RU2336876C2 - Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества - Google Patents

Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2336876C2
RU2336876C2 RU2004139025/15A RU2004139025A RU2336876C2 RU 2336876 C2 RU2336876 C2 RU 2336876C2 RU 2004139025/15 A RU2004139025/15 A RU 2004139025/15A RU 2004139025 A RU2004139025 A RU 2004139025A RU 2336876 C2 RU2336876 C2 RU 2336876C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
inhibitor
hypertension
acceptable salt
dpp
Prior art date
Application number
RU2004139025/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004139025A (ru
Inventor
Давид Гренвилль ОЛМЕ (CH)
Давид Гренвилль ОЛМЕ
Сурай Шиваппа ШЕТТИ (US)
Сурай Шиваппа ШЕТТИ
Томас Эдуард ХЬЮЗ (US)
Томас Эдуард ХЬЮЗ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2004139025A publication Critical patent/RU2004139025A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2336876C2 publication Critical patent/RU2336876C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к применению комбинации ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли с, по меньшей мере, одним ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), выбранным из группы, включающей беназеприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл, или в каждом случае с его фармацевтически приемлемой солью, для приготовления лекарственного средства для предупреждения, задержки развития или лечения гипертензии. Изобретение обеспечивает улучшение состояния пациентов, страдающих гипертензией, а также позволяет расширить арсенал лекарственных средств для лечения гипертензии. 1 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающей ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP IV) или его фармацевтически приемлемую соль и сердечно-сосудистое вещество (отличающееся от статина) или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение, в частности, относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающей ингибитор DPP IV или его фармацевтически приемлемую соль и, как минимум, одно сердечно-сосудистое вещество, т.е. терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей
(i) антагонист АТ1-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,
(iii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль,
(iv) блокатор β-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(v) блокатор α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(vi) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль,
(vii) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль,
(viii) антагонист альдостеронового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ix) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(х) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(xi) антагонист эндотелинового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(xii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "как минимум, одно терапевтическое средство" означает, что дополнительно к соединению формулы (I) могут быть прибавлены один или несколько, например два, кроме того, три, активных ингредиента, как определено согласно настоящему изобретению.
Термин "DPP IV", как это используется в контексте, означает дипептидил-пептидазу IV, также известную как CD26. DPP IV, сериновая протеиназа, относящаяся к группе пост-пролин/аланин-расщепляющих аминодипептидаз, специфически удаляет две N-концевые аминокислоты из белков, содержащих пролин или аланин в положении 2. DPP IV может быть применена для регулирования метаболизма глюкозы, поскольку субстраты включают инсулинотропные гормоны, подобный глюкагону пептид-1 (GLP-1) и гастральный ингибирующий пептид (GIP). GLP-1 и GIP активны только в виде своих исходных форм, удаление их двух N-концевых аминокислот инактивирует их.
In vivo введение двух синтетических ингибиторов DPP IV предотвращает разложение GLP-1 и GIP по N-концу, что приводит в результате к более высоким концентрациям этих гормонов в плазме, к повышенной секреции инсулина и, таким образом, к улучшенной толерантности к глюкозе.
Термин "ингибитор DPP IV" предназначается для обозначения молекулы, которая ингибирует ферментативную активность DPP IV и функционально родственных ферментов, например, ингибирование составляет от 1 до 100%, и специально поддерживает действие молекул субстрата, включая, но, не ограничиваясь GLP-1, GIP, пептидом гистидин-метионин, веществом Р, нейропептидом Y и другими молекулами, обычно содержащими остатки аланина или пролина во втором положении концевого амина. Обработка ингибиторами DPP IV продлевает продолжительность действия пептидных субстратов и повышает уровни их интактных неразложенных форм, приводящих к спектру видов биологической активности, относящихся к раскрываемому изобретению.
С этой целью исследуются химические вещества на их способность ингибировать ферментативную активность CD26/DPP IV. Если коротко, активность CD26/DPP IV измеряют in vitro по способности расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-п-нитроанилид (Gly-Pro-pNA). Расщепление Gly-Pro-pNA с помощью DPP IV высвобождает продукт п-нитроанилид (pNA), скорость появления которого прямо пропорциональна активности фермента. Ингибирование ферментативной активности специфическими ингибиторами фермента понижает генерацию pNA. Более сильное взаимодействие между ингибитором и ферментом приводит к более медленной скорости генерации pNA. Таким образом, степень ингибирования скорости накопления pNA является прямым критерием силы ингибирования фермента. Накопление pNA измеряется спектрофотометрически. Константа ингибирования Кi для каждого соединения определяется при инкубировании определенных количеств фермента с несколькими различными концентрациями ингибитора и субстрата.
В контексте настоящего изобретения под термином "ингибитор DPP IV" также подразумеваются его активные метаболиты и пролекарства, как, например, активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP IV. Активный "метаболит" означает активное производное ингибитора DPP IV, получаемое при преобразовании ингибитора DPP IV в ходе обмена веществ. "Пролекарство" означает соединение, которое либо трансформируется в ходе обмена веществ в ингибитор DPP IV, либо трансформируется в ходе обмена веществ в такой(ие) же метаболит(ы), как ингибитор DPP IV.
Ингибиторы DPP IV известны в данной области. Например, ингибиторы DPP IV в каждом случае раскрываются по родовым и специфическим признакам, например, в международной заявке на патент WO 98/19998, в заявке на патент Германии DE 19616486 А1, в международных заявках на патенты WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279. В каждом случае, в частности в случаях, касающихся соединений пунктов формулы изобретения и конечных продуктов рабочих примеров, объект в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов и пункты формулы изобретения включены, таким образом, в настоящую заявку в качестве ссылки на эти публикации.
Опубликованная международная заявка на патент WO 9819998 раскрывает N-(N'-замещенный глицил)-2-цианпирролидины, в частности 1-[2-[5-цианпиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин (NVP-DPP728).
Заявка на патент Германии DE 19616486 А1 раскрывает val-pyr, валил-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и соли с фумаровой кислотой изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирролидида.
В опубликованной международной заявке на патент WO 0034241 и в опубликованном патенте US 6110949 раскрываются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианпирролидины и W(замещенный глицил)-4-цианпирролидины соответственно. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в пунктах формулы изобретения от 1 до 4.
В опубликованной международной заявке на патент WO 9515309 раскрываются 2-цианпирролидинамиды аминокислот в качестве ингибиторов DPP IV. В опубликованной международной заявке на патент WO 9529691 раскрываются пептидильные производные сложных диэфиров α-аминоалкилфосфиновых кислот, в особенности таковых со структурой пролина или с родственными структурами. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в таблицах 1-8.
В международной заявке на патент WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в примере 1 и пунктах формулы изобретения 1, 4 и 6.
В международной заявке на патент WO 01/52825 специально раскрываются (S)-1-{2-[5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианпирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин.
В опубликованной международной заявке на патент WO 9310127 раскрываются сложные пролинборные эфиры, полезные в качестве ингибиторов DPP IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в примерах от 1 до 19.
