RU2407523C2 - Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности - Google Patents

Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности Download PDF

Info

Publication number
RU2407523C2
RU2407523C2 RU2007116863/15A RU2007116863A RU2407523C2 RU 2407523 C2 RU2407523 C2 RU 2407523C2 RU 2007116863/15 A RU2007116863/15 A RU 2007116863/15A RU 2007116863 A RU2007116863 A RU 2007116863A RU 2407523 C2 RU2407523 C2 RU 2407523C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
formula
alkoxyc
Prior art date
Application number
RU2007116863/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007116863A (ru
Inventor
Дейвид Луис ФЕЛДМАН (US)
Дейвид Луис ФЕЛДМАН
Фридрих Камерон ЛУФТ (DE)
Фридрих Камерон ЛУФТ
Доминик Николас МЮЛЛЕР (DE)
Доминик Николас МЮЛЛЕР
Ранди Ли УЭББ (US)
Ранди Ли УЭББ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35789048&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2407523(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2007116863A publication Critical patent/RU2007116863A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2407523C2 publication Critical patent/RU2407523C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается использования ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности. Для этого ингибиторы ренина, представляющие собой RO 66-1132, соединение RO 66-1168 или соединение формулы III, вводят в эффективных количествах самостоятельно или в комбинации с ингибитором ангиотензин конвертирующего фермента или с блокатором рецептора ангиотензина II, причем сочетанное введение таких препаратов обеспечивает синергетический терапевтический эффект в отношении диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Природный фермент ренин поступает из почек в кровоток и расщепляет ангиотензиноген, при этом высвобождается декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление непосредственно за счет сужения артерий и косвенно за счет высвобождения из надпочечников альдостерона, удерживающего ионы натрия гормона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Такое повышение относят к действию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина снижают уровень ангиотензина I, в результате снижается уровень ангиотензина II. Сниженная концентрация такого активного пептидного гормона является прямой причиной, например, гипотензивного действия ингибиторов ренина.
При проведении дальнейших исследований было установлено, что ингибиторы ренина можно использовать для лечения множества заболеваний.
Неожиданно было установлено, что ингибиторы ренина можно использовать для лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, контролируя кровяное давление и объем крови. Еще более неожиданно было установлено, что ингибиторы ренина замедляют развитие или даже останавливают прогрессирование гипертрофии левого желудочка сердца (LV) и сопутствующий фиброз сердечной ткани за счет снижения уровня профиброгенного ангиотензина II.
В связи с этим настоящее изобретение относится к способу профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, причем указанный способ включает введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «диастолическая дисфункция», использованный в данном контексте, означает аномальные механические свойства сердечной мышцы (миокарда) и включает аномальное диастолическое расширение LV, нарушение диастолического наполнения или приостановку релаксации, причем указанное лечебное действие не зависит от нормального или сниженного ударного объема и не зависит от бессимптомного или симпоматического состояния пациента. Термин «бессимптомная диастолическая дисфункция» означает бессимптомное заболевание пациента с нормальным ударным объемом и аномальной картиной эходоплерографии наполнения LV, что часто наблюдается, например, у пациентов с гипертонической болезнью сердца.
Таким образом, бессимптомное заболевание пациента с гипертензивной гипертрофией левого желудочка и эхокардиограммой, при которой наблюдаются нормальный ударный объем и аномальное наполнение левого желудочка, свидетельствует о диастолической дисфункции.
В случае проявления у пациента симптомов непереносимости физической нагрузки и одышки, прежде всего при наличии венозной гиперемии и отека легких, используют термин «диастолическая сердечная недостаточность». Данная терминология соответствует терминологии бессимптомных и симптоматических заболеваний у пациентов с систолической дисфункцией LV, что способствует ее применению при описании патофизиологических, диагностических и терапевтических исследований, включающих всех пациентов с дисфункцией LV независимо от наличия симптомов (см. William H. Gaasch и Michael R. Zile, Annu. Rev. Med., т.55, сс.373-394 (2004), Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med., т.351, сс.1097-1105 (2004)).
Другими словами, для эффективной работы сердца левый желудочек должен принимать кровь (поступающую из левого предсердия) в свою полость для последующей подачи в аорту. Поступление крови из левого предсердия частично зависит от степени его релаксации и расширения в ответ на поступление крови. В некоторых случаях LV не способен расширяться в достаточной степени для приема объема крови, поступающего из левого предсердия, что приводит к нарушенному наполнению (кровью) LV. Такое явление происходит вследствие механической дисфункции миокарда и приводит к аномальному (низкому) ударному объему крови, т.е. реальному объему крови в LV, откачиваемой из LV.
Наиболее известными среди факторов, приводящих к диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, являются неконтролируемая гипертензия и задержка жидкости. Известно, что ингибиторы ренина снижают кровяное давление с эффективностью, равной по крайней мере эффективности снижения кровяного давления для ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и блокаторов рецептора ангиотензина II (ARB, называемых также антагонистами рецептора AT1), обеспечивая таким образом замедление развития диастолической дисфункции за счет их противогипертензивного действия. Более того, поскольку ингибиторы ренина эффективно модулируют образование ангиотензина II, ожидается снижение уровня альдостерона и, следовательно, ингибиторы ренина могут также снижать задержку жидкости. Вследствие противофиброзных свойств блокаторов системы ангиотензин/ренин (RAS), прежде всего, ингибиторов ренина, такие агенты могут подавлять развитие гипертрофии LV и сопутствующее увеличение фиброза сердечной ткани за счет снижения уровня профиброгенного ангиотензина II.
Установлено также, что применение комбинации ингибитора ренина (1) с ингибитором АСЕ или (2) с блокатором рецептора ангиотензина II обеспечивает дополнительный или синергетический лечебный эффект по сравнению с действием каждого компонента в отдельности в режиме монотерапии.
Настоящее изобретение относится также к способу профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, при этом указанный способ включает введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества комбинации ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли
(1) с ингибитором АСЕ или его фармацевтически приемлемой солью, или
(2) с блокатором рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью.
Другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящего изобретения представляются очевидными специалистам в данной области техники с учетом приведенного выше описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать, однако, что в настоящем описании, прилагаемой формуле изобретения и примерах описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, которые приведены только для его иллюстрации. Для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможно множество вариантов и модификаций настоящего изобретения, не выходя за пределы объема и сущности изобретения. Используемые сокращения соответствуют общепринятым в данной области техники.
Ниже приведены определения различных терминов, использованных в данном контексте для описания определенных объектов настоящего изобретения. Определения и сокращения указанных терминов, использованные в данном контексте, известны специалистам в данной области техники и применимы к терминам, используемым в настоящем контексте, если не указано иное.
Термин «профилактика» означает профилактическое введение здоровым пациентам для предотвращения развития состояний, указанных в настоящем контексте. Термин «профилактика» означает также профилактическое введение пациентам, у которых наблюдается предварительная фаза развития состояний, подлежащих лечению.
Термин «замедление развития», использованный в данном контексте, означает введение пациентам, у которых наблюдается предварительная фаза развития состояний с диагнозом соответствующего состояния, подлежащих лечению.
Термин «лечение» означает уход за пациентом и контроль его состояния с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного средства или терапевтического агента, вызывающего требуемую биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы или организма животного (включая человека), ожидаемую исследователем или врачом.
Термин «синергетический», использованный в данном контексте, означает, что эффект, достигаемый согласно способам применения комбинаций или фармацевтических композиций по настоящему изобретению, превышает суммарный эффект, достигаемый за счет применения отдельных способов и композиций, включающих активные ингредиенты по настоящему изобретению в отдельности.
