르산 이그 UI승 1 1
캡술 63 63 63 74 63 63 함계 298 303 258 354 283 293 실험예 1-1 ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 비교 용출시험 (comparat ive di ssolut ion prof i le test)
상기 실시예 Iᅳ 1에 따라 제조된 암로디핀 말레이트 /심바스타틴 유핵정제와 대조약 ( 조코:심바스타틴 단일제 , MSD, 노바스크 :암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용출시 험을 실시하였다 . 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방 법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도면 도 1과 같이 나타내었다.
도 1에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분 은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되 었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 메우 늦어진 용출 속 도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 1시 간까지의 암로디핀 성분의 용출를이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출률 (약 99%) 보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바 스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다. 실험예 1-2 ：암로디핀 -심바스타틴 다층정의 비교 용출 시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시 예 1-4， 10에 따라 제조된 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 복합 제제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제 , 노바스크 :암로디핀 단일제 )의 비교 용출시험을 실 시하였다. 심바스타틴과 암로디핀 성분의 각각의 용출 특성을 하기의 방법으로 측 정하였으며 , 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액 에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부도면 도 2와 같이 나타내었다.
도 2에 의하면 본 발명의 실시예 1-4， 10은 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동둥한 용출특성을 나타내는 것으로 확 인되었으나， 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 다층 정제는 1 시간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출률 (약 99%)보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 다층 정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바 스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지 게 된다 .
실험예 1-3 ： 암로디핀 -로바스타틴 다층정의 비교 용출 시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시예 1-11에 따라 제조된 암로디핀 말레이트 /로바스타틴의 복합 제제와 대 조약 (메바코 ： 로바스타틴 단일제 , 노바스크 : 암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용 출시험을 실시하였다 . 암로디핀 성분 용출시험을 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시 험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부도면 도 3과 같이 나타내었다.
도 3에 의하면 본 발명의 실시예 1-11은 하기 조건에서 용출 시험시 로바스타틴 성 분은 대조 제제인 메바코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확 인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 말레이트 /로바스타틴의 다충 정제는 1 시간까지의 암로디핀 성분의 용출를이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출를 (약 99%)보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /로바스타틴의 다층 정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 로바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스 타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다. 실험예 1-4 ： 암로디핀 -아토르바스타틴의 비교 용출 시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test )
상기 실시예 1-13에 따라 제조된 암로디핀 말레이트 /아토르바스타틴의 복합 제제와 대조약 (리피토 ： 아토르바스타틴 단일제 , 화이자, 노바스크 :암로디핀 단일제 , 화이 자)의 비교 용출시험을 실시하였다 . 암로디핀 성분 용출시험을 경우 2시간을 기 점 으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 4와 같아 나타내었다 .
도 4에 의하면 본 발명의 실시예 1-13은 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타 틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으 로 확인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다 . 본 발명의 암로디핀 말레이트 /아토르바스타틴의 다층 정제는 1시간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용 출률 (약 99%) 보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /아토르바스타틴의 다층 정제는 대조약인 암로 디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문 에 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다. 실험예 1-5 ： 레르카니디핀 -심바스타틴 다층정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion profi le test )
상기 실시예 1-16에 따라 제조된 레르카니디핀 /심바스타틴의 복합 제제와 대조약 ( 조코 :심바스타틴 단일제 , MSD, 자니딥 :레르카니디핀 단일제 , 엘지생명과학)의 비교 용출시험을 실시하였다 . 레르카니디핀 성분 용출시험을 경우 .2시간을 기점으로 용 출액을 인공 위 액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 5와 같이 나타내었다.
도 5에 의하면 본 발명의 실시예 1-16은 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확 인되었으나, 레르카르디핀 성분은 대조 제제인 자나딥과 비교할 때 매우 늦어진 용 출 속도를 확인할 수 있다 . 본 발명의 레르카르디핀 /심바스타틴의 다층 정제는 1시 간까지의 레르카르디핀 성분의 용출률이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출률 (약 99%) 보다 훨씬 느리다 .
이처럼 본 발명의 레르카르디핀 /심바스타틴의 다충 정제는 대조약인 레르카르디핀 단일제와 달리 레르카르디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다. 실험예 1-6 ： 라시디핀 -심바스타틴 다층정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolution prof i le test)
상기 실시예 1-18에 따라 제조된 라시디핀 /심바스타틴의 복합 제제와 대조약 (조코 : 심바스타틴 단일제， MSD, 박사르：라시디핀 단일제， 글락소 스미스클라인)의 비교 용출시험을 실시하였다. 라시디핀 성분 용출시험을 경우 2시간을 기점으로 용출액 을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 6과 같이 나타내었다.
도 6에 의하면 본 발명의 실시예 1-18은 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성 분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인 되었으나， 라시디핀 성분은 대조 제제인 박사르와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속 도를 확인할 수 있다. 본 발명의 라시디핀 /심바스타틴의 다충 정제는 1시간까지의 라시디핀 성분의 용출률이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출를 (약 99%)보다 훨 씬 느리다.
이처 럼 본 발명의 라시디핀 /심바스타틴의 다층 정제는 대조약인 라시디핀 단일제와 달리 라시디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보 다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다 . 실험예 1-7 ： 암로디핀 -심바스타틴 유핵정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion profi le test )
상기 실시예 1-20에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 유핵정제와 대조 약 (조코：심바스타틴 단일제， MSD, 노바스크 ： 암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액 을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출 시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 첨부 도면 도 7과 같이 나타내었다 .
도 7에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분 은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되 었으나， 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속 도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 1 시간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 모두 50% 이내로서 대조 제제의 용출률보다 훨씬 느리다 .
이처 럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디 핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심 바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다 . 실험예 1-8 ： 암로디핀 -심바스타틴 2상 ¾술제제의 비교 용출시험 (comparative dissolut ion prof i le test) 상기 실시 예 1-22에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함유 한 캡슬제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제 , MSD, 노바스크 :암로디핀 단일제 , 화 이자)의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기 점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다 . 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 첨부 도면 도 8과 같이 나타 내었다 .
도 8에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제는하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확 인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함 유한 캡슐제는 1시간까지의 암로디핀 성분의 용출를이 모두 50¾ 이내로서 대조 제 제의 용출를 보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함유한 캡술제는 대 조약인 암로디핀 단일제와 달리 맘로디핀의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리 기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. 실험예 1-9 ： 암로디핀-아토르바스타틴 2상 캡슬제제의 비교 용출 시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시 예 1-30에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트 /아토르바스타틴 칼슘의 복합 제제와 대조약 (리피토 ： 아토르바스타틴 단일제 , 화이자 , 노바스크 :암로디핀 단일 제， 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀 성분 용출시험을 경우 2시간 을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였 다. 그 결과를 첨부 도면 도 9와 같이 나타내었다.
도 9에 의하면 본 발명의 실시예 1-30은 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타 틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으 로 확인되었으나， 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다 . 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /아토르바스타틴 칼슴 의 복합 제제는 1시간까지의 암로디핀 성분의 용출를이 모두 50% 이내로서 대조 제 제의 용출률보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /아토르바스타틴 칼슴의 복합 제제는 대조약 인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리 기 때문에 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다. 실험예 1-10 ： 펠로디핀-아토르바스타틴 2상 캡슐제제의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시 예 1-36에 따라 제조된 펠로디핀 /아토르바스타틴 2상 캡슬제제와 대조약 ( 리피토：아토르바스타틴 단일제 , 화이자 , 무노발：펠로디핀 단일제 , 한독약품)의 비 교 용출시험을 실시하였다. 펠로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출 액을 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 함유한 인공 위액에서 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 함유한 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다 . 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도면 도 10과 같이 나타내 었다.
도 10에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스 타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것 으로 확인되었으나, 펠로디핀 성분은 대조 제제인 무노발과 용출결과를 비교할 때 초기 약물방출이 지연이 된 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 팰로디핀 /아토르바스타틴의 2상 캡술제제는 대조약인 펠로디핀 단일제와 달리 펠로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. 실험예 1-11 ： 이스라디핀-플루바스타틴 2상 캡슬제제의 비교 용출시험 (comparat ive di ssolut ion profi le test)
상기 실시 예 1-40에 따라 제조된 이스라디핀 /폴루바스타틴 2상 캡술제제와 대조약 (레스콜 :플루바스타틴 단일제 , 노바티스, 다이나써크 :이스라디핀 단일제 , 대웅제 약)의 비교 용출시험을 실시하였다. 이스라디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기 점으로 용출액을 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 함유한 인공 위 액에서 계면 활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 함유한 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행 하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도면 도 11과 같이 나타내었다.
도 11에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제는 하기 조건에서 용출 시험 시 플루바스타 틴 성분은 대조 제제인 레스콜과 비교하여 거의 등등한 용출특성을 나타내는 것으 로 확인되었으나, 이스라디핀 성분은 대조 제제인 다이나써크와 비교할 때 매우 늦 어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 이스라디핀 성분은 대조 제제인 다이 나써크와 용출결과를 비교할 때 초기 약물방출이 지연이 된 것을 확인할 수 있다, 이처럼 본 발명의 이스라디핀 /플루바스타틴의 2상 캡술제제는 대조약인 이스라디핀 단일제와 달리 이스라디핀의 초기 방출이 플루바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 플루바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. 실험예 1-12 ： (S)-암로디핀 -심바스타틴 제제의 붕해시험 (Disintegrat ion test) 상기 실시예 1-51, 52, 54에서 얻은 제제를 대한약전 8개정 일반시험법 중 붕해시 험법에 따라 진행하되 시험 액 등의 시험 조건은 다음과 같다.
