KR20050016452A - Ｄｐｐ ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물 - Google Patents

Ｄｐｐ ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물

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KR20050016452A
KR20050016452A KR10-2004-7019173A KR20047019173A KR20050016452A KR 20050016452 A KR20050016452 A KR 20050016452A KR 20047019173 A KR20047019173 A KR 20047019173A KR 20050016452 A KR20050016452 A KR 20050016452A
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iii
hypertension
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KR10-2004-7019173A
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다비트 그렌빌레 홀메스
수라쥐 쉬바파 쉐티
토마스 에드워드 휴즈
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노파르티스 아게
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    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone

Abstract

본 발명은 DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 심혈관계 화합물 (스타틴은 아님) 또는 이의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는, 조합 제제 또는 제약 조성물 등의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 고혈압, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨병성 신경병증, X 증후군, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 협심증, 혈전증, 죽상경화증, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 내성, 포도당 대사 부전, 내당능 부전의 상태, 공복시 혈장 포도당 부전의 상태, 비만, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 유순도 부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환 및 장애의 예방이나 진행의 지연 또는 치료에 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＤＰＰ Ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물 {COMBINATION OF A DPP IV INHIBITOR AND A CARDIOVASCULAR COMPOUND}
본 발명은 DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 심혈관계 화합물 (스타틴은 아님) 또는 이의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는, 조합 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 각각, DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 심혈관계 화합물 즉,
(i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제또는 이의 제약상 허용되는 염,
(v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
(xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 포함하는, 조합 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물에 관한 것이다.
용어 "1종 이상의 치료제"란 화학식 I의 화합물 외에 본 발명에 따라 특정된 1종 이상, 예를 들면 2종, 나아가 3종의 활성 성분이 조합될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "DPP IV"는 CD26으로도 알려진 디펩티딜 펩티다제 IV를 의미하는 것이다. 후-프롤린/알라닌 절단 아미노-디펩티다제의 그룹에 속하는 세린 프로테아제인 DPP-IV는 특히, 2번 위치에 프롤린이나 알라닌이 있는 단백질에서 2개의 N-말단 아미노산을 제거한다. DPP-IV는 포도당 대사의 조절에 사용할 수 있는데, 왜냐하면 그의 기질에는 향인슐린성 호르몬인 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 억제 펩티드 (GIP)가 포함되기 때문이다. GLP-1 및 GIP는 이들의 무손상 형태에서만 활성을 띄는데, 이들의 N-말단 아미노산 2개가 제거되면 불활성화된다.
DPP-IV의 합성 억제제를 생체내 투여하면, GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해가 억제되어, 이들 호르몬의 혈장내 농도가 높아져서 인슐린 분비가 증가되므로 내당능이 향상된다.
용어 "DPP-IV 억제제"란 DPP-IV 및 기능적으로 관련된 효소의 효소 활성을 1-100 % 억제와 같은 억제를 보이며 특히 기질 분자 (GLP-1, GIP, 펩티드 히스티딘 메티오닌, 기질 P, 뉴로펩티드 Y, 및 제2 아미노 말단 위치에 알라닌이나 프롤린 잔기를 통상 포함하는 다른 분자들이 있으나 이에 제한되지는 않음)의 작용을 보전하는 분자를 지시하고자 하는 것이다. DPP-IV 억제제를 처리하면 펩티드 기질의 작용의 존속기간이 연장되고 이 펩티드 기질의 무손상 미분해 형태의 양이 증가하여 공개된 발명과 관련된 일정 범위의 생체 활성들을 유도한다.
이를 위하여, 정제된 CD26/DPP-IV의 효소 활성을 억제할 수 있는 능력에 관하여 화학적 화합물을 시험한다. 간략하게 설명하면, 합성 기질인 Gly-Pro-p-니트로아닐리드 (Gly-Pro-pNA)를 절단하는 능력을 기준으로 시험관내에서 CD26/DPP-IV의 활성을 측정한다. Gly-Pro-pNA가 DPP-IV에 의해 절단되면 p-니트로아닐리드 (pNA) 생성물이 유리되며, 이의 출현 속도는 효소 활성에 직접 비례한다. 특이적 효소 억제제로 효소 활성을 억제하면 pNA의 생성이 늦춰진다. 억제제와 효소 사이의 상호작용이 강할수록 pNA의 생성 속도는 느려진다. 따라서, pNA의 축적 속도의 억제도는 효소 억제 강도의 직접적 척도이다. pNA의 축적은 분광계로 측정한다. 각 화합물에 대해 억제 상수 Ki는 고정된 양의 효소를 여러 가지 농도의 억제제 및 기질과 함께 인큐베이션하여 결정한다.
이러한 맥락에서, "DPP-IV 억제제"는 또한, DPP-IV 억제제의 활성 대사산물 및 프로드럭과 같은 그의 활성 대사산물 및 프로드럭을 포함하고자 하는 것이다. 활성 "대사산물"은 DPP-IV 억제제가 대사될 때 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "프로드럭"은 DPP-IV 억제제로 대사되거나 DPP-IV 억제제와 동일한 대사산물(들)로 대사되는 화합물이다.
DPP-IV 억제제는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, DPP-IV 억제제들은 각 경우마다 총칭하여 구체적으로 WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 및 WO 9967279에 공개되어 있다. 각 경우마다 특히 화합물 청구범위 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물의 내용, 제약 제제 및 청구의 범위는 이들 공개문헌을 언급함으로써 본 출원에 여기에 도입된다.
공개된 특허출원 WO 9819998은 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)을 개시한다.
DE19616 486 A1는 val-pyr, val-티아졸리드, 이소루이실-티아졸리디드, 이소루이실 피롤리디드, 및 이소루이실-티아졸리디드 및 이소루이실-피롤리디드의 푸마르 염을 개시한다.
공개된 특허출원 WO 0034241 및 공고된 특허 US 6110949는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 W (치환된 글리실)-4-시아노피롤리딘을 각각 개시한다. 관심있는 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 1 내지 4에 언급된 것들이다.
공개된 특허출원 WO 9515309는 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드를 DPP-IV 억제제로서 개시한다. 공개된 특허출원 WO 9529691은 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련된 구조를 갖는 것들을 개시한다. 관심있는 DPP-IV 억제제는 특히 표 1 내지 8에 인용된 것들이다.
WO 01/72290에서는 관심있는 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 및 청구항 1, 4, 6에 인용된 것들이다.
WO 01/52825는 특히, (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘을 개시한다.
공개된 특허출원 WO 9310127은 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르를 개시한다. 관심있는 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 내지 19에 인용된 것들이다.