В опубликованной международной заявке на патент WO 9925719 раскрывается сульфостин, ингибитор DPP-IV, получаемый при культивировании микроорганизма Streptomyces.
В опубликованной международной заявке на патент WO 9938501 раскрываются N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в пунктах формулы изобретения от 15 до 20.
В опубликованной международной заявке на патент WO 9946272 раскрываются фосфорные соединения в качестве ингибиторов DPP IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в пунктах формулы изобретения от 1 до 23.
Опубликованные международные заявки на патенты WO 9967278 и WO 9967279 раскрывают пролекарства и ингибиторы DPP IV типа А-В-С, где С означает устойчивый, либо неустойчивый ингибитор DPP IV. Любые из веществ, раскрытые в вышеупомянутых патентных документах, включенные в настоящее описание в качестве ссылки, рассматриваются потенциально полезными в качестве ингибиторов DPP IV для использования при осуществлении настоящего изобретения.
Предпочтительными ингибиторами DPP IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианпирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианпирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианпирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-трео-изолейцилпирролидин и L-алло-изолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-циан-(S)-пирролидин формулы
Figure 00000001
,
в особенности его дигидрохлорид,
и 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин формулы
Figure 00000002
,
L-трео-изолейцилтиазолидин (код соединений согласно справочнику Probiodrug Р32/98), и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными являются активные при пероральном применении ингибиторы DPP IV.
Понятно, что антагонисты AT1-рецептора (также называемые антагонистами рецептора ангиотензина II или блокаторами рецептора ангиотензина II) являются теми активными ингредиентами, которые связываются с подтипом AT1-рецептора рецептора ангиотензина II, но это не приводит в результате к активации рецептора. И, как следствие ингибирования АТ1-рецептора, такие антагонисты могут, например, быть применены в качестве гипотензивных средств для лечения застойной сердечной недостаточности.
Класс антагонистов АТ1-рецептора включает соединения с различными структурными особенностями, особенно предпочтительны непептидные соединения. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из валсартана (ср. ЕР 443983), лозартана (ср. ЕР 253310), кандесартана (ср. ЕР 459136), эпросартана (ср. ЕР 403159), ирбесартана (ср. ЕР 454511), олмесартана (ср. ЕР 503785), тазосартана (ср. ЕР 539086), телмисартана (ср. ЕР 522314), саприсартана, соединения, обозначенного Е-1477, следующей формулы
Figure 00000003
соединения, обозначенного SC-52458, следующей формулы
Figure 00000004
,
и соединения, обозначенного как соединение ZD-8731, следующей формулы
Figure 00000005
,
или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительными антагонистами AT1-рецептора являются те средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Прерывание ферментативного расщепления ангиотензина I в ангиотензин II с помощью так называемых ингибиторов АСЕ (также называемых ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента) является успешным вариантом регулирования кровяного давления и также терапевтическим способом лечения застойной сердечной недостаточности.
Класс ингибиторов АСЕ включает соединения с различными структурными особенностями. Например, можно упомянуть соединения, которые выбираются из группы, включающей аласеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, мовелтоприл, пентоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются те средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительны беназеприл, рамиприл, лизиноприл и эналаприл.
Высвобождаемый из почек ренин расщепляет ангиотензиноген при кровообращении с образованием декапептида ангиотензина I. Последний, в свою очередь, расщепляется ангиотензинконвертирующим ферментом в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно путем артериальной вазоконстрикции, так и косвенно путем высвобождения из надпочечников удерживающего ион натрия гормона альдостерона, сопровождаемого повышением объема внеклеточной жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина вызывают уменьшение образования ангиотензина I. В результате продуцируется меньшее количество ангиотензина II. Сниженная концентрация активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, гипотензивного эффекта ингибиторов ренина. Соответственно, ингибиторы ренина или их соли могут быть применены, например, в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
Класс ингибиторов ренина включает соединения различной структуры. Например, можно упомянуть соединения, которые выбирают из группы, включающей дитекирен (химическое название: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-α-метил-L-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид); занкирен (химическое название: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-α-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), в частности его гидрохлорид; RO 66-1132 и RO-66-1168 формул
Figure 00000006
Figure 00000007
соответственно.
Особенно предпочтительно соединение формулы
Figure 00000008
определяемое химически как 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид (родовое название: алискирен), конкретно раскрываемое в заявке на европейский патент ЕР 678503 А, или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности его гемифумарат.
Блокатор β-адренергического рецептора в упомянутой комбинации предпочтительно является образцом, выбранным из группы, состоящей из селективного β1-блокатора, как, например, атенолол, бисопролол (в особенности, его фумарат), метопролол (в особенности, его геми(R,R)фумарат или фумарат), эсмолол (в особенности, его гидрохлорид), селипролол (в особенности, его гидрохлорид), бетаксолол (в особенности, его гидрохлорид) или талипролол, или неселективного β-блокатора, как, например, окспренолол (в особенности, его гидрохлорид), пиндолол, пропранолол (в особенности, его гидрохлорид), тимолол (в особенности, его малеат), бупранолол (в особенности, его гидрохлорид), пенбутолол (в особенности, его сульфат), мепиндолол (в особенности, его сульфат), картеолол (в особенности, его гидрохлорид) или надолол, и β-блокатора с α-блокирующей активностью, как, например, карведилол или лабеталол, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.
Блокатор α1-адренергического рецептора в упомянутой комбинации предпочтительно представляет образец, выбранный из группы, включающей доксазозин, празозин или теразозин, или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Все эти блокаторы α1-адренергического рецептора применяют в качестве гипотензивных лекарственных средств.
Класс блокаторов кальциевых каналов (ССВ), в основном, включает дигидропиридины (DHPs) и не являющиеся дигидропиридинами соединения, как, например, блокаторы кальциевых каналов типа дилтиазема и типа верапамила. Полезный для использования в упомянутой комбинации ССВ является предпочтительно представителем дигидропиридинов, выбранным из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, израдипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно представителем не являющихся дигидропиридинами блокаторов кальциевых каналов, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Все такие блокаторы кальциевых каналов используются в терапевтических целях, например, в качестве гипотензивных, противостенокардических и антиаритмических лекарственных средств.
Предпочтительные блокаторы кальциевых каналов (ССВ) включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил или, например, в зависимости от конкретного блокатора кальциевых каналов, его фармацевтически приемлемую соль. Особо предпочтительным дигидропиридином является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его безилат. Особо предпочтительным представителем не являющихся дигидропиридинами блокаторов являются верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его гидрохлорид.
Альдостеронсинтаза является ферментом, который превращает кортикостерон в альдостерон путем гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и превращения 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Известно, что класс ингибиторов альдостеронсинтазы, применяемых для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, последние наиболее предпочтительны.
Предпочтение отдается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или тем ингибиторам альдостеронсинтазы, которые были одобрены органами здравоохранения.
Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения с различными структурными особенностями. Например, можно упомянуть соединения, которые выбираются из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы анастрозола, фадрозола (включая его (+)-энантиомер), а также стероидного ингибитора ароматазы экземестана, или в каждом случае, где это подходит, их фармацевтически приемлемой соли.
Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)-энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты US 4617307 и US 4889861) формулы
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая альтернативная солевая форма.
Предпочтительным стероидным антагонистом альдостеронового рецептора является эплеренон (ср. заявку на европейский патент ЕР 122232 А) формулы
Figure 00000010
или спиронолактон.
Натрийуретические пептиды составляют семейство пептидов, которые включают предсердные (ANP), мозговые (BNP) пептиды и натрийуретические пептиды С-типа (CNP). Натрийуретические пептиды влияют на расширение кровеносных сосудов, натрийурез, диурез, пониженное высвобождение альдостерона, пониженный клеточный рост и на ингибирование симпатической нервной системы и системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что указывает на их вовлеченность в регулирование кровяного давления и натриевого и водного баланса. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы 24.11 (NEP) препятствуют разложению натрийуретических пептидов и проявляют фармакологические эффекты, потенциально полезные при оказании помощи при некоторых сердечно-сосудистых нарушениях. Ингибитором нейтральной эндопептидазы, полезным в упомянутой комбинации, является средство, выбранное из группы, представленной кандоксатрилом, синорфаном, SCH 34826 и SCH 42495.
Соединения, оказывающие ингибирующее воздействие как на ангиотензинконвертирующий фермент, так и на нейтральную эндопептидазу, так называемые двойные ингибиторы ACE/NEP, могут быть применены для лечения сердечно-сосудистых патологий. Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) является, например, омапатрилат (ср. европейский патент ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат (ср. европейский патент ЕР 419327), или Z 13752A (ср. международная заявка на патент WO 97/24342), или, если годится, их фармацевтически приемлемая соль,
Эндотелии (ЕТ) является очень сильнодействующим сосудосуживающим пептидом, синтезируемым и высвобождаемым сосудистым эндотелием. Эндотелин (ЕТ) существует в трех изоформах (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3) (ЕТ означает одну или все из изоформ ЕТ). Известно, что повышенные уровни ЕТ наблюдаются в плазме больных, например, с гипертонической болезнью. Антагонисты эндотелинового рецептора могут быть применены для подавления сосудосуживающих эффектов, вызванных эндотелином.
Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, босентан (ср. заявка на европейский патент ЕР 526708 А), энрасентан (ср. международная заявка на патент WO 94/25013), атрасентан (ср. международная заявка на патент WO 96/06095), в особенности атрасентан гидрохлорид, дарусентан (ср. заявка на европейский патент ЕР 785926 A), BMS 193884 (ср. заявка на европейский патент ЕР 702012 А), ситакссентан (ср. патент US 5594021), в особенности ситакссентан натрий, YM 598 (ср. заявка на европейский патент ЕР 882719 A), S 0139 (ср. международная заявка на патент 97/27314), J 104132 (ср. заявка на европейский патент ЕР 714897 А или международная заявка на патент WO 97/37665), кроме того, тезосентан (ср. международная заявка на патент WO 96/19459), или в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль.
Диуретиком является, например, производное тиазида, выбранное из группы, состоящей из хлортиазида, гидрохлортиазида, метилхлортиазида и хлорталидона. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.
Предпочтительными являются комбинации, как, например, комбинированные препараты или фармацевтические композиции соответственно, включающие ингибитор DPP-IV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного агента активное средство, выбранное из группы, состоящей из валсартана, беназеприла, рамиприла, лизиноприла, эналаприла, амлодипина, в особенности его безилата, алискирена, в особенности его гемифумарата, атенолола, метопролола, в особенности его геми(R,R)фумарата или фумарата, окспренолола, доксазозина, (+)-энантиомера фадрозола, эплеренона, омапатрилата, Z 13752 A, ситакссентана, в особенности ситакссентана натрия, дарусентана и гидрохлортиазида.
Далее предпочтительны комбинации, как, например, комбинированные препараты или фармацевтические композиции соответственно, включающие ингибитор DPP IV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно активное средство, выбранное из группы, включающей валсартан, беназеприл, рамиприл, лизиноприл, эналаприл, амлодипин, в особенности его безилат, алискирен, в особенности его гемифумарат, атенолол, метопролол, в особенности его геми(R,R)фумарат или фумарат, окспренолол, доксазозин, (+)- энантиомер фадрозола, эплеренон, омапатрилат, Z 13752 A, ситакссентан, в особенности, ситакссентан натрий и дарусентан, кроме этого включающие в качестве третьего активного средства гидрохлортиазид.
Структуры активных средств, идентифицированных с помощью родовых или торговых наименований, могут быть взяты из существующего издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области вполне способен идентифицировать активные средства и, основываясь на этих ссылках, также способен осуществить и исследовать фармацевтические показания и свойства на стандартных моделях для испытаний как in vitro, так и in vivo.
Соответствующие активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть использованы в виде сольвата, как, например, гидрат, или в форме, включающей другие растворители, применяемые для кристаллизации.
Объединяемые в комбинацию соединения могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Если такие соединения имеют, например, как минимум, один основный центр, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также быть образованы, если желательно, при наличии дополнительно присутствующего основного центра. Соединения с кислотной группой (например, СООН) могут также образовывать соли с основаниями.
Еще более удивительным является открытие в результате эксперимента, что комбинированное введение ингибитора DPP IV или его соли и терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из веществ пунктов от (i) до (xii), приводит в результате не только к полезному, особенно синергическому, терапевтическому эффекту, но также и к дополнительным полезным воздействиям в результате комбинированного лечения и к другим неожиданным целебным эффектам по сравнению с монотерапией, использующей только одно из фармацевтически активных соединений, применяемых в раскрываемых в настоящем описании комбинациях.
Может быть показано с помощью существующих моделей для испытаний и особенно моделей, описанных здесь, что комбинация ингибитора DPP IV формулы (I) и терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из веществ пунктов от (i) до (xii), приводит в результате к более эффективному предупреждению или предпочтительно лечению перечисленных далее заболеваний. В частности, с помощью существующих моделей для испытаний и особенно описанных здесь моделей для испытаний может быть показано, что комбинация по настоящему изобретению приводит в результате к более эффективному предупреждению или предпочтительно лечению указанных здесь ниже заболеваний.
Если применение осуществлять одновременно, то это в результате приводит не только к дальнейшему повышенному полезному эффекту, особенно синергическому, терапевтическому эффекту, но также и к дополнительным полезным воздействиям в результате одновременного лечения, как, например, неожиданное пролонгирование эффективности, более широкое разнообразие терапевтического лечения и неожиданные целебные воздействия, например меньшее увеличение массы тела, воздействия на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом, при применении ряда описанных здесь комбинаций. Более того, для больного человека, особенно для пожилых людей, более удобно и легче помнить о приеме двух таблеток в одно и то же время, например, до еды, чем о приеме по скользящему временному графику, то есть согласно более сложной схеме лечения. Более предпочтительно оба активных ингредиента применяют в виде определенной комбинации, то есть в виде одной таблетки, во всех описанных здесь случаях. В случае приема одной таблетки с ней даже легче обращаться, чем при приеме двух таблеток в одно и то же время. Кроме того, упаковка может быть осуществлена с меньшим усилием.