상세한 시험방법은 시험기를 수축에 달고 비커 속에 넣어 1 분간 29 ~ 32 회 왕복 , 진폭 53 ~ 57 隱로 부드럽게 상하운동을 하도록 조절하였다. 시험기가 가장 아래로 내려갔을 때 아래의 망 면이 비커의 바닥으로부터 25 mm가 되도록 하고 비커에 넣 는 시험액의 양은 시험기가 가장 아래로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면과 일치하도록 하였다. 액의 온도는 37.2 °C로 유지하였다 . 시험액으로는 붕해시험법 1액 (pH 약 1.2)， 붕해시험법 2액 (pH 6.8)을 사용하였다.
각 실시예의 검체를 각각 6 개를 취하여 시험기의 유리관에 1 개씩 넣고 시험기를 미리 온도 및 액량을 조절한 비커 중의 시험 액에 담그고 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 가만히 시험액에서 꺼내고 유리관내의 검체상태를 관찰하였다.
붕해시간 등의 결과는 표 1-12와 같이 나타났다.
표 1-12의 결과에서 확인하는 바와 같이 본 발명에 따른 상기 실시예의 심바스타틴 층 정제 또는 과립은 모든 조건에서 빠른 붕해를 나타내었다. 반면， (S)-암로디핀 층의 정제는 붕해시험 결과 PH 1.2 붕해시험액에서는 2시간동안 붕해가 되지 않았 고 , pH 6.8에서는 일정한 지연시간 후 붕해가 개시됨을 확인할 수 있었다. 위의 실 험결과를 통해 , 본 발명의 약제학적 제제를 환자가 복용하였을 때 심바스타틴 성분 이 먼저 붕해 , 용출되어 흡수가 이루어지고， 일정시간이 지난 후 암로디핀 성분이 용출 홉수될 것이라는 것을 보여주었다. 이는 본 발명이 개발하고자 하는 약제학적 제제의 목적과 부합되는 것이다.
[표 1-12] 붕해 시험 결과
Figure imgf000190_0001
실험예 1-13 ： (S)-암로디핀 /심바스타틴 약제학적 제제의 용출시험 (Dissolut ion prof i le test)
상기 실시예 1-51, 52, 53， 54, 55에 따라 제조된 (S)-암로디핀 /심바스타틴 약제학 적 제제를 용출 시험하였다. 용출시험은 0.1N-염산용액 (산성환경 )에서 2시간동안 용출을 진행한 후， PH 6.8(인공장액 )완층액에서 추가로 용출시험을 진행하였다 . 딘; , 심바스타틴 성분의 경우에는 일반 용출 조건에서는 용해도가 낮아 검출하기가 힘 들므로, 별도의 조건으로 용출시험을 진행하였으며 각 성분별 용출시험 방법은 아 래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도면 도 12, 도 13과 같이 나타내었다.
도 12와 13에 의하면 본 발명의 (S)-암로디핀 /심바스타틴 약제학적 제제는 본 발명 이 의도한 것처럼 심바스타틴은 빨리 용출되어 흡수되고， (S)-암로디핀은 심바스타 틴아 흡수된 후에 용출되어 흡수될 수 있도록 제제화 되었다. 또한， 환자의 복용이 편할 수 있도록 다양한 제형으로 제조가 가능한 반면， 용출 그래프에서 확인할 수 있듯이 제형 차이에 의한 각 성분의 용출률 차이는 거의 발생하지 않았다. 실험예 1-14 ： 임상시험 (cl inical study)
본 실험은 시판증인 '조코정 ' (심바스타틴 20 mg, MSD) 및 '노바스크정 ' (베실 산 암로디핀 6.944 mg, 화이자) 동시투여군과 실험군으로서 '조코정 ' 및 '노바스크 정 '을 본 발명의 실시예에 와하여 제공되는 조성물에서와 같은 방출시간을 갖도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 갖도톡 하여 표 1-13과 같이 임상실험을 실시하였다.
[표 1-13]
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000191_0001
본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 즐여 실시되었으나， 시험기간 증 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었다 . 비교 임상실험의 상세 결과는 표 1-14 및 도 14 ~ 16과 같다.
[표 1-14]
본 비교 임상 결과 밝혀진 임상결과외 약동학 /약？?학
Figure imgf000192_0001
1. 혈압 강하면에서 시간차 투여군은 수축기 혈압과 확장기 혈압에서 41일째 의 혈압 측정에서 동시 투여군보다 낮은 혈압 수치를 나타내었다
2. 총콜레스테를， 저밀도지질단백콜레스테를의 저하면에서 시간차 투여군은 등시 투여군보다 41일째 지질 상태가 가장 낮은 수치를 보였다
3. 고지혈증의 가장 중요한 지질인 중성 지질 저하상태는 시간차 투여군이 우수하였고 , 동시 투여군은 중성 지질 저하 작용이 전혀 나타나지 않았다. 스 타틴계는 콜레스테를 합성 저해제이지만 콜레스테를 합성 반웅 자체가 지질 단백 합성 반응의 율속 조절작용을 하므로 중성 지질저하 작용도 8%— 25% 범위로 알려져 온 약물이다. 이 수치와 비교해 볼 때 본 임상에서 나타난 중성 지질저하 작용 은 시간차 투여군이 20%로 나타난 반면 , 동시 투여군은 거의 작용이 나타나지 않았 다.
이는 동시 투여군은 간 내 효소에 의해 상호 길항 작용올 일으켜 심바스타틴 이 혈중으로 유출됨으로써 저하작용이 중성 지질 저하까지는 미치지 못한 것으로 해석할 수 있다.
4. 또한, 지질개선은 HDL 수치가 증가해야 함은 주지의 사실인바 시간차 투 여군의 경우 HDL 증가를 관찰할 수 있었다.
5. 약물요법의 안전성을 평가하기 위한 투약 41일째의 혈액 내 Biomark 변화 를 보면
1) S-GPT, S-GOT, CP , γ -GPT, 알칼라인 포스파타제 (Alkal ine Phosphatase) 수치에서 시간차 투여 법이 보다 안전한 Biomarks 수치를 나타내었다.
2) 이는 동시 투여군이 시간차 투여 군보다 보다 많은 심바스타틴이 혈증으 로 유출되므로 이로 인한 심바스타틴의 블필요한 염증 유발 반웅 때문으로 유추할 수 있다.
6. 임상적 부작용 관찰에 의하면 치료 대상자 중 단 2명에서 가벼운 부작용 3건 관찰되었다 . 시간차 투여군에서는 설사가 1예 나타났고 동시 투여군에서는 1 명에서 피로증상과 기침이 각 1예씩 나타났다.
본 비교 임상을 통해 나타난 약물의 혈중농도변화는 아래와 같다.
1) 심바스타틴 β -히드톡시산의 혈중 농도 : 혈중에서 낮은 수치를 보여야 할 심바스타틴 β -히드록시산의 혈중농도에 있어서 시간차 투여법이 다른 동시요법이 나 심바스타틴 단독 요법보다 40%나 감소되어 있음을 볼 수가 있다 (표 1-15 및 도 14) .
이는 시간차 투여법이 지질 저하작용은 보다 우수하고 부작용은 더욱 낮출 수 있다는 약동학적 증명이 된다. [표 1-15]
심바스타틴 P-히드록시산의 혈중농도 증가비을
Figure imgf000194_0001
2) 심바스타틴과 심바스타틴 β -히드록시산 합계 : 표 1-16 및 도 15에서 보 는 바와 같이 심바스타틴과 심바스타틴 β -히드록시산의 혈중농도 합계는 간 내에 서의 작용하는 심바스타틴의 농도가 시간차 투여법의 경우가 압도적으로 높음을 볼 수 있으며 , 이는 시간차 투여법이 동시 투여법에 비해 지질 저하작용이 우수하고 부작용 발현도가 낮을 수 있음을 입증한다.
[표 1-16]
심바스타틴 및 심바스타린 ρ-히드록시산의 합의 혈중농도 증가비을
Figure imgf000194_0002
3) 암로디핀의 혈중농도 : 암로디핀 혈중 농도는 혈압 강하 작용과 직결되고 지질 저하작용도 증가시키는 부가적 작용을 가지고 있으므로 혈중 농도가 높을수톡 혈압 강하 작용이 우수하다 . [표 1-17]
암로디핀의 혈중농도
Figure imgf000195_0001
도 14 ~ 15에 드러나는 바와 같이 , 심바스타틴으로 대표되는 스타틴계 지질저하제 와, 암로디핀으로 대표되는 디히드로피리딘계 칼슘길항제의 위장관내 흡수 시간에 각각 차이를 두도톡 할 경우 스타틴계 지질저하제 (심바스타틴) 및 활성형인 변화체 (심바스타틴 β -히드록시산)의 혈중 농도가 대조군에 비하여 현저히 저하됨으로써 이의 축적에 의한 근융해증의 부작용을 예방할 수 있음이 확인되었으며 , 또한 이는 본 발명에 의한 조성물이 , 시간차 투여에 의하여 스타틴계 지질저하제가 먼저 흡수 되어 간에서 활성형으로 전환되게 하고 비활성형 대사물은 사이토크롬 Ρ450 3Α4 효 소에 의해 대사되어 배설되고， 충분한 흡수 시차를 두고 뒤이어 투여된 디히드로피 리딘계 칼슘길항제 즉， 암로디핀이 위장관에서 흡수됨으로써 암로디핀의 사이토크 롬 Ρ450 3Α4에 대한 억제작용이 심바스타틴에 대해 아무런 영향이 미치지 않음을 보여주고 있다.