공개된 특허출원 WO 9925719는 스트렙토마이세스 미생물을 배양하여 제조한 DPP-IV 억제제인 술포스틴을 개시한다.
공개된 특허출원 WO 9938501은 N-치환된 4-8원 헤테로시클릭 고리를 개시한다. 관심있는 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 15 내지 20에 인용된 것들이다.
공개된 특허출원 WO 9946272은 DPP-IV 억제제로서 인산 화합물을 개시한다. 관심있는 DPP-IV 억제제들은 특히 청구항 1 내지 23에 인용된 것들이다.
공개된 특허출원 WO 9967278 및 WO 9967279는 DPP-IV 프로드럭 및 A-B-C 형태의 억제제를 개시하는데, 여기서 C는 DPP-IV의 안정한 또는 불안정한 억제제이다. 언급함으로써 여기에 포함되는 상기 언급된 특허 문헌에 개시된 물질들은 어느 것이나 본 발명을 수행하는 데에 사용될 DPP-IV 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 생각된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소루이실 티아졸리딘, L-트레오이소루이실 피롤리딘, 및 L-알로-이소루이실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 이의 제약적 염이다.
특히 바람직한 것은 화학식 의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, 특히 이의 디히드로클로라이드 및 화학식 의 피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S), L-트레오-이소루이실 티아졸리딘 (프로바이오드럭(Probiodrug)에 따른 화합물 코드: P32/98), 및 이의 제약적 염이다.
특히 바람직한 것은 경구 활성 DPP-IV 억제제이다.
AT1-수용체 길항제 (안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제로도 불림)는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하나 그 수용체의 활성화를 초래하지는 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT1 수용체를 억제한 결과, 이들 길항제는 예를 들면, 항고혈압약으로서 또는 울혈성 심부전증 치료용으로 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제의 부류는 구조적 특징을 달리하는 화합물을 포함하며, 특히 바람직한 것은 비펩티드성 화합물이다. 예를 들면, 발사르탄 (EP 443983 참조), 로사르탄 (EP 253310 참조), 칸데사르탄 (459136 참조), 에프로사르탄 (EP 403159 참조), 이르베사르탄 (EP 454511 참조), 올메사르탄 (EP 503785 참조), 타소사르탄 (EP 539086 참조), 텔미사르탄 (EP 522314 참조), 사프리사르탄, 다음 화학식 의 명칭 E-1477인 화합물, 다음 화학식 의 명칭 SC-52458인 화합물, 및 다음 화학식 의 명칭이 화합물 ZD-8731인 화합물, 또는 각 경우마다 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 길항제이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
효소에 의해 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 분해하는 것을 소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환효소 억제제로도 불림)로 방해하는 것은 성공적인 혈압 조절법의 하나이며, 또한 울혈성 심부전증의 치료법이기도 하다.
ACE 억제제 부류는 구조적 특징을 달리하는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨토프릴, 펜토프릴, 페리도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 것들이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 에날라프릴이다.
신장에서 방출되는 레닌은 순환계 내의 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 이는 다시 안지오텐신 전환효소에 의해 폐, 신장 및 그외 기관에서 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II가 형성된다. 이 옥타펩티드는 직접적으로는 동맥 혈관수축을 통해, 간접적으로는 부신으로부터 나트륨이온-보유 호르몬 알도스테론을 유리시킴으로써 혈압을 증가시키며, 세포외 유체 부피 증가가 수반된다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I 형성의 감소를 불러일으킨다. 그 결과, 보다 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 항고혈압 효과 등의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은 예컨대, 항고혈압약으로서 또는 울혈성 심부전증의 치료용으로 사용될 수 있다.
레닌 억제제의 부류는 구조적 특징을 달리하는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페릴알라닌-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R *]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-티아졸프로판아미드), 특히 이의 히드로클로라이드; 각각 화학식 또는
의 RO 66-1132 및 RO-66-1168로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
특히 바람직한 것은 EP 678503 A에 구체적으로 개시된, 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드 (일반명: 알리스키렌)로 화학적으로 정의되는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 헤미푸마레이트이다.
상기 조합물에서 베타 아드레날린 수용체 차단제는 바람직하게는 아테놀올, 비소프롤올 (특히 이의 푸마레이트), 메토프롤올 (특히 이의 헤미-(R,R)푸마레이트 또는 푸마레이트), 에스몰올 (특히 이의 히드로클로라이드), 셀리프롤올 (특히 이의 히드로클로라이드), 베탁솔올 (특히 이의 히드로클로라이드) 또는 탈리프롤올과 같은 선택적 β1-차단제, 또는 옥스프레놀올 (특히 이의 히드로클로라이드), 핀돌올, 프로프라놀올 (특히 이의 히드로클로라이드), 티몰올 (특히 이의 말레에이트), 부프라놀올 (특히 이의 히드로클로라이드), 펜부톨올 (특히 이의 술페이트), 메핀돌올 (특히 이의 술페이트), 카르테올올 (특히 이의 히드로클로라이드) 또는 나돌올과 같은 비선택적 β 차단제, 및 카르베딜올 또는 라베탈올과 같은 α-차단 활성이 있는 β-차단제, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 대표물이다.
상기 조합물에서 알파1 아드레날린 수용체 차단제는 바람직하게는 독사조신, 프라조신 또는 테라조신 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 대표물이다. 이들 알파1 아드레날린 수용체 차단체는 전부 항고열압약으로서 사용된다.
칼슘 채널 차단제 (CCB)의 부류는 본질적으로, 디히드로피리딘 (DHP) 및 딜티아젬형 및 베라파밀형 CCB와 같은 비-DHP를 포함한다. 상기 조합물에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군에서 선택된 DHP 대표물이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐라민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀 및 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 비-DHP 대표물이다. 이들 CCB는 모두 항고혈압약, 항협심증약 또는 항부정맥약 등으로서 치료용으로 사용된다. 바람직한 CCB는 암롤디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 베라파밀, 또는 예를 들어, 특정한 CCB에 따라서는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특히 바람직한 DHP는 암로디핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물은 베라파밀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 이의 히드로클로라이드이다.
알도스테론 신타제는 코르티코스테론을 히드록시화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환함으로써 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환하는 효소이다. 알도스테론 신타제 억제제 부류는 고혈압 치료에 적용되는 것으로 공지되어 있으며, 1차 알도스테론증은 스테로이드계 및 비스테로이드계 알도스테론 신타제 억제제 양자를 포함하며, 후자가 가장 바람직하다.
바람직한 것은 시판되는 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건관계당국의 허가를 받은 알도스테론 신타제 억제제이다.
