CN107029208A - 一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗心血管疾病的复方制剂，尤其涉及一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利2～6份、氢氯噻嗪0.8～2.8份、苯磺酸左旋氨氯地平1.6～3.6份，本发明根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到82％，减少与某一剂量增大相关的不良反应。本发明复合制剂具有见效快，血压达标率高，副作用小，成本低的特点。

Description

一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及治疗心血管疾病的复方制剂，尤其涉及一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

背景技术

随着我国经济的快速增长，人们生活方式的剧变，城市化、老龄化的加速，心血管病已成为城乡人口的第一位或第二位死因。尤其是高血压病患者，其发病率占总人口15％左右。发病群体如此之大，寻求疗效显著、副作用小的治疗药物显得更加重要。

目前治疗高血压的药物有多种，比如钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)等，赖诺普利为依那普利拉的赖氨酸衍生物，属于有第三代血管紧张素转换酶抑制剂，赖诺普利可抑制血管紧张素转换酶的活性，使血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度降低，升高血浆肾素活性，导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生降压效应，主要适用于治疗原发性高血压。

但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需服用两种以上的抗高血压药物方能达到降压目标。尤其是血压超出目标值20/10mmHg，开始时常需服用两种药物。单一药物较易出现耐药性，且由于剂量较大出现毒副反应的机率也较大。多数是同时给予两种以上药物服用治疗。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。近年来，虽有很多新的疗效好副作用少的降压药，控制血压达标率相对较低。但合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并用药时所用的药物种数不宜过多，过多则可有复杂的药物相互作用。因此，选择合并药物数量和种类非常困难，需要大量的研究试验。

因此，一种新的治疗模式逐渐应用于临床，复方降压药制剂是国际公认的一种治疗方向。由于复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，取得了较好血压控制效果。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种副作用小，服用方便，能够有效治疗高血压的组合三种降压药物的复方制剂，该复方制剂能有效地控制血压。

一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利2～6份、氢氯噻嗪0.8～2.8份、苯磺酸左旋氨氯地平1.6～3.6份。

优选的，所述治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利3～5份、氢氯噻嗪1～2.4份、苯磺酸左旋氨氯地平2.4～3份。

优选的，所述治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利3.5～4.2份、氢氯噻嗪1.6～2.38份、苯磺酸左旋氨氯地平2.52～2.8份。

为了提高赖诺普利复方制剂的口感、均匀性以及储存性能，优选的，所述治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂还包含辅料，所述辅料为口感调节剂、致孔剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、溶剂中的至少一种。

药物的口感是影响药物适应性的重要因素之一，本发明中的口腔崩解片中含有口感调节剂，所述口感调节剂为果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、阿斯巴坦、三氯蔗糖、枸橼酸、柠檬酸或香精中的至少一种，优选为奶粉和蜂蜜的组合物，奶粉能够提高崩解片在口腔中的丝滑度，蜂蜜不仅能够是崩解片具有甜味，而且蜂蜜中含有多种营养元素，不仅能够降低人体对药物的排斥，还能够提高抵抗力。

优选的，所述的致孔剂选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。具有溶解性好的特点，使在接触体液后能够迅速溶解，在包衣层上形成贯通的释药孔道。作为进一步的优选，所述的致孔剂选自聚乙二醇。聚乙二醇不仅具有较好的溶解性，同时还具有增塑作用，能够提高包衣层的塑性，使不易产生裂纹。

作为优选，所述的含赖诺普利的片芯还包含粘合剂。所述的粘合剂选用本领域常规的粘合剂均能够起到粘合的作用，本发明中所述所述粘合剂优选为食用胶，所述食用胶为阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、琼脂、海藻酸盐、卡拉胶、果胶、阿拉伯半乳聚糖、明胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、淀粉、微晶纤维素、黄原胶、茁霉多糖、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低甲基果胶和海藻酸丙二醇酯中的至少一种。

所述的包衣层中还包含有增塑剂，所述的增塑剂能够提高本发明的包衣层的塑性，使不易产生裂纹。作为进一步的优选，所述的增塑剂选自甘油、蓖麻油中的一种或两种。

作为优选，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。能够起到润滑和助流作用。作为进一步的优选，所述的润滑剂选自硬脂酸镁和微粉硅胶。

作为优选，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、蔗糖、糊精中的一种或几种。作为进一步的优选，所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中一种或几种。作为最优选，所述的填充剂为乳糖。乳糖可溶于水，能够使制得的含赖诺普利的片芯具有光滑美观的效果，且有利用提高赖诺普利的生物利用度。

优选的，为了提高所述赖诺普利缓释片的抗氧化性，延长其储存时间，优选的，所述美容养颜的中药保健品中还含有抗氧化剂和/或防腐剂，进一步优选的，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、生育酚和抗坏血酸中的至少一种。

所述防腐剂为苯甲酸及盐、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、乳酸链球菌、纳他霉素、过氧化氢、二氧化硫、亚硫酸盐及亚硝酸盐等中的至少一种。