Специалист в относящейся к данному вопросу области в полной мере способен выбрать подходящую и стандартную модель животного для испытания для доказательства указанных здесь выше и далее терапевтических показаний и полезных воздействий.
Фармацевтическая активность, проявляемая при введении ингибитора DPP IV формулы (I) или комбинации активных средств, применяемых согласно настоящему изобретению, может быть продемонстрирована, например, при использовании соответствующих фармакологических моделей, известных в соответствующей области.
Для оценки гипотензивной активности комбинации согласно изобретению может быть применена методика, описанная Lovenberg W.: "Модели животных для исследования гипертензии", Prog. Clin. Biol. Res., 1987, 229, 225-240. Для оценки того, что комбинация по настоящему изобретению может быть применена для лечения застойной сердечной недостаточности, например, могут быть применены способы, раскрываемые Smith H.J., Nuttall A.: "Экспериментальные модели сердечной недостаточности", Cardiovasc. Res., 1985, 19, 181-186. Также модели крыс с гипертензией или сердечной недостаточностью, описанные Doggrell S.A. и Brown L. (Cardiovasc Res 1998, 39: 89-105) могут быть использованы для фармакологической оценки комбинации. Молекулярные подходы, как, например, трансгенные способы, также описаны, например, Luft и др.: Вызванное гипертензией повреждение рецептора. "Новый трансгенный подход к старой проблеме". Hypertension, 1999, 33, 212-218.
Повышающие секрецию инсулина свойства комбинации согласно настоящему изобретению могут быть определены с помощью следующей методики, раскрытой, например, в публикации Т. Ikenoue и др. в Biol. Pharm. Bull., 1997, 29 (4), 354-359.
Одновременная оценка воздействий на сердечно-сосудистую систему и влияний на утилизацию глюкозы от средств, принимаемых по отдельности или в комбинации, может быть осуществлена при использовании моделей, как, например, крыс с вызванным сахаром ожирением, как описано в публикации Nawano и др., Metabolism, 1999, 48: 1248-1255. Также в публикации Sato и др., Metabolism, 1996, 45: 457-462, описаны исследования с применением крыс с диабетом и спонтанной гипертензией. Кроме того, модели крыс, как, например, модель Cohen-Rosenthal крыс с диабетом и гипертензией (Rosenthal и др., Hypertension, 1997; 29: 1260-1264), также могут быть использованы для одновременных оценок воздействий комбинации на кровяное давление и метаболизм глюкозы.
Соответствующий предмет изобретения из этих восьми ссылок при этом включен в качестве ссылки в настоящую спецификацию.
Соответственно, комбинация по настоящему изобретению может быть применена, например, для предупреждения, задержки развития или лечения заболеваний и нарушений, которые могут быть подавлены путем ингибирования DPP IV, которые могут быть подавлены путем повышения секреции инсулина и которые могут быть подавлены при повышенной чувствительности к инсулину. В частности, комбинация согласно настоящему изобретению может быть применены, например, для предупреждения, задержки развития или лечения заболеваний и нарушений, выбранных из группы, включающей гипертензию (включая, но, не ограничиваясь изолированной систолической гипертензией и семейной дислипидемической гипертензией), застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, заболевание периферической артериальной системы, диабет, особенно сахарный диабет типа 2, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, диабетическую невропатию, синдром X, предменструальный синдром, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, удар, рестеноз сосудов, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гиперглицеридемию, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния сниженной толерантности к глюкозе, состояния при сниженном содержании глюкозы в плазме натощак, ожирение, эректильную дисфункцию, заболевания кожи и соединительных тканей, язвы стоп и язвенный колит, дисфункцию эндотелия и ухудшенную эластичность сосудов. Предпочтительно упомянутая комбинация может быть применена для лечения гипертензии, особенно изолированной систолической гипертензии (ISH), застойной сердечной недостаточности, нарушения функции эндотелия, ухудшенной эластичности сосудов, сниженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета типа II.
Выражение "заболевание или состояние, которое может быть подавлено ингибитором DPP IV", как определено в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния сниженной толерантности к глюкозе, состояния при сниженном содержании глюкозы в плазме натощак, ожирение, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракты, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую невропатию, эректильную дисфункцию, предменструальный синдром, ишемическую болезнь сердца, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, удар, рестеноз сосудов, заболевания кожи и соединительных тканей, язвы стоп и язвенный колит, дисфункцию эндотелия и ухудшенную эластичность сосудов.
Гипертензия в связи с "заболеванием или состоянием, которое может быть подавлено сердечно-сосудистым веществом [выбранным из группы, включающей пункты (i)-(xii)]", с "заболеванием или состоянием, которое может быть подавлено путем повышения секреции инсулина" включает, но не ограничивается легкой, средней и тяжелой гипертензией, как указано в Journal of Hypertension, 1999, 17:151-183, в частности, на стр.162. Особенно предпочтительна изолированная систолическая гипертензия (ISH). ISH является наиболее обычной формой гипертензии у людей старше 50 лет. Она определяется как повышенное систолическое кровяное давление (выше 140 мм рт.ст.) в сочетании с нормальным диастолическим кровяным давлением (ниже 90 мм рт.ст.). Повышенное систолическое кровяное давление является независимым фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и может приводить, например, к гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. ISH, кроме того, характеризуется повышенным пульсовым артериальным давлением, определяемым как разница между систолическим и диастолическим кровяным давлением. Повышенное пульсовое артериальное давление является общепризнанным типом гипертензии, которая, вероятно, по меньшей мере, должна хорошо регулироваться. Снижение повышенного систолического кровяного давления и соответственно пульсового артериального давления связано с существенным снижением риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания. Неожиданно было обнаружено, что комбинация ингибитора DPP IV и сердечно-сосудистого вещества, как описано в настоящем изобретении, приводит к уменьшению ISH и пульсового артериального давления как у больных гипертензией, страдающих сахарным диабетом типа 2, так и у больных гипертензией, не страдающих сахарным диабетом типа 2.
Термин "предупреждение" означает профилактическое введение комбинации здоровым людям для предупреждения возникновения упомянутых в настоящем описании состояний. Более того, термин "предупреждение" означает профилактическое введение такой комбинации подвергающимся лечению больным, находящимся на предварительной стадии состояний.
Термин "задержка развития", используемый в контекста, означает введение комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, больным, находящимся на предварительной стадии подвергающегося лечению состояния, больным, у которых диагностируется предварительная форма соответствующего состояния. Сюда включена и "предгипертензия" с "непреодолимыми показаниями", как указано в JNC 7 Report (JAMA, 2003, 289: 2560-2572). Предгипертензия характеризуется систолическим кровяным давлением в диапазоне 120-139 мм рт.ст. или диастолическим кровяным давлением в диапазоне 80-89 мм рт.ст.
Под термином "лечение" имеют в виду оказание помощи и уход за больным с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.