또한， 도 16에 드러나는 바와 같이， 시간차 투여군은 암로디편으로 대표되는 디히 드로피리딘계 칼슘길항제의 Traax(약물의 최대 혈중농도 도달시간)가 약 4 내지 5시 간 지연됨으로써 시험군 전반에 걸쳐 저녁 7시에 동시 복용되었으나 , 저녁 12시에 투여된 것과 동일한 지연된 혈압강하효과를 나타냄을 알 수 있다. 이로서 본 발명에 의한 조성물이 통상적인 동시투여군과는 달리 , 평균혈압이 최고조에 이르는 투여 익 일 아침부터 한낮에 이르는 시간동안의 최적의 혈압강하효과를 가지게 됨을 알 수 있다.
이로서 , 본 발명에 의한 디히드로피리딘계 칼슴길항제와 스타틴계 지질저하제의 약 제학적 제제와 같이 , 시간차 투여한 경우가 디히드로피리딘계 칼슴길항제와 스타틴 계 지질저하제의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우 보다 스타틴계 지질저 하제의 부작용을 현저히 경감시킬 뿐만 아니라, 혈압 강하의 목적으로 투여된 디히 드로피리딘계 칼슘길항제의 임상적인 최적의 효과가 발현되게 함을 알 수 있다. 표 I— 18은 암로디핀과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명에 따르는 시간차 투여 군간의 지질을 측정한 결과이다. 시간차 투여군은 '노바스크정 ' (베실산 암로디 핀 6.944 mg)과 '조코정 ' (심바스타틴 20 mg)의 저녁시간대 동시 투여군에 비하여 , 지질저하제로서 투여된 심바스타틴의 LDL-콜레스테를 및 총콜레스테를의 혈중농도 수치를 현저히 저하시킴을 알 수 확인할 수 있었다. 이는 본 발명에 의한 조성 물이 동시 투여된 디히드로피리딘계 칼슘길항제인 암로디핀에 의한 사이토크름 P450 3A4 효소가 저해됨에 따른 영향을 받지 않고， 투여된 약물 전량이 간에서 활 성형으로 전환되어 혈중 콜레스테를 수치를 증가시키는 HMG-CoA 환원효소를 저해함 에 따른 것이다.
[표 1-18]
시간차 투여 및 동시투여외 총 쭐레스테롤, HDL, LDL 및 중성지질 비교 결과
(* p < 0.05, p < 0.01 vs 스크리닝 )
Figure imgf000196_0001
한편， 표 1-19 및 표 1-20은 암로디핀과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명 에 따르는 시간차 투여군 간의 혈압을 측정한 결과이다. 디히드로피리딘계 칼 슘길항제인 암로디핀에 의한 혈압강하작용이 본 발명에 의해 제공되는 시험군에서 평균 좌위 수축기 혈압과 평균 좌위 이완기 혈압이 유의적으로 저하됨이 드러나고 있으며， 이는 도 16에서 보여지고 있는 시간차 투여군의 암로디핀 혈중농도의 상승 이 환자군의 실제 혈압강하효과로 드러남을 보여주고 있다. 이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 약 4시간에 걸친 시간차를 두고 혈압 강하의 목적으로 투여 된 암로디핀의 지연된 약물방출을 통하여 시간차 투여군이 동시 투여군에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다 . [표 1-19]
시가차 루약과 ¾시 투어의 혈압 비교
(* p < 0.05, ** p < 0.01 vs Scr)
Figure imgf000197_0001
[표 1-20]
시간차 투약과 동시 투여 의 맥압 및 맥박수 비교
(* p < 0. D5 , *.* ) < 0.01 vs 스크리닝 )
Figure imgf000197_0002
결론적으로, 상기 임상시험을 통하여 본 발명에 의한 디히드로피리딘계 칼슴 길항제와 스타틴계 지질저하제의 약제학적 제제를 시간차 투여한 경우가 디히드로 피리딘계 칼슘길항제와 스타틴계 지질저하제의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때 의 경우보다 등일한 투여용량에서도 스타틴계 지질저하제의 항고지혈증 효과가 더 욱 우수하게 발휘될 뿐만 아니라 혈압 강하의 목적으로 투여된 디히드로피리딘계 칼슘길항제의 상승된 혈압강하 효과가 증명되었으며， 방출시간 연장에 의한 최적효 과 발현을 예측됨을 알 수 있다 . 실험예 II-l ： 유핵정의 비교용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 II-1의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴 유핵정제와 대조약 (조코:심바스 타틴 단일제， MSD,노바스크:암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였 다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인 공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 도 17과 같이 나타내었다.
도 17에 의하면 본 발명의 유핵정제 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비 교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 3시간까지의 용출률 이 30% 이내로서 대조 제계기 "1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바 스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 현저히 낮아지게 됨을 알수 있다 실험예 II— 2 ： 다층정의 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test) 상기 실시예 Π-4, 5의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 약제학적 제제와대조약 (조 코:심바스타틴 단일제, 노바스크:암로디핀 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴과 암로디핀 성분의 각각의 용출 특성을 하기의 방법으로 측정하였으며, 암로디핀 성분 용출시험을 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장 액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부도면 도 18와 같이 나타내 었다.
도 18에 의하면 본 발명의 다층정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교 하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 3시간까지의 용출률이 모두 40% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에.이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트 /심바스타틴의 다층 정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바 스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. 실험예 11-3 ： 유핵정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test) 상기 실시예 i i-ii의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 유핵정제와 대조약 (조코：심 바스타틴 단일제 , MSD,노바스크 ： 암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용출시험을 실 시하였다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에 서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아 래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도면 도 19와 같이 나타내었다 .
도 19에 의하면 본 발명의 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교 하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면 , 암로디핀 성분은 3시간까지의 용출률이 모두 40% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 블 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디 핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심 바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다 .
실험예 Π-4 ： 2상 캡슐제제의 비교 용출시험 (comparat ive di ssolut ion profi le test )
상기 실시예 11-13의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함유한 캡술제와 대조약 (조코：심바스타틴 단일제， MSD,노바스크 :암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액 을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출 시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 첨부 도면 도 20과 같이 나타내었다.
도 20에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면 , 암로디핀 성분은 3시간까지의 용출 를이 30% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /심바스타틴 복합정제를 함유한 캡술제는 대 조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리 기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다 . 실험예 ΠΙ-l: 암로디핀ᅳ아토르바스타틴 유핵정의 비교 용출시험 (comparative dissolution profile test)
상기 실시예 III-l에 따라 제조된 암로디핀 /아토르바스타틴 유핵정제와 대조약 (리 피토: 아토르바스타틴 단일제， 화이자，노바스크: 암로디핀 단일제， 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.각 성분별 용출시험 방법은 아래와같으며 , 그 결과를 도 21과 같이 나타내었다.
도 21에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용 출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 암로디핀 /아토르바스타틴의 유핵정제는 4시 간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 20% 이내로서 1시간 대에 이미 약 99¾에 이른 대조 제제의 용출률보다 훨씬 낮아 뛰어난 지연방출 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 이후 다시 약 2시간 이내에 80% 수준의 용출에 이르는 급격한 방출을 나타냄을 확 인할수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 /아토르바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일 제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 현저히 지연되어 본 발명 와 유핵 정제 복용시 제제 중 암로디핀이 제제 중 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 현저히 낮아지게 됨을 알수 있다. 실험예 II 1-2: 아토르바스타틴-암로디핀 유핵정의 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test)
상기 실시예 ΠΙ-1, 2, 3의 제제에 대하여 암로디핀의 비교 용출시험을 실시하였 다. 암로디핀의 용출시험 방법은 실시예 III-1과 동일하였으며, 그 결과를 도 22에 나타내었다.
도 22에 의하면 실시예 ΠΙ-1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 유핵 정은 친수성 고분자를 타정 전 후혼합한 것 (실시예 III-1)보다， 타정 후 장용성 고 분자로 코팅을 하였을 때 (실시예 ΙΙΙ-2) 및 타정 후 수불용성 중합체로 코팅을 하 였을 때 (실시예 ΙΙΙ-3), 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비 교적 더 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 90% 이내이며， 방출제어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방출되었다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 /암로디핀의 유핵정은 방출제어물질을 사용함으로 써 의도한시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀를 방출시킬 수 있다 . 또한 본 발명의 아토르바스타틴 /암로디핀의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 단 일제와 암로디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에 서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 P450이 재생될 시간을 층분히 확 보할수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 실험예 II 1-3 ： 아토르바스타틴-암로디핀 2상 매트릭스정의 비교 용출 시험 (comparative dissolution profile test)
상기 실시예 ΙΠ-6, 7의 제제에 대하여 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용 출시험 방법은 실시예 III-1과 같으며， 그 결과를 도 23에 나타내었다.