알도스테론 신타제 억제제 부류는 구조적 특징을 달리하는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 비스테로이드계 아로마타제 억제제 아나스트로졸, 파드로졸 (이의 (+)-에난티오머 포함), 및 스테로이드계 아로마타제 억제제 엑세메스탄, 또는 각각의 경우에 있다면, 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
가장 바람직한 비스테로이드계 알도스테론 신타제 억제제는 화학식 의 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-에난티오머 (미국 특허 제4,617,307호 및 동 제4,889,861호) 또는 이의 제약상 허용되는 다른 염 형태이다.
바람직한 스테로이드계 알도스테론 수용체 길항제는 화학식 의 에플레레논 (EP 122232 A) 또는 스피로놀락톤이다.
나트륨이뇨 펩티드는 심방 (ANP), 뇌 유래 (BNP) 및 C-형 나트륨이뇨 (CNP) 펩티드를 포함하는 펩티드족을 구성한다. 나트륨이뇨 펩티드는 혈관확장, 나트륨이뇨, 이뇨, 감소된 알도스테론 분비, 감소된 세포 증식, 및 교감신경계 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 억제 (이는 혈압의 조절과 나트륨 및 물 균형을 조절하는 데 이들이 관련되어 있음을 지시함)에 영향을 준다. 중성 엔도펩티다제 24.11 (NEP) 억제제는 나트륨이뇨 펩티드의 분해를 방해하여 여러 심혈관계 장애의 관리에 잠재적으로 유익한 약리 작용을 나타낸다. 상기 조합물에 유용한 NEP 억제제는 칸독사트릴, 시노르판, SCH 34826 및 SCH 42495로 대표되는 군에서 선택된 작용제이다.
안지오텐신 전환효소 및 중성 엔도펩티다제 둘 다에 대해 억제 효과가 있는 화합물 (소위, 이중 ACE/NEP 억제제)을 심혈관계 병리상태의 치료에 사용할 수 있다. 바람직한 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들면, 오마파트릴라트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴라트 (EP 419327 참조) 또는 Z 13752A (WO 97/24342 참조) 또는 적절하다면 이들의 제약상 허용되는 염이다.
엔도텔린 (ET)은 혈관 내피에 의해 합성, 분비되는 매우 강력한 혈관수축제 펩티드이다. 엔도텔린 (ET)은 3 가지 동종형 (ET-1, ET-2 및 ET-3)이 존재한다. (ET는 ET의 동종형 중 어느 하나 또는 전부를 의미한다). 본태성 고혈압 등을 앓는 환자에게서 얻은 혈장에서 ET의 상승된 양이 보고된 바 있다. 엔도텔린 수용체 길항제는 ET에 의해 유도되는 혈관수축 효과를 억제하는 데에 사용될 수 있다.
바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들면, 보센탄 (EP 526708 A 참조), 엔라센탄 (WO 94/25013 참조), 아트라센탄 (WO 96/06095 참조), 특히 아트라센탄 히드로클로라이드, 다루센탄 (EP 785926 A 참조), BMS 193884 (EP 702012 A 참조), 시탁센탄 (US 5594021 참조), 특히 시탁센탄 나트륨, YM 598 (EP 882719 A 참조), S 0139 (WO 97/27314 참조), J 104132 (EP 714897 A 또는 WO 97/37665 참조), 또한 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염이다.
이뇨제는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군에서 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 히드로클로로티아지드이다.
화학식 I의 DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 제2 성분으로서, 발사르탄, 베나제프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 암로디핀, 특히 이의 베실레이트, 알리스키렌, 특히 이의 헤미푸마레이트, 아테놀올, 메토프롤올, 특히 이의 헤미(R,R)푸마레이트 또는 푸마레이트, 옥스프레놀올, 독사조신, 파드로졸의 (+)에난티오머, 에플레레논, 오마파트릴라트, Z 13752A, 시탁스센탄, 특히 시탁스센탄 나트륨, 다루센탄 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군에서 선택된 활성제를 각각 포함하는, 조합 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 발사르탄, 베나제프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 암로디핀, 특히 이의 베실레이트, 알리스키렌, 특히 이의 헤미푸마레이트, 아테놀올, 메토프롤올, 특히 이의 헤미(R,R)푸마레이트 또는 푸마레이트, 옥스프레놀올, 독사조신, 파드로졸의 (+)에난티오머, 에플레레논, 오마파트릴라트, Z 13752A, 시탁스센탄, 특히 시탁스센탄 나트륨 및 다루센탄으로 이루어진 군에서 선택된 한 활성제를 각각 포함하며 또한 제3의 활성제로서 히드로클로로티아지드를 더 포함하는, 조합 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물이 바람직하다.
일반명 또는 상표명으로 밝힌 활성제의 구조는 표준적 개론서인 머크 인덱스 (The Merck Index)의 현행 판에서 또는 패턴트 인터내셔널 등 (예를 들면 IMS World Publications)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 이의 상응하는 내용은 언급에 의하여 여기에 도입된다. 당분야의 숙련자라면 상기 활성제를 충분히 확인할 수 있으며, 이들 참고자료에 근거하여, 제조하고 시험관내 및 생체내에 모두에서 표준적인 시험 모델에서 제약적 조치 및 성질을 시험할 수도 있을 것이다.
상응하는 활성 성분 또는 이의 제약상 허용되는 염은 결정화에 사용되는, 수화물 또는 다른 용매를 포함하는 것 등의 용매화물의 형태로 사용될 수도 있다.
조합될 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어, 적어도 하나의 염기 중심을 갖고 있다면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한 필요하다면 추가적으로 존재하는 염기 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수도 있다.
더 놀라운 것은 DPP IV 억제제 또는 이의 염, 및 (i) 내지 (xⅱ)로 이루어진 군에서 선택된 치료제의 병용 투여가 유익한, 특히 상승적 치료 효과를 가져올 뿐 아니라 병용 치료로부터 생기는 추가적인 이점 및 본 명세서에 개시된 조합물에 사용되는 제약상 활성 화합물의 하나만을 적용하는 단독요법과 비교할 때 추가의 놀라운 유익한 효과를 가져온다는 실험적 발견이다.
확립된 시험 모델 및 특히 본 명세서에 기재된 시험 모델에 의해, 화학식 I의 DPP-IV 억제제와 (i) 내지 (xⅱ)로 이루어진 군에서 선택된 치료제와의 조합물이 하기에 특정된 질환들의 더욱 효과적인 예방이나 바람직하게는 치료를 제공한다는 것이 입증될 수 있다. 특히, 본 발명의 조합물이 하기에 특정된 질환들의 더 효과적인 예방이나 바람직하게는 치료를 제공한다는 것이, 확립된 시험 모델 및 특히 본 명세서에 기재된 시험 모델에 의해 입증될 수 있다.
이는, 동시에 취합하면, 본 명세서에 기재한 많은 조합물의 경우에, 더 향상된 유익한, 특히 상승적 치료 효과를 가져올 뿐만 아니라 또한, 경이적인 효능 연장, 더 광범위한 다양한 치료, 및 당뇨병과 관련되는 질환 및 상태에 대한 적은 체중 증가와 같은 놀라운 유익한 효과 등 동시적 치료로부터 생기는 추가의 이점을 가져온다. 더욱이, 사람 환자의 경우, 특히 노인의 경우, 시간을 예를 들어 식전에 동시에 두 개의 정제를 복용하는 것이 시차를 두어, 즉 더 복잡한 치료 일정에 따르는 것보다 더 편하고 기억하기 쉽다. 더 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 모든 경우에 있어서, 활성 성분을 둘다 고정용량 조합물 (fixed combination)로서 즉, 하나의 정제로서 투여한다. 하나의 정제를 복용하는 것은 동시에 두 개의 정제를 복용하는 것보다 다루기가 훨씬 쉽다. 또한, 패키징에 따르는 수고도 덜 수 있다.
관련 분야의 숙련자라면, 적절하고 표준적인 동물 시험 모델을 선택하여 앞서 그리고 이후에 지시된 치료 징후 및 유익한 효과를 충분히 입증할 수 있을 것이다.
화학식 I의 DPP-IV 억제제의 투여 또는 본 발명에 따라 사용되는 활성제의 조합물의 투여에 의하여 발휘되는 제약적 활성은 관련 분야에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 이용하는 등에 의하여 증명할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물의 항고혈압 활성을 평가하기 위해서는 예를 들면, 문헌 (Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229, 225-240)에 기재된 바와 같은 방법을 적용할 수 있다. 본 발명에 따른 조합물이 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 수 있는지의 평가를 위하여는, 예를 들면 문헌 (Smith HJ, Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985,19, 181-186)에 개시된 방법을 적용할 수 있다. 또한, 문헌 (Doggrell SA and Brown L, Cardiovasc Res 1998, 39: 89-105)에 기재된 바와 같은 고혈압 및 심장 부전의 래트 모델을 조합물의 약리학적 평가에 사용할 수 있다. 형질전환 방법과 같은 분자적 접근법도 예컨대 문헌 (Luft et al.: Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgenic approach for an old problem." Hypertension 1999, 33, 212-218)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 조합물의 인슐린 분비를 향상시키는 성질은 문헌 (T. Ikenoue et al. Biol. Pharm. Bull. 29 (4), 354-359 (1997)) 등에 개시된 방법에 따라서 결정할 수 있다.
단독으로 또는 조합물로 제공된 작용제의 심혈관계 작용 및 포도당 이용 효과의 동시 평가는 문헌 (Nawano et al., Metabolism 48: 1248- 1255, 1999)에 기재된 주커 (Zucker) 지방 래트와 같은 모델을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 당뇨병성 자발성 고혈압 래트를 사용하는 연구가 문헌 (Sato et al., Metabolism 45: 457-462, 1996)에 기재되어 있다. 나아가, 코헨-로센탈 (Cohen-Rosenthal) 당뇨병성 고혈압 래트 (Rosenthal et al., Hypertension. 1997; 29: 1260-1264)와 같은 래트 모델도 혈압 및 포도당 대사에 대한 조합물의 영향의 동시적 평가에 사용할 수 있다.
이들 8 개 참고문헌의 상응하는 내용이 이 명세서에 언급함으로써 여기에 도입된다.
따라서, 본 발명에 따른 조합물은 DPP IV 억제에 의하여 억제될 수 있고 인슐린 분비의 향상에 의하여 억제될 수 있으며 인슐린 감작화에 의하여 억제될 수 있는 질환 및 장애의 예방이나 진행의 지연 또는 치료 등에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조합물은 고혈압 (고립성 수축기 고혈압 및 가족성 이상지혈증성 고혈압을 포함하나 이에 한정되지 않음), 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨병성 신경병증, X 증후군, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 협심증, 혈전증, 죽상경화증, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 내성, 포도당 대사 부전, 내당능 부전의 상태, 공복시 혈장 포도당 부전의 상태, 비만, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 유순도 부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환 및 장애의 예방이나 진행의 지연 또는 치료 등에 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 조합물은 고혈압, 특히 고립성 수축기 고혈압 (ISH), 울혈성 심부전증, 내피 기능장애, 혈관 유순도 부전, 내당능 부전 및 제2형 당뇨병의 치료에 사용할 수 있다.
본 출원에 정의된 "DPP-IV 억제제로 억제될 수 있는 질환 또는 상태"는 인슐린 내성, 포도당 대사 부전, 내당능 부전의 상태, 공복시 혈장 포도당 부전의 상태, 비만, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체경화증, 당뇨병성 신경병증, 발기 기능장애, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 피부 및 결합 조직 장애, 족 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 유순도 부전을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"심혈관계 화합물 ((i)-(xⅱ) 군에서 선택됨)에 의하여 억제될 수 있는 질환 또는 상태", "인슐린 분비의 향상에 의하여 억제될 수 있는 질환 또는 상태"와 관련하여 고혈압에는 문헌 (Journal of Hypertension 1999, 17: 151-183, 특히 162쪽)에 정의된 바와 같은 경증, 중등증 및 중증 고혈압이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 것은 ISH이다. ISH는 50년에 걸쳐 인간들에게서 가장 일반적인 형태의 고혈압이다. ISH는 정상적인 이완기 혈압 (90 mm Hg 이하)과 결합된 상승된 수축기 혈압 (140 mm Hg 이상)으로서 정의된다. 상승된 수축기 혈압은 심혈관계 질환에 있어서 독립적인 위험 요인이며, 심근비대 및 심부전 등을 초래할 수 있다. 더욱이, ISH는 수축기 혈압과 이완기 혈압 간의 차이로서 정의되는, 증가된 맥박압을 특징으로 한다. 상승된 맥박압은 가장 잘 조절할 수 없을 것 같은 고혈압 유형으로 인식되고 있다. 상승된 수축기 혈압의 감소 및 이에 따른 맥박압의 감소는 심혈관계 사망 위험의 상당한 감소와 관련이 있다. 놀랍게도, 본 발명에 기재된, DPP-IV 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물은 제2형 당뇨병이 있는 고혈압 환자 및 제2형 당뇨병이 없는 고혈압 환자 둘다에게서 ISH 및 맥박 속도의 감소를 유도한다는 것이 밝혀졌다.