Термин «теплокровное животное или пациент», использованный в настоящем контексте взаимозаменяемо, включает, без ограничения перечисленным, человека, собак, кошек, лошадей, свиней, крупный рогатый скот, обезьян, кроликов, мышей и лабораторных животных. Предпочтительные млекопитающие включают человека.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает нетоксичную соль, широко используемую в фармацевтической промышленности, которую получают по методикам, известным в данной области техники.
Термин «комбинация» ингибитора ренина, прежде всего алискирена, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II или в каждом случае соответствующих фармацевтически приемлемых солей, означает совместное введение компонентов в виде единой фармацевтической композиции или в виде компонента в составе стандартной лекарственной формы. Комбинация включает также введение ингибитора ренина, прежде всего алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, каждого в отдельности, но в ходе одного курса лечения. При раздельном введении компонентов нет необходимости введения компонентов в одно и то же время, но такой способ тоже можно использовать. Комбинация означает также, например, одновременное введение ингибитора ренина, прежде всего алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II, или их фармацевтически приемлемых солей, в виде отдельных доз или лекарственных форм. Комбинация включает также раздельное введение в различное время и в любом порядке.
Ингибиторы ренина по настоящему изобретению означают любые ингибиторы, проявляющие ингибирующую активность in vivo в отношении ренина, и следовательно, их можно использовать в фармацевтике, например, в качестве терапевтических агентов для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности. Настоящее изобетение прежде всего относится к ингибиторам ренина, описанным в патентах США №№5559111, 6197959 и 6376672, которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Ингибиторы ренина включают соединения с различными структурными признаками, например соединения, которые выбирают из группы, включющей дитекирен ([1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-α-метил-L-гистидинамид), терлакирен ([R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид) и занкирен ([1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-α-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), предпочтительно гидрохлориды указанных соединений.
Предпочтительный ингибитор ренина по настоящему изобретению включает продукты RO 66-1132 и RO 66-1168 формул (I) и (II)
Figure 00000001
и
Figure 00000002
соответственно, или их фармацевтически приемлемые соли.
Прежде всего настоящее изобретение относится к ингибитору ренина, который является производным амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы
Figure 00000003
где R1 означает галоген, С16галогеналкил, С16алкоксиС16алкилокси или С16алкоксиС16алкил, R2 означает галоген, С14алкил или C14алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С36алкил, a R5 означает циклоалкил, C16алкил, C16гидроксиалкил, С16алкоксиС16алкил, С16алканоилоксиС16алкил, C16аминоалкил, C16алкиламиноС16алкил, С16диалкиламиноС16алкил, С16алканоиламиноС16алкил, НО(O)С-С16алкил, С16алкил-O-(O)С-С16алкил, H2N-C(O)-C16алкил, C16алкил-HN-С(O)-С16алкил или (С16алкил)2N-С(O)-С16алкил или к его фармацевтически приемлемым солям.
В качестве алкильной группы R1 является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов углерода, прежде всего 1 или 4 атома углерода. Примеры включают метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет-бутил, пентил и гексил.
В качестве галогеналкильной группы R1 является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атомов углерода. Примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил и 2,2,2-трихлорэтил.
В качестве группы алкокси R1 и R2 являются линейными или разветвленными и предпочтительно включают от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н- и изопропилокси, н-, изо- и трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
В качестве алкоксиалкильной группы R1 является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атома углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметил, 2-метоксиметил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-этоксипентил, 6-этоксигексил, пропилоксипентил, бутилоксиметил, 2-пропилоксиэтил и 2-бутилоксиэтил.
В качестве группы С16алкоксиС16алкилокси R1 является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атома углерода, а группа алкилокси предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметилокси, 2-метоксиэтилокси, 3-метоксипропилокси, 4-метоксибутилокси, 5-метоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, этоксиметилокси, 2-этоксиэтилокси, 3-этоксипропилокси, 4-этоксибутилокси, 5-этоксипентилокси, 6-этоксигексилокси, пропилоксиметилокси, бутилоксиметилокси, 2-пропилоксиэтилокси и 2-бутилоксиэтилокси.
В предпочтительном варианте R1 означает метокси- или этокси-С14алкилокси, a R2 предпочтительно означает метокси или этокси. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (III), где R1 означает 3-метоксипропилокси, a R2 означает метокси.
В качестве разветвленной алкильной группы R3 и R4 предпочтительно включают от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают изопропил, изо- и трет-бутил, и разветвленные изомеры пентильной и гексильной групп. В предпочтительном варианте R3 и R4 в составе соединений формулы (III) каждый означает изопропил.
В качестве циклоалкильной группы R5 предпочтительно включает от 3 до 8 атомов углерода в цикле, наиболее предпочтительно от 3 до 5 атомов. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, оксо, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, тиол, алкилтио, нитро, циано, гетероциклил и т.п.
В качестве алкильной группы R5 является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных группы приведены выше. Предпочтительными являются метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет-бутил.
В качестве группы С16гидроксиалкил R5 является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-, 3- или 4-гидроксибутил, гидроксипентил и гидроксигексил.
В качестве группы С16алкоксиС16алкил R5 является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 2-, 3- или 4-метоксибутил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил и 2-, 3-или 4-этоксибутил.
В качестве группы С16алканоилоксиС16алкил R5 является линейным или разветвленным. Алканоилоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают формилоксиметил, формилоксиэтил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиэтил и бутироилоксиэтил.
В качестве группы C16аминоалкил R5 является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-аминоэтил, 2- или 3-аминопропил и 2-, 3- или 4-аминобутил.
В качестве групп С16алкиламиноС16алкил и C16диалкиламиноС16алкил R5 является линейным или разветвленным. Группа алкиламино предпочтительно включает С14алкильные группы, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 3-диметиламинопропил, 4-метиламинобутил и 4-диметиламинобутил.
В качестве группы НО(O)С-С16алкил R5 является линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и карбоксибутил.
В качестве группы С16алкил-O(O)С-С16алкил R5 является линейным или разветвленным и алкильные группы предпочтительно включают независимо друг от друга от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил и 4-этоксикарбонилбутил.
В качестве группы H2N-С(O)-С16алкил R5 является линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают карбамидометил, 2-карбамидоэтил, 2-карбамидо-2,2-диметилэтил, 2- или 3-карбамидопропил, 2-, 3- или 4-карбамидобутил, 3-карбамидо-2-метилпропил, 3-карбамидо-1,2-диметилпропил, 3-карбамидо-3-этилпропил, 3-карбамидо-2,2-диметилпропил, 2-, 3-, 4- или 5-карбамидопентил, 4-карбамидо-3,3- или -2,2-диметилбутил.
Предпочтительными являются производные амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (III), которые характеризуются формулой
Figure 00000004
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли, то есть 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид, так называемый алискирен.
Термин «алискирен», если не указано иное, относится к свободному основанию и к его соли, прежде всего к его фармацевтически приемлемой соли, наиболее предпочтительно к его полуфумарату.
Блокаторы рецептора ангитензина II являются активными агентами, связывающимися с рецептором ангиотензина II подтипа AT1, но при этом не происходит активации рецептора. В связи с подавлением рецептора AT1 такие антагонисты используют, например, в качестве противогипертонических агентов.
Пригодные блокаторы рецептора ангиотензина II, которые можно использовать в комбинации по настоящему изобретению, включают антагонисты рецептора AT1 с различными структурными признаками, при этом предпочтительными являются соединения непептидной природы. Например, соединения выбирают из группы, включающей валсартан (ЕР 443983), лосартан (ЕР 253310), кандесартан (ЕР 459136), эпросартан (ЕР 403159), ирбесартан (ЕР 454511), олмесартан (ЕР 503785), тазосартан (ЕР 539086), телмисартан (ЕР 522314), соединение Е-4177 формулы
Figure 00000005
соединение SC-52458 формулы
Figure 00000006
и соединение ZD-8731 формулы
Figure 00000007
или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными антагонистами рецептора АТ1 являются коммерческие продукты, наиболее предпочтительными являются валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Предотвращение ферментативного превращения ангиотензина I в ангиотензин II под действием ингибиторов АСЕ является перспективным вариантом регуляции кровяного давления, который можно использовать для лечения гипертензии.