도 23에 의하면 실시예 II 1-1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 2상 매트릭스정제는 결합제로 수불용성 중합체를 사용한 것 (실시예 ΙΙΙ-6)과 과립 제조 후 수불용성 중합체로 코팅을 하였을 때 (실시예 111—7)， 암로디핀 베실레이트 성분 이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 베실레이트 성분의 용출률은 총 480분까지 90% 이내이며, 방출제 어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방 출되었다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 칼슴 /암로디핀 베실레이트의 2상 매트릭스 정제 는 방출제어물질을 사용함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 베실레이트를 방출시킬 수 있다.
또한， 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘 /암로디핀 베실레이트의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 칼슴 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경 우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 칼슴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크름 Ρ450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 실험예 II 1-4: 혈중농도시험 본 실험은 대조군으로서 시관증인 '리피토정' (아토르바스타틴 칼슘 10.85mg, 화 이자)과 '노바스크정' (베실산 암로디핀 6.9½g, 화이자)을 단독 투여 군으로 하 고， 실험군으로 실시예 ΙΠ-1에서 제조된 제제를 투여하여 본 발명에 의한 방출 지 연효과를 확인하는 혈중농도시험을 실시하였다.
한편， 대조군 1， 대조군 2, 시험군에 대하여 각 시험군당 피험자는 6명 , 총 18명으로 시험을 실시하였으며, 자세한 내용은 표 ΠΙ-3과 같다.
[표 ΠΙ-3]
Figure imgf000202_0001
대조군 1과 시험군에 의한 아토르바스타틴의 혈중농도 시험결과는 표 ΠΙ-4( 아토르바스타틴의 혈중농도) 및 도 24에 나타내었다.
[표 ΙΠ-4]
Figure imgf000202_0002
. 시험군과 대조군 1의 평균 Tmax값의 차이는 없었으며, Cmax 값과 AUC (으∞) 값에서도 유의적인 차이가 없었다.
대조군 2와 시험군에 의한 암로디핀의 혈중농도 시험결과는 표 III-5(암로디 핀의 혈중농도) 및 도 25에 나타내었다. [표 Ι Π-5]
Figure imgf000203_0001
대조군 2에 의한 암로디핀의 ¾3 는6.5시간임을 알 수 있었으며， 시험군의 암로디핀의 Tmax가 대조군 2에 의한 암로디핀의 Tmax에 비해서 약 3시간 이상 지연 됨이 확인되었다 .
한편 , 암로디핀의 Cmax 및 AUC 값은 시험군과 대조군 두 군에서 유의 적인 차 이가 없었다,
이로서 본 발명에 의한 약제학적 제계 (실시예 Π Ι-1)로 1일 1회 저녁에 투약 함으로써， 병용처방에 따른 약물 상호작용을 배제할 수 있음을 확인하였다. 실험 예 IV-1 ： 암로디핀-피타바스타틴 유핵정의 비교 용출실험 (comparative dissolut ion prof i le test)
상기 실시 예 iv-i에 따라 제조된 피타바스타틴 /암로디핀 베실레이트 유핵정과 대조 약 (리바로 :피타바스타틴 단일제， 중외제약， 노바스크 :암로디핀 단일제 , 화이자)의 비교 용출실험을 실시하였다.암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용 출액을 인공 위 액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다 .각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 도 26에나타내었다.
도 26에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조약인 리바로와 비교하여 거의 동둥한 용출특성을 나타내는 것으로 확인 되었으나， 암로디핀 성분은 대조약인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도 를 확인할 수 있다.본 발명의 암로디핀 베실레이트 /피타바스타틴의 유핵정은 1시간 까지의 암로디핀 성분의 용출를이 모두 50% 이내로서 대조약의 용출률 (약 99%) 보다 훨씬 느리다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트 /피타바스타틴의 유핵정은 대조약인 암로디 핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 피타바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확를이 낮아지게 된다 . 실험예 IV-2:피타바스타틴-암로디핀 유핵정의 비교 용출 실험 (comparative dissolution profile test)
상기 실시예 IV-1, 2, 3의 제제에 대하여 비교 용출실험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 IV-1과 같으며, 그 결과를 도 27에 나타내었다.
도 27에 의하면 실험예 IV-1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 방출성이 제어된 유핵정은 정제 타정후 장용성 코팅을 제조한 것 (실시예 IV-1, 2)과 장용성 기제로 과립 제조하였을 때 (실시예 IV-3) 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가 진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로다핀 성분의 용출를 은 총 480분까지 90% 이내이며， 장용성 기제 및 장용성 코팅의 종류에 따라 암로디 핀 성분이 급격하게 방출되었다.
이처럼 본 발명의 피타바스타틴 칼슘 /암로디핀 베실레이트의 유핵정은 장용코팅을 함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀을 방출시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 피타바스타틴 칼슴 /암로디핀 베실레이트의 유핵정은 대조약인 피 타바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과 는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 피타바스타틴 칼슴보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토 크름 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감 소시킬 수 있다. 실험예 IV-3 ：피타바스타틴-암로디핀 캡슬제의 비교 용출 실험 (comparative dissolution profile test)
상기 실시예 IV-17, 18 의 제제에 대하여 비교 용출실험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실시예 IV-1과 같으며, 그 결과를 도 28에 나타내었다.
도 28에 의하면 실험예 IV-1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 정제는 삼투성 정제 (실시예 IV-17)와 정제 타정 후 장용성 코팅을 하였을 때 (실시예 IV- 18), 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출 되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 9 이내이 며, 장용성 기제 및 장용성 코팅의 종류에 따라 암로디핀 성분이 급격하게 방출되 었다.
이처럼 본 발명의 피타바스타틴 칼슘 /암로디핀 베실레이트의 다층정은 장용코팅을 함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 칼슘을 방출시 킬 수 있다.
또한, 본 발명의 피타바스타틴 칼슴 /암로디핀 베실레이트의 다층정은 대조약인 피 타바스타틴 칼슴 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 피타바스타틴보다 매우 느 리기 때문에 피타바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 층분히 확보할 수 있어 , 부작용 등 발생 가능성 을 감소시킬 수 있다. 실험예 V-1: 암로디핀-로슈바스타틴 유핵정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시 예 V-4에 따라 제조된 로슈바스타틴 /암로디핀 베실레이트 유핵정과 대조 약 (크레스토 :로슈바스타틴 단일제 , 아스트라제네카，노사스크 :암로디핀 단일제 , 화 이자)의 비교 용출시험을 실시하였다 .암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간올 기점 으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같다.
그 결과를 첨부 도면 도 29과 같이 나타내었다.
도 29에 의하면 본 발명의 유핵정의 로슈바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나 , 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 구체 적으로 본 발명의 암로디핀 /로슈바스타틴의 유핵정은 용출시험 시작 후 1시간까지 의 암로디핀 성분이 거의 용출되지 않아， 대조 제제의 1시간의 용출률 (약 99%)보다 훨씬 느린 것을 확인 할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 암로디핀 /로슈바스타틴의 유해정은 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 용출이 로슈바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로슈바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. 실험예 V-2: 로슈바스타틴-암로디핀 캠슐의 비교 용출 시험 (comparat ive dissolution prof i le test)
상기 실시예 Ί-Υΐ, 18 제제에 대하여 실험예 V— 1과 같은 방법으로 용출 시험을 실 시하였으며 , 각 제제에서의 암로디핀의 용출률을 측정하여 도 30에 나타내었다 . 도 30에 의하면 실시 예 V-17(정제 타정 후 반투과성막 코팅을 한 경우) 및 실시예 V-18(정제 타정 후 장용성 코팅을 한 경우)에서 암로디핀은 로슈바스타틴 용출 개 시후 1시간 30분 이후에야 비로소 급격하게 용출되는 것을 확인할 수 있었다. 또 한， 암로디핀 성분의 용출를은 총 480분이내 90% 이상 용출되었다.
이처럼 본 발명의 로슈바스타틴 /암로디핀 캡슬은 반투과성막코팅 및 장용코팅을 함 으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 베실레이트를 ' 용 출시킨다.
또한 , 본 발명의 로슈바스타틴 칼슘 /암로디핀 베실레이트의 캡슐제는 대조약인 로 슈바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 용출이 로슈바스타틴보다 매우 느 리기 때문에 로슈바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어， 부작용 등 발생 가능성 을 감소시킬 수 있다. 실험예 VI-1 ： 니페디핀-아토르바스타틴 유핵정의 비교 용출실험 (comparat ive dissolut ion profi le test)
상기 실시예 VI-1에 따라 제조된 아토르바스타틴 /니페디핀 유핵정과 대조약 (리피 토: 아토르바스타틴 단일제 프로카디아 XL: 니페디핀 단일제 , 이상 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 첨 부 도 31과 같이 나타내었다.