优选的，为了简化制备步骤，所述药物和辅料的混合过程是在溶液中进行的，这样有利于配料间混合均匀，优选的，所述溶剂为水、生理盐水、白酒、黄酒中的至少一种。

本发明中的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂可以制成多种制剂，以适应多种人群的使用，优选的，所述复方制剂为胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、片剂、散剂或缓控释剂。

一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与辅料在溶剂中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

本发明的优点：是根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到82％，减少与某一剂量增大相关的不良反应。本发明复合制剂具有见效快，血压达标率高，副作用小，成本低的特点。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利3.5份、氢氯噻嗪1.6份、苯磺酸左旋氨氯地平2.52份。

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与蔗糖、甘草甜素、聚乙二醇、阿拉伯胶、阿拉伯半乳聚糖、蓖麻油、甘油、蓖麻油、微粉硅胶、预交化淀粉、没食子酸丙酯、二氧化硫在水中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

实施例2

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利4.2份、氢氯噻嗪2.38份、苯磺酸左旋氨氯地平2.8份。

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与阿斯巴坦、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、蓖麻油、微粉硅胶、预交化淀粉、二丁基羟基甲苯、对羟基苯甲酸丙酯在生理盐水中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

实施例3

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利3份、氢氯噻嗪1份、苯磺酸左旋氨氯地平2.4份。

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与柠檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、蓖麻油、微粉硅胶、预交化淀粉、丁基羟基茴香醚、乳酸链球菌在溶剂中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

实施例4

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利5份、氢氯噻嗪2.4份、苯磺酸左旋氨氯地平3份。

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与聚乙二醇、甜菊苷、茁霉多糖、羧甲基纤维素、甘油、滑石粉、微晶纤维素、二丁基羟基甲苯、山梨酸钾、脱氢乙酸钠在白酒中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方散剂制剂。

实施例5

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利2份、氢氯噻嗪0.8份、苯磺酸左旋氨氯地平1.6份.

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与聚乙二醇、柠檬酸、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、甘油、微粉硅胶、乳糖、淀粉、没食子酸丙酯、乳酸链球菌在黄酒中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方颗粒制剂。

实施例6

本发明提供了一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利6份、氢氯噻嗪2.8份、苯磺酸左旋氨氯地平3.6份.

本发明还提供了该治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与三氯蔗糖、枸橼酸、聚乙烯吡咯烷酮、刺梧桐胶、琼脂、蓖麻油、硬脂酸镁、滑石粉、生育酚、双乙酸钠在生理盐水中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。

选取上述实施例中得到的赖诺普利迟释缓释片剂，进行体外释放度测定：采用《中国药典》2010版二部附录ⅩC第二法装置(桨法)，按照附录ⅩD第一法规定操作，以0.1mol/L的盐酸溶液900mL为释放介质，搅拌桨转速为50r/min，介质温度为36.5℃～37.5℃，取上述实施例中得到的赖诺普利复方制剂投入溶出杯中进行测定，系每隔一定时间取样6mL，同时补加同体积、同温度的溶出介质，将所取样立即用0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液用效液相色谱测定其浓度，计算赖诺普利的累积释放度，2h后，将片剂取出投入装有900mL温度为36.5℃～37.5℃的纯化水的溶出杯中，同上述方法继续测定并计算释放度，具体测试结果见以下表1所示。

以下表1是实施例1～5中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。

上述描述仅是对本发明部分实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本行业的普通技术人员可根据本发明对上述实施例做出改进或修改，但均属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的药物：赖诺普利2～6份、氢氯噻嗪0.8～2.8份、苯磺酸左旋氨氯地平1.6～3.6份。

2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的药物：赖诺普利3～5份、氢氯噻嗪1～2.4份、苯磺酸左旋氨氯地平2.4～3份。

3.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的药物：赖诺普利3.5～4.2份、氢氯噻嗪1.6～2.38份、苯磺酸左旋氨氯地平2.52～2.8份。

4.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，所述治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂还包含辅料，所述辅料为口感调节剂、致孔剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、溶剂中的至少一种。

5.根据权利要求4任意一项所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，所述致孔剂为聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮。

6.根据权利要求4任意一项所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，所述粘合剂为食用胶，所述食用胶为阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、琼脂、海藻酸盐、卡拉胶、果胶、阿拉伯半乳聚糖、明胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、淀粉、微晶纤维素、黄原胶、茁霉多糖、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低甲基果胶和海藻酸丙二醇酯中的至少一种。

7.根据权利要求4任意一项所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，所述溶剂为水、生理盐水、白酒、黄酒中的至少一种。

8.根据权利要求1～4任意一项所述的治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、片剂、散剂或缓控释剂。

9.一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将赖诺普利、氢氯噻嗪和苯磺酸左旋氨氯地平按比例混合均匀后，过筛200目得到混合粉末1；

(2)将混合粉末1与辅料在溶剂中混合均匀后，干燥，过筛80目，得到混合粉末2；

(3)将混合粉末2包装后，即制得治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂。