CN101404981A - 治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过施用内皮素拮抗剂如西他生坦或其药学可接受的盐来治疗舒张性心力衰竭(DHF)的方法。

Description

治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物
本申请要求Given等于2006年3月13日提交的题为“METHODS ANDCOMPOSITIONS FOR TREATMENT OF DIASTOLIC HEART FAILURE(治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物)”的美国临时专利申请第60/781,853号的优先权。上述申请的公开文本在此以引用的方式引入。
技术领域
本发明提供了通过施用西他生坦(sitaxsentan)或其药学可接受的盐来治疗舒张性心力衰竭的方法。
背景技术
舒张性心力衰竭(DHF)有时也称为左心室射血分数(LVEF)正常的心力衰竭(HF)，其是具有以下特征的疾病：显示慢性HF的征兆和症状(即组织和/或器官水增加，以及组织和/或器官灌流减少)；正常(保持的)LVEF≥50％；舒张功能异常；在超声心动图(ECHO)中没有临床显著的心脏瓣膜病的证据；和/或显示慢性HF的征兆和症状的非心血管病因。
舒张性心力衰竭随年龄而增加，尤其是对于有系统性高血压史的患者。流行病学研究表明，几乎50％的年龄超过65岁的慢性HF患者有正常的LVEF。这些患者多受到呼吸困难和疲劳的困扰，这限制了他们的运动耐力和生活质量(QOL)，并且由于HF加重而频繁住院。DHF患者的发病率、反复住院程度和护理费用与患有伴左心室收缩功能不全的HF患者相似。虽然DHF的长期死亡率低于收缩性HF，但与年龄相当的一般人群相比较时，与DHF相关的死亡率明显增加。在美国，目前DHF占慢性HF总费用的＞25％，大约为每年$150亿～$400亿。
已知多种舒张性心力衰竭的病因。它们包括：
1.缺血-其可以由冠状动脉疾病或慢性心动过速导致。缺血使心肌不能完全放松并增加了心脏硬度。慢性缺血导致DHF。
2.由慢性高血压或主动脉瓣问题引起的压力超负荷。
3.浸润性心肌病，也称为限制性心肌病。
4.心包炎-心脏外侧囊的炎症。
5.正常衰老能够导致一些DHF。
6.疾病如癌症的化学疗法。
7.遗传原因。
鉴于患有DHF的受试者的高患病率、不良预后及高发病率，重要的是能够有效地治疗所述病征。因此，持续需要开发更有效的DHF治疗。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了通过施用具有内皮素拮抗剂(如内皮素A拮抗剂)活性的化合物来治疗舒张性心力衰竭的方法。在某些实施方式中，所述方法涉及施用西他生坦或其药学可接受的盐。在某些实施方式中，所述发明涉及施用西他生坦钠。
本发明还提供了包括包装材料、内皮素拮抗剂化合物和标签的制品，所述内皮素拮抗剂化合物如西他生坦或其药学可接受的盐，所述标签指明该化合物如西他生坦或其药学可接受的盐用于治疗舒张性心力衰竭。
具体实施方式
定义
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同含义。所有专利、专利申请、公开的专利申请或其它出版物以引用的方式全文引入。在本文的术语有多重定义的情况下，除非另外指明，否则以本节中的为准。
如本文所使用，“舒张性心力衰竭”指其中存在心脏驰豫受损及心室灌流异常以满足人体的代谢需求的情况。舒张性心力衰竭的诊断标准包括但不限于，心力衰竭的症状或征兆；左心室(LV)收缩功能正常或仅轻度异常；以及LV驰豫、灌流、舒张期扩张或舒张硬度异常。心力衰竭的征兆和症状包括但不限于呼吸急促(也称为呼吸困难)、持续咳嗽或气喘、身体组织中过量流体堆积(水肿)、疲倦、疲劳、缺乏食欲、恶心、昏聩、运动耐力受损、思维受损和心率增加。
如本文所使用的，内皮素激动剂是加强或显示与内皮素肽相关的生物活性或者内皮素肽所具有的生物活性的化合物。
本文所使用的“西他生坦”指N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺。西他生坦也称为TBC11251。西他生坦的其它化学名称包括4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩基亚磺酰氨基)异噁唑和N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[3，4-(亚甲基二氧基)-6-甲基苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺。西他生坦和西他生坦钠盐的化学结构将在本文其它地方进行描述。
如本文所使用，“受试者”是动物如哺乳动物，包括人如病人。
如本文所使用的，除非另外指明，术语“进行治疗”、“治疗中”和“治疗”构想了在患者患有特定疾病或病症时进行的行为，其降低了所述疾病或病症的严重性、或者阻碍或延缓了所述疾病或病症的进程。治疗也包括本文的任何组合物的药学使用，如用于治疗DHF。
如本文所使用，通过施用特定药物组合物来缓解特定病症的症状是指可归因于所述组合物的施用或者与所述组合物的施用相关的任何症状减轻，无论是永久的或暂时的，持久的或短暂的。
如本文所使用的，除非另外指明，术语“进行预防”、“预防中”或“预防”构想了在患者开始受到特定疾病或病症的困扰之前进行的行为，其阻止或者减少了所述疾病或病症的严重性。
如本文所使用的，除非另外指明，术语“进行控制”、“控制中”或“控制”包括在已受到特定疾病或病症困扰的患者中防止所述特定疾病或病症的复发、和/或延长已受所述疾病或病症困扰的患者处于好转期的时间。所述术语包括调节所述疾病或病症的开始、发展和/或持续时间，或者改变患者对所述疾病或病症作出反应的方式。
如本文所使用的，除非另外指明，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处以延缓或尽可能减少与待治疗疾病相关的一种或多种症状的量。所述术语“治疗有效量”和“有效量”可包括能改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因、或者增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所使用的，除非另外指明，术语化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或病症或者与所述疾病或病症相关的一种或多种症状、或者防止其复发的量。所述术语“预防有效量”可包括能改善总体预防或增强另一种预防试剂的预防功效的量。
术语“联合施用”或“结合”包括没有特别时间限制的同时、并行或依次地施用两种治疗剂。在一个实施方式中，两种试剂同时存在于在细胞中或患者体内或者同时发挥其生物或治疗作用。在一个实施方式中，两种治疗试剂在同一组合物或者单位剂型中。在另一个实施方式中，两种治疗剂在独立的组合物或者单位剂型中。
治疗方法
在一个实施方式中，本发明提供了通过施用内皮素拮抗剂来治疗舒张性心力衰竭的方法。在本发明所述方法中使用的内皮素拮抗剂在本领域内是已知的，其包括但不限于链霉菌(Streptomyces misakiensis)的发酵产物，代号为BE-18257B，一种环五肽，环(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)；与BE-18257B相关的环五肽，如环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(参见，授予Ishikawa等的US 5,114,918；还可参见授予BanyuPharmaceutical Co.，Ltd的EP A10436189(1991年10月7日))；以及在美国专利第6,432,994、6,683,103、6,686,382、6,248,767、6,852,745、5,783,705、5,962,490、5,594,021、5,571821、5,591,761、5,514,691、5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838、6,953,780、6,946,481、6,852,745、6,835,741、6,673,824、6,670,367、6,670,362号中识别的其它肽和非肽ETA拮抗剂。这些物质包括其它环五肽、酰基三肽、六肽类似物、某些蒽醌衍生物、二氢化茚羧酸、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺和某些萘磺酰胺(Nakajima等(1991)J.Antibiot.44：1348-1356；Miyata等(1992)J.Antibiot.45：74-8；Ishikawa等(1992)J.Med.Chem.35：2139-2142；授予Ishikawa等的US 5,114,918；EP A10569193；EP A10558258；授予Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd的EP A10436189(1991年10月7日)；加拿大专利申请2,067,288；加拿大专利申请2,071,193；US5,208,243；US 5,270,313；US 5,612,359，US 5,514,696，US 5,378,715；Cody等(1993)Med.Chem.Res.3：154-162；Miyata等(1992)J.Antibiot45：1041-1046；Miyata等(1992)J.Antibiot 45：1029-1040，Fujimoto等(1992)FEBS Lett.305：41-44；Oshashi等(1002)J.Antibiot 45：1684-1685；EP A10496452；Clozel等(1993)Nature 365：759-761；国际专利申请WO93/08799；Nishikibe等(1993)Life Sci.52：717-724；和Benigni等(1993)Kidney Int.44：440-444)。作为内皮素肽拮抗剂的大量磺酰胺也在US5,464,853、US 5,594,021、US 5,591,761、US 5,571,821、US 5,514,691、US5,464,853、WO 96/31492和WO 97/27979中描述。
以下文献(其以引用的方式在此整体引入)中描述的其它内皮素拮抗剂是设想可用在本文所提供的方法中的内皮素拮抗剂的例子：US5,420,123；US 5,965,732；US 6,080,774；US 5,780,473；US 5,543,521；WO 96/06095；WO 95/08550；WO 95/26716；WO 96/11914；WO95/26360；EP 601386；EP 633259；US  5,292,740；EP 510526；EP526708；WO 93/25580；WO 93/23404；WO 96/04905；WO 94/21259；GB2276383；WO 95/03044；EP 617001；WO 95/03295；GB 2275926；WO95/08989；GB 2266890；EP 496452；WO 94/21590；WO 94/21259；GB2277446；WO 95/13262；WO 96/12706；WO 94/24084；WO 94/25013；US5,571,821；WO 95/04534；WO 95/04530；WO 94/02474；WO 94/14434；WO 96/07653；WO 93/08799；WO 95/05376；WO 95/12611；DE4341663；WO 95/15963；WO 95/15944；EP 658548；EP 555537；WO95/05374；WO 95/05372；US 5,389,620；EP 628569；JP 6256261；WO94/03483；EP 552417；WO 93/21219；EP 436189；WO 96/11927；JP6122625；JP 7330622；WO 96/23773；WO 96/33170；WO 96/15109；WO96/33190；US 5,541,186；WO 96/19459；WO 96/19455；EP 713875；WO95/26360；WO 96/20177；JP 7133254；WO 96/08486；WO 96/09818；WO96/08487；WO 96/04905；EP 733626；WO 96/22978；WO 96/08483；JP8059635；JP 7316188；WO 95/33748；WO 96/30358；US 5,559,105；WO95/35107；JP 7258098；US 5,482,960；EP 682016；GB 2295616；WO95/26957；WO 95/33752；EP 743307和WO 96/31492；例如在所引用的文献中所描述的以下化合物：BQ-123(Ihara，M.等，″Biological Profiles of HighlyPotent Novel Endothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor″，LifeSciences，Vol.50(4)，pp.247-255(1992))；PD 156707(Reynolds，E.等，″Pharmacological Characterization of PD 156707，an Orally Active ETAReceptor Antagonist″，The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，Vol.273(3)，pp.1410-1417(1995))；L-754,142(Williams，D.L.等，″Pharmacology of L-754,142，a Highly Potent，Orally Active，NonpeptidylEndothelin Antagonist″，The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics ，Vol.275(3)，pp.1518-1526(1995))；SB 209670(Ohlstein，E.H.等，″SB 209670，a rationally designed potent nonpeptide endothelin receptorantagonist″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91，pp.8052-8056(1994))；SB217242(Ohlstein，E.H.等，″Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonists.VI：Pharmacological Characterization of SB 217242，A Potent and HighlyBioavailable Endothelin Receptor Antagonist″，The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，Vol.276(2)，pp.609-615(1996))；A-127722(Opgenorth，T.J.等，″Pharmacological Characterization of A-127722：An OrallyActive and Highly Potent E.sub.TA-Selective Receptor Antagonist″，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.276(2)，pp.473-481(1996))；TAK-044(Masuda，Y.等，″Receptor Binding andAntagonist Properties of a Novel Endothelin Receptor Antagonist，TAK-044{Cyclo[D-α-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-α-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]Disodium Salt}，inHuman EndothelinA and EndothelinB Receptors″，The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，Vol.279(2)，pp.675-685(1996))；波生坦(bosentan)(Ro 47-0203，Clozel，M.等，″Pharmacological Characterization ofBosentan，A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin ReceptorAntagonist″，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.270(1)，pp.228-235(1994))。
在某些实施方式中，在本文所提供的方法中使用的内皮素拮抗剂选自BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、T-0201、K-8794、PD-156123、PD-156707、PD-160874、PD-180988、S-0139、ZD-1611、BMS-193884、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、替唑生坦(tezosentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、西他生坦(sitaxsentan)及其药学可接受的盐。在一个实施方式中，本文提供了通过施用西他生坦或其药学可接受的盐来治疗或改善舒张性心力衰竭的一种或多种症状。西他生坦的化学名是N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯基乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺，其结构式如下：
Figure A20078000935300121
西他生坦
在某些实施方式中，在本文所提供的方法中使用的化合物是西他生坦的碱金属盐。在一个实施方式中，所述化合物是西他生坦钠。
Figure A20078000935300122
西他生坦钠
西他生坦钠是在若干物种中具有口服生物可利用性、长效作用和对ETA受体的高特异性的有效的内皮素受体拮抗剂。
在某些实施方式中，心力衰竭的征兆和症状包括但不限于呼吸急促(也称为呼吸困难)、持续咳嗽或气喘、身体组织中过量流体堆积(水肿)、疲倦、疲劳、缺乏食欲、恶心、昏聩、运动耐力受损、思维受损和心率增加。在一些实施方式中，舒张性心力衰竭的特征在于运动耐力受损。
在某些实施方式中，本文中提供的方法进一步包括施用其它治疗剂。这些试剂包括但不限于本领域已知和以上所描述的其它内皮素拮抗剂；袢性利尿剂如
Figure A20078000935300123
布美他尼(bumetanide)、
Figure A20078000935300124
呋塞米(furosemide)、
Figure A20078000935300125
托拉塞米(torsemide)；噻嗪类利尿剂例如
Figure A20078000935300126
氟噻酮(chlorthalidone)、
Figure A20078000935300127
(HCTZ，氢氯噻嗪)、阿米洛利(Amiloride)、
Figure A20078000935300128
(螺内酯)；长效硝酸盐，例如
Figure A20078000935300129
(硝酸异山梨酯)、(单硝酸异山梨酯)；β-阻断剂，如富马酸比索洛尔、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、索他洛尔(sotalol)、卡维地洛(carvedilol)；钙通道阻断剂例如
Figure A200780009353001211
氨氯地平(amlodipine)、
Figure A200780009353001212
(地尔硫(diltiazem))、
Figure A200780009353001213
(维拉帕米(verapamil))、
Figure A20078000935300131
(硝苯地平(nifedipine))；肾动脉狭窄(RAS)抑制剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(captopril)、福辛普利(fosinopril)、苯那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、群哚普利(trandolapril)；血管紧张素受体阻断剂(ARB)，例如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、依贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmesartan)；和醛固酮拮抗剂。
在某些实施方式中，西他生坦钠的施用量为每天约20mg～约300mg，或者每天约50mg～约300mg。在一个实施方式中，西他生坦钠的施用量是每天约25mg、50mg、60mg、约70mg、75mg、约80mg、90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg。在一些实施方式中，西他生坦钠的施用量是每天50mg、约90mg、约100mg或约150mg。在一个实施方式中，西他生坦钠的施用量是每天约100mg。
制备方法
西他生坦及其钠盐可由本领域已知的方法制备。示例性制备方法在实施例1中描述。(也参见，US 5,783,705、5,962,490和6,248,767)。
药物组合物及其剂型
在本文所提供的方法中使用的药物组合物及其剂型含有在药学可接受的载体中的、其量可用于本文所提供的方法中的西他生坦或其药学可接受的盐。这些方法包括治疗舒张性心力衰竭。
此处可使用的西他生坦或其药学可接受的盐被配制为合适的药物制剂，如用于口服施用的溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂或酏剂，或者用于注射施用的无菌溶液或悬浮液，以及透皮贴片制剂和干粉吸入剂。使用本领域公知的技术和步骤制备所述制剂(参见，例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Seventh Edition1999)。
在该组合物中，有效浓度的西他生坦或其药学可接受的盐与合适的药学可接受的载体或赋形剂混合。西他生坦或其药学可接受的盐在组合物中的浓度在施用时可有效地输送能治疗、预防或改善舒张性心力衰竭的一种或多种症状的量。
在一种实施方式中，组合物配制为单剂量或多剂量施用。为配制组合物，将重量分数的西他生坦或其药学可接受的盐以可以缓解或改善待治疗病症的量溶解、悬浮、分散或混合在选定赋形剂中。适用于施用本发明所提供的结合物的药用载体或赋形剂包括本领域技术人员已知的适用于特定施用模式的任何载体。
此外，西他生坦或其药学可接受的盐可配制为组合物中的唯一药用活性成分，或者可与其它活性成分相结合。脂质悬浮液(包括组织靶定的(tissue-targeted)脂质)也可适合作为药学可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，可如US 4,522,811；5,571,534中所示制备脂质体制剂。简言之，例如多层泡囊(MLV)等脂质体可通过在烧瓶内干燥蛋黄磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7∶3)而形成。将本发明所提供的结合物在不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液加入，并且晃动烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得泡囊以除去未包封的化合物，将其离心粒化，然后悬浮在PBS中。
西他生坦或其药学可接受的盐在药学可接受的载体中的量足以在所治疗的患者体内发挥所需作用。可以通过在本领域技术人员已知的体外或体内系统中测试西他生坦或其药学可接受的盐来经验性地确定治疗有效量，然后由其推断用于人类的剂量。
西他生坦或其药学可接受的盐在药物组合物中的浓度取决于西他生坦或其药学可接受的盐的吸收、失活、排泄速度，服药日程，施用量及本领域技术人员已知的其它因素。本发明所提供的剂型的组成、形状和类型将根据其用途而变化。例如，在疾病的急性治疗中使用的剂型与用于相同疾病的慢性治疗中的剂型相比可以含有更大量的一种或多种其含有的活性成分。类似地，注射用剂型与用于治疗相同疾病的口服剂型相比可含有更少量的一种或多种其含有的活性成分。其中本发明所提供的特定剂型互不相同的这些或其它方式对于本领域技术人员是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA(2000)。
在某些实施方式中，治疗有效量形成约0.1ng/ml至约50～100μg/ml的有效成分血清浓度。药用单位剂型制备为每单位剂型中提供约20mg～约300mg和约25～约200mg，或约25mg～至多约100mg的基本活性成分或基本活性成分组合。
活性成分可一次施用，或者均分为许多更小剂量而以一定时间间隔施用。应当理解的是准确的剂量和治疗持续时间取决于所要治疗的疾病，并且可使用已知的测试方法来经验性地确定，或者由体内或体外测试数据推知。应当注意的是浓度和剂量值也可根据所要缓解的病症的严重性而变化。需要进一步理解的是对于任何特定的受试者，应当根据个人需要以及控制和指导组合物施用的人员的专业判断而随时间调整具体剂量方案，本文所阐述的浓度范围仅仅是示例性的，而并非旨在限制本文所提供的组合物的范围或实践。
因此，有效浓度或量的西他生坦或其药学可接受的盐与用于全身、外用或局部施用的合适的药用载体或赋形剂相混合以形成药物组合物。西他生坦或其药学可接受的盐的含量能有效地治疗或预防舒张性心力衰竭。
意图通过合适的途径来施用组合物，包括口服、注射、直肠、外用或局部施用。西他生坦或其药学可接受的盐以例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液、以及油-水乳液等含有适宜量活性成分的单剂剂型或者多剂剂型配制和施用。本文所使用的单剂剂型指适用于人类和动物受试者并且如本领域内已知地独立包装的物理上分离的单剂。每单剂含有足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性结合物以及所需的药物载体、赋形剂或稀释剂。单剂剂型的例子包括安瓿剂和注射剂以及独立包装的片剂或胶囊。单剂剂型可部分地施用或多剂施用。多剂剂型是以分开的单剂剂型施用的包装在单一容器中的多个相同的单剂剂型。多剂剂型的例子包括小瓶、瓶装片剂或胶囊、或者品脱或加仑装的瓶子。因此，多剂剂型是包装上没有分开的多个单剂剂型。
本文提供的无乳糖组合物可含有赋形剂，这些赋形剂是本领域已知的，并且在例如Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中列出。通常而言，无乳糖组合物含有药物相容和药物可接受的量的活性成分、粘合剂/膨胀剂和润滑剂。具体的无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预糊化的淀粉和硬脂酸镁。
本发明还提供了含有有效成分的无水药物组合物和剂型，这是由于水可促进一些化合物的降解。例如，在医药领域，加入水(例如5％)被广泛接受为模拟长期保存以确定例如保存期或制剂随时间稳定性等特性的方法。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。在效果上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，由于在制剂的制造、处理、包装、保存、运输和使用中普遍会遇到水份和潮湿环境，因此水对制剂的作用是非常重要的。
本文提供的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量的成分并且在低水份或低湿度的环境中制备。
无水药物组合物应当制备和保存为能够保持其无水性质。因此，无水组合物通常使用已知能防止与水接触的材料来包装，这样它们能够被包含在合适的制剂盒中。适宜包装的例子包括但不限于密封铝箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条形包装。
a.口服施用的组合物
口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型形式是片剂、胶囊、颗粒剂和块状粉末剂(bulk powder)。口服片剂的类型包括压缩可咀嚼锭剂和肠衣片、糖衣片或膜衣片。胶囊可以是硬明胶或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉末剂可以以与本领域技术人员已知的其它成分结合的非泡腾或泡腾形式提供。这种剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA(2000)。
在某些实施方式中，制剂是固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、药片等可以包括任何以下成分或性质类似的结合物：粘合剂、填料、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和增味剂。可用在本文提供的口服剂型中的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、褐藻酸、其它藻酸盐、粉末黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如第2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(由FMC Corporation，AmericanViscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA提供)销售的材料及其混合物。一种具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。适宜的无水或低含水量赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和Starch 1500LM。
适用于本文所公开的药物组合物和剂型的膨胀剂的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝化的淀粉及其混合物。本文的药物组合物中存在的粘合剂或膨胀剂为药物组合物或剂型的约50～约99wt％。
在本文提供的组合物中使用崩解剂以使片剂在暴露于水性环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在保存时崩解，而那些含有过少崩解剂的片剂则不能以所需速度或者在所需条件下崩解。因此，应当使用既不过多也不过少到会有害地改变有效成分的释放的足量崩解剂来形成本文所提供的固体口服剂型。所使用的崩解剂量根据制剂的类型而变化，并且对于本领域技术人员而言是易辨别的。典型的药物组合物含有约0.5wt％～约15wt％的崩解剂，或约1wt％～约5wt％的崩解剂。
可用于本文所提供的药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、褐藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶、及其混合物。
可用于本文酸提供的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括，例如，硅酸盐硅胶(200，由位于Baltimore，MD的W.R.Grace Co.制造)、合成硅胶的凝固气溶胶(由位于Plano，TX的Degussa Co.制造)、CAB-O-SIL(由位于Boston，MA的Cabot Co.销售的焦化二氧化硅产品)、及其混合物。如果使用，润滑剂的使用量少于其所加入的药物组合物或剂型的约1wt％。
如果要求口服使用，西他生坦或其药学可接受的盐可以在配制为下述形式的组合物中提供：肠衣片、糖衣片、膜衣片或多层压缩片。肠衣片保护活性成分免受胃部的酸性环境。糖衣片是其上涂覆了多层药学可接受的物质的压缩片剂。膜衣片是其上包覆有聚合物或其它合适涂层的压缩片剂。多层压缩片是采用前述药学可接受的物质经过一次以上的压缩循环而制成的压缩片剂。染色剂也可以用在上述剂型之中。增味剂和甜味剂用在压缩片剂、糖衣片、多次压缩片和可咀嚼片剂中。增味剂和甜味剂特别有用于形成可咀嚼片剂和锭剂。组合物也可以与抗酸剂或其它成分共同配制。
当剂型是胶囊时，除上述类型的材料以外，其可含有液体载体如脂肪油。在明胶胶囊中，在例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酸酯中含有西他生坦或其药学可接受的盐的溶液或悬浮液封装在胶囊中。这些溶液及其制剂和胶囊剂在US 4,328,245；4,409,239；和4,410,545中公开。
活性成分也能与其它不损害所需作用的活性材料或者能补充所需作用的材料例如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂相混合。可以包括更高浓度(高达约98wt％)的活性成分。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂复水的溶液和/或悬浮液、以及由泡腾颗粒剂复水的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。酏剂是澄清的甜味水醇制剂。在酏剂中使用的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆是例如蔗糖等糖类的浓缩水溶液，并且可包括防腐剂。
乳液是其中一种液体以小球形式遍布分散于另一液体中的两相系统。在乳液中使用的药学可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。在非泡腾颗粒制剂中用于复水为液体口服剂型的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒制剂中用于复水(reconstitute)为液体口服剂型的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和增味剂在所有以上剂型中使用。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的非水性液体的例子包括矿物油和棉籽油。乳化剂的例子包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土、以及例如聚氧乙烯脱水山梨醇油酸酯等表面活性剂。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、锂镁皂土和阿拉伯树胶。
稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯基月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准的合格水溶性FD和C染料及其混合物。增味剂包括能产生令人愉悦的味觉的由例如水果的植物中提取的天然香料、以及合成化合物混合物。
含有胶束形式的活性成分的药物组合物可按照US 6,350458所描述的制备。这些药物组合物在经口、经鼻和口腔应用中特别有效。
在某些实施方式中，制剂包括但不限于那些含有西他生坦或其药学可接受的盐的物质，二烷基化的单或聚烷二醇(包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量)，以及一种或多种抗氧剂如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、以及二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于含有药学可接受的缩醛的水性醇溶液。在这些制剂中使用的醇是含有一个或多个羟基的水可混溶的任何药学可接受的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛。
在某些实施方式中，西他生坦或其药学可接受的盐配制为含有约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg的活性成分的口服片剂。胶囊可以包含非活性成分例如聚乙二醇400、聚山梨酸酯20、聚维酮和丁基化羟基茴香醚。胶囊壳能含有明胶、山梨醇特殊甘油混合物和二氧化钛。
示例性口服片剂制剂
在某些实施方式中，本文提供的方法涉及含西他生坦钠的口服片剂的施用。在一个实施方式中，口服片剂还含有抗氧剂。在一个实施方式中，口服片剂还含有防水涂层。
在一些实施方式中，片剂含有赋形剂，包括但不限于抗氧剂，例如抗坏血酸、甘氨酸、焦亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)、棕榈酸抗坏血酸酯、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)或其组合；粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素；稀释剂例如一水合单糖，包括直接压片用一水合乳糖(粒内)和直接压片用一水合乳糖(粒外)；以及微晶纤维素和缓冲剂如磷酸盐缓冲剂。片剂还含有一种或多种选自润滑剂、崩解剂和膨胀剂的赋形剂。
在一些实施方式中，口服片剂中的西他生坦钠量为组合物总重的约5％～约40％。在一些实施方式中，西他生坦钠的量为组合物总重的约7％～约35％、10％～约30％、12％～约32％、15％～约30％、17％～约27％、15％～约25％。在某些实施方式中，西他生坦钠的量为组合物总重的约5％、7％、9％、10％、12％、15％、17％、20％、22％、25％、27％、30％、35％或40％。在某些实施方式中，西他生坦钠的量为约20％。
在某些实施方式中，口服片剂含有约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、280mg、300mg或350mg的西他生坦钠。
在某些实施方式中，片剂含有两种抗氧剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯和EDTA二钠。在某些实施方式中，制剂中的棕榈酸抗坏血酸酯量为片剂总重的约0.05％～约3％。在其它实施方式中，棕榈酸抗坏血酸酯的量为片剂总重的0.07％～约1.5％、0.1％～约1％、0.15％～约0.5％。在一些实施方式中，制剂中的棕榈酸抗坏血酸酯量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％、0.15％、0.17％、0.18％、0.2％、0.23％、0.25％、0.27％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.7％或1％。在某些实施方式中，制剂中的棕榈酸抗坏血酸酯量为片剂总重的约0.2％。
在某些实施方式中，口服片剂中的棕榈酸抗坏血酸酯的量为约0.1mg～约5mg、约0.5mg～约4mg、约0.7mg～约3mg或约1mg～约2mg。在某些实施方式中，口服片剂中的棕榈酸抗坏血酸酯量为0.1mg、0.5mg、0.7mg、1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、2mg、2.5mg或约3mg。在某些实施方式中，制剂中的棕榈酸抗坏血酸酯量为约1mg。
在某些实施方式中，制剂中的EDTA二钠为片剂总重的0.05wt％～约3wt％。在其它实施方式中，EDTA二钠的量为片剂总重的约0.07％～约1.5％、0.1％～约1％、0.15％～约0.5％。在某些实施方式中，EDTA二钠的量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％、0.15％、0.17％、0.18％、0.2％、0.23％、0.25％、0.27％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.7％或1％。在某些实施方式中，在制剂中的EDTA二钠为片剂总重的约0.2％。
在某些实施方式中，口服片剂中的EDTA二钠量为约0.1mg～约5mg、约0.5mg～约4mg、约0.7mg～约3mg或约1mg～约2mg。在某些实施方式中，片剂中的EDTA二钠的量为约0.1mg、0.5mg、0.7mg、1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、2mg、2.5mg或约3mg。在某些实施方式中，片剂中的EDTA二钠量为约1mg。
在某些实施方式中，片剂含有例如微晶纤维素(AVICEL PH 102)，直接压片用一水合乳糖(粒内)和直接压片用一水合乳糖(粒外)等稀释剂的组合。在某些实施方式中，口服片剂中直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为组合物总重的约5％～约30％。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为片剂总重的约7％～约25％、约10％～约20％、约13％～约20％。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为片剂总重的约5％、7％、10％、13％、14％、15％、15.5％、16％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、20％、25％或30％。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为片剂总重的约16.9％。
在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为约40mg～约100mg、约45mg～约95mg、约50mg～约90mg。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为约40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、81mg、82mg、83mg、83.5mg、84mg、84.1mg、84.2mg、84.3mg、84.4mg、84.5mg、84.6mg、84.7mg、85mg、85.5mg、90mg、90.5mg或100mg。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为约84.3mg。
在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒外)的量为片剂总重的约7％～约25％、约10％～约20％、约13％～约20％。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒外)的量为片剂总重的约5％、7％、10％、13％、14％、15％、15.5％、16％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、20％、25％或30％。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒外)的量为片剂总重的约16.4％。在某些实施方式中，口服片剂中直接压片用一水合乳糖(粒外)的量为约40mg～约100mg、约45mg～约95mg、约50mg～约90mg。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒外)的量为约40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、81mg、81.3mg、81.5mg、81.8mg、82mg、82.3mg、82.5mg、82.7mg、83mg、83.5mg、84mg、85mg、85.5mg、90mg、90.5mg或100mg。在某些实施方式中，直接压片用一水合乳糖(粒内)的量为约82mg。
在某些实施方式中，口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为组合物总重的约10％～约50％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为片剂总重的约15％～约45％、约20％～约43％、约25％～约40％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为片剂总重的约15％、17％、20％、23％、25％、27％、30％、32％、34％、35％、37％、40％、42％、45％或50％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为片剂总重的约35％。
在某些实施方式中，口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为约130mg～约300mg。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为约140mg～约275mg或约150mg～约250mg。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为约150mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg或200mg。在某些实施方式中，口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 102)的量为约175mg。
在某些实施方式中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素(E-5P)。在某些实施方式中，片剂中的羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为组合物总重的约0.5％～约20％。在某些实施方式中，羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为片剂总重的约1％～约15％、约2％～约10％、约3％～约8％。在某些实施方式中，羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为片剂总重的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在某些实施方式中，羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为片剂总重的约5％。
在某些实施方式中，片剂中羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为约5mg～约50mg、约10mg～约40mg或约15mg～约30mg。在某些实施方式中，片剂中羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为约10mg、15mg、20mg、22mg、25mg、27mg、30mg、35mg或约40mg。在某些实施方式中，片剂中羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为约25mg。
本文提供的西他生坦钠制剂在中性pH下是稳定的。在某些实施方式中，缓冲剂混合物如一水合磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠用于提高片剂中的药物稳定性。在某些实施方式中，一水合磷酸二氢钠的量为片剂总重的约0.05wt％～约3wt％。在其它实施方式中，一水合磷酸二氢钠的量为片剂总重的约0.07％～约1.5％、0.1％～约1％、0.15％～约0.5％。在某些实施方式中，制剂中一水合磷酸二氢钠的量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％、0.15％、0.17％、0.18％、0.2％、0.23％、0.25％、0.27％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.7％或1.％。在某些实施方式中，制剂中一水合磷酸二氢钠的量为片剂总重的约0.1％。
在某些实施方式中，口服片剂中一水合磷酸二氢钠的量为约0.1mg～约3mg、约0.2mg～约2.5mg、约0.5mg～约2mg或约0.6mg～约1mg。在某些实施方式中，口服片剂中一水合磷酸二氢钠的量为约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或约1mg。在某些实施方式中，口服片剂中一水合磷酸二氢钠的量为约0.6mg。
在某些实施方式中，无水磷酸氢二钠的量为片剂总重的约0.05wt％～约3wt％。在其它实施方式中，磷酸氢二钠的量为片剂总重的约0.07％～约1.5％、0.1％～约1％、0.15％～约0.5％。在某些实施方式中，制剂中磷酸氢二钠的量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％、0.15％、0.17％、0.18％、0.2％、0.23％、0.25％、0.27％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.7％或1.％。在某些实施方式中，制剂中磷酸氢二钠的量为片剂总重的约0.2％。
在某些实施方式中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量为约0.1mg～约3.5mg、约0.5mg～约2.5mg或约0.7mg～约2mg。在某些实施方式中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量为约0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg或2mg。在某些实施方式中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量为约1.1mg。
在某些实施方式中，片剂含有崩解剂，如羧甲基淀粉钠(粒内)和羧甲基淀粉钠(粒外)。在某些实施方式中，片剂中羧甲基淀粉钠(粒内)的量为组合物总重的约0.1％～约10％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为片剂总重的约0.5％～约8％、约1％～约5％、约2％～约4％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为片剂总重的约0.5％、1％、1.5％、1.7％、2％、2.3％、2.5％、2.7％、3％、3.5％、4％或5％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为片剂总重的约2.5％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为约30mg～约5mg、约20mg～约10mg、约15～约10mg。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为约5mg、7mg、10mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、15mg或20mg。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒内)的量为约12.5mg。
在某些实施方式中，片剂中羧甲基淀粉钠(粒外)的量为组合物总重的约0.1％～约10％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为片剂总重的约0.5％～约8％、约1％～约5％、约2％～约4％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为片剂总重的约0.5％、1％、1.5％、1.7％、2％、2.3％、2.5％、2.7％、3％、3.5％、4％或5％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为片剂总重的约2.5％。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为约30mg～约5mg、约20mg～约10mg、约15～约10mg。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为约5mg、7mg、10mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、15mg或20mg。在某些实施方式中，羧甲基淀粉钠(粒外)的量为约12.5mg。
在某些实施方式中，片剂含有润滑剂如硬脂酸镁。在某些实施方式中，片剂中硬脂酸镁的量为组合物总重的约0.1％～约8％。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为片剂总重的约0.5％～约6％、约0.7％～约5％、约1％～约4％。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为片剂总重的约0.5％、0.7％、1％、1.2％、1.5％、1.7％、2％、2.5％或3％。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为片剂总重的约2.5％。在某些实施方式中，片剂中硬脂酸镁的量为约15mg～约1mg。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为约10mg～约3mg或约7mg～约5mg。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为约3mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。在某些实施方式中，硬脂酸镁的量为约5mg。
本文提供的片剂制剂含有防水涂层。合适的涂层在本领域是已知的，其包括但不限于纤维素来源的涂层剂如纤维素邻苯二甲酸酯(Sepifilm，Pharmacoat)，或者Sepifilm ECL类型聚乙烯来源的涂层剂，或者蔗糖来源的涂层剂如用于Sepisperse DR、AS、AP或K(有色)类型糖涂层的糖例如Sepisperse Dry 3202 Yellow、Blue Opadry、Eudragit EPO和Opadry AMB。涂层用作防水屏障以防止西他生坦钠氧化。在某些实施方式中，涂层材料是约1％～约7％或约4％片剂增重的Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202Yellow(Sepifilm/Sepisperse)(3/2重量/重量)。在某些实施方式中，涂层材料是Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Yellow(Sepifilm/Sepisperse)。在某些实施方式中，Sepifilm/Sepisperse比例为1∶2、1∶1或3∶2重量/重量。在某些实施方式中，Sepifilm/Sepisperse涂层为约1％、2％、3％、4％、5％、6％或7％片剂增重。在某些实施方式中，Sepifilm/Sepisperse涂层为约1.6％片剂增重。在某些实施方式中，Sepisperse Dry 3202(黄)为约0.5％、0.8％、1％、1.3％、1.6％、2％、2.4％、2.5％、3％或4％片剂增重。在某些实施方式中，Sepisperse Dry 3202(黄)为约2.4％片剂增重。在某些实施方式中，Sepisperse Dry 3202(黄)为每片约1mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、13mg15mg或20mg。在某些实施方式中，Sepisperse Dry 3202(黄)为每片约8mg。在某些实施方式中，Sepifilm LP 014为约0.5％、1％、1.5％、2％、2.2％、2.4％、2.6％、3％、3.5％或4％片剂增重。在某些实施方式中，Sepifilm LP 014为约2.4％片剂增重。在某些实施方式中，Sepifilm LP014为每片约5mg、7mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、15mg、17mg或20mg。在某些实施方式中，Sepifilm LP 014涂层为每片约12mg。
在某些实施方式中，片剂含有西他生坦钠、微晶纤维素、直接压片用一水合乳糖(粒内)、直接压片用一水合乳糖(粒外)、羟丙基甲基纤维素E-5P、棕榈酸抗坏血酸酯、EDTA二钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、羧甲基淀粉钠(粒内)、羧甲基淀粉钠(粒外)硬脂酸镁和SepifilmLP014/Sepisperse Dry 3202黄的涂层。
在某些实施方式中，片剂含有约20％西他生坦钠、约35％微晶纤维素、约16.9％直接压片用一水合乳糖(粒内)、约16.4％直接压片用一水合乳糖(粒外)、约5.0％羟丙基甲基纤维素E-5P、约0.2％棕榈酸抗坏血酸酯、约0.2％(EDTA)二钠盐、约0.1％一水合磷酸二氢钠、约0.2％无水磷酸氢二钠、约2.5％羧甲基淀粉钠(粒外)、约2.5％羧甲基淀粉钠(粒内)和约1％硬脂酸镁。片剂进一步含有约2.4％增重的Sepifilm LP014和约1.6％增重的Sepisperse Dry 3202黄的涂层。
在某些实施方式中，本文提供的口服片剂是500mg片剂，其含有约100mg西他生坦钠、约1.0mg棕榈酸抗坏血酸酯、约1.0mg乙二胺四乙酸(EDTA)二钠盐、约25mg羟丙基甲基纤维素E-5P、约84.3mg直接压片用一水合乳糖(粒内)、约82mg直接压片用一水合乳糖(粒外)、约175mg微晶纤维素、约0.6mg一水合磷酸二氢钠、约1.1mg无水磷酸氢二钠、约12.5mg羧甲基淀粉钠(粒外)、约12.5mg羧甲基淀粉钠(粒内)、约5mg硬脂酸镁(非牛来源)和约192.5mg纯水。片剂进一步含有约12mg的Sepifilm LP014和约8mg的Sepisperse Dry 3202黄的涂层。
b.缓释剂型
本文提供的活性成分可通过本领域技术人员公知的可控释放方法或者通过输送装置施用。其例子包括但不限于在US：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；and 4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500中所描述的方法，其中每一个均以引用的方式在此引入。采用不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物材料、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质、微球体或其组合提供所需要的释放方式，这些剂型可用于提供一种或多种成分的缓释或可控释放。对于本领域技术人员已知的合适控释制剂(包括本文中提供的那些)可容易地经过选择以用于本文提供的活性成分。
所有的控释药物产品均具有共同目的，即改进药物治疗以超过其非控释对应物所能实现的效果。理想的是，在药物治疗中使用最优化设计的控释制剂的特征在于采用最小量的药物物质在最短的时间里治疗或控制病症。控释制剂的优点包括更长的药物活性、更低的用药频率、更高的患者依从性。此外，控释制剂能用于影响药效发挥的时间或例如药物的血液浓度等其它特征，并因此能影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂设计为初始释放能迅速产生所需治疗效果的药物量(活性成分)，并逐渐和持续地释放其它量的药物以在较长时间段里保持治疗性或预防性效果。为在体内保持药物的持续稳定水平，药物必须以将代替从身体中代谢和排泄出的药物量的速率从剂型中释放而出。活性成分的可控释放可由各种条件刺激而导致，这些条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在某些实施方式中，试剂可通过静脉输液、植入式渗透泵、透皮贴片、脂质体或其它施用方式进行施用。在一个实施方式中，可采用泵，(参见Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery88：507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方式中，可以采用聚合物材料。在另一个实施方式中，可将控释系统放置在治疗目标的附近，即，因此仅仅需要一小部分的全身剂量(参见，例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，vol.2，pp.115-138(1984))。
在一些实施方式中，在不适当的免疫激活或肿瘤部位附近放入控释装置。其它控释系统在Langer(Science 249：1527-1533(1990)的综述中进行了讨论。活性成分可分散在固体内介质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水性凝胶等亲水聚合物、胶原质、交联聚乙烯醇和交联的部分水解聚乙酸乙烯酯；然后由在体液中不溶的外层聚合物膜所包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁二烯橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯氧醇共聚物。活性成分随后在释放速率控制步骤中扩散通过外层聚合物膜。在肠胃外组合物中活性成分的百分比非常依赖于其具体性质以及受试者的需要。
c.肠胃外施用
在本文中也设想了通常其特征为通过皮下、肌肉或静脉注射而进行的肠胃外施用。注射剂通常制备为常规形式，或者制备为液体溶液或悬浮液、适于注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或者为乳液。合适的赋形剂例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，施用的药物组合物也包含少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它此类试剂如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。
组合物的肠胃外施用包括静脉、皮下和肌肉施用。肠胃外施用的制剂包括可随时注射的无菌溶液、可在即将使用前随时与溶剂混合的无菌干燥可溶产品如冻干粉末、可随时注射的无菌悬浮液、可在即将使用前随时与载体混合的无菌干燥不溶产品、以及无菌乳液。溶液可以是水性或者非水性的。
如果静脉施用，适宜的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂和增溶剂的溶剂，这些增稠剂和增溶剂例如蔗糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物。
在肠胃外施用中使用的药学可接受的载体包括水性赋形剂、非水性赋形剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、掩蔽或螯合剂、以及其它药学可接受的物质。
水性赋形剂的例子包括氯化钠注射液、林格(Ringers)注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格注射液。非水性肠胃外赋形剂包括植物来源的非挥发性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂必须加入到在多剂量包装盒中的肠胃外制剂套装中，其包括苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵(benzethonium chloride)。等渗剂包括氯化钠和蔗糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(Polysorbate 80(
Figure A20078000935300281
80))。金属离子掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体也可包括用作水混溶赋形剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
西他生坦或其药学可接受的盐的浓度经调整使得注射剂能提供有效量以产生所需药理学效果。如本领域内已知的，准确剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。
单剂肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。用于肠胃外施用的所有制剂必须是无菌的，正如本领域内已知和实践的。
说明性地，将含有活性成分的无菌水溶液进行静脉或动脉输液是一种施用的有效方式。另一个实施方式是注射含有产生所需药理学效果所必需活性材料的无菌水性或油性溶液或悬浮液。
注射剂设计用于局部和全身施用。在一个实施方式中，治疗有效剂量配制为，对于待治疗组织，含有浓度为至少约0.1％w/w至约90％w/w或者更多，或者1％w/w以上的西他生坦。活性成分可一次施用，或者分为许多更小剂量以一定时间间隔施用。应当理解的是准确的剂量和治疗持续时间决定于所将治疗的疾病，并且可使用已知的测试方案经验性地确定，或者由体内或体外测试数据推断而得。应当注意的是浓度和剂量值也可根据所要缓解的病症的严重性而变化。需要进一步理解的是对于任何特定的受试者，应当根据个人需要以及控制和指导组合物施用的人员的专业判断而随时间调整具体计量方案，本文所阐述的浓度范围仅仅是示例性的，并非旨在限制本文所提供的组合物的范围或实践。
西他生坦或其药学可接受的盐可以以微粒化或其它合适的形式悬浮，或者可以进行衍生化以制造更易溶的活性产物或制造前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预期的施用模式以及西他生坦或其药学可接受的盐在所选择的载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善病症的症状并可经验性确定。
d.冻干粉末
本文中还感兴趣的是冻干粉末，其可以复水为溶液、乳液或其它混合物来施用。它们也可复水配制为固体或凝胶。
无菌冻干粉末通过将活性成分或其药学可接受的盐溶解在适宜的溶剂中而制备。溶剂可含有赋形剂，其能够提高粉末或由粉末复水而制备的溶液的稳定性或其它药理成分。可使用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨聚糖、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂也可包含缓冲剂，例如中性pH的柠檬酸盐、磷酸钠或钾、或本领域技术人员已知的那些缓冲剂。随后将溶液无菌过滤，并且在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，以提供所需制剂。通常而言，所得溶液分装到小瓶中冻干。每个小瓶含有单剂(10～350mg或100～300mg)或者多剂西他生坦或其药学可接受的盐。冻干粉末可以保存在合适的条件下，例如在约4℃～室温。
冻干粉末复水以用于注射，提供了用于肠胃外施用的制剂。对于复水，将约1～50mg、5～35mg或约9～30mg的冻干粉末加入到每毫升无菌水或其它合适载体中。精确量取决于所选择的结合物。这些量可经验性地确定。
示例性冻干制剂
在某些实施方式中，本文提供的是稳定的西他生坦钠冻干粉末。冻干粉末含有抗氧剂、缓冲剂和膨胀剂。在本文所提供的冻干粉末中，西他生坦钠的存在量为冻干粉末总重的约25％～约60％。在某些实施方式中，西他生坦钠的量为冻干粉末总重的约30％～约50％或约35％～约45％。在某些实施方式中，西他生坦钠的量为冻干粉末的总重的约30％、33％、35％、37％、40％、41％、43％、45％、47％、50％、53％、55％或60％。在一个实施方式中，冻干粉末中西他生坦钠的量为冻干粉末总重的约41％。
在某些实施方式中，冻干粉末含有抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、抗坏血酸或其组合。在一个实施方式中，抗氧剂是硫代甘油。在一个实施方式中，抗氧剂是抗坏血酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合。在某些实施方式中，本文提供的冻干制剂与已知的西他生坦钠冻干制剂(参见WO 98/49162)相比在复水时具有更好的稳定性。
在某些实施方式中，抗氧剂是硫代甘油。在某些实施方式中，硫代甘油以冻干粉末总重的约10％～约30％的量存在。在某些实施方式中，硫代甘油以冻干粉末总重的约12％～约25％或约15％～约20％的量存在。在某些实施方式中，冻干粉末中留待甘油的量为冻干粉末总重的约10％、12％、14％、15％、15.5％、16％、16.2％、16.4％、16.8％、17％、17.5％、19％、22％、25％或30％。在某些实施方式中，硫代甘油的量为冻干粉末总重的约16.4％。
在某些实施方式中，亚硫酸钠以冻干粉末总重的约1％～约6％的量存在。在其它实施方式中，亚硫酸钠以约1.5％～约5％或约2％～约4％的量存在。在某些实施方式中，亚硫酸钠的量为冻干粉末总重的约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.3％、3.5％、3.8％、4％、4.5％或5％。在一个实施方式中，亚硫酸钠的量为冻干粉末总重的约3.3％。
在某些实施方式中，抗坏血酸以冻干粉末总重的约1％～约6％的量存在。在其它实施方式中，抗坏血酸以约1.5％～约5％或约2％～约4％的量存在。在某些实施方式中，抗坏血酸的量为冻干粉末总重的约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.3％、3.5％、3.8％、4％、4.5％或5％。在一个实施方式中，抗坏血酸的量为冻干粉末总重的约3.3％。
在某些实施方式中，亚硫酸氢钠以冻干粉末总重的约5％～约15％或约8％～约12％的量存在。在某些实施方式中，亚硫酸氢钠以冻干粉末总重的约5％、6％、7％、8％、9％、10％、10.3％、10.5％、10.8％、11％、11.5％、12％或15％的量存在。在一个实施方式中，亚硫酸氢钠的量为冻干粉末总重的约10.8％。
在一个实施方式中，抗氧剂是抗坏血酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合。在一个实施方式中，在冻干粉末中的抗坏血酸的量为冻干粉末总重的约3.3％、亚硫酸钠的量为约3.3％且亚硫酸氢钠的量为约10.8％。
在一个实施方式中，冻干粉末也含有一种或多种以下赋形剂：缓冲剂如磷酸钠或钾、或者柠檬酸盐；以及膨胀剂如葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖苷。在一个实施方式中，膨胀剂选自右旋糖、D-甘露醇或山梨醇。
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM或约30mM的浓度存在。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以20mM的浓度存在。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以20mM的浓度存在，而所形成的制剂具有约7的pH。
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有柠檬酸盐缓冲剂。在一个实施方式中，柠檬酸盐缓冲剂是二水合柠檬酸钠。在某些实施方式中，二水合柠檬酸钠的量为冻干粉末总重的约5％～约15％、约6％～约12％或约7％～约10％。在某些实施方式中，在冻干粉末中的二水合柠檬酸钠的量为冻干粉末总重的约5％、6％、7％、7.5％、8％、8.3％、8.5％、8.8％、9％、9.5％、10％、12％或约15％。在某些实施方式中，形成的制剂具有约5～10，或约6的pH。
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有其量为冻干粉末总重的约30％～约60％的右旋糖。在某些实施方式中，右旋糖的量为冻干粉末总重的约30％、35％、40％、45％、50％或60％。在某些实施方式中右旋糖的量为冻干粉末总重的约40％。在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有量为冻干粉末总重的约20％～约50％甘露醇。在某些实施方式中，甘露醇的量为冻干粉末总重的约20％、25％、30％、32％、32.5％、32.8％、33％、34％、37％、40％、45％或50％。在某些实施方式中，甘露醇的量为冻干粉末总重的约32.8％。
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有占冻干粉末总重约41％的西他生坦钠、约3.3％的抗坏血酸、约3.3％的亚硫酸钠和约10.8％mg的亚硫酸氢钠、约8.8％的二水合柠檬酸钠和约32.8％的甘露醇。在某些实施方式中，冻干粉末具有以下组成：
西他生坦钠冻干制剂
  组分   在10mL小瓶中的量(mg/小瓶)
  西他生坦钠   250.0
  二水合柠檬酸钠   53.5
  L-抗坏血酸   20.0
  D-甘露醇   200.0
  亚硫酸氢钠   66.0
  亚硫酸钠   20.0
  氢氧化钠或盐酸   调整至pH 6
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有占冻干粉末总重的约40％～约30％的西他生坦钠、约4％～约6％的抗坏血酸、约6％～约8％的二水合柠檬酸钠、约50％～约60％的D-甘露醇和约1％～约2％的一水合柠檬酸。在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有占冻干粉末总重的约33％的西他生坦钠、约5.3％的抗坏血酸、约7.6％的二水合柠檬酸钠、约53％的D-甘露醇和0.13％一水合柠檬酸。在一个实施方式中，冻干粉末具有以下组成：
西他生坦钠冻干制剂
  组分   在10mL小瓶中的量(mg/小瓶)
  西他生坦钠   250.0
  二水合柠檬酸钠   57.1
  L-抗坏血酸   40.0
  D-甘露醇   400.0
  一水合柠檬酸   1.3
  氢氧化钠或盐酸   调整至pH 6.8
在某些实施方式中，本文提供的冻干粉末含有占冻干粉末总重约40％～约30％的西他生坦钠、约4％～约6％的抗坏血酸、约3％～约4％的七水合磷酸氢二钠、约50％～约60％的D-甘露醇和约1.5％～约2.5％一水合磷酸二氢钠。在某些实施方式中，冻干粉末含有占冻干粉末总重约34％的西他生坦钠、约5.5％的抗坏血酸、约3.7％的七水合磷酸氢二钠、约55％的D-甘露醇和1.9％的一水合磷酸二氢钠。在一个实施方式中，冻干粉末具有以下组成：
西他生坦钠冻干制剂
  组分   在10mL小瓶中的量(mg/小瓶)
  西他生坦钠   250.0
  七水合磷酸氢二钠   26.8
  L-抗坏血酸   40.0
  D-甘露醇   400.0
  一水合磷酸二氢钠   13.9
  氢氧化钠或盐酸   调整至pH 6.8
本文所提供的西他生坦钠冻干制剂可以使用输送西他生坦钠的标准治疗方法来施用于需要这种制剂的患者，这些治疗方法包括但不限于本文所述的方法。在一个实施方式中，通过将治疗有效量的本文所提供的冻干西他生坦钠溶解在药学可接受的溶剂中形成药学可接受的溶液，并向患者施用溶液(例如通过静脉注射)从而施用冻干西他生坦钠。
本文提供的冻干西他生坦钠制剂可采用任何药学可接受的稀释剂而制成用于患者的肠胃外施用。这些稀释剂包括但不限于注射用无菌水、USP、注射用无菌抑菌水、USP(用苯甲醇或对羟基苯甲酸防腐)。可使用任意量的稀释剂来将冻干西他生坦钠制剂复水以制备合适的注射用溶液。因此，稀释剂的量必须足以溶解冻干西他生坦钠。在一个实施方式中，10～50mL或10～20mL的稀释剂用于将冻干西他生坦钠制剂复水以形成约1～50mg/mL、约5～40mg/mL、约10～30mg/mL或10～25mg/mL的最终浓度。在某些实施方式中，复水溶液中的西他生坦钠最终浓度为约25mg/mL或约12.5mg/mL。精确量取决于所治疗的适应症。这样的量可经验性地确定。在一些实施方式中，复水溶液的pH为约5～约10或约6～约8。在一些实施方式中，复水溶液的pH为约5、6、7、8、9或10。
冻干西他生坦钠复水溶液可在复水后迅速施用于患者。作为另外一种选择，复水溶液可被保存并在约1～72小时、约1～48小时或约1～24小时内使用。在一些实施方式中，溶液可在制备后一小时内使用。
e.外用施用
如对局部和全身施用所述地那样来制备外用混合物。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且可配制为膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌装剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴膏或适用于外用施用的其它制剂。
西他生坦或其药学可接受的盐可配制为局部或外用施用，例如以凝胶剂、膏剂和洗剂的形式外用施用于皮肤和黏膜。外用施用设想为用于透皮输送，还可用于粘膜施用或用于吸入治疗。
f.用于其它施用途径的组合物
本文也设想了其它施用途径，例如体表涂覆、透皮贴膏和直肠施用。例如，用于直肠施用的药物剂型是具有全身药效的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂指能插入直肠内的固体，其在体温下熔化或软化释放出一种或多种药物性或治疗性活性成分。在直肠栓剂中施用的药学可接受的物质是基质或赋形剂和提高熔点的试剂。基质的例子包括可可脂(可可豆油)，甘油-明胶，碳蜡(聚氧乙二醇)，以及脂肪酸的单、二和三甘油酯的合适混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或成型方法制备。直肠栓剂的通常重量为约2～3gm。
用于直肠施用的片剂和胶囊采用与用于口服使用的制剂相同的药学可接受的物质和相同的方法来制造。
剂量
在人类治疗中，医师将根据预防性或治疗性治疗以及根据年龄、体重、病情阶段和所治疗的受试者所特有的其它因素确定最适合的剂量。在某些实施方式中，对于成人，西他生坦钠的剂量率为每天约1～约350mg，每天约1～约300mg，每天约5～约250mg，每天约5～约250mg或每天约10to 50mg。本文也设想了每天约50～约300mg的剂量率。在某些实施方式中，剂量为每个成人每天约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg。
能有效预防或治疗心力衰竭或其一种或多种症状的本文提供的制剂中的西他生坦钠量将随疾病或病症的性质和严重性、以及有效成分的所施用途径而变化。根据所施用的具体治疗(例如治疗性或预防性试剂)、病症、疾病或功能障碍的严重性、施用途径以及受试者的年龄、身体、体重、相应和病史，频率和剂量也可根据每个受试者的特殊因素发生变化。
示例性制剂剂量包括每公斤受试者或样品重量中活性成分的毫克或微克量(例如，约1微克每公斤～约3毫克每公斤、约10微克每公斤～约3毫克每公斤、约100微克每公斤～约3毫克每公斤或约100微克每公斤～约2毫克每公斤)。在某些实施方式中，对于需要治疗的受试者，西他生坦钠的施用量为0.01～约3mg/kg。在某些实施方式中，西他生坦钠的施用量为约0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2、3mg/kg受试者。在某些实施方式中，西他生坦钠的施用通过静脉注射进行。
在某些情况下必须采用在本文所公开的范围之外的活性成分的剂量，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。此外，应当注意的是临床医生或治疗医师将知道结合受试者的反应在何时以何种方式中断、调整、终止治疗。
足以预防、控制、治疗或改善舒张性心力衰竭的症状，但不足于导致或者足以减少与本文所提供的组合物相关的副作用的量也包括在上述剂量和用药频率日程之中。此外，当向受试者使用多剂本文提供的组合物时，不需要所有的剂量都是相同的。例如，向受试者施用的剂量可增加以改善组合物的预防性或治疗性效果，或者也可减少以降低特定受试者所经历的一种或多种副作用。
在其它实施方式中，本文提供的制剂的剂量以约1mg～300mg、50mg～250mg或75mg～200mg的单位剂量进行施用以预防、治疗、控制或改善受试者的舒张性心力衰竭。
在某些实施方式中，可以重复施用本文提供的相同制剂，多次施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
制品
西他生坦或其药学可接受的盐可包装为含有包装材料和标明西他生坦或其药学可接受的盐用于治疗舒张性心力衰竭的标签的制品。本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料对本领域技术人员来说是公知的。参见，例如US 5,323,907、5,052,558和5,033,352。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子以及任何适用于所选制剂和预期的施用和治疗方式的包装材料。本文设想了所提供的西他生坦制剂的广泛阵列。
活性评估
本领域技术人员已知的标准生理、药理和生化过程可用于测试西他生坦或其药学可接受的盐在本文提供的方法中的疗效。例如，西他生坦或其药学可接受的盐在DHF中的疗效评估可通过常规试验进行，包括但不限于在治疗时周期间隔的跑步机活动测试；根据超声心动图(ECHO)确定对心室结构和功能(即左心室质量)；根据多普勒ECHO和组织多普勒成像(TDI)确定舒张期血流频谱(E)二尖瓣环的早期舒张速率(E′)之比；确定根据明尼苏达伴有心力衰竭的生活调查问卷(Minnesota Living with Heart Failurequestionnaire(MLHF))测定的生活质量变化；以及功能性分类评估(NYHA)。例如，参见Zile等Heart failure with a normal ejection fraction：ismeasurement of diastolic heart failure necessary to make the diagnosis ofdiastolic heart failurel，Circulation 2001；104：779-782和Miguel等，Recommendations for quantification of Doppler echocardiography：a report fromthe Doppler quantification task force of the nomenclature and standanrdscommittee of the American society of echocardiography.J.Am.Soc.Echocardiogr.2002；15：167-84。
联合治疗
在本文提供的方法中，内皮素拮抗剂如西他生坦钠可以，例如，单独使用、与一种或多种其它内皮素拮抗剂联合使用、或者与其它可用于治疗舒张性心力衰竭的化合物或治疗联合施用。例如，该制剂能与其它已知调制内皮素受体活性的化合物(例如在US 6,432,994；6,683,103；6,686,382；6,248,767；6,852,745；5,783,705；5,962,490；5,594,021；5,571821；5,591,761；5,514,691中描述的化合物)联合使用。几种其它内皮素拮抗剂在以上文献中描述。
在一些实施方式中，该方法涉及施用西他生坦钠和其它化合物以治疗舒张性心力衰竭。这些试剂包括但不限于袢性利尿剂如
Figure A20078000935300371
(布美他尼)、(呋塞米)、(托拉塞米)；噻嗪类利尿剂例如
Figure A20078000935300374
(氟噻酮)、
Figure A20078000935300375
(HCTZ，氢氯噻嗪)、阿米洛利、
Figure A20078000935300376
(螺内酯)；长效硝酸盐，例如(二硝酸异山梨醇酯)、
Figure A20078000935300378
(单硝酸异山梨酯)；β-阻断剂，如富马酸比索洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、索他洛尔、卡维地洛；钙通道阻断剂，如
Figure A20078000935300379
(氨氯地平)、(地尔硫)、
Figure A200780009353003711
(维拉帕米)、
Figure A200780009353003712
(硝苯地平)；肾动脉狭窄(RAS)抑制剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利、福辛普利、苯那普利、依那普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群哚普利；血管紧张素受体阻断剂(ARB)，例如氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦；以及醛固酮拮抗剂。
上述其它治疗剂可以，例如，以在Physicians′Desk Reference(PDR)中指明的那些量使用，或者按照本领域技术人员所确定的量使用。
实施例
实施例1：4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩基亚磺酰氨基)异噁唑钠盐或N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺钠盐或N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[3，4-(亚甲基二氧基)-6-甲基苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺钠盐的制备。
A.(4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩基亚磺酰氨基)异噁唑的制备
1.5-氯甲基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯的制备
向二氯甲烷(130L)、浓盐酸(130L)和四丁基溴化铵(1.61千克)的混合物中加入5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(10千克)，随后缓慢加入甲醛(14L，在水中，37wt％)。将混合物搅拌过夜。分离有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩成油。加入己烷(180L)，将混合物加热至沸腾。从重的油性残余物中倾析出热的己烷溶液并蒸发，得到几乎纯的白色固体状5-氯甲基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯。用己烷(50L)重结晶得到5-氯甲基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(重结晶后80％回收率)。
2.(4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩磺酰胺基)异噁唑的合成
在室温下，将5-氯甲基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(16.8g，0.09mol)的四氢呋喃(THF)(120毫升)溶液的一部分加入镁粉(3.3g，0.136g-原子，Alfa，或Johnson-Mathey，-20+100目)在THF(120毫升)中的良好搅拌的浆料中。将所得反应混合物升温至约40-45℃，并保持约2-3分钟，启动反应。一旦通过加热使镁活化且反应开始，则对混合物进行冷却并维持在低于约8℃的温度。可用二溴乙烷而非加热来对镁进行活化。
将含反应混合物的烧瓶冷却，并在1.5小时内滴加剩余的5-氯甲基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯溶液，同时使内部温度保持低于8℃。温度控制很重要：如果产生格式试剂并保持低于8℃，则不会发生维尔茨偶合。在较高温度下反应较长时间促进了维尔茨偶合途径。使用高质量的Mg、将格式试剂的温度保持低于约8℃并剧烈搅拌，可以避免维尔茨偶合。反应在-20℃顺利进行，所以任何低于8℃的能够形成格式试剂的温度都可以接受。反应混合物的颜色变绿。
将反应混合物在0℃再搅拌5分钟，同时将溶于无水THF(90毫升)的N2-甲氧基-N2-甲基-3-(4-氯-3-甲基-5-异吡咯基氨磺酰基)-2-硫代-苯甲酰胺(6.6g，0.018mol)装入加液漏斗中。将反应混合物脱气两次，随后在0℃下经5分钟加入N2-甲氧基-N2-甲基-3-(4-氯-3-甲基-5-异吡咯基氨磺酰基)-2-硫代-苯甲酰胺。添加后立刻对反应混合物进行TLC(二氧化硅，12％MeOH/CH2Cl2)，显示没有N2-甲氧基-N2-甲基-3-(4-氯-3-甲基-5-异吡咯基氨磺酰基)-2-硫代-苯甲酰胺。
将反应混合物转移入含1N HCl(400毫升，0.4mol HCl，冰浴搅拌)的烧瓶中，并将混合物搅拌2-4分钟，转移入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释(300毫升)。振荡后分层。用额外的乙酸乙酯(150毫升)萃取水层，并用半盐水(half-brine)洗涤合并的有机层。分离后，通过用硫酸钠干燥有机层，并在约39℃减压浓缩来除去THF。
B.4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩磺酰胺基)异噁唑钠盐的制备
随后将A部分的产物重新溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3(5×50毫升)洗涤，直到洗涤液变无色。用盐水洗涤溶液，Na2SO4干燥，并真空浓缩得到半晶体黄色残余物。将100毫升CH2Cl2加入溶液中，并将混合物在氮气氛中搅拌5-10分钟，直到形成细晶产物。加入乙醚(150毫升)，并将混合物搅拌适当的时间(如10分钟)。过滤分离产物，用CH2Cl2/乙醚(1∶2)混合物(30毫升)洗涤，随后用乙醚(30毫升)洗涤，并减压干燥。当根据上述具体实施方案制备后，制备了7.3g标题化合物，其纯度为约85％(HPLC，RP，40％乙腈/水，用氨中和至pH 2.5的0.1％TFA，等浓度(isocratic)条件，1毫升/分钟)。
将以上得到的盐产物溶解在10℃的水中(600毫升)，将溶液搅拌较短时间(例如3分钟)，随后借助抽滤通过纸过滤器层(例如3个过滤器)。在某些情况下，大量不溶于水的杂质(10％或更高)大大延缓了过滤过程。在过滤过程中使用大尺寸过滤器可以避免该问题。通常，如果粗盐的纯度为90％或更高，则不存在过滤的问题。
将过滤得到的轻微混浊的绿色溶液在冰浴中冷却，使用诸如4N HCl的酸酸化至pH 2。当溶液的pH值为2时，产物沉淀为不可过滤的乳状材料。缓慢滴加额外的4N HCl导致产物形成易过滤的细小沉淀。滤出浅黄色的沉淀，用水洗涤至中性，并在过滤器上挤压以除去过量的水。通过HPLC测定，所得游离酸的纯度通常为95％。
将游离酸形式的产物溶解在乙酸乙酯(约100毫升)中，用盐水(30毫升)洗涤以除去水。将脱水的溶液与冷的饱和NaHCO3溶液(2×30毫升)一起振荡，随后再次用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩(浴温低于40℃)，得到极亮黄色的泡沫。从该产物中完全除去乙酸乙酯后，加入CH2Cl2(100毫升)并将混合物搅拌5-10分钟，直到产物变为晶体。加入乙醚(150毫升)并持续搅拌10分钟或更长。通过过滤分离所形成的固体，用CH2Cl2/乙醚(1∶2)混合物(30毫升)，随后用乙醚(30毫升)洗涤，并减压干燥。当以这种方式纯化时，得到高收率(5.7g，68％)、高纯度(HPLC，纯度98.2％)的4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩磺酰胺基)异噁唑钠盐。如果初始纯度足够高，则在上述步骤后该产物也可通过在EtOH/甲基叔丁基醚(MTBE)中重结晶来进一步纯化。
C.N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[3，4-(亚甲基二氧基)-6-甲基]-苯乙酰基-3-硫代苯磺酰胺，磷酸氢钠盐，也称为4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩磺酰胺基)异噁唑的磷酸氢钠盐
向N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[3，4-(亚甲基二氧基)-6-甲基]-苯乙酰基-3-硫代苯磺酰胺(1.1492g，2.5263mmol)和磷酸氢二钠(0.3486g，2.5263mmol)的固体混合物中加入去离子水(25毫升)和乙腈(25毫升)。将所得混合物充分振荡，并升温至50℃，以得到澄清溶液，过滤该溶液。将滤液在-78℃冷冻并冻干，得到黄色粉末状的盐(≈1.50g)。
实施例2：含有甘露醇的冻干制剂
通过下表1和2的方案制备含有甘露醇的冻干制剂。
表1：西他生坦钠冻干制剂
  组分   在10mL小瓶中的量(mg/小瓶)
  西他生坦钠   250.0
  二水合柠檬酸钠   53.5
  L-抗坏血酸   20.0
  D-甘露醇   200.0
  亚硫酸氢钠   66.0
  亚硫酸钠   20.0
  氢氧化钠或盐酸   调整至pH 6
表2：制剂的冻干条件
 步骤   条件
 步骤1   将小瓶放在设定为5℃的架子上
 步骤2，冷冻   冷却架子至-40℃
 步骤3，冷冻   在-40℃保持4小时
 步骤4，抽气   将小室抽气至150毫托的压力
 步骤5，初步干燥   加热架子至-15℃，保持压力为150毫托
 步骤6，初步干燥   保持在15℃和150毫托下50小时
 步骤7，二次干燥   加热架子至+25℃和50毫托
 步骤8，二次干燥   保持在+25℃和50毫托下至少6小时
实施例3.
如下制备其中西他生坦钠为25mg/mL并另外含有抗坏血酸或硫代甘油的三种制剂：
西他生坦钠冻干制剂
Figure A20078000935300411
Figure A20078000935300421
西他生坦钠冻干制剂
  组分   在10mL小瓶中的量(mg/小瓶)
  西他生坦钠   250.0
  七水合磷酸氢二钠   26.8
  L-抗坏血酸   40.0
  D-甘露醇   400.0
  一水合磷酸二氢钠   13.9
  氢氧化钠或盐酸   调整至pH 6.8
制剂根据如下冻干循环进行冻干：将批料冷冻至-45℃。开始抽真空并控制在30micron，然后经10小时将架子温度升温至+20℃，并保持直至根据批料的含水量来结束循环。
实施例4：西他生坦的100mg包衣片
以1kg的规模制造片剂。通过将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠以及EDTA二钠溶解在纯水中制备颗粒溶液。将棕榈酸抗坏血酸酯加入到西他生坦钠药物物质中并用手在袋子中混合约30秒。将大约一半的微晶纤维素加入到袋子中并再混合30秒。混合物通过筛网进行筛选。留下的粒内成分(即余下的微晶纤维素、乳糖、HPMC、羧甲基淀粉钠)通过筛网筛选并加入到混合物中。然后将粉末加入到已加热的Glatt GPCG-1中。颗粒溶液加入到粒内粉末中。如果需要则喷洒更多的水以获得视觉上令人满意的粒化。此后，颗粒经干燥直至获得低于2％的LOD。干燥颗粒用0.0024尺寸的筛网经过菲兹磨机(Fitzmill)研磨。粒外成分过筛并与所研磨的颗粒在8品脱的V形混合器中混合5分钟。硬脂酸镁过筛并与混合物混合三分钟。使用0.2900″×0.6550″改进椭圆模具在压片机上将最终混合物压制成500mg核心片。
通过将Sepifilm LP014和Sepisperse Dry 3202(黄)加入到水中并混合得到涂层悬浮液。持续混合直至形成均相悬浮液。用带有19″涂布盘的Compu-lab涂布机涂覆片剂。
表3.西他生坦钠100mg临床片剂制剂
  成分   mg/片   ％w/w
  西他生坦钠   100.0   20.0
  微晶纤维素(Avicel PH 102)   175.0   35.0
  直接压片用一水合乳糖(粒内)   84.3   16.9
  直接压片用一水合乳糖(粒外)   82.0   16.4
  羟丙基纤维素E-5P   25.0   5.0
  棕榈酸抗坏血酸酯   1.0   0.2
  EDTA二钠   1.0   0.2
  一水合磷酸二氢钠   0.6   0.1
  无水磷酸氢二钠   1.1   0.2
  羧甲基淀粉钠(粒内)   12.5   2.5
  羧甲基淀粉钠(粒外)   12.5   2.5
  非牛来源的硬脂酸镁   5.0   1.0
  纯水，USP   192.5   ---
  核心片总重   500.0   100.0
  Sepisperse Dry 3202(黄)   8.0   1.6
  Sepifilm LP 014   12.0   2.4
  包衣片总重   520.0   104.0
由于修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，所以预期的是本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (34)

1.一种治疗或改善舒张性心力衰竭或其一种或多种症状的方法，所述方法包括施用作为内皮素拮抗剂的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、波生坦、西他生坦及其药学可接受的衍生物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物是西他生坦或其药学可接受的盐。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物是西他生坦的碱金属盐。
5.如权利要求2～4中任一项所述的方法，其中所述化合物是西他生坦钠。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述化合物以单剂剂型施用。
7.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述化合物以多剂剂型施用。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用一次。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约20mg到约300mg。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约25mg。
11.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约50mg。
12.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约90mg。
13.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约100mg。
14.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用量为每天约150mg。
15.如权利要求1～14中任一项所述的方法，其中所述化合物以口服制剂施用。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述口服制剂是片剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述片剂还含有抗氧剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂和防水涂层。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述片剂还含有微晶纤维素、直接压片用一水合乳糖(粒内)、直接压片用一水合乳糖(粒外)、羟丙基甲基纤维素E-5P、棕榈酸抗坏血酸酯、EDTA二钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、羧甲基淀粉钠(粒内)、羧甲基淀粉钠(粒外)磷酸盐、硬脂酸镁和防水涂层。
19.如权利要求18所述的口服片剂，其中所述片剂含有约20％西他生坦钠；约35％微晶纤维素；约16.9％粒内直接压片用一水合乳糖；约16.4％粒外直接压片用一水合乳糖；约5.0％羟丙基甲基纤维素E-5P；约0.2％棕榈酸抗坏血酸酯；约0.2％EDTA二钠；约0.1％一水合磷酸二氢钠；约0.2％无水磷酸氢二钠；约2.5％粒外羧甲基淀粉钠；约2.5％粒内羧甲基淀粉钠；；约1％硬脂酸镁；以及约2.4％/1.6％增重的羟丙基甲基纤维素防水涂层。
20.如权利要求18所述的口服片剂，其中所述片剂含有100mg西他生坦钠、约1.0mg棕榈酸抗坏血酸酯、约1.0mg乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、约25mg羟丙基甲基纤维素E-5P、约84.3mg直接压片用一水合乳糖(粒内)、约82mg直接压片用一水合乳糖(粒外)、约175mg微晶纤维素、约0.6mg一水合磷酸二氢钠、约1.1mg无水磷酸氢二钠、约12.5mg羧甲基淀粉钠(粒外)、约12.5mg羧甲基淀粉钠(粒内)、约5mg硬脂酸镁和约20mg羟丙基甲基纤维素防水涂层。
21.如权利要求1～14中任一项所述的方法，其中所述化合物作为冻干粉末施用。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述冻干粉末还含有抗氧剂、缓冲剂和膨胀剂。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述冻干粉末含有约41％西他生坦钠、约3.3％抗坏血酸、约3.3％亚硫酸钠和约10.8％亚硫酸氢钠、约8.8％二水合柠檬酸钠和约32.8％甘露醇。
24.如权利要求21或22所述的方法，其中所述冻干粉末含有占所述冻干粉末总重的约33％的西他生坦钠、约5.3％的抗坏血酸、约7.6％的二水合柠檬酸钠、约53％的D-甘露醇和约0.13％的一水合柠檬酸。
25.如权利要求21或22所述的方法，其中所述冻干粉末含有占所述冻干粉末总重的约34％的西他生坦钠、约5.5％的抗坏血酸、约3.7％的七水合磷酸氢二钠、约55％的D-甘露醇和约1.9％的一水合磷酸二氢钠。
26.如权利要求1～25中任一项所述的方法，其中所述舒张性心力衰竭的特征在于呼吸急促、持续咳嗽、气喘、身体组织中过量流体堆积、疲倦、疲劳、缺乏食欲、恶心、昏聩、运动耐力受损、思维受损和心率增加。
27.如权利要求1～26中任一项所述的方法，其中所述舒张性心力衰竭的特征在于运动耐力受损。
28.一种包括包装材料和包含在所述包装材料之中的化合物的制品，所述化合物选自西他生坦或其药学可接受的盐，其中所述包装材料包括指明所述化合物用于治疗舒张性心力衰竭的标签。
29.如权利要求28所述的制品，其中所述化合物是西他生坦钠。
30.内皮素拮抗剂在制造用于治疗舒张性心力衰竭的药物中的用途。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述拮抗剂是BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、波生坦、西他生坦及其药学可接受的衍生物。
32.如权利要求30或31所述的用途，其中所述内皮素拮抗剂是西他生坦或其药学可接受的盐。
33.如权利要求30～32中任一项所述的用途，其中所述内皮素拮抗剂是西他生坦的碱金属盐。
34.如权利要求30～33中任一项所述的用途，其中所述内皮素拮抗剂是西他生坦钠。
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