PT1799199E - Uso de inibidores da renina para a prevenção ou tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica - Google Patents
Uso de inibidores da renina para a prevenção ou tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica Download PDFInfo
- Publication number
- PT1799199E PT1799199E PT05810560T PT05810560T PT1799199E PT 1799199 E PT1799199 E PT 1799199E PT 05810560 T PT05810560 T PT 05810560T PT 05810560 T PT05810560 T PT 05810560T PT 1799199 E PT1799199 E PT 1799199E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- angiotensin
- inhibitor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
ΡΕ1799199 1
DESCRIÇÃO
"USO DE INIBIDORES DA RENINA PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO DIASTÓLICA OU INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA" A enzima natural renina passa dos rins para o sangue onde efectua a clivagem do angiotensinogénio libertando o decapeptideo angiotensina I, que é então clivado nos pulmões, rins e outros órgãos para formar o octapeptideo angiotensinogénio II. 0 octapeptídeo aumenta a pressão arterial directa e indirectamente, por vasocons-trição arterial e por libertar a hormona retentora de iões de sódio, aldosterona, das glândulas supra-renais acompanhada por um aumento do volume de fluido extracelular. Esse aumento pode ser atribuído à acção da angiotensina II.Os inibidores da actividade enzimática da renina, provocam uma redução na formação de angiotensina I. Como resultado, produz-se uma menor quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida desse peptídeo hormonal activo é a causa directa, por exemplo, do efeito hipotensor de inibidores da renina.
Outras avaliações revelaram que os inibidores da renina também podem ser empregados para uma maior variedade de indicações terapêuticas. 2 ΡΕ1799199
Neste documento disfunção diastólica refere-se a propriedades mecânicas anormais do músculo cardiaco (mio-cárdio) e inclui distensibilidade diastólica VE(Ventrículo Esquerdo) anormal, enchimento deficiente e relaxamento lento ou retardado, independentemente do facto da fracção de ejecção ser normal ou não, e do doente ser assintomático ou sintomático. A disfunção diastólica assintomática é usada como referência para um doente assintomático com uma fracção de ejecção normal e um padrão anormal Eco Doppler de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) que é muitas vezes visto, por exemplo, em doentes com cardiopatia hiper-tensiva.
Assim, um doente assintomático com hipertrofia ventricular hipertensiva e apresentando um ecocardiograma com uma fracção de ejecção normal e enchimento ventricular esquerdo anormal pode dizer-se que tem disfunção diastólica. Se um doente com estas caracteristicas apresentar sintomas de intolerância ao esforço e dispneia, especialmente, se existir prova de congestão venosa e edema pulmonar, será mais adequado utilizar o termo insuficiência cardiaca diastólica. Esta terminologia é semelhante à utilizada em doentes assintomáticos e sintomáticos com disfunção sistólica VE e facilita a utilização de um quadro pato-fisiológico, de diagnóstico e terapêutico que inclui todos os doentes com disfunção de VE quer tenham ou não sintomas (William H. Gaasch e Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 2004, 55:373-94; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch,N Engl. J. Med. 2004, 351:1097-105). 3 ΡΕ1799199
Por outras palavras, para que o coração bombeie de uma forma eficaz o VE deve ser capaz de aceitar sangue (proveniente da auricula esquerda) na sua cavidade auricular para, de seguida, poder bombear o sangue para a aorta. É necessário que VE se possa relaxar e distender em resposta ao influxo de sangue, para receber o sangue proveniente da auricula esquerda. Às vezes o VE pode não se conseguir distender o suficiente para acomodar o volume de sangue proveniente da auricula esquerda, resultando numa disfunção de enchimento (com sangue) do VE. Isto pode acontecer devido à disfunção mecânica do miocárdio. Provoca uma fracção de ejecção anormal (baixa), ou seja, a fracção de sangue no VE que na realidade é bombeada para fora. A hipertensão não controlada e a retenção de líquidos são dois dos factores que levam à disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica. Os inibidores da renina são conhecidos por baixar a pressão arterial pelo menos tão eficazmente como os inibidores da da enzima conversora da angiotensina (ECA) e bloqueadores de receptor da angiotensina II (Brás, também conhecidos como antagonistas do receptor ATI) sugerindo assim, um atraso no início do desenvolvimento da disfunção diastólica devido ao seu efeito anti-hipertensivo. Além disso, como os inibidores da renina modulam efectivamente a geração de angiotensina II, também se espera que os níveis de aldosterona,baixem e, consequentemente, os inibidores de renina também podem limitar a retenção de líquidos. Com 4 ΡΕ1799199 base nas propriedades anti-fibróticas de bloqueadores do sistema de renina angiotensina (SRA) , especialmente os inibidores da renina, esses agentes podem inibir o desenvolvimento da hipertrofia do VE e o seu aumento de volume na fibrose cardíaca por supressão os níveis da angiotensina II profibrogénica. S.W. Murphy, Opções de tratamento actual em medecina,cardiovascular 2004, Vol. 6, N.° 1, 61-68; Q. Zhang et al., American Journal of Therapeutics, 1997, Vol. 4, N° 5-6, 199-202; e j. Maibann et al., Parecer de peritos em patente terapêuticas, publicações de Ashley, GB, Vol 13, N.° 5, 589-603 divulgam informações sobre inibidores da renina e disfunção diastólica. W02006/086456, publicado em 17.08.2006, divulga o uso de uma combinação de um inibidor da renina e um inibidor de NEP para o tratamento de, nomeadamente, disfunção de renina e insuficiência cardíaca diastólica.
Além disso, demonstrou-se agora que uma combinação de um inibidor da renina com um inibidor da ECA (i) ou (ii) um bloqueador de receptor da angiotensina II confere efeitos terapêuticos acumulados ou sinergéticos em cada componente isolado da monoterapia.
Por conseguinte, a presente invenção providencia a matéria conforme definido no pedido de 1 a 8 das reivindicações. 5 ΡΕ1799199
Outros objectos, características, vantagens e aspectos da presente invenção são evidentes para especialistas na técnica a partir da seguinte descrição e reivindicações anexadas.
Abaixo descrevem-se as definições de diversos termos aqui utilizados para descrever certos aspectos da presente invenção. No entanto, as definições e abreviaturas utilizadas neste documento são aquelas geralmente conhecidas na técnica e aplicam-se os termos tal como eles são usados em toda a especificação, a menos que existam instâncias especificas. 0 termo "tratamento" é entendido como a gestão e os cuidados de um doente para efeitos de luta contra a doença, condição ou transtorno. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um medicamento ou um agente terapêutico que vai provocar a resposta biológica ou médica desejada, de um tecido, sistema ou de um animal (incluindo o homem) que está a ser investigado por um investigador ou médico. 0 termo "sinergético", neste documento, significa que o efeito alcançado com os usos, combinações e composições farmacêuticas da presente invenção é maior que a soma dos efeitos que resultam de usos individuais e 6 ΡΕ1799199 composições que incluam os ingredientes activos da presente invenção, em separado.
Os termos "animal ou doente de sangue quente" são usados alternadamente neste documento e incluem os seres humanos, cães, gatos, cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos, ratos e animais de laboratório. Os mamíferos preferidos são os seres humanos. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal não tóxico comummente usado na indústria farmacêutica, que pode ser preparado de acordo com métodos de conhecimento geral da técnica. 0 termo "combinação" de um inibidor da renina, em particular, aliscireno e um inibidor da ECA ou um bloqueador de receptor da angiotensina II, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, significa que os componentes podem ser administrados juntos, como uma composto farmacêutico ou como parte da mesma numa dose unitária. Uma combinação também inclui a administração de um inibidor da renina, em particular, aliscireno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor da ECA ou um bloqueador de receptor da angiotensina II, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, cada um separadamente, mas como parte do mesmo regime terapêutico. Os componentes, se administrados separadamente, não precisam necessariamente de ser administrados ao mesmo tempo, embora possam ser assim administrados caso seja o 7 ΡΕ1799199 desejado. Assim, uma combinação também se refere, por exemplo, à administração de um inibidor de renina, em particular, aliscireno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um inibidor da ECA ou um bloqueador de receptor da angiotensina II, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, como doses separadas ou formas de dosagem, mas ao mesmo tempo. Uma combinação também inclui administração separada em diferentes momentos e sem ordem predefinida.
Os inibidores da renina aos quais se aplica a presente invenção são aqueles definidos na reivindicação da renina ter actividade inibidora "in vivo" e, portanto, utilização farmacêutica, por exemplo, como agentes terapêuticos para o tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica.
Os inibidores da renina a serem usados na presente invenção incluem RO 66-1132 e RO 66-1168 das fórmulas (I) e (II)
respectivamente, ou em cada caso, um seu sal farmaceu-ticamente aceitável e um inibidor da renina que é um 8 ΡΕ1799199 derivado õ-amino-y-hidroxi-m-aril-alcanóicos ácido da fórmula de amido de
em que Ri é halogénio, Ci_6haloalquilo, Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo ou Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo; R2 é halogénio, Ci_4alquilo ou C4_4-alcoxi; R3 e R4 são independentemente C3-6alquilo ramificado; e R5 é cicloalquilo, Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alcanoiloxi-Ci-6alquilo, Ci-6amino-alquilo, Ci-6alquilamino-Ci-6alquilo, Ci-6dialquiloamino-Ci-6al-quilo, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquilo, HO (0) C-Ci-6alquilo, Ci-6-alquil-0-(0) C-Ci_6alquilo, H2N-C (0) -Ci_6alquilo, Ci_6alquil-HN-C (0) -Ci-6alquilo ou (Ci-6alquil) 2N-C (0) - (Ci-6alquilo) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como alquilo, R2 pode ser linear ou ramificado e compreende de 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de C. São exemplos metil, etilo, n- e i-propilo, n-, i e t-butilo, pentilo e hexilo.
Como haloalquilo, R2 pode ser linear ou ramificado e, de preferência, compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 átomos de C. Exemplos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorodime-tilo, triclorometilo, 2-cloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo. 9 ΡΕ1799199
Como alcoxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e, de preferência, compreendem 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi, etoxi, n -e i-propiloxi, n-, i- e t-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi.
Como alcoxialquilo, Ri pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcoxi compreende, de preferência, 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C e o grupo alquilo preferencialmente compreende de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxipentilo, β-metoxihexilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, e 2-pro-piloxietilo. 0 grupo alcoxi compreende preferencialmente 1 a 4 átomos de C e principalmente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilo óxido preferencialmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetiletoxi, 2-metoximetiletoxi, 3-metoxipropiloxi, 4-metoxibutiloxi, 5-metoxipentiloxi, 6-me-toxi-hexiloxi, etoximetil-oxi, 2-etoxietiloxi, 3-etoxipro-piloxi, 4-etoxibutiloxi, 5-etoxipentiloxi, 6-etoxi-hexil-oxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, 2-propiloxi-etiloxi e 2-butiloxietiloxi.
De preferência, Ri é metoxi- ou etoxi-Ci-6al-quiloxi, e R2 é, preferencialmente, metoxi ou etoxi. Os compostos particularmente preferidos são os da fórmula (III), onde Ri é 3-metoxipropiloxi e R2 é metoxi. 10 ΡΕ1799199
Como alquilo ramificado, R3 e R4 compreendem de 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propilo, i- e t-butilo e isómeros ramificados de pentilo e hexilo. Preferencialmente, R3 e R4 em compostos da fórmula (III) são em cada caso i-propilo.
Como cicloalquilo, R5 pode compreender, de preferência, 3 a 8 átomos de carbono do anel, especialmente 3 a 5. Alguns exemplos são ciclopropilo, cliclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclooctilo. O cicloalquilo pode, opcionalmente, ser substituído por um ou mais substituintes, como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano e heterociclilo.
Como alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado em forma de alquilo e compreende de 1 a 6 átomos de C. Exemplos de alquilo são os supra referidos. Os preferidos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo.
Como C1-6 hidroxialquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e, de preferência, compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-, 3- ou 4-hidroxibutilo, hidroxipentil e hidroxi-hexilo.
Como Ci-6alquiloxi-Ci-6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alcoxi compreende preferencialmente 11 ΡΕ1799199 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 2- 3- ou 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo e 2-, 3- ou 4-etoxibutilo.
Como Ci_6 alcanoiloxi-Ci-6 alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcanoiloxi, de preferência, compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo tem, preferencialmente, 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são formiloximetilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo e butoxietilo.
Como Ci-6aminoalquil, R5 pode ser linear ou ramificado e, preferência, compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetilo, 2- ou 3-aminopropilo e 2-, 3- ou 4-aminobutilo.
Como Ci_6alquilamino-Ci-6alquilo e Ci-6dialquil-amino-Ci_6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alquilamino, de preferência, inclui grupos de Ci_6alquilo e o grupo alquilo tem, de preferência, 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-metilaminobutilo e 4-dimetilaminobu-tilo.
Como HO (0) C-Ci_6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo dispõe preferencialmente de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo e carboxibutilo. 12 ΡΕ1799199
Como Ci-6alquil-0-(0) C-Ci-6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e os grupos alquilo compreendem, de preferência, independentemente um do ouytro, de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxi-carbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpro pilo e 4-etoxicarbonilbutilo.
Como H2N-C (0)-Ci_6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo tem, preferencialmente, 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são carbamidometilo, 2-carbamidoetilo, 2-carbamido-2,2-dimetiletilo, 2- ou 3-car-bamidopropilo, 2-, 3- ou 4-carbamidobutilo, 3-carbamido-2-metilpropilo, 3-carbamido-l,2-dimetilpropilo, 3-carbamido-3-etilpropilo, 3-carbamido-2,2-dimetilpropilo, 2-, 3-, 4-ou 5-carbamidopentilo, 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetil-butilo.
Nestas circunstâncias são preferidos o derivados amida de ácidos õ-amino-y-hidroxi-co-aril-alcanónicos, da fórmula (III) tendo como fórmula
em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; e R3 e R4 são 13 ΡΕ1799199 isopropilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quimicamente definido como 2 (S), 4(S), 5 (S), 7(S)-N-(3- amino-2,2-dimetill-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxil)fenil]-octanamida, também conhecido como aliscireno. 0 termo "aliscireno", se não definido especifi-camente, é para ser entendido como a base livre e um seu sal, especialmente um seu sal farmaceuticamente aceitável, mais preferivelmente um hemi-fumarato.
Consideram-se como bloqueadores do receptor da angiotensina II os agentes activos que se ligam ao receptor da angiotensina II receptor subtipo ATI, mas que não activam o receptor. Como consequência do bloqueio do receptor de AT, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como agentes anti-hipertensivos.
Os bloqueadores adequados do receptor da angiotensina II que podem ser empregados na combinação da presente invenção incluem antagonistas dos receptores AT, com diferentes caracteristicas estruturais, sendo preferidos aqueles com estruturas não peptidicas. Podem-se mencionar, por exemplo, os compostos que são seleccionados a partir do grupo consistindo de Valsartan (EP 443983), Losartan (EP253310), Candesartan (EP 459136), Eprosartan (EP 403159), Irbesartan (EP 454511), Olmesartan (EP 503785), Tasosartan (EP539086), Telmisartan (EP 522314), o composto com a designação E-4177 da fórmula (V)ΡΕ1799199 14
da seguinte fór- o composto com a denominação de SC-52458 mula
(VI) composto da fór- e o composto com a denominação o ZD-8731 mula
(VII) ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os antagonistas preferidos do receptor ATI são aqueles agentes que estão no mercado, sendo o mais preferido o Valsartan, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A interrupção da degradação enzimática da angio- 15 ΡΕ1799199 tensina I em angiotensina II com inibidores da ECA é uma variante bem-sucedida para a regulação da pressão arterial e, portanto, também disponibiliza um tratamento terapêutico da hipertensão.