Ингибитором АСЕ, пригодным для применения в составе комбинации по настоящему изобретению, является, например, соединение, которое выбирают из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цитазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются коммерческие препараты, наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.
Предпочтительная комбинация по настоящему изобретению включает ингибитор ренина, например алискирен, прежде всего в форме полуфумарата, и ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Наиболее предпочтительной комбинацией по настоящему изобретению является комбинация, включаящая алискирен, прежде всего в форме полуфумарата, и валсартан или их фармацевтически приемлемые соли.
Как указано выше, соединения, предназначенные для смешивания, присутствуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. Если такие соединения включают, например, по крайней мере один основный центр, такой как аминогруппа, они образуют кислотно-аддитивные соли. Аналогичным образом соединения, включающие по крайней мере одну кислотную группу (например, СООН), образуют соли с основаниями.
Если соединение, например, содержит карбокси- и аминогруппы, то образуются соответствющие внутренние соли.
Соответствующие активные ингредиенты или фармацевтически приемлемые соли используют также в виде сольвата, такого как гидрат или включающий другие использованные растворители, например, при кристаллизации.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающие ингибитор ренина, или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно алискирен в форме полуфумарата, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающие ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно алискирен в форме полуфумарата, в комбинации
(1) с ингибитором АСЕ, предпочтительно беназеприлом или эналаприлом, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой солью, или
(2) с блокатором рецептора ангиотензина II, предпочтительно валсартаном, или его фармацевтически приемлемой солью,
и фармацевтически приемлемый носитель.
Как описано в настоящем контексте, ингибитор ренина, прежде всего алискирен, предпочтительно в форме полуфумарата, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае с их фармацевтически приемлемой солью, вводят совместно в виде фармацевтической композиции. Компоненты вводят совместно в виде любой стандартной лекарственной формы, обычно в смеси с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем.
Фармацевтическими композициями по настоящему изобретению являются композиции, пригодные для энтерального, такого как пероральное или ректальное, чрескожного и парентерального введения млекопитающим, включая человека. Для перорального введения фармацевтические композиции, включающие ингибитор ренина, прежде всего алискирен, предпочтительно в форме полуфумарата, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае их фармацевтически приемлемыми солями, используют в виде растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, микроэмульсий, пакетиков с однократными дозами и т.п. Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент в смеси: а) с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; б) с замасливателями, например оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолем, в случае таблеток также в) со связующими агентами, например силикатом магния-алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы или поливинилпирролидоном, при необходимости г) с дезинтегрирующими агентами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями, и/или абсорбирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Композициями для инъекций предпочтительно являются водные изотонические растворы и суспензии, а суппозитории предпочтительно получают из эмульсий или суспензий жиров.
Указанные композиции стерилизуют и/или содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. Указанные композиции, кроме того, могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по стандартным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и содержат приблизительно от 0,1 до 90%, предпочтительно приблизительно от 1 до 80% активного ингредиента.
Доза активных ингредиентов зависит от множества факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или конкретное состояние.
Предпочтительными лекарственными формами для активных ингредиентов фармацевтических комбинаций по настоящему изобретению являются терапевтически эффективные лекарственные формы, прежде всего коммерческие лекарственные формы.
В большинстве случаев при пероральном введении приблизительная суточная доза составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 360 мг, например, для пациента с массой тела приблизительно 75 кг.
Например, дозы алискирена, предназначенного для введения теплокровным животным, включая человека, с массой тела приблизительно 75 кг, прежде всего дозы, эффективно ингибирующие активность ренина, например, для снижения кровяного давления, составляют от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г, например, от 20 до 200 мг/пациент/сут, разделенные предпочтительно на 1-4 однократные дозы, например, одинакового размера. Обычно детям назначают дозы, составляющие приблизительно половину дозы для взрослых. Необходимую дозу для каждого конкретного пациента определяют, например, при измерении концентрации активного ингредиента в сыворотке, и таким образом подбирают оптимальную дозу. Однократные дозы составляют, например, 75 мг, 150 мг или 300 мг для взрослого пациента.
В случае ингибиторов АСЕ предпочтительными стандартными лекарственными формами являются, например, таблетки или капсулы, включающие, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг беназеприла, от приблизительно 6,5 мг до 100 мг, предпочтительно 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг каптоприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг эналаприла, от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 10 мг или 20 мг фозиноприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 4 мг, предпочтительно 2 мг или 4 мг периндоприла, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг или 20 мг хинаприла, или от приблизительно 1,25 мг до приблизительно 5 мг, предпочтительно 1,25 мг, 2,5 мг или 5 мг рамиприла. Предпочтительным является введение три раза в сутки.
Блокаторы рецептора ангиотензина II, например валсартан, получают в виде пригодной лекарственной формы, например капсул или таблеток, включающих терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II, например, от приблизительно 20 до приблизительно 320 мг валсартана. Введение активного ингредиента осуществляют вплоть до 3 раз в сут, начиная, например, с суточной дозы 20 мг или 40 мг блокатора рецептора ангиотензина II, например валсартана, с последующим увеличением до 80 мг в сут и далее до 160 мг в сут, и наконец, до 320 мг в сут. Предпочтительно блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, вводят один или два раза в сут в дозе 80 мг или 160 мг соответственно. Соответствующие дозы вводят, например, утром, в середине дня или вечером.
Указанные выше дозы включают терапевтически эффективное количество активных ингредиентов по настоящему изобретению.
Поскольку в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики, замедления развития или лечения с использованием комбинации соединений, которые можно вводить раздельно, то настоящее изобретение относится также к получению отдельных фармацевтических композиций в виде наборов. Набор включает, например, две отдельные фармацевтические композиции: (1) композицию, включающую ингибитор ренина, прежде всего алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и (2) композицию, включающую ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Количество композиции (1) и композиции (2) подбирают таким образом, чтобы при введении в отдельности наблюдался благоприятный лечебный эффект(ы). Набор включает контейнер для отдельных композиций, такой как секционный сосуд или секционный пакет из фольги, в которых каждая секция содержит множество лекарственных форм (например, таблеток), включающих, например, композицию (1) или композицию (2). В другом варианте вместо разделения лекарственных форм, содержащих активный ингредиент, набор содержит раздельные секции, каждая из которых содержит единую лекарственную форму, которая в свою очередь включает раздельные лекарственные формы. Примером набора такого типа является блистерная упаковка, в которой каждый отдельный блистер содержит 2 (или более) таблетки, одну (или более) таблетку(ки), включающую фармацевтическую композицию (1), и вторую (или более) таблетку(ки), включающую фармацевтическую композицию (2). Обычно в набор включена инструкция по применению отдельных компонентов. Использование наборов является целесообразным прежде всего, если отдельные компоненты предпочтительно вводят в виде различных лекарственных форм (например, пероральные и парентеральные лекарственные формы) через различные интервалы времени или если лечащий врач предпочитает титровать отдельные компоненты в составе композиции. Таким образом, набор по настоящему изобретению включает
(1) в составе первой лекарственной формы терапевтически эффективное количество композиции, включающей ингибитор ренина, прежде всгео алискирен, предпочтительно в форме его полуфумарата, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель,
(2) в составе второй лекарственной формы композицию, включающую ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или их фармацевтически приемлемые соли, в количестве, при введении которого достигается благоприятный терапевтический эффект(ы), и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и
(3) контейнер, включающий указанные первую и вторую лекарственные формы.