용어 "예방"은 여기에 언급된 상태의 발생을 방지하기 위하여 건강한 환자에게 그 조합물을 예방적 투여하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "예방"은 치료할, 그런 상태의 전단계에 있는 환자에게 상기 조합물을 예방적 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "진행의 지연"이란 조합 제제 또는 제약 조성물 등의 조합물을 치료할 상태의 전단계에 있는 환자 (이 환자들에게서는 상응하는 상태의 예비형태가 진단됨)에게 투여하는 것을 의미한다. JNC 7 리포트 (JAMA 2003, 289:2560-2572)에 정의된 바와 같은 '강제적인 적응증'이 있는 '고혈압전증'이 포함된다. 고혈압전증은 120 -139 mm Hg 범위의 수축기 혈압이나 80-89 mm Hg 범위의 이완기 혈압으로서 정의된다.
"치료"라는 용어는 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것으로 이해된다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따른 활성제의 공동 치료상 유효량을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예를 들면 따로따로 또는 고정용량 조합물로 투여할 수 있다.
일정한 환경하에서는 작용 기전이 다른 약물을 조합할 수 있다. 그러나, 작용 방식이 다르지만 유사한 영역에서 작용하는 약물들의 임의의 조합물을 고려하는 것만으로는 유익한 효과가 있는 조합물이 반드시 얻어지는 것이 아니다.
놀라운 것은, 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염의 병용 투여는 유익한, 특히 강화되거나 상승적인, 치료 효과만을 가져오는 데 그치는 것이 아니라는 실험적 발견이다. 이와 무관하게 병용 치료로부터 생기는, 경이적인 효능 연장, 더 광범위한 다양한 치료, 및 당뇨병과 관련되는 질환 및 상태에 대한 놀라운 유익한 효과 (예를 들면, 적은 체중 증가) 등의 추가의 이점이 얻어질 수 있다. 본 발명의 추가의 바람직한 측면은 단독 수축기 고혈압 및 혈관 유순도 부전 (혈관 탄성의 감소를 의미함)의 상태를 예방하거나 진행의 지연 또는 치료하는 것이다.
용어 "강화"는 상응하는 약리적 활성 또는 치료 활성의 증가를 각각 의미한다. 본 발명에 따른 조합물의 한 성분을 본 발명에 따른 다른 성분의 동시투여에 의하여 강화한다는 것은 하나의 성분 단독으로 얻어지는 것보다 큰 효과가 달성됨을 의미한다.
용어 "상승적"이란 각 약물을 단독 복용했을 때의 효과를 합한 것보다 둘을 함께 복용했을 때 더 큰 총 합동 효과를 발생시킴을 의미한다.
제2형 당뇨병에 관련된 질환, 장애 또는 상태는 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신경병증이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 인슐린 감작제 또는 인슐린 분비 향상제 중 하나의 만성 동시투여는 혈관 형태 및 기능에 유익한 효과를 주며 혈관 경직을 감소시켜서 이에 따라 혈관 유순도의 유지 및 개선을 가져옴이 밝혀졌다.
따라서, DPP-IV 억제제를 심혈관계 화합물에 더하여 첨가하면 수축기 혈압에 대한 영향을 강화하고 나아가 혈관 경직/순응도를 개선할 것으로 밝혀졌다. 바꿔말하면, 수축기 및 이완기 혈압에 대한 심혈관계 화합물의 입증된 항고혈압 효과는 DPP-IV 억제제 첨가에 의하여 강화될 수 있다. 이들 조합물의 이점은 또한 내피 기능에 대한 추가적인 강화된 효과에까지 연장될 수 있으며, 신장, 심장, 눈 및 뇌을 비롯한 여러 기관/조직에서 혈관 기능 및 구조를 개선할 수 있다. 포도당 양의 감소를 통하여 항혈전 효과 및 항죽상경화증 효과도 입증할 수 있다. 포도당이 감소되면 심장-신장계 내에서 모든 구조 단백질 또는 기능 단백질의 당화가 방지되거나 또는 최소화될 것이다. 이런 효과는, 심혈관계 기능 및 구조를 다른 기작을 통해 단독으로 개선시키는 DPP-IV 억제제와 함께 투여될 때 혈관 기능/구조에 대한 추가적 또는 상승적 효과를 유발함으로써 매우 유익한 것으로 증명되었다.
추가로, 인슐린 내성도 부분적으로 당뇨병, 고혈압 및 죽상경화증의 발병에 관여할 수 있다 (Fukuda et al., 2001). 안지오텐신 II는 인슐린 신호전달을 손상시키며 (Fukuda et al., 2001) 레닌 안지오텐신 시스템을 ACE 억제제를 사용하여 저지하면, 인슐린 감작도를 부분적으로 복원할 수 있음 (Sato et al., 1996; Nawano et al., 1999)이 공지되어 있다. 인슐린은 혈관확장 및 저혈압을 유발할 수 있다 (Baron and Steinberg, 1996). 인슐린 내성이 있는 동물 모델인 주커 지방 래트는 상당한 고혈압을 갖는 것으로 나타났다 (Alonso-Galicia et al., 1996). ACE 억제는 혈압을 낮추며 이 모델에서 인슐린 감작도를 개선한다 (Nawano et al., 1999). 심혈관계 화합물을 본 발명에서 지시된 바와 같이 DPP-IV 억제제와 함께 병용 투여하면 항고혈압 효과를 더 유발하고, 단독으로 제공된 어느 하나의 작용제를 투여한 후보다 더 큰 정도로 고혈압 환자에게서 혈관 활력을 개선할 것이다. 흥미롭게도, 심혈관계 화합물과 DPP IV 억제제의 동시투여는 인슐린 신호전달 경로의 레닌 안지오텐신계-유도 손상을 예방함으로써 인슐인 감작도를 부분적으로 복원하는 동시에, 인슐린 양을 상승시키고 포도당 이용을 향상시킨다. 결과적으로 병용 투여는 환자에게서 종종 공존하는 두 가지 상태인 대사 이상 및 심혈관계 이상 둘 다를 동시에 개선시킬 것이다.
추가의 이점은 본 발명에 따라 조합되는 개별 약물의 더 적은 용량을 사용할 수 있어서 투여량을 줄이거나 (예를 들면 투여량을 종종 더 적게 할 필요가 있을 뿐만 아니라 덜 자주 투여함) 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다는 점이다. 이는 치료할 환자의 요구나 요건에 따른다.
예를 들어, 본 발명에 따른 조합물은, 모든 당뇨병 환자에게 이들의 고혈압 상태와 무관하게 유익한, 중등도 고혈압 또는 ISH의 치료에 있어서 이점, 예를 들면, 두 가지 상이한 작용 방식에 의해 부정적인 심혈관계 현상의 위험을 감소시키는 것을 제공한다는 것이 입증되었다.
본 발명에 따른 DPP-IV 억제제는 제2형 당뇨병의 치료에 있어 유익한 것으로 입증되었으며, 또한 미세알부민뇨증 등에서 혈압을 감소시키는 데에도 사용될 수 있다. 고혈압 치료와 관련하여 치료량 미만의 용량의 본 발명의 조합물은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있을 뿐이다. 본 발명에 따라 사용되는 DPP-IV 억제제의 감소된 용량을 고려할 때 조합물을 제1선 요법에 적합하게 하는 조합물의 상당한 안정성 프로파일이 있다.
본 발명의 조성물을 적용할 때 추가의 이점은 본 발명에 따라 조합할 개별 약물의 더 적은 용량을 사용할 수 있어서 투여량을 감소시킬 수 있거나 (예를 들면, 투여량을 종종 감소시킬 필요가 있을 뿐만 아니라 덜 자주 투여함) 또는 부작용의 발생을 감소시키기 위하여 더 적은 용량을 사용할 수 있다. 이는 치료할 환자의 요구나 요건에 따른다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따른 활성제의 공동 치료상 유효량을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예를 들면 따로따로 또는 고정용량 조합물로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활성제의 조합물의 투여에 의하여 달성되는 제약적 활성은 관련 분야에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 이용하는 등에 의하여 입증할 수 있다. 관련 분야의 숙련자라면, 적절한 동물 시험 모델을 선택하여 앞서 그리고 이후에 지시된 치료 징후 및 유익한 효과를 충분히 입증할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 조합물의 항고혈압 활성을 평가하기 위하여, 예를 들면, 문헌 (Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229, 225-240)에 기재된 바와 같은 방법을 적용할 수 있다. 본 발명에 따른 조합물이 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 수 있다는 평가를 위하여는 예를 들어, 문헌 (Smith HJ, Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985, 19, 181-186)에 개시된 방법을 적용할 수 있다. 형질전환 방법과 같은 분자적 접근법도 예컨대 문헌 (Luft et al.: Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgenic approach for an old problem." Hypertension 1999, 33, 212-218)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 조합물의 인슐린 분비를 향상시키는 성질은 문헌 (T. Ikenoue et al. Biol. Pharm. Bull. 29 (4), 354-359 (1997)) 등에 개시된 방법에 따라서 결정할 수 있다.
이들 참고문헌의 상응하는 내용은 이 명세서에 언급함으로써 여기에 도입된다.
앞서 그리고 뒤에 기재한 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 동시적 사용 또는 임의의 순서로 순차적 사용, 예를 들면 별도의 사용 또는 고정용량 조합물로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염과,
(i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
(xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제와의 조합물의 공동 유효량을
(a) 제2형 당뇨병 및 관련 질환, 장애 또는 상태 (당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되는 않음),
(b) 인슐린 내성 및 X 증후군, 비만,
(c) 노인 고혈압, 가족성 이상지혈증성 고혈압 및 단독 수축기 고혈압 (ISH)을 포함하는 고혈압, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 고혈압에 따른 재형성 (조합물의 항증식 효과), 발기 기능장애, 혈관 유순도 부전, 뇌졸중, 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 상태,
(d) 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 심근경색 (MI) 후 생존, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 협심증, 혈전증,
(e) 신부전증, 특히 만성 신부전증, 사구체경화증, 신장병증,
(f) 갑상선기능저하,
(g) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애,
(h) 고지질혈증, 고지질단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증,
(i) 황반 변성, 백내장, 녹내장,
(j) 피부 및 결합 조직 장애, 및
(k) 경피경관 혈관성형술 후의 재협착 및 관상동맥 우회술 후의 재협착, 말초혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료가 필요한 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(a) 제2형 당뇨병 및 관련 질환, 장애 또는 상태 (당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되는 않음),
(b) 인슐린 내성 및 X 증후군, 비만,
(c) 노인 고혈압, 가족성 이상지혈증성 고혈압 및 단독 수축기 고혈압 (ISH)을 포함하는 고혈압, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 고혈압에 따른 재형성 (조합물의 항증식 효과), 발기 기능장애, 혈관 유순도 부전, 뇌졸중, 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 상태,
(d) 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 심근경색 (MI) 후 생존, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 협심증, 혈전증,
(e) 신부전증, 특히 만성 신부전증, 사구체경화증, 신장병증,
(f) 갑상선기능저하,
(g) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애,
(h) 고지질혈증, 고지질단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증,
(i) 황반 변성, 백내장, 녹내장,
(j) 피부 및 결합 조직 장애, 및
(k) 경피경관 혈관성형술 후의 재협착 및 관상동맥 우회술 후의 재협착, 말초혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약을 제조하기 위한,
DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염과
(i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
(xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제와의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염과
(i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
(xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
(xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제와의 조합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는,
(a) 제2형 당뇨병 및 관련 질환, 장애 또는 상태 (당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되는 않음),
(b) 인슐린 내성 및 X 증후군, 비만,
(c) 노인 고혈압, 가족성 이상지혈증성 고혈압 및 단독 수축기 고혈압 (ISH)를 포함하는 고혈압, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 고혈압에 따른 재형성 (조합물의 항증식 효과), 발기 기능장애, 혈관 유순도 부전, 뇌졸중, 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 상태,
(d) 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 심근경색 (MI) 후 생존, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 협심증, 혈전증,
(e) 신부전증, 특히 만성 신부전증, 사구체경화증, 신장병증,
(f) 갑상선기능저하,
(g) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애,
(h) 고지질혈증, 고지질단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증,
(i) 황반 변성, 백내장, 녹내장,
(j) 피부 및 결합 조직 장애, 및
(k) 경피경관 혈관성형술 후의 재협착 및 관상동맥 우회술 후의 재협착, 말초혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따른 활성제의 공동 치료상 유효량은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 따로따로 또는 고정용량 조합물로 투여될 수 있다.