Um inibidor da ECA adequado para ser empregado na combinação da presente invenção é, por exemplo, um composto seleccionado do grupo constituído por Alacepril, Benaze-pril, Benazeprilat, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril e Trandolapril, ou em cada caso, o seu um sal farmaceuticamente aceitável.
Os inibidores da ECA preferidos são os agentes que tenham sido comercializados, concretamente Benazepril e Enalapril.
De preferência, uma combinação de acordo com a presente invenção, compreende um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, especialmente na forma de sal hemi-fumarato, e um inibidor da ECA, por exemplo, Benazepril ou Enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, Valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável. A combinação preferida, de acordo com a presente invenção, é aquela que inclui aliscireno, especialmente sob 16 ΡΕ1799199 a forma do seu sal hemi-fumarato e Valsartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Neste documento, supra referido, os compostos a serem combinados podem estar na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro base, como um grupo amino, eles podem ser sais com a adição de ácidos. Da mesma forma, os compostos tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo COOH) podem formar sais com bases. Também se podem formar sais internos correspondentes se um composto tem, por exemplo, um grupo carboxi e um grupo amino.
Os ingredientes activos correspondentes ou um sal farmaceuticamente aceitável também podem ser usados na forma de um solvente, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes utilizados, por exemplo, na sua cristalização.
Noutro aspecto, a presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas que incluem uma inibidor da renina conforme definido nas reivindicações, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência aliscireno sob a forma do seu sal hemi-fumarato,em combinação com (i) um inibidor da ECA, preferencialmente benazepril ou enalapril, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou 17 ΡΕ1799199 (ii) um bloqueador de receptor da angiotensina II, preferencialmente Valsartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador de medicamentos farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento da disfunção diastólica ou de insuficiência cardiaca diastólica.
Como divulgado, acima, um inibidor da ECA, renina, em especial, aliscireno, de preferência sob a forma do seu sal de hemi-fumarato, em combinação com um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador de receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser co-administrados como uma composição farmacêutica. Os componentes podem ser administrados juntos em gualguer forma de farmacêutica convencional, geralmente também juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as adequadas para administração entérica, oral ou rectal, transdérmica e parenteral aos mamíferos, incluindo o homem. Para administração oral uma composição farmacêutica que compreenda um inibidor da renina, em especial, aliscireno, de preferência sob a forma do seu sal hemi-fumarato sozinho ou combinado com ou um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador 18 ΡΕ1799199 do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ter como forma farmacêutica soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós, microemulsões, embalagens de dose unitária e afins. Os preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina, que incluem o ingrediente activo juntamente com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, ou o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno-glicol; c) ligantes, por exemplo, silicato de magnésio e aluminio, pasta de amido, gelatina, goma adragante, metilcelcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou Polivinilpirrolidona; se se desejar d) desintegrantes, por exemplo, amidos e féculas, agar, ácido alginico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. As composições injec-táveis devem ser soluções aquosas isotónicas ou suspensões e os supositórios são melhor preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas.
Essas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizadores, molhantes, ou agentes emulsificadores, agentes promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Essas composições são preparadas de acordo com a mistura convencional, granulação ou métodos de revestimento, 19 ΡΕ1799199 respectivamente, e contêm cerca de 0.1-90%, de preferência cerca de 1-80%, do ingrediente activo. A dosagem dos ingredientes activos pode depender de diversos factores, como o modo de administração, espécie homeotérmicas, idade e/ou condição do individuo.
As dosagens preferidas para os ingredientes activos das combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção são doses terapeuticamente eficazes, especialmente aqueles que estão disponíveis no mercado.
Normalmente, em caso de administração por via oral, deve ser estimada uma dose diária aproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg por exemplo, para um paciente com cerca de 75 kg de peso.
Por exemplo, as doses de aliscireno a serem administrados a animais de sangue quente, incluindo o homem, com cerca de 75 quilos de peso especialmente as doses eficazes para a inibição da actividade da renina, por exemplo, na redução da pressão arterial, variam de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, de preferência de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, de 20 a 200 mg/pessoa/dia, divididos preferencialmente em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Geralmente, as crianças recebem cerca de metade da dose adulta. A dose necessária para cada indivíduo pode ser monitorizada, por exemplo, pela medição da concentração de ingrediente activo 20 ΡΕ1799199 no soro Θ ajustada para um nivel óptimo. Doses únicas incluem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou 300 mg por doente adulto.
No caso de inibidores da ECA, formas de dosagem unitária preferidas de inibidores da ECA são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas incluindo, por exemplo de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, preferencialmente 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg, de benazepril; de cerca 6,5 mg a 100 mg, preferencialmente 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, de captopril; de cerca de 2,5 mg de mg a cerca de 4 mg, preferencialmente 2 mg ou 4 mg, de perindopril; de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, preferencialmente 5 mg, 10 mg ou 20 mg, de quinapril; ou a partir de cerca de 1,25 mg a cerca de 5 mg, preferencialmente de 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg de ramipril. Prefere-se a administração três vezes ao dia.
Os bloqueadores do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, são fornecidos sob a forma de uma unidade de forma farmacêutica adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 320 mg de valsartan, que podem ser administrados aos doentes. valsartan, aumentando para 80 mg A aplicação do ingrediente activo pode ocorrer três vezes ao dia, começando, por exemplo, com uma dose diária de 20 mg ou 40 mg de um bloqueador de receptor da angiotensina II, por exemplo, 21 ΡΕ1799199 diariamente e depois para 160 mg diariamente e, finalmente, até 320 mg diariamente. De preferência, um bloqueador de receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan é aplicado uma vez ao dia ou duas vezes por dia com uma dose de cada um, respectivamente 8 0 mg ou 160 mg. As doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, pela manhã, ao meio-dia ou à noite.
As doses acima mencionadas abrangem uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingredientes activos da presente invenção.
Como a presente invenção se refere a tratamentos com uma combinação de compostos que pode ser administrada separadamente, a invenção também diz respeito à combinação de diferentes composições farmacêuticas sob a forma de "kit". O "kit" pode incluir, por exemplo, duas composições farmacêuticas separadas: (1) uma composição que inclui um inibidor da renina, em particular aliscireno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceu-ticamente aceitável ou diluente; e (2) uma composição que inclui um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador de receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceu-ticamente aceitável ou diluente. As quantidades de (1) e (2) são tais que, quando co-administradas separadamente alcança-se um efeito terapêutico benéfico. O "kit" inclui um recipiente que contenha as composições separadas como 22 ΡΕ1799199 uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha dividida, em que cada compartimento contém uma pluralidade das formas farmacêuticas (por exemplo, comprimidos) que incluem, por exemplo, (1) ou (2) . Como alternativa, em vez de separar as formas farmacêuticas que contêm o ingrediente activo, o "kit" pode conter compartimentos separados, cada um dos quais contém uma dose completa que, por sua vez, compreende dosagens distintas.