Действие ингибитора ренина, например алискирена, можно оценивать экспериментально различными способами при проведении испытаний in vitro no снижению образования ангиотензина I в различных системах (плазма крови человека, очищенный ренин человека в смеси с синтетическим или природным субстратом ренина).
Поскольку ренин проявляет видовую специфичность в отношении субстрата, для испытания ингибиторов ренина человека in vivo нельзя использовать стандартные модели животных. Чтобы исключить указанную проблему, были созданы трансгенные крысы, включающие гены ренина человека или гены ангиотензиногена человека. Ренин человека расщепляет ангиотензиноген крысы с низкой эффективностью и, аналогичным образом, ренин крысы практически не расщепляет ангиотензиноген человека. Следовательно, отдельные трансгенные крысы (например, трансгенные в отношении ангиотензина или ренина человека) характеризуются нормальным кровяным давлением. Однако при скрещивании рождается двойное трансгенное потомство (dTGR), для которого характерна, например, гипертензия и диастолическая дисфункция, и продолжительность жизни которого составляет не более 7 или 8 недель.
Ингибитор ренина, например алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или их фармацевтически приемлемыми солями, вводят различными способами. Для выявления максимальной ответной реакции каждый агент испытывают в широком диапазоне доз для определения оптимального уровня для каждого терапевтического агента в отдельности или в определенной комбинации. Для таких испытаний используют группы животных, включающих по крайней мере 6 животных в группе. Испытания комбинации проводят одновременно с испытаниями каждого индивидуального компонента. Несмотря на то, что действие лекарственного средства можно оценивать при введении в острый период заболевания, предпочтительно наблюдать ответную реакцию при лечении хронического заболевания. Долговременные испытания проводят в течение достаточного периода времени для оценки развития компенсаторной ответной реакции и, следовательно, наблюдаемый эффект соответствует реальной ответной реакции исследуемой системы и замедленному или устойчивому действию лекарственного средства.
В связи с этим ингибирующую активность (в отношении диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности) ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ или блокатором рецептора ангиотензина II или их фармацевтически приемлемыми солями, определяют на модели двойных трансгенных крыс, экспрессирующих ренин человека или ангиотензиноген человека (dTGR). Например, животным вводят алискирен (от 1 мг/кг/сут до 30 мг/кг/сут) перед развитием диастолической дисфункции (профилактический курс) или после развития диастолической дисфункции (курс лечения). Функцию сердечной мышцы оценивают in vivo методом доплеровской визуализации сердечной ткани крысы.
Аналогичным образом определяют ингибирующую активность ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ или блокатором рецептора ангиотензина II или их фармацевтически приемлемыми солями в отношении диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности у трансгенных крыс Ren-2, экспрессирующих ген ren-2 (ренин) мыши. У таких крыс индуцируют развитие диабета при введении стрептозотоцина, а диастолическую дисфункцию индуцируют при лигировании (перетяжка) коронарной артерии для индукции инфаркта миокарда. Приблизительно через 1 месяц развиваются фиброз сердца и диастолическая дисфункция. Например, животным вводят алискирен (от 1 мг/кг/сут до 60 мг/кг/сут) перед развитием диастолической дисфункции (профилактический курс) или после развития диастолической дисфункции (курс лечения). Функцию сердечной мышцы оценивают in vivo методом доплеровской визуализации сердечной ткани крысы.
Например, у самца крысы dTGR возрастом 4 недели индуцируют гипертензию и помещают в метаболическую клетку в возрасте 5,5 недель. Систолическое кровяное давление (с использованием манжеты на хвосте) и экскрецию альбумина через 24 ч (анализ ИФА, CellTrend, Германия) определяют, как описано ранее в статьях Muller и др., Am J Pathol., т.161, сс.1679-1693 (2002) и Muller и др., Am J Pathol., т.164, сс.521-532 (2004). Крыс dTGR в возрасте 6 недель в зависимости от экскреции альбумина через 24 ч распределяют в 5 групп по 19 особей. Лечение крыс начинают в возрасте 6 недель. Крысам вводят носитель, алискирен в дозе 0,3 мг/кг/сут (с использованием подкожного мининасоса), валсартан в дозе 1 мг/кг/сут и валсартан в дозе 10 мг/кг/сут (в составе корма). Низкую дозу валсартана выбирают в качестве предельной дозы для снижения смертности с минимальным влиянием на кровяное давление и повреждение органов. Полученные ранее результаты свидетельствуют о том, что животные, леченные носителем, не выживают более 8 недель, таким образом, группа животных, которым вводили указанную низкую дозу валсартана, служит в качестве контрольной группы животных в возрасте 9 недель. Эхокардиографию (мониторинг в режиме М по короткой оси и допплеровская визуализация тканей, 5-6 особей в группе в возрасте 7 и 9 недель) проводили с использованием датчика с фазированной решеткой при частоте 15 МГц и анестезии изофлураном (Mazak и др., Circulation, т.109, сс.2792-2800 (2004). Для каждой сердечной ткани проводили по три измерения, полученные результаты усредняли и анализировали статистическим методом. Измерения проводили в режиме М на короткой оси LV методом передней кромки. Общую толщину стенки рассчитывали как сумму толщины перегородки и задней стенки левого желудочка.
Доплеровская визуализация ткани позволяет измерить скорость продольного движения сердца у базальной перегородки и проводить доплеровское исследование диастолического наполнения объемом образца в базальной перегородке в четырехкамерной проекции. Интервал скорости, параметры прироста и фильтра оптимизируют для детектирования низких скоростей и доплеровский спектр в импульсно-волнообразном режиме регистрируют со скоростью 200 мм/с. В результате определяют максимальные скорости раннего (Еа) и позднего (Аа) диастолического расширения). Соотношение Еа/Аа выражают в виде индекса диастолической функции.
Крыс умерщвляют в возрасте 9 недель. Почки и сердце удаляют и промывают ледяным солевым раствором, сушат промакиванием и взвешивают. Подготовку тканей и иммуногистологический анализ проводят, как описано в статье Muller и др., Am J Pathol., т.161, сс.1679-1693 (2002). Срезы инкубируют в присутствии первичных антител против моноцитов/макрофагов крысы (антитела ED-1 фирмы Serotec, Германия), клеток МНС II+, CD4+ и CD86+ (фирмы BD Pharmingen, Германия). Подсчет клеток-инфильтратов проводят с использованием программы KS 300 3.0 (Zeiss, Германия). Анализируют 15 различных участков каждой почки (n равно 5 для всех групп). Рассчитывают среднюю величину для каждого животного и используют для определения средней величины для группы. Анализы проводят слепым методом (конкретный курс лечения не известен).
Препарат мРНК для амплификации методом ОТ-ПЦР (ПЦР в присутствии обратной транскриптазы) выделяют из LV с использованием реагента TRIZOL (фирмы Gibco Life Technology). Амплификацию РНК тяжелых цепей α-миозина (α-МНС) и β-МНС, а также предсердного натрийуретического пептида (ANP) проводят в 25 мкл смеси SybrGreen PCR Master Mix 25 мкл (фирмы Applied Biosystems, Германия), содержащей 0,3 или 0,9 мол./л праймера и 1 мкл реакционной смеси для ОТ-ПЦР на анализаторе 5700 Sequence Determination System (фирмы Applied Biosystems). В термическом циклизаторе (40 циклов) проводят стадию исходной денатурации при 95°С в течение 10 мин, затем инкубацию при 95°С в течение 15 с и при 65°С в течение 1 мин.
Перед умерщвлением величина индекса гипертрофии сердца уменьшается в группах, леченых валсартаном в дозе 10 мг/кг/сут, алискиреном в дозе 0,3 мг/кг/сут и алискиреном в дозе 3 мг/кг/сут (р<0,05). Однако индекс гипертрофии сердца значительно снижается в случае лечения крыс dTGR алискиреном в дозе 3 мг/кг/сут по сравнению с лечением валсартаном в дозе 10 мг/кг/сут. По данным эхокардиограммы у животных, леченых валсартаном в дозе 1 мг/кг/сут, выявлена концентрическая гипертрофия. Толщина стенки составляет приблизительно 3,4 мм с нормальным диаметром конечной диастолы левого желудочка. Лечение алискиреном (3 мг/кг/сут) или валсартаном (10 мг/кг/сут) снижает толщину стенки до приблизительно 2,2 мм и приблизительно 2,7 мм соответственно. По данным доплеровской визуализации тканей соотношение Еа/Аа составляет приблизительно 0,68 для группы, леченой валсартаном в дозе 1 мг/кг/сут, в то время как при лечении валсартаном в дозе 10 мг/кг/сут коэффициент Еа/Аа повышается до приблизительно 1,0. Высокая и низкая дозы алискирена повышают величину Еа/Аа до приблизительно 1,4 и приблизительно 1,5 соответственно, что свидетельствует об улучшенном диастолическом наполнении. Нелеченые крысы dTGR возрастом 7 недель непосредственно перед умерщвлением характеризуются повышенной толщиной LV (приблизительно 3,5 мм) и соотношением Еа/Аа, приблизительно равным 0,48, что свидетельствует о диастолической дисфункции.
Экспрессию мРНК цепей миозина α-МНС и β-МНС определяют в левом желудочке методом ОТ-ПЦР. Введение валсартана в дозе 10 мг/кг/сут, а также лечение алискиреном в обоих указанных дозах предотвращает сдвиг экспрессии α-МНС в эмбриональную изоформу β-МНС. В этом отношении введение алискирена в дозе 3 мг/кг/сут является наиболее эффективным (р<0.05). Экспрессия мРНК ANP из LV снижается при лечении алискиреном в обоих дозах по сравнению с лечением крыс dTGR валсартаном в дозе 1 мг/кг/сут. Введение валсартана в дозе 10 мг/кг/сут снижает экспрессию указанного гена, но в незначительной степени.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у животных, леченых валсартаном в дозе 1 мг/кг/сут, развивается тяжелая гипертрофия левого желудочка с заметной диастолической дисфункцией (диастолическая сердечная недостаточность). Гипертрофия LV в значительной степени ослабляется при введении валсартана в дозе 10 мг/кг/сут и обеих доз алискирена. Однако несмотря на регрессию сердечной гипертрофии у крыс dTGR после лечения большими дозами валсартана все еще наблюдается диастолическая дисфункция. Ввведение обеих доз алискирена значительно улучшает диастолическую дисфункцию, при этом введение алискирена в дозе 3 мг/кг/сут приводит к снижению толщины стенки и улучшенному диастолическому наполнению. Кроме того, влияние алискирена на экспрессию генов изоформ α- и β-МНС в LV, а также натриуретического пептида из предсердия согласуется с кардиозащитным действием ингибитора ренина. Полученные данные свидетельствуют о влиянии ингибирования активности ренина на сердечную мышцу на молекулярном уровне.
На фиг.1 показана эхокардиограмма перегородки и задней стенки LV крысы dTGR возрастом 9 недель. На панели А показана тяжелая гипертрофия перегородки и задней стенки у крысы, леченой валсартаном (Val) в дозе 1 мг/кг/сут. Введение Val в дозе 10 мг/кг/сут значительно снижает гипертрофию перегородки и задней стенки. Введение алискирена (Alisk) в дозе 0,3 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут также снижает гипертрофию левого желудочка, а введение его в дозе 3 мг/кг/сут нормализует размеры LV. На панели В показана толщина стенки LV. Данные приведены в формате средняя величина ±СО (n=10-14; *р<0.05 Val 1 мг/кг/сут по сравнению с другими группами, Alisk 3 мг/кг/сут по сравнению с другими группами).
На фиг.2 показана доплерограмма ткани крысы dTGR возрастом 9 недель: волна Еа (раннее диастолическое наполнение) и волна Аа (контракция предсердия) для одних и тех же животных, исследованных в одно и то же время. При введении Val в дозе 1 мг/кг/сут наблюдается более глубокая волна Аа по сравнению с волной Еа, что свидетельствует о тяжелой диастолической дисфункции (Ее/Ае=0,66). При введении Val в дозе 10 мг/кг/сут все еще наблюдаются глубокие волны Еа и Аа одинаковой интенсивности, что свидетельствует о диастолической дисфункции (Еа/Аа 1,0). При введении Alisk в дозе 0,3 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут наблюдаются более глубокие волны Еа по сравнению с волнами Аа, что свидетельствует о соответствующем дистолическом наполнении (Еа/Аа 1,5).
На фиг.3 показано влияние лечения на маркеры гипертрофии сердца у крыс dTGR возрастом 9 недель: на панели А показано дозозависимое увеличение экспрессии мРНК α-МНС при соответствющих курсах лечения, которое сопровождается снижением экспрессии мРНК β-МНС (панель В). На панели С показано дозозависимое снижение экспрессии мРНК ANF в LV при соответствующих курсах лечения. Данные приведены в формате средняя велчина ±СО (в каждом случае n=6).
Таким образом установлено, что применение комбинации на основе ингибитора ренина, например алискирена, прежде всего в форме полуфумарата, и ингибитора АСЕ, например беназеприла или эналаприла, или блокатора рецептора ангиотензина II, например валсартана, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, обеспечивает более эффективное лечение по сравнению с введением только одного ингибитора. Повышенная эффективность проявляется также в виде пролонгированного действия композиции. Продолжительность действия оценивают по времени возвращения на базовую линию перед введением следующей дозы или по площади под фармакокинетической кривой (AUC).
Другое преимущество настоящего изобретения заключается в использовании более низких доз отдельных лекарственных средств, предназначенных для смешивания по настоящему изобретению, например, используют не только более низкие дозы, но и вводят их менее часто, что позволяет снизить побочные эффекты. При совместном введении ингибитора ренина или его фармацевтической приемлемой соли, и ингибитора АСЕ, например беназеприла или эналаприла, или блокатора рецептора ангиотензина II, например валсартана, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, наблюдается значительная ответная реакция у большого числа пациентов (в %), другими словами, более интенсивная ответная реакция.
Установлено также, что комбинационная терапия с использованием ингибитора ренина, например алискирена, прежде всего в форме полуфумарата, и ингибитора АСЕ, например беназеприла или эналаприла, или блокатора рецептора ангиотензина II, например валсартана, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, обеспечивает более высокую эффективность при профилактике, замедлении развития или лечении диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности. Прежде всего неожиданными оказались экспериментальные данные о том, что применение комбинации по настоящему изобретению обеспечивает не только благоприятный, прежде всего синергетический терапевтический эффект, но и неожиданное пролонгирование эффективности такого комбинированного лечения.
Настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ренина, например алискирена, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности.
В другом варианте настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ренина, например алискирена, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности.
В настоящем описании подробно описано изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем контексте, включены в объем приведенных ниже пунктов формулы изобретения. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что с учетом приведенного выше описания можно без дополнительных экспериментов использовать настоящее изобретение в полном объеме. Приведенные ниже примеры приведены только для иллюстрации определенных объектов настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Композиция, содержащая 150 мг алискирена (свободное основание) в форме таблеток без покрытия (мг на одну лекарственную форму)
Таблетка (роторный пресс) Лек. форма 1 Лек. форма 2 Лек. форма 3
Ингредиент
Полуфумарат алискирена 165,750 165,750 165,750 165,750
Микрокристаллическая целлюлоза 220,650 84,750 72,250 107,250
Поливинилпирролидон К 30 - - 12,000 12,000
Кросповидон 84,000 45,000 44,000 48,200
Аэросил 1200 4,800 1,500 1,500 1,800
Стеарат магния 4,800 3,000 4,500 5,000
Общая масса 480,000 300,000 300,000 340,000
Композиция, содержащая 150 мг алискирена (свободное основание) в форме таблеток без покрытия (мас.%)
Таблетка (роторный пресс) Лек. форма 1 Лек. форма 2 Лек. форма 3
Ингредиент
Полуфумарат алискирена 34,53 55,25 55,25 48,75
Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 31,545
Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,53
Кросповидон 17,5 15 14,67 14,175
Аэросил 1200 1 0,5 0,5 0,53
Таблетка (роторный пресс) Лек. форма 1 Лек. форма 2 Лек. форма 3
Ингредиент
Стеарат магния 1 1 1,5 1,47
Общее содержание, % 100,00 100,00 100,00 100,00
Композиция, содержащая 150 мг алискирена (свободное основание) в форме таблеток без покрытия (мг на одну лекарственную форму, содержащая внешнюю и внутреннюю фазы)
Таблетка (роторный пресс) Лек. форма 1 Лек. форма 2 Лек. форма 3
Ингредиент
Внутренняя фаза Полуфумарат алискирена 165,75 165,75 165,75 165,75
Микрокристаллическая целлюлоза 220,65 84,75 72,25 90,25
Поливинилпирролидон К 30 - - 12,00 12,00
Кросповидон 36,00 - - 14,20
Аэросил 200 - - - -
Стеарат магния 2,40 - - -
Внешняя фаза
Кросповидон 48,00 45,00 44,00 34,00
Микрокристаллическая целлюлоза - - - 17,00
Аэросил 200 4,80 1,50 1,50 1,80
Стеарат магния 2,40 3,00 4,50 5,00
Общая масса 480,00 300,00 300,00 340,00
Композиция, содержащая 150 мг алискирена (свободное основание) в форме таблеток без покрытия (мас.%, содержащая внешнюю и внутреннюю фазы)
Ингредиент Таблетка (роторный пресс) Лек. форма 1 Лек. форма 2 Лек. форма 3
Внутренняя фаза Полуфумарат алискирена 34,53 55,25 55,25 48,75
Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 26,545
Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,530
Кросповидон 7,5 - - 4,175
Аэросил 200 - - - -
Стеарат магния 0,5 - - -
Внешняя фаза
Кросповидон 10 15 14,67 10
Микрокристаллическая целлюлоза - - - 5
Аэросил 200 1 0,5 0,5 0,53
Стеарат магния 0,5 1 1,5 1,47
Общее содержание в % 100,00 100,00 100,00 100,00
Пример 2
Композиция, содержащая алискирен (лекарственная форма 3) в форме таблеток с пленочным покрытием (мг на одну лекарственную форму)
Лекарственная форма 3 / Количество 75 мг (свободное основание) 150 мг (свободное основание) 300 мг (свободное основание)
Компонент
Полуфумарат алискирена 82,875 165,750 331,500
Микрокристаллическая целлюлоза 53,625 107,250 214,500
Поливинилпирролидон К 30 6,000 12,000 24,000
Кроссповидон 24,100 48,200 96,400
Аэросил 200 0,900 1,800 3,600
Стеарат магния 2,500 5,000 10,000
Общая масса таблетки 170,000 340,000 680,000
Предварительно полученная смесь Opadry белого цвета 9,946 16,711 23,9616
Предварительно полученная смесь Opadry красного цвета 0,024 0,238 1,8382
Предварительно полученная смесь Opadry черного цвета 0,030 0,051 0,2002
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 180,000 357,000 706,000
Лекарственные формы 1, 2 и 3 получали, например, как описано ниже:
1) смешивание активного ингредиента и добавок, затем гранулирование указанных компонентов в жидкости для гранулирования,
2) высушивание полученного гранулята,
3) смешивание высушенного гранулята с эксципиентами внешней фазы,
4) прессование полученной смеси и получение твердой лекарственной формы для перорального введения, такую как таблетка, и
5) необязательное нанесение покрытия на полученные ядра таблетки и получение таблетки с покрытием.
В качестве жидкости для гранулирования используют этанол, смесь этанола и воды, смесь этанола, воды и изопропанола или раствор поливинилпирролидона (ПВП) в упомянутых выше смесях. Соотношение этанола и воды в предпочтительной смеси составляет приблизительно от 50:50 до приблизительно 99:1 (%мас./мас.), наиболее предпочтительно приблизительно 94:6 (%мас./мас.). Соотношение этанола, воды и изопропанола в предпочтительной смеси составляет приблизительно от 45:45:5 до приблизительно 98:1:1 (%мас./мас./мас.), наиболее предпочтительно от приблизительно 88,5:5,5:6,0 до приблизительно 91,5:4,5:4,0 (%мас./мас./мас.). Предпочтительная концентрация ПВП в указанных выше смесях составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 25%, более предпочтительно от приблизительно 16 до приблизительно 22%.
Следует упомянуть ряд известных способов гранулирования, высушивания и смешивания, например гранулирования с распылением в псевдоожиженном слое, влажное гранулирование в смесителе с высоким сдвигом, гранулирование из расплава, высушивание в сушке с псевдоожиженным слоем, смешивание в гравитационном или барабанном смесителе, формование в таблетки с использованием пресса с одним пуансоном или роторного пресса для таблетирования.
Гранулят получали на стандартном оборудовании, пригодном для гранулирования из органических растворителей. Получение конечной смеси и прессование таблеток также проводили на стандартном оборудовании.
Например, стадию (1) проводили с использованием гранулятора с высоким сдвигом, например, фирмы Collette Gral, стадию (2) проводили с использованием сушки с псевдоожиженным слоем, стадию (3) проводили с использованием гравитационного смесителя (например, контейнерного смесителя, барабанного смесителя), а стадию (4) проводили с использованием сухого метода прессования, например роторного пресса для таблетирования.
Пример 3
Таблетки с пленочным покрытием
Компоненты Композиция (мг на одну лекарственную форму) Стандарты
Гранулирование
Валсартан (активный ингредиент) 80,00
Микрокристаллическая целлюлоза / Продукт Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
Кросповидон 20,00 NF, Ph. Eur
Коллоидный безводный кремнезем / Коллоидный диоксид кремния / Аэросил 200 0,75 Ph. Eur/NF
Стеарат магния 2,5 NF, Ph. Eur
Смешивание
Коллоидный безводный кремнезем / Коллоидный диоксид кремния / Аэросил 200 0,75 Ph. Eur/NF
Стеарат магния 2,00 NF, Ph. Eur
Нанесение покрытия
Очищенная вода *) -
Продукт DIOLACK светло-красного цвета 00F34899 7,00
Общая масса таблетки 167,00
*) удаляли в процесске обработки
Таблетки с пленочными покрытием получали, например, как описано ниже.
Смесь валсартана, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, части смеси коллоидный безводный кремнезем/коллоидный диоксид кремния/аэросил 200, диоксида кремния и стеарата магния предварительно смешивали в диффузионном смесителе и пропускали через сито. Полученную смесь снова смешивали в диффузионном смесителе, прессовали на роторном прессе и пропускали через сито. В полученную смесь добавляли остальную часть смеси коллоидный безводный кремнезем/коллоидный диоксид кремния/аэросил 200 и конечную смесь обрабатывали в диффузионном смесителе. Смесь прессовали на роторной машине для таблетирования и таблетки покрывали пленкой с использованием продукта Diolack светло-красного цвета в перфорированном поддоне.