도 31에 의하면 하기 조건에서 용출 실험시 본 발명의 유핵정 내 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나 , 니페디핀 성분은 대조 제제인 프로카디아 XL과 비교할 때 방출 시간 이 지연된 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 /니페디핀의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 단일제와 니페디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 니페디핀 의 초기 방출이 아토르바스타틴과 층분한 시간차를 두고 개시되기 때문에 간으로 두 약물이 동시에 유입되어 대사적 상호작용이 발생하는 것을 차단할 수 있다. 실험예 VI-2 ： 니페디핀-아토르바스타틴 2상 매트릭스정의 비교 용출실험 (comparat ive dissolut ion prof i le test ) 상기 실시예 VI-6에 따라 제조된 아토르바스타틴 /니페디핀 2상 매트릭스정제의 용 출시험을 실시하였다. 니페디핀의 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도 32와 같이 나타내었다.
도 32에 의하면 본 발명의 2상 매트릭스정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 니페디 핀 성분은 대조 제제인 프로카디아 XL (도 31의 방출 모습 참조)과 비교할 때 방출 지연시간이 늦어진 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 /니페디핀의 2상 매트릭스정은 니페디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 층분한 시간차를 두고 개시되기 때문에 간으로 두 약물 이 동시에 유입되어 대사적 상호작용이 발생하는 것을 차단할 수 있다 . 실험예 VI-3 ： 니페디핀-아토르바스타틴 다층정의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion prof i le test)
상기 실시예 VI-8에 따라 제조된 아토르바스타틴 /니페디핀 다층정의 용출시험을 실 시하였다. 니페디핀의 용출시험 방법은 아래와 같으며 , 그 결과를 첨부 도 33과 같 이 나타내었다.
도 33에 의하면 본 발명의 다층정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 니페디핀 성분 은 대조 제제인 프로카디아 XL (도 31의 방출 모습 참조)과 비교할 때 방출 지연시간 이 늦어진 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 /니페디핀의 다층정은 니페디핀의 초기 방출이 아 토르바스타틴보다 층분한 시간차를 두고 개시되기 때문에 간으로 두 약물이 동시에 유입되어 대사적 상호작용이 발생하는 것을 차단할 수 있다 . 실험예 VI-4 ： 니페디핀-아토르바스타틴 캡슐제의 비교 용출시험 (comparat ive dissolut ion profi le test)
상기 실시 예 VI-10에 따라 제조된 아토르바스타틴 /니페디핀 캡슐제의 용출시험을 실시하였다. 니페디핀의 용출시험 방법은 아래와 같으며， 그 결과를 첨부 도면 도
34와 같이 나타내었다.
도 34에 의하면 본 발명의 캡슬제는 하기 조건에서 용출 시험 시 니페디핀 성분은 대조 제제인 프로카디아 XL (도 31의 방출 모습 참조)과 비교할 때 방출 지연시간이 늦어진 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 /니페디핀의 캡술제는 니페디핀의 초기 방출이 아 토르바스타틴보다 충분한 시간차를 두고 개시되기 때문에 간으로 두 약물이 동시에 유입되어 대사적 상호작용이 발생하는 것을 차단할 수 있다.
[각 활성성분의 용출시험 방법 ]
[암로디핀 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 75회전 /분
시험액 ： 0.01M 염산용액 , 750mL (0~2시간)
H 6.8 인공장액 , l ,000mL (2시간 이후)
분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 240nm )
[레르카니디핀 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 75회전 /분
시험액 ： 0.01M 염산용액 , 750mL (0~2시간)
pH 6.8 인공장액 , l ,000raL (2시간 이후)
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법
검출 파장 ： 356 nra
이동상 ： 아세토니트릴 ： 0.01M 인산염 완층액 = 45 ： 55(pH=4.0)
컬럼 ： 안지름 4.6匪, 길이 250 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 유속 ： 1.0 mL/분
[라시디핀 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 증 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 75회전 /분
시험액 ： 0.01M 염산용액 , 750mL (0~2시간)
pH6.8 인공장액 , l ,000mL (2시간 이후)
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법
검출 파장 ： 282nm
이동상 ： 아세토니트릴 ： 0.05M 암모늄 아세테이트 완충액 = 80 ： 20
컬럼 ： 안지름 4.6匪, 길이 250 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 유속 ： l.OmL/분 [펠로디핀 시험방법]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method), 50회전 /분
시험액 ： 0.01M 염산용액, 750mL-라우릴 황산 나트륨, 2% (0~2시간)
pH 6.8 인공장액， l,000mL-라우릴 황산 나트륨, 2% (2시간 이후) 분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 254nm )
[이스라디핀 시험방법]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle raethod), 50회전 /분
시험액 ： 0.01M 염산용액， 750mL-라우릴 황산 나트륨, 2% (0~2시간)
pH 6.8 인공장액, l,000mL-라우릴 황산 나트륨， 2% (2시간 이후) 분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 328nm )
[니페디핀 시험방법]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 100회전 /분
시험액 ： 1%라우릴황산나트륨， pH 6.8 인산완층액, 900mL (0~24시간)
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법 (검출 파장 ： 350 nm )
[심바스타틴 시험방법]
용출시험 근거 ： 미국약전 (USP 29)중의 'Simvastatin tablet'항
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method), 50회전 /분
시험액 ： pH=7.0 완충액 ( 조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량 /중 량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액 ), 900mL
분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 =최대 247, 최소 257nm )
[로바스타틴 시험방법]
용출시험 근거 ： 미국약전 (USP 29)증의 'Lovastatin tablet'항 시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 50회전 /분
시험 액 ： pH=7.0 완층액 ( 조성 = 계면활성제로서 라우릴 황 나트륨 약 2% 증량 / 증량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액 ) , 900mL
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법
검출 파장 ： 230nm
이등상 ： 아세토니트릴 ： 0.02M 인산이수소나트륨 완층액 (pH=4.0) ： 메탄을 = 5 ： 3 : 1
컬럼 ： 안지름 4.6隱, 길이 250圆의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔
유속 ： 1.5raL/분
[아토르바스타틴 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 50회전 /분
시험액 ： ρΗ=7·0 완층액 ( 조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량 /중량 을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액 900mL
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법
검출 파장 ： 247nm
이동상 ： 메탄올 :0.025M 인산이수소나트륨 완층액 (pH=4.0) = 67:33 (pH=4.0) 컬럼 ： 안지름 4.6隱， 길이 250 隱의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔
유속 ： 1.5raL/분
[플루바스타틴 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 미국약전 (USP 30)중의 'Fluvastat in capsules '항
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 50회전 /분
시험액 ： 정제수 , 900mL
분석방법 ： 고속액체크로마토그래프법
검출 파장 ： 235nm
이동상 ： 메탄올 /아세토니트릴 (3:2)흔액 : 0.016M 인산이수소암모늄 완층액 (pH 3.5) = 7:3
컬럼 ： 안지름 4.6隱, 길이 100 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔
유속 ： 2.0mL/분 [피타바스타틴 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (PadcHe method) , 50회전 /분
시험 액 ： 으 01M 염산용액 , 750mL (으 2시간)
H 6.8 인공장액， l .OOOmL (2시간 이후)
분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 254nm )
[로슈바스타틴 시험방법 ]
용출시험 근거 ： 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 ： 패들법 (Paddle method) , 50회전 /분
시험 액 ： 0.01M 염산용액 , 750raL (0~2시간)
6.8 인공장액， l ,000mL (2시간 이후)
분석방법 ： 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 220nm )
【산업상 이용가능성】
상술한 바와 같이 , 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물등태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학 (Xenobiot ics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 치료법 (Chronotherapeut ics) 을 제제화시킨 것으로서 , 동일한 효소인 사이토크롬 P 450계 효소에 영향을 주거나 또는 효소활성을 저해하는 성분인 디히드로피리딘계 칼슘길항제와 스타틴계 지질 저하제를 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서， 이들이 체내에서 용출되는 시간 을 제어할 수 있도록 시간차 방출성 물질 및 속방성 물질을 차별성 있게 사용함으 로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로 , 상기 약물성분을 따 로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에 서 약리학적， 임상학적 , 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 기능성 시간차 투여 약 제학적 제제를 실현케 할 수 있다.
또한， 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간 의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 복합 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대 한 복약 지도 및 환자의 복약이 용이하다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제, 그의 이성질체， 또는 그의 약제학적으 로 허용가능한 염을 활성성분으로 하며, 과림으로 제조된 지연방출성 구획 및 스타 틴계 지질저하제를 활성성분으로 하며, 펠뼛 또는 정제로 제조된 선방출성 구획을 포함하는 캡술제인 약제학적 제제.
【청구항 2】
디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제, 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으 로 허용가능한 염을 활성성분으로 하며, 펠렛 또는 정제로 제조된 지연방출성 구획 및 스타틴계 지질저하제를 활성성분으로 하며, 과립, 펠렛， 또는 정제로 제조된 선 방출성 구획을 포함하여 이루어진 캡슐제인 약제학적 제제.
【청구항 3】
(a) 활성성분으로서 디히드로피리딘계 칼슴길항제, 그의 이성질체， 또는 그 의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지연 방출성 구획
(b) 활성성분으로서 스타틴계 지질저하제, 그의 이성질체， 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 선방출성 구획 및 (c) 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 함께 충진하기 위한 용기 수단을 포함하 는 키트인 약제학적 제제.
【청구항 4】
디히드로피리딘계 칼슴 채널 차단제를 활성성분으로 하며， 정제로 제조된 지 연방출성 구획 및 스타틴계 지질저하제를 활성성분으로 하며， 상기 지연방출성 구 획의 표면에 코팅되는 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 코팅정제인 약제학적 제 제.