Um exemplo desse tipo de "kit" é uma embalagem de blisters onde cada blister individual contém dois (ou mais) comprimidos, um (ou mais) comprimidos que incluem uma composição farmacêutica (1) e o segundo (ou mais) comprimidos que incluem uma composição farmacêutica (2) . Normalmente o "kit" inclui instruções para a administração separada dos componentes. A forma de "kit" apresenta vantagens particulares quando os componentes separados são administrados em formas farmacêuticas diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administrados com diferentes intervalos de dosagem, ou quando o médico prescritor desejar a titulação dos componentes individuais da combinação. No caso desta invenção um "kit", compreende portanto: (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que inclui um inibidor da re-nina, em particular, aliscireno, de preferência sob a forma do seu sal hemi-fumarato e um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente, numa primeira dosagem; 23 ΡΕ1799199 (2) uma composição que inclui um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável,numa quantidade tal que, após a administração, de alcançam efeitos terapêuticos benéficos e um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente, numa segunda forma de dosagem farmacêutica: e (3) um recipiente que contenha as duas formas farmacêuticas. A acção de um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, pode ser demonstrada, nomeadamente, experimentalmente através de ensaios in vitro, pela medição da redução na formação da angiotensina I em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada juntamente com substrato de renina sintética ou natural).
Como a renina apresenta especificidade para o seu substrato, os inibidores da renina não podem ser eficazmente testados em ensaios convencionais "in vitro" com animais. Para contornar este problema, desenvolveram-se ratos transgénicos com a renina humana ou os genes humanos angiotensinogénio. A renina humana não decompõe efec-tivamente o angiotensinogénio do rato e, da mesma forma, a renina do rato mal consegue clivar o angiotensinogénio humano. Por conseguinte, os únicos ratos transgénicos (ou 24 ΡΕ1799199 seja, transgénicos para angiotensinogénio humana ou renina) são normotensos. No entanto, quando as variedades são cruzadas, os descendentes duplamente transgénicos (dTGR) desenvolvem, por exemplo, hipertensão e disfunção dias-tólica e não vivem além da 7 a ou 8a semana de idade.
Um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser administrados por várias vias de administração. Cada agente pode ser testado ao longo de uma vasta gama de dosagens para determinar o nivel de medicamento ideal para cada agente terapêutico por si só ou em conjugação especifica destes factores, para obter a resposta máxima. Para esses estudos, é preferível usar grupos de tratamento que consistam de pelo menos 6 animais por grupo. Cada estudo é melhor executado a uma distância de forma que os efeitos da combinação dos grupos de tratamento são determinados ao mesmo tempo, que os componentes individuais são avaliados. Embora os efeitos do medicamento possam ser observados com administração aguda, é preferível observar respostas numa situação crónica. 0 estudo a longo prazo tem duração suficiente para permitir o pleno desenvolvimento da ocorrência das respostas compensatórias e, portanto, o efeito observado descreverá melhor as respostas reais do sistema de ensaio representando efeitos sustentados ou persistentes. 25 ΡΕ1799199
Por conseguinte, um inibidor da renina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II ou caso a caso, um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, pode ser testado para os seus efeitos inibitórios na disfunção diastólica ou na insuficiência cardiaca diastólica nos ratos duplamente transgénicos expressando renina humana e angiotensinogénio humano (dTGR). Por exemplo, os animais podem ser tratados com aliscireno (1 mg/kg/dia-30 mg/kg/dia) antes do desenvolvimento da disfunção diastólica (estudo de prevenção) ou após desenvolver disfunção diastólica (estudo de tratamento) . Medições para a função cardiaca podem ser feitas com imagiologia Doppler Tecidual de corações de ratos "in vivo".
Da mesma forma, um inibidor da renina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II ou caso a caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser testado para os seus efeitos inibitórios na disfunção diastólica ou na insuficiência cardiaca diastólica em ratos transgénicos Ren-2, expressando o gene ren-2 (renina) do rato. Pode-se experimentar induzir a condição de diabetes nestes ratos por meio de uma injecção com estreptozotocina e pode-se induzir disfunção diastólica prendendo uma artéria coronária para induzir um enfarte do miocárdio. No mês seguinte 26 ΡΕ1799199 desenvolveu-se fibrose cardíaca e disfunção diastólica. Por exemplo, os animais podem ser tratados com aliscireno (1 mg/kg/dia-60 mg/kg/dia) antes do desenvolvimento de disfunção diastólica (estudo de prevenção) ou após o desenvolvimento da disfunção diastólica (estudo de tratamento). Medições para a função cardíaca podem ser feitas com imagiologia Doppler Tecidual de corações de ratos "in vivo".
Por exemplo, machos dTGR com 4 semanas de vida podem desenvolver hipertensão e são colocados em gaiolas metabólicas quando têm 5,5 semanas de idade. A pressão arterial sistólica (pulseira na cauda) e excreção de albumina de 24 h (EtISA, CellTrend, Alemanha são medidas conforme descrito anteriormente por Muller et al. Am J Pathol. 2002, 161:1679-93 e Muller et al. Am J Pathol. 2004, 164:521-32.Os dTGR são combinados na semana 6 em termos de excreção de albumina de 24 horas e distribuídos em cinco grupos com 19 ratos cada. Os tratamentos começam quando os ratos estão com idade de 6 semanas. Os ratos recebem tratamento de contentor, aliscireno a 0,3 mg/kg/dia e 3 mg/kg/dia (por mini bomba subcutânea), valsartan 1 mg/kg/dia e valsartan 10 mg/kg/dia (com a comida) : A dose baixa de valsartan é seleccionada como um tratamento de inicio para reduzir a mortalidade e ainda para ter um efeito mínimo na tensão arterial e lesões dos órgãos. Sabemos, de estudos anteriores, que animais tratados com transporte não iriam sobreviver além de 8 semanas de idade e, assim, este grupo de dose baixa de valsartan servirá 27 ΡΕ1799199 como um grupo de controlo às 9 semanas. Ecocardiografia (traçados com modo M no eixo curto e imagens de Doppler Tecidual; n = 5-6 por grupo às semanas 7 e 9) é executada com um transdutor 15 MHz selectivamente faseado sob anestesia Isoflurano (Mazak et al. Circulation. 2004; 109:2792-800). Determina-se uma média de três medições por coração, as quais são analisadas estatisticamente. O modo M é executado num eixo curto tV e medido de acordo com o método de vanguarda. Calcula-se a espessura total da parede como a soma do septo e da parede posterior do ventrículo esquerdo. O Doppler Tecidual mede a velocidade do movimento longitudinal cardíaco no septo basal, permitindo a avaliação Doppler Tecidual do enchimento diastólico e as medições são realizadas com o volume de amostra no septo basal numa vista de quatro câmaras. O alcance da velocidade, ganho e as configurações de filtro são optimizadas para detectar baixas velocidades e o espectro de Doppler de onda pulsada é exibido a 200 mm/s. As medições representam velocidades de pico no início (Ea) e velocidades de expansão diastólica finais (Aa) . A razão Ea/Aa é relatada como um índice da função diastólica.
Os ratos são sacrificados com 9 semanas de idade. Os rins e os corações são removidos e lavados com solução salina gelada, secos com papel absorvente e pesados. As técnicas de preparação e de imuno-histologia do tecido são executadas conforme descrito anteriormente. Am J Pathol. 28 ΡΕ1799199 2002, 161:1679-93. Incubam-se secções com anticorpos primários contra os monócitos e macrófagos dos raros (ED-1, Serotec, Alemanha), MHC II, CD4 e CD86 células (todos BD Pharmingen, Alemanha). A pontuação das células infiltradas é feita com recurso do programa KS 300 3.0 (Zeiss, Alemanha). Analisam-se quinze áreas diferentes de cada rim (n = 5 em todos os grupos). Computadoriza-se a pontuação média de cada animal usa-se para derivar uma pontuação média do grupo. Estas análises são efectuadas sem o conhecimento do tratamento especifico.