앞서 그리고 이후에 기재한 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 동시적 사용 또는 임의의 순서로 순차적 사용, 별도의 사용 또는 고정용량 조합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은
(a) 제1 단위 투여 형태로 DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 일정량,
(b) 제2 등 단위 투여 형태로 성분 (i) 내지 (xⅱ)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제 또는 적절하다면 이들 각각의 제약상 허용되는 염 일정량 및
(c) 상기 제1, 제2 등의 단위 형태를 포함하기 위한 용기를 포함하는 본 발명에 따른 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연, 또는 치료용 키트이다.
본 발명은 이의 변형에서, 예를 들어 본 발명에 따라 조합되는 성분들이 독립적으로, 또는 구별되는 양의 성분들을 갖는 상이한 고정용량 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여할 수 있다는 의미에서, 부분들로 된 키트 (kit-of-parts)에 관한 것이기도 한다. 이러면, 부분들로 된 키트의 부분은 예를 들면, 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 배치하여, 즉 부분들로 된 키트의 어느 한 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 상이한 시점에서 투여할 수 있다. 바람직하게는, 부분들을 병용함에 있어서, 치료되는 질환 또는 상태에 대한 영향이 성분들 중 어느 하나만을 사용하는 것에 의하여 얻어질 영향보다 크도록 시간 간격을 선정한다.
따라서, 본 발명은 또한, (a) 제1 단위 투여 형태로 DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 일정량,
(b) 성분 (i) 내지 (xⅱ) 중 2종 또는 3종 또는 그 이상의 별도의 단위 형태로 성분 (i) 내지 (xⅱ)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제 또는 각각의 경우마다 적절하다면 그의 제약상 허용되는 염 일정량을 포함하는 부분들로 된 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 동시 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 지시서와 함께 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, (시판) 제품은 본 명세서에 언급된 바와 같은 질환 (a) 내지 (k)의 진행의 지연 또는 치료에 동시 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용, 또는 이의 임의의 병용을 위한 지시서와 함께 본 발명에 따른 조합물을 (성분 (i) 내지 (xii) 중 2종 또는 3종 또는 그 이상의 별도의 단위 형태로) 활성 성분으로서 포함하는 시판용 패키지이다.
여기에 언급된 모든 바람직한 것이 본 발명의 조합물, 조성물, 용도, 치료 방법, "부분들로 된 키트" 및 시판용 패키지에 적용된다.
이들 제약 제제는 항온동물에게로의 경구 투여와 같은 장내 투여, 및 직장 투여 또는 비경구 투여용이며, 이들 제제는 약리 활성 화합물을 단독으로 또는 통상적인 제약상 보조 물질과 함께 포함한다. 예를 들면, 제약 제제는 활성 화합물 약 0.1 % 내지 90 %, 바람직하게는 약 1 % 내지 약 80 %로 이루어진다. 장내 또는 비경구 투여용 제약 제제 및 안내 투여용 제약 제제는 예를 들면, 코팅정, 정제, 캡슐제 또는 좌제와 같은 단위 용량 형태 및 또한 앰풀일 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조한다. 따라서, 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 필요하다면 얻어진 혼합물을 과립화하고, 필요하다면 적합한 보조 물질을 첨가한 후 그 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅정 코어로 가공하여 얻을 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및(또는) 개인 상태 등 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조합물의 활성 성분의 경우 바람직한 투여량은 치료상 유효한 투여량, 특히 시판되는 것들이다.
일반적으로 경구 투여의 경우에, 체중이 대략 75 kg인 환자에 있어서 대략적 하루 용량은 약 1 mg 내지 약 360 mg인 것으로 평가되어야 한다.
활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및(또는) 개인 상태 등 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
제약 제제는 공동으로 유효한 추가의 성분들과 함께 일정한 양을 포함하는, 캡슐제 또는 정제 등의 적합한 투여 단위 형태로 공급될 것이다.
예컨대 대략 체중이 70 kg인 사람 등 온혈 동물에게 투여될 화학식 I의 DPP-IV 억제제의 용량, 특히 혈압을 낮추고(거나) 녹내장의 증상을 개선하는 등 효소 레닌을 억제하는 데에 유효한 용량은 하루에 1인당 대략 3 mg 내지 대략 3 g이며, 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1 g, 예를 들면 대략 20 mg 내지 200 mg이며, 예를 들면 동일한 크기일 수 있는 단일 용량 1 내지 4개로 바람직하게 분할된다. 통상적으로, 어린이는 어른 용량의 약 절반을 투여받는다. 각 개인마다 필요한 용량을 예를 들면 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터하여 최적 수준으로 조절할 수 있다. 단일 용량은 예를 들면, 어른 환자 1인당 10, 40 또는 100 mg을 포함한다.
AT1-수용체 길항제 부류의 대표물로서 발사르탄은 환자에게 적용될 수 있는 발사르탄의 치료상 유효량, 예를 들면 약 20 내지 약 320 mg을 포함하는 캡슐제 또는 정제 등 적합한 투여 단위 형태로 공급될 것이다. 활성 성분의 적용은 하루에 최대 3회까지, 예컨대 발사르탄 20 mg 내지 40 mg의 하루 용량으로 시작하여 하루에 80 mg을 경유하여 추가로 하루에 160 mg로 증가시키고 하루 최대 320 mg까지 증가시키면서 수행할 수 있다. 바람직하게는 발사르탄을 하루에 2회, 각각 80 mg 또는 160 mg의 용량을 적용한다. 상응하는 용량을 예를 들면, 아침, 정오 또는 저녁에 복용할 수 있다.
ACE 억제제의 바람직한 투여 단위 형태는, 예들 들면 베나제프릴 약 5 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg, 카프토프릴 약 6.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg, 에날라프릴 약 2.5 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg, 포시노프릴 약 10 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 10 mg 또는 20 mg, 페린도프릴 약 2 mg 내지 약 8 mg, 바람직하게는 2 mg 또는 4 mg, 퀴나프릴 약 5 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg 또는 20 mg, 또는 라미프릴 약 1.25 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 1.25 mg, 2.5 mg, 또는 5 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐제 등이 있다.
레닌 억제제의 바람직한 투여 단위 형태는, 예를 들어 하루에 1회 투여되는, 예를 들면 약 5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는, 알리스키렌을 사용하는 경우, 예를 들어, 알리스키렌 50 내지 250 mg (유리 산과 동등함)을 포함하는 정제 또는 캡슐제 등이 있다.