Предпочтительно совместно терапевтически эффективные количества активных средств согласно комбинации по настоящему изобретению могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке, например, раздельно или в виде определенной комбинации.
При некоторых обстоятельствах лекарственные средства с различными механизмами действия могут быть объединены. Однако только рассмотрение любой комбинации лекарственных средств с различными способами действия, но действующими в такой же области, не обязательно приводит к комбинациям с улучшенными эффектами.
Еще более неожиданным явилось экспериментальное открытие, что комбинированное введение ингибитора DPP IV согласно настоящему изобретению или, в каждом случае, его фармацевтически приемлемой формы приводит в результате не только к полезному, в особенности, усиливающему действию или синергическому, терапевтическому эффекту. Независимо от этого дополнительные полезные результаты могут быть достигнуты в результате комбинированного лечения, как, например, неожиданное увеличение продолжительности эффективного воздействия, более широкое разнообразие терапевтического лечения и поразительно полезные воздействия на заболевания и состояния, связанные с диабетом, например меньшее прибавление массы тела. Дополнительным и предпочтительным аспектом настоящего изобретения является предупреждение, задержка развития или лечение состояния изолированной систолической гипертензии и ухудшенной растяжимости сосудов, что означает уменьшенную эластичность сосудов.
Термин "потенцирование" должен означать усиление соответствующей фармакологической активности или терапевтического эффекта соответственно. Потенцирование одного компонента комбинации согласно настоящему изобретению путем совместного введения другого компонента согласно настоящему изобретению означает, что достигается больший эффект, чем эффект только от одного компонента.
Термин "синергетический" должен означать, что принимаемые совместно лекарственные средства проявляют общий совместный эффект, который больше суммы эффектов от каждого отдельно принятого средства.
Заболевания, нарушения или состояния, относящиеся к сахарному диабету типа 2, включают, но не ограничиваются диабетической нефропатией, диабетической ретинопатией и диабетической невропатией.
Кроме того, было обнаружено, что постоянное совместное введение и инсулинового сенсибилизатора, и усилителя секреции инсулина оказывает полезное воздействие на морфологию и функцию кровеносных сосудов и приводит в результате к понижению ригидности сосудов и соответственно к поддержанию и улучшению эластичности сосудов.
Соответственно было обнаружено, что прибавление ингибитора DPP IV к ингибитору сердечно-сосудистого вещества будет усиливать воздействие на систолическое кровяное давление и также улучшать сосудистую ригидность/эластичность. И наоборот, доказанные гипотензивные воздействия сердечно-сосудистого вещества на систолическое и диастолическое кровяное давление могут быть усилены прибавлением ингибитора DPP IV. Преимущества таких комбинаций могут также распространяться на дополнительное или усиливающее воздействие на эндотелиальную функцию и улучшать функцию сосудов и структуру в различных органах/тканях, включая почку, сердце, глаз и мозг. Благодаря понижению уровней глюкозы также может быть продемонстрирован антитромбозный и антиатеросклеротический эффект. Уменьшение глюкозы предотвратит или снизит до минимума гликозилирование любого структурного или функционального белка в сердечно-почечной системе. Такой эффект оказывается в высокой степени полезным посредством индуцирования аддитивного или синергетического эффекта на сосудистую функцию/структуру, когда применяется и ингибитор DPP IV, который один улучшает сердечно-сосудистую функцию и структуру согласно определенному механизму.
Кроме того, резистентность к инсулину может частично способствовать развитию диабета, гипертензии и атеросклероза (Fukuda и др., 2001). Известно, что ангиотензин II ухудшает сигнал инсулина (Fukuda и др., 2001) и что нарушение системы ренин-ангиотензин с помощью ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) может частично восстановить чувствительность к инсулину (Sato и др., 1996; Nawano и др., 1999). Инсулин может вызвать расширение кровеносных сосудов и понижение кровяного давления (Baron и Steinberg, 1996). Было показано, что у крысы с вызванным сахаром ожирением, модель животного с резистентностью к инсулину, наблюдается существенно более высокое кровяное давление (Alonso-Galicia и др., 1996). Ингибирование ангиотензинконвертирующего фермента понижает кровяное давление и улучшает чувствительность к инсулину в этой модели (Nawano и др., 1999). Комбинированное введение сердечно-сосудистого вещества, указанного в настоящем изобретении, с ингибитором DPP IV вызовет дополнительные гипотензивные эффекты, улучшит сосудистую динамику у больных с гипертензией в большей степени, чем после введения любого средства, примененного только одного. Интересно, что совместное введение сердечно-сосудистого вещества и ингибитора DPP IV частично восстановит чувствительность к инсулину путем предотвращения вызванного системой ренин-ангиотензин ухудшения сигнальных путей метаболизма инсулина и в то же время повысит уровни инсулина и улучшит утилизацию глюкозы. Следовательно, комбинированное введение одновременно улучшит как метаболические, так и сердечно-сосудистые нарушения, два состояния, которые часто сосуществуют у больных.
Другими полезными результатами является то, что более низкие дозы отдельных лекарственных средств, объединяемых согласно настоящему изобретению, могут быть применены для уменьшения дозировки, например, дозы не обязательно часто должны быть только меньше, но также применяются менее часто, или могут быть применены для уменьшения случаев побочных эффектов. Все это находится в соответствии с желаниями и требованиями подвергающихся лечению больных.
Например, оказалось, что комбинация согласно настоящему изобретению оказывает пользу особенно при лечении умеренной гипертензии или ISH, что полезно всем больным диабетом, независимо от их гипертензивного статуса, например, для понижения риска отрицательных сердечно-сосудистых явлений с помощью двух различных способов действия.
Доказано, что ингибитор DPP IV согласно настоящему изобретению полезен при лечении сахарного диабета типа 2 и также может быть применен для понижения кровяного давления для, например, улучшения микропротеинурии. В субтерапевтических дозах по отношению к лечению гипертензии комбинация согласно изобретению может быть только применена для лечения диабета, особенно сахарного диабета типа 2. Учитывая уменьшенные дозы ингибитора DPP IV, применяемого согласно настоящему изобретению, видно, что обеспечивается существенная безопасность комбинации, что делает ее подходящей для терапии первой линии.
Другим преимуществом применения композиции по настоящему изобретению является то, что могут быть применены более низкие дозы отдельных лекарственных средств, объединяемых согласно настоящему изобретению, для уменьшения дозировки, например, дозы не только необязательно часто должны быть меньше, но их также применяют менее часто, или меньшие дозировки могут применяться для уменьшения случаев побочных эффектов.
Предпочтительно совместно терапевтически эффективные количества активных средств согласно комбинации по настоящему изобретению могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке, раздельно или в виде определенной комбинации.
Фармацевтическая активность, достигаемая в результате введения комбинации активных средств, применяемой согласно настоящему изобретению, может быть продемонстрирована, например, при использовании соответствующих фармакологических моделей, известных в данной области. Специалист в соответствующей области вполне способен выбрать подходящую модель исследования животного для подтверждения указанных выше и далее терапевтических показаний и полезных эффектов.