【청구항 5】
디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제를 활성성분으로 하며, 삼투압 조절제를 포함하여 삼투압에 의해 약물을 방출하는 내핵을 구성하는 지연방출성 구획 및 스 타틴계 지질저하제를 활성성분으로 하며, 상기 내핵의 외층을 구성하는 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
【청구항 6]
제 1 항 내지 제 5항 증 어느 한 항에 있어서， 상기 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제가 스타틴계 지질저하제 보다 2시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수되도 록 방출성이 조절된 약제학적 제제.
【청구항 7】
제 1항내지 제 5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 디히드로피리딘계 칼슴 채 널 차단제는 암로디핀， 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀， 이스라디핀， 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니 술로디핀， 니트렌디핀, 아젤니디핀, 그의 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 중 에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 8]
제 7 항에 있어서, 상기 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 제제 증 1 ~ 400 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
【청구항 9 ½
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서， 상기 스타틴계 지질저하제는 심 바스타틴， 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타 틴, 프라바스타틴, 그의 이성질체, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 1 종 이상인 흔합물인 약제학적 제제.
【청구항 10】
약리학적 활성성분으로 심바스타틴， 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀, 그 의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획 을 포함하는 약제학적 제제.
【청구항 11】
약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제 학적으로 허용가능한 염을 포함하는지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제. 【청구항 12】
약리학적 활성성분으로 피타바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제 학적으로 허용 가능한 염을포함하는지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제. 【청구항 13】 약리학적 활성성분으로 로슈바스타틴 , 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀， 그 의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약학적인 제제 .
【청구항 14】
약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 니페디핀 또는 그의 약제 학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제 .
【청구항 15】
제 1 항 내지 제 5항 및 제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서， 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체， 소수성 화합물 , 친수성 고분 자 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 방출제어물질을 1종 이상 포함하는 약제학적 제제 .
【청구항 16】
제 15항에 있어서， 상기 장용성 고분자는 장용성 셀를로오스 유도체， 장용성 아크릴산계 공증합체， 장용성 말레인산계 공중합체， 장용성 폴리비닐 유도체， 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제 .
【청구항 17]
제 16 항에 있어세 상기 장용성 셀를로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀 를로오스아세테이트숙시네이트 , 히드톡시프로필메틸셀를로오스프탈레이트 , 히드톡 시메틸에틸샐를로오스프탈레이트 , 셀를로오스아세테이트프탈레이트 , 셀를로오스아 세테이트숙시네이트 , 셀를로오스아세테이트말레이트 , 셀를로오스벤조에 이트프탈레 이트， 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트 , 메틸샐를로오스프탈레이트, 카르복시 메틸에틸셀를로오스， 에틸히드록시에틸셀를로오스프탈레이트 , 메틸히드록시에틸셀 를로오스 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상이고 ; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티 렌-아크릴산 공증합체， 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체 , 아크릴산 메틸메타크릴산 공중합체 , 아크릴산부틸 -스티 렌-아크릴산 공증합체， 메타크릴산-메 타크릴산메틸 공중합체 , 메타크릴산，아크릴산에틸공중합체 , 아크릴산메틸-메타크 릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1종 이상이며 ; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말 레인산 무수물 공중합체， 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르- 말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말 레인산 무수물 공중합체， 아크릴로니트릴-크릴산메틸 .말레인산 무수물 공중합체， 아크릴산부틸 -스타렌ᅳ말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1 종 이상이고; 상기 장용성 플리비닐 유도체는폴리비닐알콜프탈레이트, 플리비닐아 세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트,및 플리비닐아세트아세탈프탈레이 트 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 18】
제 15 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타 크릴레이트 공중합체， 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중합체， 폴 리 (에릴아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중 합체, 에틸샐를로오스, 셀를로오스 에스테르, 셀를로오스 에테르, 셀를로오스 아실 레이트， 셀롤로오스 디아실레이트， 셀를로오스 트리아실레이트， 셀를로오스 아세테 이트， 셀를로오스 디아세테이트, 셀롤로오스 트리아세테이트 및 이들의 흔합물 중 에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 19】
제 15 항에 있어서， 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류， 지 방산 알코을류， 왁스류, 무기물질 및 이돌의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상인 약 제학적 제제.
【청구항 20]
제 19 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세랄팔미토 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글 리세릴 모노 올레이트， 스테아린산 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상 이 고; 상기 지방산 알코을류는 세토스테아릴 알코올， 세틸알코올, 스테아릴알코을 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 이며; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀 납， 미결정왁스 및 이들의 흔합물중에서 선택된 1종 이상 이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슴, 산화아연， 산화티탄, 카을린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트， 비검 및 이들의 흔합물 증에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. 【청구항 21】
제 15항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀를로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체， 폴리메타크릴레이트 공증합체, 폴리에틸렌 유도체, 카 르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. 【청구항 22]
제 21 항에 있어서, 상기 당류는 텍스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈 락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스， 아밀로펙틴 및 이들의 흔합물 증 에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀를로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀롤로오 스, 히드록시프로필샐를로오스， 히드록시메틸셀를로오스, 히드록시에틸샐를로오스, 메틸셀를로오스, 카르복시메틸셀를로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀를로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀를로오스 및 이들의 흔합물 중에서 선 택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검， 로커스트 콩검 , 트라가칸타, 카라기난， 아카시아검, 아라비아검, 젤란검， 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이 상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인， 제인 및 이들의 흔합물 증몌서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코을， 폴리비닐 피를리돈， 폴리비닐 아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 흔합물 중에서 선텍된 1종 이상이며; 상 기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리 (부틸 메타크릴레이트， (2-디메틸아미노에 틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 플리 (메타크릴산-메틸메타크릴 레이트) 공중합체 및 폴리 (메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 흔 합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜， 플리에틸렌 옥사이드 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복 시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
【청구항 23】
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
【청구항 24】
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방 출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
【청구항 25】
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지 연방출성 구획과상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
【청구항 26]
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서， 상기 제제는 지연방출성 구획 으로 이루어진 내핵정과， 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이 루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
【청구항 27]
제 26항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
【청구항 28】
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방 출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛， 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이투 어진 입자， 과립， 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡술제 형태인 약제학적 제제, 【청구항 29]
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제 제.
【청구항 30】
제 10항 내지 제 14항 증 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투 압조절제를 포함하며 반투과성막코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
【청구항 31]
제 30 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘， 염화마그네슘, 염 화나트륨， 염화칼륨， 인산나트륨, 인산칼륨, 초산암모늄, 염화리튬, 황산칼륨, 황 산나트륨, 황산리륨, 황산나트륨, 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
【청구항 32】
제 30 항에 있어서, 상기 반투과성막코팅기제는 폴리비닐 아세테이트， 폴리 메타크릴레이트 공중합체， 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합 체， 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트， 트리메틸아미노에틸메타크릴레 이트)공중합체, 에틸셀를로오스, 셀를로오스 에스테르， 셀를로오스 에테르, 셀를로 오스 아실레이트， 셀를로오스 디아실레이트, 셀를로오스 트리아실레이트, 셀를로오 스 아세테이트, 샐를로오스 디아세테이트, 셀를로오스 트리아세테이트, 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제. 【청구항 33]
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서， 외부에 코팅층을 추가로 포함 하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
【청구항 34]
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 , 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
【청구항 35]
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서， 상기 제제는 저녁투여용인 약 제학적 제제.
【청구항 36]
제 1항 내지 제 5항 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 약제학적 제 제를 포유류에게 투여하는 단계를포함하는 심혈관계 질환 치료방법.
【청구항 37]
제: L0 항에 있어서, 심바스타틴은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 심바 스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 38】
제 10항에 있어서， 암로디핀은 심바스타틴 방출개시 후 1시간 이후에 방출이 개시되고， 8시간 내에 방출이 완료되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 39]
제 38 항에 있어서, 암로디핀은 심바스타틴 방출 개시 후 3시간 이내에 단위 제제 중총량의 40% 이내가 방출되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 40】
제 10항에 있어서 , 상기 심바스타틴은 약제학적 제제 중 1 내지 160 mg 범위 로 포함되는 약제학적 제제.
【청구항 41]
제 10항에 있어서， 상기 암로디핀은 약제학적 제제 중 1 내지 40 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
【청구항 42]
제 10 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자 및 친수성 고분 자를방출제어물질로 포함하는 것인 약제학적 제제.
【청구항 43] 제 15 항에 있어서, 상기 제 10항의 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈 레이트， 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트, 쉘락, 셀를로오스아세테이트프 탈레이트， 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트， 폴리 (메타크릴레이트, 메틸메타크 릴레이트)공중합체 및 폴리 (메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 44]
제 42항에 있어서， 상기 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히 드록시프로필메틸샐롤로오스프탈레이트, 쉘락， 셀를로오스아세테이트프탈레이트, 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트， 폴리 (메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리 (메타크릴레이트， 에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 흔합물 중에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 45】
제 15항에 있어서, 상기 제 10항의 수불용성 증합체는 플리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중 합체, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴 레이트)공중합체, 에틸샐를로오스， 셀를로오스 아세테이트, 및 이들의 흔합물 중에 서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
【청구항 46]
제 15 항에 있어서， 상기 제 10항의 친수성 고분자는 전분, 히드록시프로필메 틸셀를로오스, 히드록시프로필샐를로오스, 카르복시메틸셀를로오스 나트륨, 잔탄 검, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐폴리머 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선 택된 것인 약제학적 제제.