Para RT-PCR, o tV mRNA é isolado com TRIZOt (Gibco tife technology) . RT-PCR para a cadeia pesada oí-miosina (MHC-α) e MHC-β, bem como o peptídeo natriurético da câmara (PNC) é efectuado em 25 pL SybrGreen PCR Master Mix (Applied Biosystems, Alemanha) contendo 0,3 ou 0,9 mol/L de iniciador e 1 pL da reação de transcrição reversa num Sistema de detecção de sequência de 5700 (Applied Biosystems). Condições térmicas de ciclos incluem uma etapa de desnaturação inicial a 95°C durante 10 min, seguido de 95°C para 15 s e 65°C durante 1 min para 40 ciclos. A expressão do mRNA é padronizada para o gene de hipoxantina-fosforibosil-transferase como um gene de manutenção (sequências iniciadoras disponíveis a pedido).
No sacrifício, o índice de avaliação de hipertrofia cardíaca diminui com valsartan 10 mg/kg/d, aliscireno 0,3 mg/kg/d e aliscireno 3 mg/kg/d grupos (p <0,05). No entanto, o índice de hipertrofia cardíaca é 29 ΡΕ1799199 significativamente menor nos tratados com aliscireno 3 mg/kg/d em comparação com valsartan 10 mg/kg/d dTGR tratados. Ecocardiografia mostra um valsartan 1 mg/kg/d animal com hipertrofia concêntrica. A espessura da parede encontra-se aproximadamente com 3,4 mm com um ventrículo com diâmetro em fase diastólica final. O tratamento com aliscireno (3 mg/kg/d) ou valsartan 10 mg/kg/d reduz a espessura da parede para cerca de 2,2 mm e cerca de 2,7 mm, respectivamente. As medições com o Doppler Tecidual mostram uma relação Ea/Aa de cerca de 0,68 no grupo valsartan 1 mg/kg/d, enquanto o valsartan 10 mg/kg/d melhora o quociente Ea/Aa para cerca de 1.0. Tanto doses altas e baixas de aliscireno aumentam os valores Ea/Aa para cerca de 1,4 e 1,5, respectivamente, demonstrando melhoria no enchimento diastólico. Os dTGR não tratados na semana 7, antes de morte, já mostram aumentos na espessura da tV (cerca de 3,5 mm) e têm uma relação entre Ea e Aa de cerca de 0,48, indicando disfunção diastólica.
Os ventrículos esquerdos são avaliados com RT-PCR, MHC-α, mRNA e expressão de MHC-β. O Valsartan 10 mg/kg/d, bem como os dois tratamentos com aliscireno t previne a mudança de expressão de MHC-α para a isoforma MHC-β fetal. Aliscireno 3 mg/kg/d é mais eficaz a este respeito (p <0,05). A expressão do mRNA PNC tV é reduzida em ambos tratamentos aliscireno, em comparação com os dTGRs tratados com com valsartan 1 mg/kg/. O Valsartan 10 mg/kg/d reduz a expressão deste gene, mas não de forma significativa. 30 ΡΕ1799199
Os dados mostram que os animais com valsartan 1 mg/kg/d têm hipertrofia ventricular esquerda severa, com acentuada disfunção diastólica (insuficiência cardíaca diastólica). A hipertrofia de VE melhora significativamente com valsartan 10 mg/kg/d e com ambas as doses de aliscireno. No entanto, apesar da regressão da hipertrofia cardíaca, a disfunção diastólica ainda está presente nos dTGR com doses altas de valsartan. Ambas as doses de aliscireno melhoram acentuadamente a disfunção diastólica, com aliscireno 3 mg/kg/d, resultando em menores valores de espessura de parede e melhor enchimento diastólico. Além disso, os efeitos de aliscireno na expressão genética das isoformas a- e β-MHC, assim como o peptídeo natriurético da câmara (PNC), do ventrículo esquerdo são consistentes com os efeitos de cardio - protectores que são observados com um inibidor da renina. Os resultados demonstram um efeito molecular de inibição da renina no miocárdio.
Figura 1: Mostra uma ecocardiografia de modo M septo e parede posterior do VE de dTGR com 9 semanas de idade. O painel A mostra um rato com valsartan (Vai) 1 mg/kg/d com atrofia grave do septo e parede posterior. Vai 10 mg/kg/d reduz substancialmente a hipertrofia do septo e da parede posterior. Aliscireno (Alise) 0,3 mg/kg/d e Alise 3 mg/kg/d também reduzem a hipertrofia ventricular esquerda e a dose 3 mg/kg/d normaliza as dimensões do VE. O Painel B mostra a quantificação da espessura da parede do VE. Os resultados são médiafDMP 31 ΡΕ1799199 (η = 10-14; *ρ<0,05 Vai 1 mg/kg/d vs outros grupos, $
Alise 3 mg/kg/d vs outros grupos) .
Figura 2: Mostra a avaliação do Doppler Tecidular de enchimento diastólico às 9 semanas de idade dos dTGR: Ea onda (enchimento diastólico precoce) e a onda de Aa (contracção auricular) dos mesmos animais como medidos no mesmo período de tempo. Vai 1 mg/kg/d mostra uma Aa mais profunda do que a onda Ea, indicando uma disfunção diastólica grave (Ee/Ae = 0,66). Vai 10 mg/kg/d ainda mostrou profundas ondas Ea e Aa semelhantes indicando disfunção diastólica (Ea/Aa 1.0). Alise 0,3 mg/kg/d e Alise 3 mg/kg/d mostra Ea mais profunda do que ondas de Aa, indicando adequado enchimento diastólico (Ea/Aa 1.5).
Figura 3: O painel A mostra os efeitos do tratamento nos marcadores de hipertrofia cardíaca de dTGR com 9 semanas de idade: O painel A mostra um aumento relacionado com a dose na expressão de um mRNA MHC-a de com os tratamentos respectivos, acompanhados de diminuições na expressão do mRNA de β-MHC (bloco B) . O painel C mostra uma diminuição dose-relacionada na expressão do mRNA do VE ANF com os respectivos tratamentos. Os resultados são médiaiDMP (n = 6 cada).
Além disso, verificou-se que, uma combinação de um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, especialmente sob a forma do seu sal hemi-fumarato e um 32 ΡΕ1799199 inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, alcança o efeito terapêutico maior do que a administração de um inibidor da renina sozinho. Maior eficácia também pode ser documentada como uma duração prolongada da acção. A duração da acção pode ser monitorizada como o momento para voltar à avaliação inicial antes para a próxima dose ou como a área sob a curva (AUC) .
Existem benefícios adicionais que são doses mais baixas dos medicamentos individuais, combinados de acordo com a presente invenção, que podem ser usados para reduzir a dosagem, por exemplo, as dosagens precisam não só muitas vezes ser menores mas também ser aplicadas com menos frequência ou podem ser usadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais. A administração combinada de um inibidor da renina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável. A administração combinada de um inibidor da renina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, resulta numa resposta significativa numa maior percentagem de doentes tratados, ou seja, resulta numa maior taxa de resposta. 33 ΡΕ1799199
Pode-se demonstrar que a terapia de combinação com um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, especialmente sob a forma do seu sal de hemi-fumarato e um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, resulta numa terapia mais eficaz para o tratamento da disfunção diastólica ou de insuficiência cardiaca diastólica. Em particular, ainda mais surpreendente é a conclusão experimental de que uma combinação dos resultados da presente invenção resulta num efeito terapêutico benéfico e especialmente sinergético, mas também nos beneficios resultantes do tratamento combinado como um surpreendente prolongamento da eficácia. A invenção refere-se também à utilização de um inibidor da renina, por exemplo, aliscireno, em combinação com um inibidor da ECA, por exemplo, benazepril ou enalapril ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, por exemplo, valsartan, ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento da disfunção diastólica ou de insuficiência cardiaca diastólica.