Для оценки гипотензивной активности комбинации по изобретению, например, может быть применена методика, описанная Lovenberg W.: "Модели животных для изучения гипертензии". Prog. Clin. Biol. Res., 1987, 229, 225-240. Для оценки того, что комбинация согласно настоящему изобретению может быть применена для лечения, например, застойной сердечной недостаточности, могут быть использованы способы, описанные Smith H.J., Nuttall A.: "Экспериментальные модели сердечной недостаточности". Cardiovasc. Res., 1985, 19, 181-186. Молекулярные подходы, как, например, трансгенные способы, также описаны, например, Luft и др.: Индуцированное гипертензией повреждение рецептора. "Новый трансгенный подход к старой проблеме". Hypertension, 1999, 33, 212-218.
Свойства комбинации по настоящему изобретению повышать секрецию инсулина могут быть определены с помощью следующей методики, описанной, например, в публикации Т.Ikenoue и др. Biol. Pharm. Bull., 1997, 29(4), 354-359.
Соответствующий предмет изобретения из этих ссылок включен в настоящее описание в качестве ссылок.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, как описано здесь ранее и ниже, может быть использована для одновременного применения или последовательного применения в любом порядке, для раздельного применения или в виде определенной комбинации.
Соответственно, изобретение, кроме того, относится к способу предупреждения, задержки развития, лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей
(а) сахарный диабет типа 2 и родственные заболевания, нарушения или состояния (включая, но не ограничиваясь этим, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию);
(б) резистентность к инсулину и синдром X, ожирение,
(в) гипертензию, включая гипертензию в пожилом возрасте, семейную дислипидемическую гипертензию и изолированную систолическую гипертензию (ISH); повышенное образование коллагена, фиброз и гипертензию после коррекции (антипролиферативный эффект комбинации); эректильную дисфункцию, сниженную эластичность сосудов, удар; все такие заболевания или состояния, связанные с гипертензией или без гипертензии,
(г) застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, выживание после инфаркта миокарда (ИМ), заболевания коронарной артерии, атеросклероз, стенокардию, тромбоз,
(д) почечную недостаточность, особенно хроническую почечную недостаточность, гломерулосклероз, нефропатию,
(е) гипотиреоз,
(ж) дисфункцию эндотелия с гипертензией или без гипертензии,
(з) гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию,
(и) дегенерацию желтого пятна, катаракту, глаукому,
(к) заболевания кожи и соединительных тканей и
(л) рестеноз после чрескожной транспросветной ангиопластики и рестеноз после аортокоронарного шунтирования; заболевание периферических сосудов;
к упомянутому способу, включающему введение теплокровному животному, включая человека, при необходимости совместно эффективного количества комбинации ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли с, как минимум, одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей
(i) антагонист AT1-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,
(iii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль,
(iv) блокатор β-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(v) блокатор α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(vi) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль,
(vii) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль,
(viii) антагонист альдостеронового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ix) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(х) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(xi) антагонист эндотелинового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и
(xii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации из ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли и, как минимум, одного терапевтического средства, выбранного из группы, включающей
(i) антагонист AT1-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,
(iii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль,
(iv) блокатор β-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(v) блокатор α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(vi) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль,
(vii) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль,
(viii) антагонист альдостеронового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ix) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(х) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически: приемлемую соль,
(xi) антагонист эндотелинового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и
(xii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль,
для изготовления лекарственного средства для предупреждения, задержки развития или лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей
(а) сахарный диабет типа 2 и родственные заболевания, нарушения или состояния (включая, но не ограничиваясь этим, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию);
(б) резистентность к инсулину и синдром X, ожирение,
(в) гипертензию, включая гипертензию в пожилом возрасте, семейную дислипидемическую гипертензию и изолированную систолическую гипертензию (ISH); повышенное образование коллагена, фиброз и гипертензию после коррекции (антипролиферативный эффект комбинации); эректильную дисфункцию, сниженную эластичность сосудов, удар; все такие заболевания или состояния, связанные с гипертензией или без гипертензии,
(г) застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, выживание после инфаркта миокарда (ИМ), заболевания коронарной артерии, атеросклероз, стенокардию, тромбоз,
(д) почечную недостаточность, особенно хроническую почечную недостаточность, гломерулосклероз, нефропатию;
(е) гипотиреоз,
(ж) дисфункцию эндотелия с гипертензией или без гипертензии,
(з) гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию,
(и) дегенерацию желтого пятна, катаракту, глаукому,
(к) заболевания кожи и соединительных тканей и
(л) рестеноз после чрескожной транспросветной ангиопластики и рестеноз после аортокоронарного шунтирования; заболевание периферических сосудов.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения, задержки развития, лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей
(а) сахарный диабет типа 2 и родственные заболевания, нарушения или состояния (включая, но не ограничиваясь этим, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию);
(б) резистентность к инсулину и синдром X, ожирение,
(в) гипертензию, включая гипертензию в пожилом возрасте, семейную дислипидемическую гипертензию и изолированную систолическую гипертензию (ISH); повышенное образование коллагена, фиброз и гипертензию после коррекции (антипролиферативный эффект комбинации); эректильную дисфункцию, сниженную эластичность сосудов, удар; все такие заболевания или состояния, связанные с гипертензией или без гипертензии,
(г) застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, выживание после инфаркта миокарда (ИМ), заболевания коронарной артерии, атеросклероз, стенокардию, тромбоз,
(д) почечную недостаточность, особенно хроническую почечную недостаточность, гломерулосклероз, нефропатию;
(е) гипотиреоз,
(ж) дисфункцию эндотелия с гипертензией или без гипертензии,
(з) гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию,
(и) дегенерацию желтого пятна, катаракту, глаукому,
(к) заболевания кожи и соединительных тканей и
(л) рестеноз после чрескожной транспросветной ангиопластики и рестеноз после аортокоронарного шунтирования; заболевание периферических сосудов,
состоящей из комбинации ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли и, как минимум, одного терапевтического средства, выбранного из группы, включающей
(i) антагонист AT1-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,
(iii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль,
(iv) блокатор β-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(v) блокатор α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(vi) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль,
(vii) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль,
(viii) антагонист альдостеронового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,
(ix) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(х) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,
(хi) антагонист эндотелинового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и
(xii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль,
и фармацевтически приемлемого носителя.
Предпочтительно совместно терапевтически эффективные количества активных средств согласно комбинации по настоящему изобретению могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке, по отдельности или в виде определенной комбинации.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как описано выше и далее, может быть использована для одновременного применения или последовательного применения в любом порядке, для раздельного применения или в виде определенной комбинации.
Другой аспект настоящего изобретения представляет набор для предупреждения, задержки развития, лечения заболевания или состояния согласно настоящему изобретению, включающий
(а) количество ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли в первой лекарственной форме с унифицированной дозой;
(б) количество, как минимум, одного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из компонентов от (i) до (xii), или в каждом случае, где это годится, его фармацевтически приемлемой соли во второй и т.д. лекарственной форме с унифицированной дозой и
(в) контейнер, содержащий упомянутые первую, вторую и т.д. лекарственные формы с унифицированными дозами.