【청구항 47】
제 42 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 전분, 히드록시프로필메틸셀를로 오스, 히드록시프로필셀롤로오스， 카르복시메틸셀를로오스 나트륨, 잔탄검 , 폴리비 닐 알코을, 카르복시비닐폴리머 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
【청구항 48】
제 15항에 있어세 상기 제 10항의 방출제어물질이 암로디핀 1중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
【청구항 49] 제 15항에 있어서， 상기 제 10항의 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리 메타크릴레이트 공증합체, 폴리 (에틸아크릴레이트， 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸 아미노에틸메타크릴레이트)공중합체， 카르복시비닐 폴리머, 에틸셀를로오스， 샐를 로오스 아세테이트， 카르복시메틸셀를로오스 나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록 시프로필메틸셀를로오스, 히드특시프로필셀를로오스, 및 히드록시프로필메틸셀를로 오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 약제학적 제제.
【청구항 50]
제 49항에 있어서， 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필 메틸셀를로오스， 및 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 약제학적 제제.
【청구항 51】
제 42항 또는 제 49항에 있어서， 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머 및 히드톡시프로필메틸셀를로오스의 혼합물인 약제학적 제제.
【청구항 52]
제 11항에 있어서， 상기 아토르바스타틴은 그 방출개시 후 1시간 이내에 단위 제제 중 아토르바스타틴 총량의 90% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 53】
제 11항에 있어서， 상기 암로디핀은 아토르바스타틴 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 8시간 이전에 방출 완료되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 54】
제 53 항에 있어서， 상기 암로디핀은 아토르바스타틴 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 6시간 이전에 방출 완료되는 것인 약제학적 제제.
【청구항 55]
제 53항에 있어서， 상기 약제학적 제제는 아토르바스타틴 방출 개시 후 4시간 이내에 단위 제제 증 암로디핀 총량의 20% 이내가 방출되는 것인 약제학적 제제. 【청구항 56]
제 11항에 있어서, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체, (R) 이성질체, 및 라 세미체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
【청구항 57】
제 11항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 그의 (RR)이성질체， (RS) 이성질체 (SR)이성질체， (SS) 이성질체， 및 라세미체로 이투어진 군에서 선택된 것인 약제학 적 제제 .
【청구항 58】
제 11항에 있어서 , 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자 및 친수성 고분자 의 흔합물인 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제 . ' 【청구항 50】
제 58항에 있어세 상기 장용성 고분자 및 친수성 고분자는 각각 암로디핀 1 증량부 대비 0.5 내지 10 중량부 및 0.5 내지 20 증량부로 포함되는 약제학적 제 제 .
【청구항 60]
제 58항 또는 제 59항에 있어서 , 상기 장용성 고분자는 장용성 셀를로오스 유 도체로서 히드록시프로필메틸샐롤로오스아세테이트숙시네이트 , 히드록시프로필메틸 셀를로오스프탈레이트， 히드록시메틸에틸셀를로오스프탈레이트 , 셀를로오스아세테 이트프탈레이트 , 셀를로오스아세테이트숙시네이트， 셀를로오스아세테이트말레이트 , 셀를로오스벤조에이트프탈레이트 , 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트 , 메틸셀를 로오스프탈레이트 , 카르복시메틸에틸셀를로오스， 에틸히드톡시에틸셀를로오스프탈 레이트 , 및 메틸히드록시에틸샐를로오스 중에서 선택된 하나 이상; 장용성 아크릴 산계 공중합체로서 스티 렌-아크릴산 공중합체， 아크릴산메틸ᅳ아크릴산 공중합체， 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 , 아크릴산부틸 -스티 렌-아크릴산 공중합체， 메타 크릴산-메타크릴산메틸 공증합체 , 메타크릴산，아크릴산에틸공중합체， 및 아크릴산 메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 장용성 말레인산 계 공중합체로서 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체 , 스티 렌-말레인산 무수물 공중합체 , 스티 렌-말레인산모노에스테르 공중합체 , 비닐메틸에테르-말레인산 무수 물 공중합체， 에틸렌ᅳ말레인산 무수물 공중합체 , 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체 , 아크릴로니트릴-크릴산메틸 ♦ 말레인산 무수물 공중합체， 및 아크릴산부 틸 -스티 렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 장용성 폴리비닐 유도체로서폴리비닐알콜프탈레이트 , 폴리비닐아세탈프탈레이트， 폴리비닐부티레이 트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상 및 그 흔합물 중에서 선택된 하나 이상이고,
상기 친수성 고분자는 셀롤로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀를로오스， 히드 록시프로필셀를로오스 히드록시메틸셀를로오스 , 히드톡시에틸셀를로오스 , 메틸셀 를로오스, 카르복시메틸셀를로오스 나트륨， 히드톡시프로필 메틸셀를로오스 아세테 이트 숙시네이트， 및 히드톡시에틸메틸셀를로오스 중에서 선택된 하나 이상 ; 검류 로서 구아검 , 로커스트 콩 검 , 트라가칸타 , 카라기난， 아카시아검 , 아라비아검 , 젤 란검 , 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 단백질류로서 젤라틴， 카제인， 및 제인 중에서 선택된 하나 이상 ; 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코을， 폴리비닐 피를리 돈 , 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 폴리메타 크릴레이트 공증합체로서 폴리 (부틸 메타크릴레이트ᅳ(2-디메틸아미노에틸)메타크릴 레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체， 폴리 (메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공 중합체， 및 폴리 (메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공증합체 중에서 선택된 하나 이 상; 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜， 및 폴리에틸렌 옥사이드 증에서 선 택된 하나 이상 카르복시비닐폴리머로서 카보머 및 그 흔합물 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제 .
【청구항 61】
제 11 항에 있어서， 상기 암로디핀은 단위제제 중 1 내지 20mg 포함되는 것 인 약제학적 제제 .
【청구항 62】
제 11항에 있어서 , 상기 아토르바스타틴은 단위제제 중 5 내지 160 mg 포함되 는 것인 약제학적 제제 .
【청구항 63】
제 15항에 있어서 , 상기 제 11항의 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트， 폴리 메타크릴레이트 공중합체 , 카르복시비닐 폴리머， 히드록시프로필메틸셀를로오스， 히드록시프로필샐를로오스， 샐를로오스 아세테이트 , 에틸셀를로오스 , 플리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된
1종 이상의 것인 약제학적 제제 .
【청구항 64】
제 63항에 있어서 , 상기 방출제어물질은 카르복시비닐플리머， 폴리메타크릴레 이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀를로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 약제학적 제제 .
【청구항 65】
제 58항 또는 제 63항에 있어서 , 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머 및 히드톡시프로필메틸셀를로오스인 약제학적 제제 .
【청구항 66】 제 12항에 있어서， 상기 선방출성 구획의 피타바스타틴은 방출개시 후 15분 이내에 피타바스타틴 총량의 80%이상이 방출되는 약제학적 제제.
【청구항 67】
제 12항에 있어서, 상기 암로디핀은 피타바스타틴 방출 개시 후 2시간 내지 4 시간 이후에 방출되는 약제학적 제제.
【청구항 68]
제 12항에 있어서, 상기 피타바스타틴은 제제 중 1 내지 20mg으로 포함되는 약제학적 제제.
【청구항 69]
제 12항에 있어서, 상기 피타바스타틴은 그의 이성질체이고, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체， (R)이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약 제학적 제제.
【청구항 70]
제 12항에 있어서, 상기 암로디핀은 제제 중 1 내지 20mg으로 포함되는 약제 학적 제제.
【청구항 71】
제 12항에 있어서， 상기 암로디핀은 피타바스타틴 방출 개시 후 4시간 경과시 까지 단위 제제 중총량의 40%이하로 방출되는 약제학적 제제.
【청구항 72]
제 12항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 수불용성 중합체 및 친수성 고분 자의 혼합물인 방출제어물질을포함한 약제학적 제제.
【청구항 73】
제 15항에 있어서, 상기 제 12항의 방출제어물질이 암로디핀 1중량부에 대하여 0.05 내지 100중량부로 함유된 약제학적 제제.