Os exemplos seguintes servem para para ilustrar aspectos associados com a presente invenção. ΡΕ1799199 34
Exemplo 1:
Composição de aliscireno 150 mg (base livre) comprimidos não revestidos em mg/unidade
Comprimido compactado por cilindro Forma de dosagem 1 Forma de dosagem 2 Forma de dosagem 3 Componente Hemifumarato de Aliscireno 165,750 165,750 165,750 165,750 Celulose microcristalina 220,650 84,750 72,250 107,250 Polivinilpirrolidona K 30 - 12,000 12,000 Crospovidona 84,000 45,000 44,000 48,200 Aerosil 4,800 1,500 1,500 1,800 Estearato de Magnésio 4,800 3,000 4,500 5,000 Peso Total 480,000 300,000 300,000 340,000
Composição de aliscireno 150 mg não revestidos em (base livre) comprimidos % de peso Comprimido Forma de Forma de Forma de compactado por dosagem 1 dosagem 2 dosagem 3 cilindro Componente Hemifumarato de Aliscireno 34,53 55,25 55,25 48,75 Celulose microcristalina 45,97 28,25 24,08 31,545 Polivinilpirrolidona K 30 - - 4 3,53 Crospovidona 17,5 15 14,67 14,175 Aerosil 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de Magnésio 1 1 1,5 1,47 Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 35 ΡΕ1799199
Composição de aliscireno 150 mg (base livre) comprimidos não revestidos em mg/unidade (dividida entre fase interna e externa).
Comprimido compactado por cilindro Forma de dosagem 1 Forma de dosagem 2 Forma de dosagem 3 Componente Fase Hemifumarato de Aliscireno 165,75 165,75 165,75 165,75 externa Celulose microcristalina 220,65 84,75 72,25 90,25 Polivinilpirrolidona K 30 - - 12,00 12,00 Crospovidona 36,00 - - 14,20 Aerosil - - - Estearato de Magnésio 2,40 - - - Fase Crospovidona 48,00 45,00 44,00 34,00 interna Celulose microcristalina - - - 17,00 Aerosil 4,80 1,50 1,50 1,80 Estearato de Magnésio 2,40 3,00 4,50 5,00 Peso Total 480,00 300,00 300,00 340,00
Composição de aliscireno 150 mg (base livre) comprimidos não revestidos em % de peso (dividida entre fase interna e externa).
Comprimido compactado por cilindro Forma de dosagem 1 Forma de dosagem 2 Forma de dosagem 3 Componente Fase Hemifumarato de Aliscireno 34 ,53 55,25 55,25 48,75 externa Celulose microcristalina 45,97 28,25 24,08 26,545 Polivinilpirrolidona K 30 - 4 3,530 Crospovidona 7,5 - - - Aerosil - - - Estearato de Magnésio 0,5 - - - Fase Crospovidona 10 15 14,67 10 interna Celulose microcristalina - - 5 Aerosil 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de Magnésio 0,5 1 1,5 1,47 Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 36 ΡΕ1799199
Exemplo 2
Composição dos comprimidos aliscireno revestidos por película (forma de dosagem 3) mg/unidade.
Forma de dosagem 3/ Força 75 mg (base livre) 150 mg (base livre) 300 mg (base livre) Componente Hemifumarato de Aliscireno 82,875 165,750 331,500 Celulose Microcristalina 53,625 107,250 214,500 Polivinilpirrolidona K 30 6,000 12,000 24,000 Crospovidona 24,100 48,200 96,400 Aerosil 200 0,900 1,800 3,600 Estearato de Magnésio 2,500 5,000 10,000 Peso total do comprimido 170,000 340,000 680,000 Opadry premix branco 9,946 16,711 23,9616 Opadry premix vermelho 0,024 0,238 1,8382 Opadry premix preto 0,030 0,051 0,2002 Peso Total do comprimido 180,000 357,000 706,000
Revestido
As formas de dosagem 1, 2 e 3 podem ser prepa radas, por exemplo, da seguinte forma: 1) misturando o ingrediente activo e aditivos e fazendo a granulação dos componentes com um liquido de granulação; 2) secagem do granulado 3) misturando o granulado seco com excipientes de fase externa; 4) comprimindo a mistura resultante para formar uma dose oral sólida como um núcleo do comprimido; e 37 ΡΕ1799199 5) opcionalmente revestindo um núcleo do comprimido resultante para ter um comprimido revestido 0 liquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanol e água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de Polivinilpirrolidona (PVP) nas misturas antes mencionadas. A mistura preferida é a do etanol e da água e varia de aproximadamente 50/50 para cerca de 99/1 (% p/p) , com maior preferência de cerca de 94/6 (% p/p) · Uma mistura preferencial de etanol, água e isopropanol varia de aproximadamente 45/45/5 a cerca de 98/1/1 (% p/p/p), com maior preferência de 88.5/5.5/6.0 a 91.5/4.5/4.0 (% p/p/p). A concentração preferida de PVP no exemplo das misturas acima varia de cerca de 5 a cerca de 30% em peso, de preferência de cerca de 15 a cerca de 25%, com maior preferência de cerca de 16 para cerca de 22%.
Chama-se a atenção para os numerosos métodos conhecidos de granulação, secagem e misturação empregados na técnica, por exemplo, pulverizar a granulação numa cama fluidizada, granulação molhada num misturador de alto cisalhamento, derretimento da granulação, secagem num secador de cama fluidizado, misturando em queda livre ou com liquidificador, comprimindo em comprimidos num único perfurador ou máquina rotativa. A produção do granulado pode ser feita com equipamento padrão adequado para processos de granulação orgânicos. O fabrico da mistura final e a compressão dos comprimidos também podem ser executadas em equipamento padrão. 38 ΡΕ1799199
Por exemplo, o passo (1) pode ser feito por um granulador de alto cisalhamento, por exemplo, Collette Gral; o passo (2) pode ser realizado num secador de cama fluido, o passo (3) pode ser efectuado por um misturador de queda livre (por exemplo liquidificador contentor, liquidificador) ; e o passo (4) pode ser efectuado utilizando um método de compactação seca, por exemplo, uma máquina rotativa).
Exemplo 3 (comprimidos revestidos por película):
Componentes Composição Por Unidade (mg) Padrões Granulação Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Celulosa Microcristalina/ Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur Crospovidona 20,00 NF, Ph. Eur Sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF Estearato de Magnésio 2,5 NF, Ph. Eur Mistura Sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF Estearato de Magnésio 2,00 NF, Ph. Eur Revestimento Água purificada*) DIOLACK vermelho pálido 00F34899 7,00 Massa total do comprimido 167,00 *) Removida durante o processo
Os comprimidos revestidos por película podem ser fabricados, por exemplo, da seguinte forma: Uma mistura de valsartan, celulose microcristalina, crospovidona, parte da 39 ΡΕ1799199 anidra sílica/ dióxido de silício coloidal Aerosile 200, dióxido de silício e estearato de magnésio é pré-misturada num misturador de difusão e depois peneirado, através de um moinho de triagem. A mistura resultante é novamente pré-misturada num misturador de difusão, compactado num compactador de rolo e, em seguida, peneirada através de um moinho de triagem. Adiciona-se a mistura resultante, o resto do dióxido de silício coloidal anídrico,dióxido de silício coloidal/Aerosile 200 e a mistura final é feita num misturador de difusão. A mistura inteira é compactada numa máquina rotativa de comprimidos e os comprimidos são revestidos com um película usando Diolack vermelho pálido num tabuleiro perfurado.
Exemplo 4 (comprimidos revestidos por película):
Componentes Composição Por Unidade (mg) Padrões Granulação Valsartan [= ingrediente activo] 160,00 Celulose Microcristalina/ Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur Crospovidona 40,00 NF, Ph. Eur Sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF Estearato de Magnésio 5,00 NF, Ph. Eur Mistura Sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF Estearato de Magnésio 4,00 NF, Ph. Eur Revestimento Opadry castanho claro 00F33172 10,00 Massa total do comprimido 330,00 *) Removida durante o processo 40 ΡΕ1799199
Os comprimidos revestidos por película são fabricados, por exemplo, como descrito no exemplo 3.
Exemplo 5 (comprimidos revestidos por película):
Componentes Canposição por Unidade (mg) Padrões Fase Interna do Núcleo Valsartan [= ingrediente activo] 40,00 Sílica coloidal anidra/di óxido de silício coloidal [= deslizante] 1,00 Ph/Eur/USP/NF Estearato de Magnésio [= lubrificante] 2,00 USP/NF Crospovidona [= desintegrante] 20,00 Ph/Eur/ Celulose Microcristalina [= agente ligante] 124,00 USP/NF Fase externa Sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal [= deslizante] 1,00 Ph/Eur/USP/NF Estearato de Magnésio [= lubrificante] 2,00 USP/NF Revestimento por película Opadry castanho OOF 16711(*) 9,40 Água purificada(**) Massa total do ccnprimido 199,44 (*)A ccirposiçao do Cpadiy castanho OOF 16711 está descrita abaixo (**) Removida durante o processo
Composição Opadry ®:
Ingrediente %Aproximada da Composição Óxido de Ferro, preto (C.I. No. 77499, E 172) 0,50 Óxido de Ferro, castanho (C.I. No. 77499, E 172 0,50 Óxido de Ferro, vermelho (C.I. No. 77491, E 172) 0,50 Óxido de Ferro, amarelo(C.I. No. 77492, E 172) 0,50 Macrogolum (Ph. Eur) 4,00 Dióxido de Titânio (C.I. No. 77891, E 171) 14,00 Hipromelose, (Ph. Eur) 80,00 41 ΡΕ1799199
Os comprimidos revestidos por pelicula são fabricados, por exemplo, como descrito no exemplo 3.
Exemplo 6 (cápsulas):
Ccnponentes Composição por Unidade (mg)...... Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Celulose Microcristalina 25,10 Crospovidona 13,00 Povidona 12,50 Laurilsulf ato de Sódio 1,30 sssssss;^ Óxido de Ferro vermelho (C.I. No 77491, EC No E 172) 0,123 Óxido de Ferro amarelo (C.I. No 77499, EC No E 172) 0,123 Óxido de Ferro preto (C.I. No 77491, EC No E 172) 0,245 Óxido de titânio 1,540 Gelatina 74,960 Massa total
As cápsulas podem ser fabricadas, por exemplo, da seguinte forma:
Granulação/secagem: 0 Valsartan e a celulose microcristalina são granulados por spray num granulador de cama fluidizado com uma solução granuladora consistindo em povidona e Lauril sulfato de sódio e dissolvidos em água purificada. 0 granulado obtido é seco num secador de cama fluidizado. 42 ΡΕ1799199
Moagem/Mistura 0 granulado seco é moído juntamente com crospovidona e estearato de magnésio. De seguida, a massa é misturada num misturador tipo parafuso vertical durante aproximadamente 10 minutos.
Encapsulação:
As cápsulas de gelatina dura vazias são preenchidas com a mistura dos grânulos em massa com controlo de humidade e temperatura. As cápsulas cheias são desempoeiradas, visualmente inspeccionadas, com o peso controlado, e colocados em quarentena pelo departamento de Garantia de Qualidade.
Exemplo 6 (cápsulas):
Conponentes Composição por Unidade (mg) Valsartan [= ingrediente activo] 160,00 Celulose Microcristalina 50,20 Crospovidona 26,00 Povidona 25,00 Estearato de Magnésio 2,60 Laurilsulfato de Sódio 1,20 Parte externa Óxido de Ferro vermelho (C.I. No 77491, EC No E 172) 0,123 Óxido de Ferro amarelo (C.I. No 77499, EC No E 172) 0,123 Óxido de Ferro preto (C.I. No 77491, EC No E 172) 0,245 Óxido de titânio 1,540 Gelatina 74,969 Massa total 342,00 43 ΡΕ1799199
As cápsulas são produzidas, por exemplo, como descrito no exemplo 6.
Exemplo 8 (cápsulas de qelatina dura) : Componentes Composição por Unidade (mg) Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Laurilsulfato de Sódio 0,60 Estearato de Magnésio 1,30 Povidona 12,50 Crospovidona 13,00 Celulose Microcristalina 21,10 Massa total 130,00 Exemplo 9 (cápsulas de qelatina dura): Componentes Composição por Unidade (mg) Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Celulose Microcristalina 110,00 Povidona K 30 45,20 Laurilsulfato de Sódio 1,20 Estearato de Magnésio 2,60 Crospovidona 26,00 Massa total 265,00 44 ΡΕ1799199
Os componentes (1) e (2) são granulados com uma solução dos componentes (3) e (4) em água. Os componentes (5) e (6) são adicionados ao granulado seco e a mistura é metida em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Lisboa, 27 de Junho de 2012
Claims (6)
- ΡΕ1799199 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende um inibidor da renina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com (i) um inibidor da ECA ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável; ou (ii) um bloqueador do receptor da angiotensina II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável; para uso no tratamento da disfunção diastólica ou da insuficiência cardíaca diastólica. em que o inibidor de renina é selecionado do grupo constituído por RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto deFórmula (III)em que Ri é halogénio, Ci-6haloalquilo, Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo; R2 é halogénio, Ci_4alquilo ou Ci_4-alcoxi; R3 e R4 são independentemente C3_6alquilo ramificado; e R5 é cicloalquilo, Ci_6alquilo, Ci_6hidroxialquilo, Ci_6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alcanoiloxi-Ci-6alquilo, Ci-6amino-alquilo, Ci-6alquilamino-Ci-6alquilo, Ci_6dialquiloamino-Ci-6al- 2 ΡΕ1799199 quilo, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquilo, HO (0) C-Ci-6alquilo, Ci_6-alquil-0-(0) C-Ci-6alquilo, H2N-C (0) -Ci-6alquilo, Ci-6alquil-HN-C (0) -Ci-6alquilo ou (Ci-galquil) 2N-C (0) - (Ci_6alquilo) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a ressalva de que, quando a composição (ii) tiver um bloqueador do receptor da angiotensina II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, este não inclui um inibidor de endopeptidase neutra (IEN), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1, onde um inibidor da renina é um composto de fórmula (III) com a fórmulaem que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; e R3 e R4 são isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 3. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula (IV) está sob a forma do seu sal de hemi-fumarato
- 4. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o inibidor da ECA é selecionado do grupo constituído por benazepril e enalapril. 3 ΡΕ1799199
- 5. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o receptor da angiotensina II é valsartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 6. 0 inibidor da renina para o uso no tratamento da disfunção diastólica ou da insuficiência cardíaca diastólica, onde o mesmo inibidor é administrado em combinação com (i) uma enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou um seu sal farmaceuticamente aceite ou (ii) um bloqueador de receptor da angiotensina II, ou seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o inibidor da renina é selecionado de um grupo composto por RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto com a fórmulaem que Ri é halogénio, Ci-6haloalquilo, Ci_6alcoxi-Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo; R2 é halogénio, Ci_4alquilo ou Ci_4-alcoxi; R3 e R4 são independentemente C3-6alquilo ramificado; e R5 é cicloalquilo, Ci_6alquilo, Ci_6hidroxialquilo, Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alcanoiloxi-Ci-6alquilo, Ci-6amino-alquilo, Ci-6alquilamino-Ci-6alquilo, Ci_6dialquiloamino-Ci-6al- 4 ΡΕ1799199 quilo, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquilo, HO (0) C-Ci_6alquilo, Ci-6-alquil-O-(0) C-Ci_6alquilo, H2N-C (0) -Ci-6alquilo, Ci-6alquil-HN-C (0) -Ci-6alquilo ou (Ci-6alquil) 2N-C (0) - (Ci-6alquilo) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a ressalva de que, quando a composição (ii) tiver um bloqueador do receptor da angiotensina II ou um seu sal farmaceuticamente este não inclui um inibidor de endopeptidase neutra (IEN), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. com tem a a 7. 0 inibidor da renina para uso de acordo reivindicação 6, em que um composto de fórmula (III) fórmulaem que RI é 3-metoxi propiloxi; R2 é metoxi; e R3 e R4 são isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8. 0 inibidor da renina para uso de acordo com a reivindicação 7, em que o composto de fórmula (IV) esta sob a forma do seu sal hemi-fumarato. Lisboa, 27 de Junho de 2012