베타 차단체의 바람직한 투여 단위 형태는, 예를 들면, 아테놀올 약 25 mg 내지 100 mg, 특히 25 mg, 50 mg 또는 100 mg, 비소프롤올, 특히 이의 푸마레이트 약 2.5 내지 10 mg, 특히 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg, 메토프롤올, 특히 이의 헤미-(R, R)-푸마레이트 또는 푸마레이트 약 50 내지 200 mg, 특히 50 mg, 100 mg 또는 200 mg, 에스몰올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 100 mg 내지 2.5 g, 특히 100 mg 또는 2.5 g, 셀리프롤올, 특히 이의 히드로클로라이드 200 mg, 탈리놀올 약 50 mg 내지 100 mg, 특히 50 mg 또는 100 mg, 아세부톨올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 200 mg 내지 800 mg, 특히 200 mg 또는 400 mg, 티몰올 특히 이의 말레에이트 약 10 mg 내지 30 mg, 특히 10 mg 또는 20 mg, 베탁솔올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 5 mg 내지 20 mg, 특히 5 mg, 10mg, 또는 20 mg, 나돌올 약 20 mg 내지 80 mg, 특히 20 mg, 40 mg, 또는 80 mg, 옥스프레놀올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 40 mg 내지 160 mg, 특히, 40 mg, 80 mg 또는 160 mg, 핀돌올 약 5 mg 내지 40 mg, 특히, 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg, 프로프라놀올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 25 mg 내지 160 mg, 특히 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg 또는 160 mg, 부프라놀올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 50 mg 내지 100 mg, 특히 50 mg 또는 100 mg, 펜부톨올, 특히 이의 술페이트 약 2.5 내지 40 mg, 특히 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 또는 40 mg, 카르테올올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 2.5 mg 내지 10 mg, 특히 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg, 카르베딜올 약 3.125 mg 내지 25 mg, 특히 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg, 라베탈올, 특히 이의 히드로클로라이드 약 100 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg, 200 mg, 400 mg 또는 800 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐제 등이 있다.
바람직하게는, 유리 조합물의 경우, 허가, 시판된 발매된 제품의 투여량이 바람직하다.
특히 저용량 조합물이 바람직하다.

Claims (10)

  1. DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 스타틴이 아닌 심혈관계 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 및
    (i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
    (xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제를 포함하는 조합물.
  3. 제1항에 있어서, DPP-IV 억제제가 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘인 조합물.
  4. 제1항에 있어서, AT1-수용체 길항제가 로사르탄, 올메사르탄 또는 발사르탄이고, ACE 억제제가 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 또는 라미프릴이고, 레닌 억제제가 알리스키렌이고, 베타 차단제가 메토프롤올이고, 알파 차단제가 독사조신이고, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀이고, 알도스테론 신타제 억제제가 파드로졸 또는 파드로졸의 (+)-에난티오머이고, 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논이고, 중성 엔도펩티다제 억제제가 칸독사트릴 또는 시노르판이고, 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제가 오마파트릴라트이고, 엔도텔린 수용체 길항제가 보센탄이고, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  5. 제1항에 있어서, (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 이의 제약상 허용되는 염, 발사르탄 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 알리스키렌 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
  6. DPP-IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염과
    (i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
    (xⅱ) 이뇨제 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제와의 조합물의 공동 유효량을
    (a) 제2형 당뇨병 및 관련 질환, 장애 또는 상태,
    (b) 인슐린 내성 및 X 증후군, 비만,
    (c) 노인 고혈압, 가족성 이상지혈증성 고혈압 및 단독 수축기 고혈압 (ISH)을 포함하는 고혈압, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 고혈압에 따른 재형성, 발기 기능장애, 혈관 유순도 부전, 뇌졸중, 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 상태,
    (d) 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 심근경색 (MI) 후 생존, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 협심증, 혈전증,
    (e) 신부전증, 특히 만성 신부전증, 사구체경화증, 신장병증,
    (f) 갑상선기능저하,
    (g) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애,
    (h) 고지질혈증, 고지질단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증,
    (i) 황반 변성, 백내장, 녹내장,
    (j) 피부 및 결합 조직 장애, 및
    (k) 경피경관 혈관성형술 후의 재협착 및 관상동맥 우회술 후의 재협착, 말초혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료가 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.
  7. (a) 제2형 당뇨병 및 관련 질환, 장애 또는 상태,
    (b) 인슐린 내성 및 X 증후군, 비만,
    (c) 노인 고혈압, 가족성 이상지혈증성 고혈압 및 단독 수축기 고혈압 (ISH)을 포함하는 고혈압, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 고혈압에 따른 재형성, 발기 기능장애, 혈관 유순도 부전, 뇌졸중, 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 상태,
    (d) 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 심근경색 (MI) 후 생존, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 협심증, 혈전증,
    (e) 신부전증, 특히 만성 신부전증, 사구체경화증, 신장(f) 갑상선기능저하,
    (f) 갑상선기능저하,
    (g) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애,
    (h) 고지질혈증, 고지질단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증,
    (i) 황반 변성, 백내장, 녹내장,
    (j) 피부 및 결합 조직 장애, 및
    (k) 경피경관 혈관성형술 후의 재협착 및 관상동맥 우회술 후의 재협착, 말초혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  8. (a) 제1 단위 투여 형태로 DPP IV 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 일정량,
    (b) (i) AT1-수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅱ) 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅲ) 레닌 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅳ) 베타 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (v) 알파 아드레날린 수용체 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅵ) 칼슘 채널 차단제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅶ) 알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅷ) 알도스테론 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (ⅸ) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (x) 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염,
    (xi) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
    (xⅱ) 이뇨제 또는,
    각각의 경우에 적절하다면 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치료제 일정량을 성분 (i) 내지 (xⅱ) 중 2종 또는 3종 또는 그 이상의 별도의 단위 형태로 포함하는 부분들로 된 키트 (kit of parts).
  9. DPP-IV 억제제가 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이고, AT1-수용체 길항제가 로사르탄, 올메사르탄 또는 발사르탄이고, ACE 억제제가 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 또는 라미프릴이고, 레닌 억제제가 알리스키렌이고, 베타 차단제가 메토프롤올이고, 알파 차단제가 독사조신이고, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀이고, 알도스테론 신타제 억제제가 파드로졸 또는 파드로졸의 (+)-에난티오머이고, 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논이고, 중성 엔도펩티다제 억제제가 칸독사트릴 또는 시노르판이고, 이중 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제가 오마파트릴라트이고, 엔도텔린 수용체 길항제가 보센탄이고, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염인, 제2항에 따른 조합물, 제6항에 따른 방법, 제7항에 따른 용도, 제8항에 따른 부분들로 된 키트.
  10. (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 이의 제약상 허용되는 염, 발사르탄 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 알리스키렌 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2항에 따른 조합물, 제7항에 따른 용도, 제8항에 따른 부분들로 된 키트.
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