【청구항 74】
제 72항에 있어서， 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크 릴레이트 공중합체, 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸 메타크릴레이트) 공중합체， 폴리 ( 에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 -트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공증합 체 , 에틸셀를로오스, 셀를로오스 에스테르, 셀를로오스 에테르， 셀를로오스 아실레 이트, 셀를로오스 디아실레이트, 셀롤로오스 트리아실레이트， 셀롤로오스아세테이 트, 셀를로오스 디아세테이트, 셀를로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이 루어진 군에서 선택된 것이고,
상기 친수성 고분자는 셀롤로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀를로오스, 히드 록시프로필샐를로오스, 히드록시메틸셀를로오스， 히드록시에틸셀를로오스, 메틸씰 를로오스, 카르복시메틸샐를로오스 나트륨, 히드특시프로필 메틸셀를로오스 아세테 이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀를로오스 증에서 선택된 하나 이상; 검류 로서 구아검, 로커스트 콩 검， 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검， 젤 란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코을, 폴리비닐 피를리 돈， 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 폴리메타 크릴레이트 공중합체로서 폴리 (부틸 메타크릴레이트 -(2-디메틸아미노에틸)메타크릴 레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공 중합체， 및 폴리 (메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이 상; 폴리에틸렌 유도체로서 플리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 증에서 선 택된 하나 이상; 카르복시비닐폴리머로서 카보머 및 그 흔합물 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
【청구항 75】
제 15항에 있어서， 상기 제 12항의 방출제어물질은 히드록시프로필셀를로오스, 히드록시 프로필메틸셀를로오스, 히드록시프로필메틸셀를로오스프탈레이트， 셀를로 오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트， 폴리비닐괴를리돈, 폴리에틸렌옥사이드， 폴 리메타크릴레이트공증합체 , 에틸셀를로오스, 폴리 (메타크릴레이트 메틸메타크릴레 이트)공중합체 및 아크릴산메틸 메타크릴산 공증합체로 이루어진 군으로부터 선택 된 하나 이상의 것인 약제학적 제제.
【청구항 76】
제 72 항 또는 제 75 항에 있어서, 상기 제어방출물질은 히드록시프로필셀를 로오스, 셀를로오스아세테이트, 에틸샐를로오스 및 플리 (메타크릴레이트메틸메타크 릴레이트) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약제학적 제 제.
【청구항 77]
제 13항에 있어서, 상기 로슈바스타틴이 방출 개시 후 15분 이내에 로슈바스 타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 약제학적 제제.
【청구항 78] 제 13항에 있어서 , 상기 암로디핀이 로슈바스타틴 방출개시 후 2시간 이후에 방출되는 약제학적 제제 .
【청구항 79]
제 13항에 있어서， 상기 암로디핀이 로슈바스타틴 용출개시 후 3시간 이내에 단위제제 중 암로디핀 총량의 20%이하로 방출되는 약제학적 제제 .
【청구항 80]
제 13항에 있어서， 상기 암로디핀이 8시간 이내에 방출 완료되는 약제학적 제 제 .
【청구항 81]
제 13항에 있어서 , 상기 로슈바스타틴은 제제 중 5 내지 80mg인 약제학적 제 제 .
【청구항 82】
제 13항에 있어서 , 상기 암로디핀은 제제 중 1 내지 20mg인 약제학적 제제 . 【청구항 83】
제 13항에 있어서， 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자 및 수불용성 중합 체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제 .
【청구항 84】
제 15항에 있어서， 상기 제 13항의 방출제어물질이 암로디핀 1중량부에 대하여 0.05중량부 내지 100중량부로 포함되는 것인 약제학적 제제 .
【청구항 85】
제 15항에 있어서， 상기 제 13항의 장용성 고분자가 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 및 히드톡시프로필메틸셀롤로소스프탈레이트 증에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제 .
[청구항 86】
제 15항에 있어세 상기 제 13항의 장용성 고분자가 암로디핀 1 증량부에 대해 서 0. 1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제 .
【청구항 87】
제 15항에 있어서， 상기 제 13항의 수블용성 중합체는 폴리비닐아세테이트， 셀 를로오스아세테이트 및 폴리 (에틸아크릴레이트 -메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노 에킬메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제 . 【청구항 88]
제 15항에 있어서 , 상기 제 13항의 수불용성 중합체는 암로디핀 1 중량부에 대 해서 0.1 중량부 내지 30 중량부로 포함되는 약제학적 제제 .
【청구항 89】
제 15항에 있어서， 상기 제 13항의 소수성 화합물이 암로디핀 1 중량부에 대해 서 0.1 중량부 내지 20 증량부인 약제학적 제제 .
【청구항 90】
제 15 항에 있어서， 상기 제 13항의 친수성 고분자가 암로디핀 1 중량부에 대 해서 0.05 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제 .
【청구항 91】
제 15항에 있어서， 상기 제 13항의 방출제어물질이 히드록시프로필셀를로오스， 히드록사프로필메틸셀를로오스， 히드록시프로필메틸샐를로오스프탈레이트， 셀를로 오스아세테이트 , 플리비닐아세테이트 , 폴리메타크릴레이트 공중합체， 에틸샐를로오 스， 폴리 (메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공증합체 , 및 아크릴산메틸메타크릴 산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것인 약제학적 제제 .
【청구항 92]
제 14항에 있어서， 상기 선방출성 구획의 아토르바스타틴은 방출개시 후 1시 간 이내에 아토르바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 약제학적 제제 .
【청구항 93]
제 14항에 있어서 , 상기 니페디핀은. 아토르바스타틴 방출개시 후 2시간 내지 6시간 이후에 방출되는 약제학적 제제 .
【청구항 94】
제 14항에 있어서 , 아토르바스타틴은 제제 중 1 내지 160rag으로 포함되는 약 제학적 제제 .
【청구항 95]
제 14항에 있어서 , 상기 아토바스타틴은 그의 이성질체인 약제학적 제제 . 【청구항 96】
제 14항에 있어서， 니페디핀은 제제 중 1 내지 90mg으로 포함되는 약제학적 제제 .
【청구항 97】
제 14 항에 있어서 , 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자 및 친수성 고분 자를 포함하는 약제학적 제제 .
【청구항 98]
제 15항에 있어서 , 상기 제 14항의 방출제어물질이 니페디핀 100 증량부에 대 하여 5 내지 300 중량부로 함유된 약제학적 제제 .
【청구항 99]
제 97항에 있어서， 상기 제 14항의 방출제어물질이 니페디핀 100 중량부에 대 하여 5 내지 300 중량부로 함유된 약제학적 제제 .
【청구항 100]
제 97항 또는 제 98항에 있어서 , 상기 장용성 고분자는 장용성 셀를로오스 유 도체로서 히드록시프로필메틸셀를로오스아세테이트숙시네이트 , 히드록시프로필메틸 셀를로오스프탈레이트 , 히드록시메틸에틸셀를로오스프탈레이트 , 셀를로오스아세테 이트프탈레이트 , 셀를로오스아세테이트숙시네이트 , 셀를로오스아세테이트말레이트， 셀를로오스벤조에이트프탈레이트， 셀를로오스프로피오네이트프탈레이트 , 메틸셀를 로오스프탈레이트， 카르복시메틸에틸셀를로오스, 에틸히드록시에틸셀를로오스프탈 레이트 , 및 메틸히드록시에틸셀를로오스 중에서 선택된 하나 이상; 장용성 아크릴 산계 공중합체로서 스티 렌-아크릴산 공중합체 , 아크릴산메틸-아크릴산 공증합체 , 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 , 아크릴산부틸 -스티 렌-아크릴산 공중합체 , 메타 크릴산-메타크릴산메틸 공중합체， 메타크릴산 · 아크릴산에틸공중합체， 및 아크릴산 메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 증에서 선택된 하나 이상; 장용성 말레인산 계 공중합체로서 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체， 스티 렌-말레인산 무수물 공중합체， 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체 , 비닐메틸에테르-말레인산 무수 물 공중합체， 에틸렌-말레인산 무수물 공증합체 , 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체 , 아크릴로니트릴-크릴산메틸 · 말레인산 무수물 공중합체 , 및 아크릴산부 틸 -스티 렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 장용성 폴리 비닐 유도체로서폴리비닐알콜프탈레이트 , 폴리비닐아세탈프탈레이트， 폴리비닐부티 레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이 고 ,
상기 친수성 고분자는 셀를로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀를로오스 , 히 드록시프로필셀를로오스， 히드특시메틸셀를로오스 , 히드록시에틸셀를로오스, 메틸 셀를로오스， 카르복시메틸샐를로오스 나트륨 , 히드록시프로필 메틸셀를로오스 아세 테이트 숙시네이트 , 및 히드톡시에틸메틸셀를로오스 중에서 선택된 하나 이상 ; 검 류로서 구아검， 로커스트 콩 검, 트라가칸타， 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검， 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상 단백질류로서 젤라틴 카제인, 및 제 인 중에서 선택된 하나 이상 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올， 폴리비닐 피를 리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 증에서 선택된 하나 이상; 폴리메 타크릴레이트 공증합체로서 폴리 (부틸 메타크릴레이트 -(2-디메틸아미노에틸)메타크 릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공증합체ᅳ 플리 (메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리 (메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 증에서 선택된 하나 이 상; 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선 택된 하나 이상 카르복시비닐폴리머로서 카보머 및 그 흔합물 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
【청구항 101】
제 15항에 있어서, 상기 제 14항의 방출제어물질은 히드톡시프로필메틸샐를로 오스프탈레이트， 히드록시프로필메틸셀롤로오스아세테이트숙시네이트， 메타크릴산- 메타크릴산메틸공중합체, 글리세릴 스테아레이트, 히드록시프로필메틸셀를로오스, 히드톡시프로필셀를로오스， 카보메 및 이들의 흔합물로 이루어진 군으로부터 선택 되는 약제학적 제제.
【청구항 102】
제 97항 또는 제 101항에 있어서， 방출제어물질은 히드록시프로필메틸샐를로오 스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀를로오스아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산ᅳ 메타크릴산메틸공중합체, 히드록시프로필메틸셀롤로오스， 히드톡시프로필셀를로오 스, 카보머， 및 이들의 흔합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 제제.
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