Пример 4
Таблетки с пленочным покрытием
Компоненты Композиция (мг на одну лекарственную форму) Стандарты
Гранулирование
Валсартан (активный ингредиент) 160,00
Микрокристаллическая целлюлоза / Аэросил РН 102 108,00 NF, Ph. Eur
Кросповидон 40,00 NF, Ph. Eur
Коллоидный безводный кремнезем / Коллоидный диоксид кремния / аэросил 200 1,50 Ph. Eur/NF
Стеарат магния 5,00 NF, Ph. Eur
Смешивание
Коллоидный безводный кремнезем / Коллоидный диоксид кремния / аэросил 200 1,50 Ph. Eur/NF
Стеарат магния 4,00 NF, Ph. Eur
Нанесение покрытия
Продукт Opadry светло-коричневого цвета 00F33172 10,00
Общая масса таблетки 330,00
Таблетки с пленочным покрытием получали, например, как описано в примере 3.
Пример 5
Таблетки с пленочным покрытием
Компоненты Композиция (мг на одну лекарственную форму) Стандарты
Ядро: внутренняя фаза
Валсартан (активный ингредиент) 40,00
Коллоидный кремнезем (Коллоидный диоксид кремния, глидант) 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Стеарат магния (замасливатель) 2,00 USP/NF
Кросповидон (дезинтегрирующий агент) 20,00 Ph. Eur
Микрокристаллическая целлюлоза (связующий агент) 124,00 USP/NF
Внешняя фаза
Коллоидный кремнезем (Коллоидный диоксид кремния, глидант) 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Стеарат магния (замасливатель) 2,00 USP/NF
Нанесение пленочного покрытия
Продукт Opadry® коричневого цвета OOF 16711*) 9,40
Очищенная вода**) -
Общая масса таблетки 199,44
*) Композиция на основе красителя Opadry® OOF 16711 коричневого цвета описана ниже.
**) Удаляли в процессе обработки
Композиция продукта Opadry®
Ингредиент Приблизительное содержание, %
Оксид железа, черного цвета (C.I. No. 77499, Е 172) 0,50
Оксид железа, коричневого цвета (C.I. No. 77499, Е 172) 0,50
Оксид железа, красного цвета (C.I. No. 77491, Е 172) 0,50
Оксид железа, желтого цвета (C.I. No. 77492, Е 172) 0,50
Продукт Macrogolum (Ph. Eur) 4,00
Диоксид титана (C.I. No. 77891, Е 171) 14,00
Продукт Hypromellose (Ph. Eur) 80,00
Таблетки с пленочным покрытием получали, например, как описано в примере 3.
Пример 6
Капсулы
Компоненты Состав (мг на одну лекарственную форму)
Валсартан (активный ингредиент) 80,00
Микрокристаллическая целлюлоза 25,10
Кросповидон 13,00
Повидон 12,50
Стеарат магния 1,30
Лаурилсульфат натрия 0,60
Оболочка
Оксид железа красного цвета (C.I. No. 77491, ЕС No. E 172) 0,123
Оксид железа желтого цвета (C.I. No. 77492, ЕС No. E 172) 0,123
Оксид железа черного цвета (C.I. No. 77499, ЕС No. E 172) 0,245
Диоксид титана 1,540
Желатин 74,969
Общая масса 209,50
Капсулы получали, например, как описано ниже.
Гранулирование/высушивание
Валсартан и микрокристаллическую целлюлозу гранулировали с распылением с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем из раствора для гранулирования, содержащего повидон и лаурилсульфат натрия, растворенные в очищенной воде. Полученный гранулят сушили в сушке с псевдоожиженным слоем.
Измельчение/смешивание
Высушенный гранулят измельчали в смеси с кросповидоном и стеаратом магния. Полученную массу смешивали на смесителе с коническим шнеком в течение приблизительно 10 мин.
Капсулирование
Пустые твердые желатиновые капсулы заполняли измельченным гранулятом при постоянной температуре и влажности. Заполненные капсулы обеспыливали, осматривали визуально, взвешивали и качество продукта оценивали в отделе технического контроля.
Пример 7
Капсулы
Компоненты Состав (мг на одну лекарственную форму)
Валсартан (активный ингредиент) 160,00
Микрокристаллическая целлюлоза 50,20
Кросповидон 26,00
Повидон 25,00
Стеарат магния 2,60
Лаурилсульфат натрия 1,20
Оболочка
Оксид железа красного цвета (C.I. No. 77491, ЕС No. E 172) 0,123
Оксид железа желтого цвета (C.I. No. 77492, ЕС No. E 172) 0,123
Оксид железа черного цвета (C.I. No. 77499, ЕС No. E 172) 0,245
Диоксид титана 1,540
Желатин 74,969
Общая масса 342,00
Капсулы получали, например, как описано в примере 6.
Пример 8
Твердые желатиновые капсулы
Компоненты Состав (мг на одну лекарственную форму)
Валсартан (активный ингредиент) 80,00
Лаурилсульфат натрия 0,60
Стеарат магния 1,30
Повидон 12,50
Кросповидон 13,00
Микрокристаллическая целлюлоза 21,10
Общая масса 130,00
Пример 9
Твердые желатиновые капсулы
Компоненты Состав (мг на одну лекарственную форму)
Валсартан (активный ингредиент) 80,00
Микрокристаллическая целлюлоза 110,00
Повидон К30 45,20
Лаурилсульфат натрия 1,20
Стеарат магния 2,60
Кросповидон 26,00
Общая масса 265,00
Компоненты (1) и (2) гранулировали из раствора компонентов (3) и (4) в воде. Компоненты (5) и (6) добавляли в сухой гранулят и полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы.
Все цитированные публикации и патенты включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Claims (16)

1. Способ профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающий введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества ингибитора ренина, выбранного из группы, включающей соединение RO 66-1132, соединение RO 66-1168 и соединение формулы (III)
Figure 00000008

где R1 означает галоген, C16галогеналкил, C16алкоксиС16алкилокси или C16алкоксиС16алкил, R2 означает галоген, С14алкил или С14алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С36алкил, a R5 означает циклоалкил, C16алкил, C16гидроксиалкил, C16алкоксиС16алкил, C16алканоилоксиС16алкил, C16аминоалкил, C16алкиламиноС16алкил, C16диалкиламиноС16алкил, С16алканоиламиноС16алкил, НО(O)С-С16алкил, С16алкил-O-(O)С-С16алкил, H2N-С(O)-С16алкил, С16алкил-HN-С(O)-С16алкил или (C16алкил)2N-С(O)-С16алкил, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
2. Способ по п.1, в котором ингибитором ренина является соединение формулы (III), которое характеризуется формулой
Figure 00000009

где R1 означает 3-метоксипропилокси; R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Способ по п.2, в котором соединение формулы (IV) находится в форме полуфумарата.
4. Способ профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающий введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества комбинации ингибитора ренина, выбранного из группы, включающей соединение RO 66-1132, соединение RO 66-1168 и соединение формулы (III)
Figure 00000010

где R1 означает галоген, C16галогеналкил, C16алкоксиС16алкилокси или C16алкоксиС16алкил, R2 означает галоген, С14алкил или С14алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С36алкил, a R5 означает циклоалкил, C16алкил, C16гидроксиалкил, C16алкоксиС16алкил, C16алканоилоксиС16алкил, C16аминоалкил, C16алкиламиноС16алкил, C16диалкиламиноС16алкил, C16алканоиламиноС16алкил, НО(O)С-С16алкил, С16алкил-O-(O)С-С16алкил, H2N-C(O)-C16алкил, С16алкил-HN-C(O)-C16алкил или (С16алкил)2N-С(O)-С16алкил, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений,
(1) с ингибитором ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемой солью, или
(2) с блокатором рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью.