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61720204P | 2004-10-08 | 2004-10-08 | |
US66789905P | 2005-04-01 | 2005-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1799199E true PT1799199E (pt) | 2012-07-03 |
Family
ID=35789048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT05810560T PT1799199E (pt) | 2004-10-08 | 2005-10-06 | Uso de inibidores da renina para a prevenção ou tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080085914A1 (pt) |
EP (2) | EP1799199B1 (pt) |
JP (1) | JP2008515903A (pt) |
KR (2) | KR20070101843A (pt) |
CN (1) | CN101102755B (pt) |
AT (1) | ATE551052T1 (pt) |
AU (2) | AU2005294318A1 (pt) |
BR (1) | BRPI0516128A (pt) |
CA (1) | CA2580862A1 (pt) |
ES (1) | ES2384637T3 (pt) |
MX (1) | MX2007004020A (pt) |
PL (1) | PL1799199T3 (pt) |
PT (1) | PT1799199E (pt) |
RU (1) | RU2407523C2 (pt) |
WO (1) | WO2006041974A1 (pt) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1972335A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-24 | Krka | Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof |
BRPI0809319A2 (pt) | 2007-03-27 | 2014-09-23 | Calpis Co Ltd | Agente para suprimir espessamento de parede de coração, agente profilático para hipertrofia cardíaca, agente profilático para insuficiência cardíaca, e, alimento funcional |
AU2008309058B2 (en) * | 2007-09-28 | 2012-08-09 | Novartis Ag | Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan |
US20100247645A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-09-30 | Catherine Curdy | Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan |
RU2535090C2 (ru) * | 2009-01-28 | 2014-12-10 | Новартис Аг | Галеновы препараты органических соединений |
EP2340820A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Moisture-activated granulation process |
EA201190091A1 (ru) * | 2009-02-05 | 2012-01-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Активируемый влагой способ грануляции |
EP2216020A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Moisture-activated granulation process |
US20120107397A1 (en) * | 2009-07-03 | 2012-05-03 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of valsartan |
EP2382969A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multicoated Aliskiren formulations |
FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
SG52330A1 (en) | 1989-06-14 | 1998-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolyl-alkenoic acids |
ATE134624T1 (de) | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
IE910913A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
HU227346B1 (en) * | 1990-05-11 | 2011-04-28 | Pfizer | Process for producing synergetic pharmaceutical composition |
FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 2012-03-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
DE4121975A1 (de) | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen |
TW226375B (pt) | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
MY119161A (en) | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
US6197959B1 (en) | 1999-04-27 | 2001-03-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
US6376672B1 (en) | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
WO2002043807A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
US7019010B2 (en) * | 2001-09-27 | 2006-03-28 | Novertis Ag | Combinations |
GB0212410D0 (en) * | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0212412D0 (en) * | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US20060013852A1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-01-19 | Prescott Margaret F | Use of organic compounds |
CN1906163A (zh) * | 2003-11-26 | 2007-01-31 | 诺瓦提斯公司 | 作为肾素抑制剂的4-苯基哌啶衍生物 |
BRPI0417017A (pt) * | 2003-11-26 | 2007-02-21 | Novartis Ag | compostos orgánicos |
GB0327839D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20050596A1 (es) * | 2003-12-19 | 2005-10-18 | Novartis Ag | Microemulsion que comprende un inhibidor renina |
MY146830A (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
-
2005
- 2005-10-06 PL PL05810560T patent/PL1799199T3/pl unknown
- 2005-10-06 WO PCT/US2005/035914 patent/WO2006041974A1/en active Application Filing
- 2005-10-06 EP EP05810560A patent/EP1799199B1/en not_active Revoked
- 2005-10-06 ES ES05810560T patent/ES2384637T3/es active Active
- 2005-10-06 AU AU2005294318A patent/AU2005294318A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 KR KR1020077007885A patent/KR20070101843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-06 US US11/576,495 patent/US20080085914A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 CN CN2005800340394A patent/CN101102755B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-06 PT PT05810560T patent/PT1799199E/pt unknown
- 2005-10-06 BR BRPI0516128-2A patent/BRPI0516128A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-06 MX MX2007004020A patent/MX2007004020A/es active IP Right Grant
- 2005-10-06 AT AT05810560T patent/ATE551052T1/de active
- 2005-10-06 JP JP2007535795A patent/JP2008515903A/ja not_active Ceased
- 2005-10-06 EP EP10008427A patent/EP2248520A3/en not_active Withdrawn
- 2005-10-06 RU RU2007116863/15A patent/RU2407523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-06 CA CA002580862A patent/CA2580862A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 KR KR1020137010963A patent/KR20130048281A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-04 AU AU2010200833A patent/AU2010200833B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-12-10 US US13/709,549 patent/US20130196977A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101102755A (zh) | 2008-01-09 |
MX2007004020A (es) | 2007-05-24 |
EP2248520A2 (en) | 2010-11-10 |
KR20130048281A (ko) | 2013-05-09 |
JP2008515903A (ja) | 2008-05-15 |
ES2384637T3 (es) | 2012-07-10 |
US20080085914A1 (en) | 2008-04-10 |
EP2248520A3 (en) | 2010-11-17 |
WO2006041974A1 (en) | 2006-04-20 |
EP1799199B1 (en) | 2012-03-28 |
CN101102755B (zh) | 2013-01-02 |
RU2407523C2 (ru) | 2010-12-27 |
PL1799199T3 (pl) | 2012-09-28 |
ATE551052T1 (de) | 2012-04-15 |
AU2010200833A1 (en) | 2010-04-01 |
AU2005294318A1 (en) | 2006-04-20 |
US20130196977A1 (en) | 2013-08-01 |
RU2007116863A (ru) | 2008-11-20 |
EP1799199A1 (en) | 2007-06-27 |
KR20070101843A (ko) | 2007-10-17 |
CA2580862A1 (en) | 2006-04-20 |
BRPI0516128A (pt) | 2008-08-26 |
AU2010200833B2 (en) | 2011-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT1799199E (pt) | Uso de inibidores da renina para a prevenção ou tratamento da disfunção diastólica ou insuficiência cardíaca diastólica | |
AU2006212772B2 (en) | Combination of organic compounds | |
JP6089278B2 (ja) | 循環器系疾患のためのレニン阻害剤を含む相乗的組合せ剤 | |
US6232315B1 (en) | Method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
US20080261958A1 (en) | Combination of Organic Compounds | |
US20090247582A1 (en) | Methods of treating atherosclerosis | |
KR20070009746A (ko) | 통증의 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와pdev 억제제의 상승작용 조합물 | |
JP2009532498A (ja) | 有機化合物の組合せ | |
US20100292335A1 (en) | Use of organic compounds | |
CN101151027A (zh) | 有机化合物的组合 | |
AU2011236117A1 (en) | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure | |
MX2007009663A (en) | Combination of organic compounds |