В одном из вариантов настоящее изобретение также относится к "набору частей", например, в том смысле, что компоненты, которые объединяют согласно настоящему изобретению, могут быть дозированы независимо или путем применения различных установленных комбинаций с различающимися количествами компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Части из набора частей могут затем, например, вводиться одновременно или хронологически дифференцированно, то есть в различные моменты времени и с одинаковыми или различными интервалами времени для любой части из набора частей. Предпочтительно интервалы времени выбираются таким образом, чтобы воздействие, оказываемое на подвергающееся лечению заболевание или состояние при комбинированном применении частей, являлось большим, чем эффект, который был бы получен при применении только одного любого из компонентов.
Настоящее изобретение также относится к набору частей, включающему
(а) количество ингибитора DPP IV или его фармацевтически приемлемой соли в первой лекарственной форме с унифицированной дозой;
(б) количество, как минимум, одного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из компонентов от (i) до (xii), или в каждом случае, где это годится, его фармацевтически приемлемой соли, в виде двух или трех, или более отдельных частей из компонентов от (i) до (xii).
Изобретение, кроме того, относится к товарной упаковке, включающей комбинацию по настоящему изобретению вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного применения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (товарный) продукт представляет товарную упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по настоящему изобретению в виде двух или трех, или более отдельных частей из компонентов от (i) до (xii) вместе с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения или любую их комбинацию, для задержки развития или лечения заболеваний от (а) до (л), указанных выше.
Все упомянутые здесь преимущества относятся к комбинации, к композиции, к применению, к способу лечения, к "набору частей" и к товарной упаковке по изобретению.
Такие фармацевтические препараты служат для введения теплокровным через тонкий кишечник, например, перорально и также ректально или парентерально вместе с препаратами, включающими фармакологически активное соединение либо одно, либо вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Например, фармацевтические препараты состоят из примерно от 0,1 до 90%, предпочтительно примерно от 1 до примерно 80%, активного соединения. Фармацевтические препараты для введения через тонкий кишечник или для парентерального введения и также для введения в глаза являются, например, лекарственными формами с унифицированной дозой, как, например, таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Эти формы приготавливают известным, по сути, способом, например, применяя обычное смешивание, гранулирование, нанесение покрытия, способы солюбилизации и лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем смешивания активного вещества с твердыми наполнителями, если желательно, гранулирования полученной смеси и, если требуется или необходимо, переработки смеси или гранулята в таблетки и в сердцевины таблеток с покрытием после добавления подходящих вспомогательных веществ.
Дозировка активного вещества может зависеть от различных факторов, как, например, способ введения, виды теплокровных, возраст и/или состояние индивидуума.
Предпочтительными дозами для активных ингредиентов фармацевтической комбинации по настоящему изобретению являются терапевтически эффективные дозы, особенно тех соединений, которые коммерчески доступны.
Обычно в случае перорального введения примерная дневная доза устанавливается примерно от 1 мг до примерно 360 мг, например, для больного массой примерно в 75 кг.
Фармацевтический препарат поставляется в виде подходящей лекарственной формы с унифицированной дозой, например, в виде капсулы или таблетки и включает количество, являющееся эффективным при совместном применении, например, с другим(и) компонентом(ами).
Дозы ингибитора DPP IV формулы (I), вводимые теплокровным животным, например, людям с массой тела, например, около 70 кг, в особенности дозы, эффективные при ингибировании фермента ренина, например, для понижения кровяного давления и/или для улучшения симптомов глаукомы, составляют примерно от 3 мг до примерно 3 г, предпочтительно примерно от 10 мг до примерно 1 г, например примерно от 20 мг до 200 мг для человека в день, разделенные предпочтительно на 1-4 разовые дозы, которые могут быть, например, такой же величины. Обычно дети получают около половины дозы для взрослого. Доза, необходимая для каждого индивидуума, может регулироваться, например, путем измерения концентрации активного ингредиента в сыворотке и доводиться до оптимального уровня. Разовые дозы включают, например, 10, 40 или 100 мг на взрослого больного.
Валсартан в качестве представителя класса антагонистов AT1-рецептора поставляется в виде подходящей лекарственной формы с унифицированной дозой, например, капсула или таблетка, и включает терапевтически эффективное количество, например от 20 до примерно 320 мг, валсартана, который может быть введен больному. Применение активного ингредиента может проводиться до трех раз в день, начиная, например, с дневной дозы в 20 или 40 мг валсартана, повышая до 80 мг в день и далее до 160 мг в день вплоть до 320 мг в день. Предпочтительно валсартан применяют дважды в день в дозе 80 или 160 мг соответственно каждый раз. Соответствующие дозы могут быть приняты, например, утром, днем или вечером.
Предпочтительными лекарственными формами с унифицированной дозой ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) являются, например, таблетки или капсулы, включающие, например, примерно от 5 мг до примерно 40 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, беназеприла; примерно от 6,5 мг до 100 мг, предпочтительно 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг, каптоприла; примерно от 2,5 мг до примерно 40 мг, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, эналаприла; примерно от 10 мг до примерно 40 мг, предпочтительно 10 мг или 20 мг, фозиноприла; примерно от 2 мг до примерно 8 мг, предпочтительно 2 мг или 4 мг, периндоприла; примерно от 5 мг до примерно 40 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг или 20 мг, хинаприла или примерно от 1,25 мг до примерно 20 мг, предпочтительно 1,25 мг, 2,5 мг или 5 мг, рамиприла.
Предпочтительными лекарственными формами с унифицированной дозой ингибиторов ренина являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, примерно от 5 мг до примерно 500 мг, предпочтительно, когда используют алискирен, например, от 50 до 250 мг (эквивалентно свободной кислоте) алискирена, например, вводимые раз в день.
Предпочтительными лекарственными формами с унифицированной дозой β-блокаторов являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, от примерно 25 мг до 100 мг, в частности 25 мг, 50 мг или 100 мг, атенолола; примерно от 2,5 до 10 мг, в частности 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, бисопролола, главным образом его фумарата; примерно от 50 до 200 мг, в частности 50 мг, 100 мг или 200 мг, метопролола, главным образом его геми(R,R)фумарата или фумарата; примерно от 100 мг до 2,5 г, в частности 100 мг или 2,5 г, эсмолола, главным образом его гидрохлорида; 200 мг целипролола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 50 мг до 100 мг, в частности 50 мг или 100 мг, талинолола; примерно от 200 мг до 800 мг, в частности 200 мг или 400 мг, ацебутолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 10 мг до 30 мг, в частности 10 мг или 20 мг, тимолола, главным образом его малеата; примерно от 5 мг до 20 мг, в частности 5 мг, 10 мг или 20 мг, бетаксолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 20 мг до 80 мг, в частности 20 мг, 40 мг или 80 мг, надолола, примерно от 40 мг до 160 мг, в частности 40 мг, 80 мг или 160 мг, окспренолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 5 мг до 40 мг, в частности 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, пиндолола; примерно от 25 мг до 160 мг, в частности 25 мг, 40 мг, 80 мг, 100 мг или 160 мг, пропранолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 50 мг до 100 мг, в частности 50 мг или 100 мг, бупранолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 2,5 до 40 мг, в частности 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, пенбутолола, главным образом его сульфата; примерно от 2,5 мг до 10 мг, в частности 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, картеолола, главным образом его гидрохлорида; примерно от 3,125 мг до 25 мг, в частности 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг карведилола, примерно от 100 мг до 800 мг, в частности 100 мг, 200 мг, 400 мг или 800 мг, лабеталола, главным образом его гидрохлорида.