5. Способ по п.4, в котором ингибитором ренина является соединение формулы (III), которое характеризуется формулой
Figure 00000009

где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2, означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Способ по п.5, в котором соединение формулы (IV) находится в форме полуфумарата.
7. Способ по любому из пп.4-6, в котором ингибитор АСЕ выбирают из группы, включающей беназеприл и эналаприл.
8. Способ по любому из пп.4-6, в котором блокатором рецептора ангиотензина II является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина выбранный из группы, включающей соединение RO 66-1132, соединение RO 66-1168 и соединение формулы (III)
Figure 00000010

где R1 означает галоген, C16галогеналкил, C16алкоксиС16алкилокси или C16алкоксиС16алкил, R2 означает галоген, С14алкил или С14алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С36алкил, a R5 означает циклоалкил, C16алкил, C16гидроксиалкил, C16алкоксиС16алкил, C16алканоилоксиС16алкил, C16аминоалкил, C16алкиламиноС16алкил, C16диалкиламиноС16алкил, C16алканоиламиноС16алкил, НО(O)С-С16алкил, С16алкил-O-(O)С-С16алкил, H2N-С(O)-С16алкил, С16алкил-HN-С(O)-С16алкил или (С16алкил)2N-C(O)-С16алкил, или в каждом случае его фармацевтически приемлемые соли в комбинации
(1) с ингибитором АСЕ или его фармацевтически приемлемой солью, или
(2) с блокатором рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью,
предназначенная для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой ингибитором ренина является соединение формулы (III), которое характеризуется формулой
Figure 00000009

где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой соединение формулы (IV) находится в форме полуфумарата.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, в которой ингибитор АСЕ выбирают из группы, включающей беназеприл и эналаприл.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, в которой блокатором рецептора ангиотензина II является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Применение ингибитора ренина, выбранного из группы, включающей соединение RO 66-1132, соединение RO 66-1168 и соединение формулы (III)
Figure 00000010

где R1 означает галоген, C16галогеналкил, C16алкоксиС16алкилокси или C16алкоксиС16алкил, R2 означает галоген, С14алкил или С14алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С36алкил, a R5 означает циклоалкил, C16алкил, C16гидроксиалкил, C16алкоксиС16алкил, C16алканоилоксиС16алкил, C16аминоалкил, C16алкиламиноС16алкил, C16диалкиламиноС16алкил, C16алканоиламиноС16алкил, НО(O)С-С16алкил, С16алкил-O-(O)С-С16алкил, H2N-С(O)-C16алкил, С16алкил-HN-С(O)-С16алкил или (C16алкил)2N-С(O)-С16алкил, или в каждом случае его фармацевтически приемлемые соли для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности.
15. Применение по п.14, в котором ингибитором ренина является соединение формулы (III), которое характеризуется формулой
Figure 00000009

где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Применение по п.15, в котором соединение формулы (IV) находится в форме полуфумарата.
RU2007116863/15A 2004-10-08 2005-10-06 Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности RU2407523C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61720204P 2004-10-08 2004-10-08
US60/617,202 2004-10-08
US66789905P 2005-04-01 2005-04-01
US60/667,899 2005-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007116863A RU2007116863A (ru) 2008-11-20
RU2407523C2 true RU2407523C2 (ru) 2010-12-27

Family

ID=35789048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007116863/15A RU2407523C2 (ru) 2004-10-08 2005-10-06 Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20080085914A1 (ru)
EP (2) EP1799199B1 (ru)
JP (1) JP2008515903A (ru)
KR (2) KR20070101843A (ru)
CN (1) CN101102755B (ru)
AT (1) ATE551052T1 (ru)
AU (2) AU2005294318A1 (ru)
BR (1) BRPI0516128A (ru)
CA (1) CA2580862A1 (ru)
ES (1) ES2384637T3 (ru)
MX (1) MX2007004020A (ru)
PL (1) PL1799199T3 (ru)
PT (1) PT1799199E (ru)
RU (1) RU2407523C2 (ru)
WO (1) WO2006041974A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
BRPI0809319A2 (pt) 2007-03-27 2014-09-23 Calpis Co Ltd Agente para suprimir espessamento de parede de coração, agente profilático para hipertrofia cardíaca, agente profilático para insuficiência cardíaca, e, alimento funcional
AU2008309058B2 (en) * 2007-09-28 2012-08-09 Novartis Ag Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan
US20100247645A1 (en) * 2007-09-28 2010-09-30 Catherine Curdy Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan
RU2535090C2 (ru) * 2009-01-28 2014-12-10 Новартис Аг Галеновы препараты органических соединений
EP2340820A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
EA201190091A1 (ru) * 2009-02-05 2012-01-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Активируемый влагой способ грануляции
EP2216020A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-11 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
US20120107397A1 (en) * 2009-07-03 2012-05-03 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
EP2382969A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multicoated Aliskiren formulations
FR2961105B1 (fr) * 2010-06-15 2013-02-08 Servier Lab Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
SG52330A1 (en) 1989-06-14 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Imidazolyl-alkenoic acids
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
IE910913A1 (en) 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
HU227346B1 (en) * 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
TW226375B (ru) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
WO2002043807A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
US7019010B2 (en) * 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0212412D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20060013852A1 (en) * 2002-06-28 2006-01-19 Prescott Margaret F Use of organic compounds
CN1906163A (zh) * 2003-11-26 2007-01-31 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的4-苯基哌啶衍生物
BRPI0417017A (pt) * 2003-11-26 2007-02-21 Novartis Ag compostos orgánicos
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В.И.МЕТЕЛИЦА Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика, 1996, с.619 MENTO PF Combined rennin and converting enzyme inhibition in rats. Hypertension. 1989 Jun; 13 (6Pt 2): 741-8. ZHANG Q et al. Comparative effects of three sites of rennin-angiotensin blockade on the regression of left ventricular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Am J Ther. 1997 May-Jun; (5-6): 199-202 реферат, найдено 06.07.2009 из PubMed PMID: 10423611. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101102755A (zh) 2008-01-09
MX2007004020A (es) 2007-05-24
EP2248520A2 (en) 2010-11-10
KR20130048281A (ko) 2013-05-09
JP2008515903A (ja) 2008-05-15
ES2384637T3 (es) 2012-07-10
US20080085914A1 (en) 2008-04-10
EP2248520A3 (en) 2010-11-17
WO2006041974A1 (en) 2006-04-20
EP1799199B1 (en) 2012-03-28
CN101102755B (zh) 2013-01-02
PT1799199E (pt) 2012-07-03
PL1799199T3 (pl) 2012-09-28
ATE551052T1 (de) 2012-04-15
AU2010200833A1 (en) 2010-04-01
AU2005294318A1 (en) 2006-04-20
US20130196977A1 (en) 2013-08-01
RU2007116863A (ru) 2008-11-20
EP1799199A1 (en) 2007-06-27
KR20070101843A (ko) 2007-10-17
CA2580862A1 (en) 2006-04-20
BRPI0516128A (pt) 2008-08-26
AU2010200833B2 (en) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2407523C2 (ru) Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности
AU2006212772B2 (en) Combination of organic compounds
RU2310443C2 (ru) Синергетические композиции, которые содержат ингибитор ренина, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
RU2316318C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
US20080261958A1 (en) Combination of Organic Compounds
KR20080000624A (ko) 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
PT1467728E (pt) Composições farmacêuticas compreendendo valsartan e inibidores da nep
US20090312311A1 (en) Combination of organic compounds
CN101151027A (zh) 有机化合物的组合
AU2011236117A1 (en) Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
US20100292335A1 (en) Use of organic compounds
MX2007009663A (en) Combination of organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131007