Преимущественно в случае свободных комбинаций предпочтительными являются те дозы для производимых продуктов, которые были одобрены и которые были предназначены для выпущенных в продажу продуктов.
Особенно предпочтительны комбинации с низкими дозами.

Claims (2)

1. Применение ингибитора DPP IV (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидина или его соли в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), выбранным из группы, включающей беназеприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл, или в каждом случае с его фармацевтически приемлемой солью для приготовления лекарственного средства для предупреждения, задержки развития или лечения гипертензии.
2. Применение по п.1, где гипертензию выбирают из группы, включающей гипертензию в пожилом возрасте, семейную дислипидемическую гипертензию и изолированную систолическую гипертензию.
RU2004139025/15A 2002-05-29 2003-05-28 Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества RU2336876C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0212412.1A GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-05-29 Combination of organic compounds
GB0212412.1 2002-05-29

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008119956/15A Division RU2008119956A (ru) 2002-05-29 2008-05-21 Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004139025A RU2004139025A (ru) 2005-09-10
RU2336876C2 true RU2336876C2 (ru) 2008-10-27

Family

ID=9937665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004139025/15A RU2336876C2 (ru) 2002-05-29 2003-05-28 Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества
RU2008119956/15A RU2008119956A (ru) 2002-05-29 2008-05-21 Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008119956/15A RU2008119956A (ru) 2002-05-29 2008-05-21 Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20060074058A1 (ru)
EP (1) EP1511484A1 (ru)
JP (2) JP2005532330A (ru)
CN (2) CN1655786A (ru)
AU (1) AU2003242593A1 (ru)
BR (1) BR0311397A (ru)
CA (1) CA2487167A1 (ru)
CO (1) CO5621286A2 (ru)
GB (1) GB0212412D0 (ru)
IL (1) IL165101A0 (ru)
MX (1) MXPA04011785A (ru)
NO (1) NO20045557L (ru)
NZ (2) NZ536758A (ru)
PL (1) PL372571A1 (ru)
RU (2) RU2336876C2 (ru)
WO (1) WO2003099279A1 (ru)
ZA (1) ZA200408990B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA034975B1 (ru) * 2018-03-13 2020-04-13 Владимир Александрович Горшков-Кантакузен Способ лечения лабильной и пароксизмальной гипертензии

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ536832A (en) * 2002-06-03 2006-11-30 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20040214804A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-obesity agent
AU2004265341A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102140090A (zh) 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1729749A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-13 Novartis AG Use of renin inhibitors in therapy
WO2005099695A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1799199E (pt) * 2004-10-08 2012-07-03 Novartis Ag Uso de inibidores da renina para a prevenção ou tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2650010A1 (en) 2004-12-24 2013-10-16 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
GB0503062D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1894582A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-05 Tokyo Medical and Dental University Method for control of drug elution rate and composition for coating of drug-eluting stent
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
US20070196510A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
AU2007229322B2 (en) 2006-03-20 2012-04-05 Novartis Ag Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2117543A4 (en) * 2007-02-01 2011-09-28 Nephrogen Llc POTENTIALIZATION OF THE IMPLANTATION OF STEM CELLS AND TREATMENT OF ORGAN DYSFUNCTION OR BODY INSUFFICIENCY
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2190433A2 (en) * 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2189442B1 (en) 2008-11-20 2014-10-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
BR112012017458B1 (pt) * 2010-01-14 2020-10-20 Recordati Ag Uso de di-hidrogeno fosfato de 4-[(5r)-6,7-di-hidro-5h-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il]-3- flurorbenzonitrila
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
CA2797310C (en) 2010-05-05 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy
AU2011268940B2 (en) 2010-06-24 2015-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
ES2777890T3 (es) * 2010-11-15 2020-08-06 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabética vasoprotectora y cardioprotectora
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102247345A (zh) * 2011-05-30 2011-11-23 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种新型降血脂组合物
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP2747757A1 (en) * 2011-08-26 2014-07-02 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
BR112015032410B8 (pt) 2013-06-26 2021-10-26 Dong A St Co Ltd Uso de uma composição farmacêutica compreendendo inibidores de dpp-iv no preparo de um medicamento para prevenção ou tratamento de doenças renais
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
CN107029208A (zh) * 2017-06-13 2017-08-11 江苏黄河药业股份有限公司 一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4794393A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6204281B1 (en) * 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
IL141471A0 (en) * 1998-08-21 2002-03-10 Point Therapeutics Inc Regulation of substrate activity
DK1741447T3 (da) * 2000-01-21 2013-12-09 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20020037829A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA034975B1 (ru) * 2018-03-13 2020-04-13 Владимир Александрович Горшков-Кантакузен Способ лечения лабильной и пароксизмальной гипертензии

Also Published As

Publication number Publication date
BR0311397A (pt) 2005-03-15
RU2008119956A (ru) 2009-11-27
US20070293474A1 (en) 2007-12-20
CA2487167A1 (en) 2003-12-04
MXPA04011785A (es) 2005-03-31
IL165101A0 (en) 2005-12-18
JP2005532330A (ja) 2005-10-27
ZA200408990B (en) 2006-07-26
NO20045557L (no) 2005-02-28
AU2003242593A1 (en) 2003-12-12
CO5621286A2 (es) 2006-03-31
CN1655786A (zh) 2005-08-17
CN101518650A (zh) 2009-09-02
GB0212412D0 (en) 2002-07-10
US20060074058A1 (en) 2006-04-06
PL372571A1 (en) 2005-07-25
WO2003099279A1 (en) 2003-12-04
NZ536758A (en) 2007-02-23
EP1511484A1 (en) 2005-03-09
NZ548971A (en) 2008-04-30
RU2004139025A (ru) 2005-09-10
JP2010090173A (ja) 2010-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2336876C2 (ru) Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества
AU2002223680B2 (en) Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases
JP2008515905A (ja) 有機化合物の組合せ剤
JP2005532330A5 (ru)
US20090131404A1 (en) Combinations
KR20060109911A (ko) 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
JP2015205909A (ja) 組合せ
US20040087484A1 (en) Combination of organic compounds
KR20060109912A (ko) Ｄｐｐ ⅳ 억제제와 항비만제 또는 식욕 조절제의 조합물
KR20060130619A (ko) 유기 화합물의 조합물
AU2007203210B2 (en) Combination of a DPP IV inhibitor and a cardiovascular compound
KR20050016452A (ko) Ｄｐｐ ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120529