JPH0347163A - アントラキノン誘導体およびその製造 - Google Patents

アントラキノン誘導体およびその製造

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JPH0347163A
JPH0347163A JP2167429A JP16742990A JPH0347163A JP H0347163 A JPH0347163 A JP H0347163A JP 2167429 A JP2167429 A JP 2167429A JP 16742990 A JP16742990 A JP 16742990A JP H0347163 A JPH0347163 A JP H0347163A
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hydrogen
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Nobutaka Oohata
大畑　暢敬
Motoaki Nishikawa
西川　元章
Sumio Kiyoto
清遠　純夫
Shigehiro Takase
茂弘 高瀬
Keiji Henmi
逸見　恵次
Hidetsugu Murai
村井　英継
Masakuni Okuhara
正國 奥原
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、生物活性を有する新規化合物に関する。よ
り詳しくは、この発明は、エンドセリン拮抗作用を有す
る新規な生物活性アントラキノン誘導体、それらの製造
法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
この発明のアントラキノン誘導体は、次の一般式をもつ
。
（式中　Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシ、
Ｒ２は水素またはアシル、Ｒ３はアシル、Ｒ４は水素ま
たはアシノ呟　Ｒ５は水素またはアシル、Ｒ６は水素ま
たはアシノ呟Ｒ７は水素またはアシルである。） これらのアントラキノン誘導体のうち、Ｒ１が水素、Ｒ
２がアセチル、Ｒ３がカルボキシ、Ｒ４が水素、Ｒが水
素、Ｒ６が水素、Ｒ７が水素である化合物（以下’　Ｆ
Ｒ９０１３６６物質ｊという）およびＲ１がヒドロキシ
、Ｒ２がアセチノ呟Ｒ３がカルボキシ、Ｒ４が水素、Ｒ
５が水素、Ｒ６が水素、Ｒ７が水素である化合物（以下
’　ＦＲ９０１３６７物質。
という）は、ストレプトマイセス属に属するＲ９０１３
６６物質および／またはＦＲ９０１３６７物質生産菌、
たとえばストレプトマイセス属菌株Ｎｏ　８９００９を
栄養培地中で培養する醗酵法によって生産できる。
この醗酵法を次に詳細に説明する。
（１）微生物 ＦＲ９０１３６６物質および／またはＦＲ９０１３６７
物質の生産に使用しうる微生物は、ストレプトマイセス
属に属し、ＦＲ９０１３６６物質および／またはＦＲ９
０１３６７物質を生産しうる菌株であり、なかでもスト
レプトマイセス属菌株Ｎｃ　８９００９は、日本国千葉
県成田市で採集された土壌見本から単離されたものであ
る。
新しく単離されたストレプトマイセス属菌株嵐８９００
９の凍結乾燥見本は、工業技術院微生物工業技術研究所
（日本国３０５茨城県つくば南東１了目１−３）に、寄
託番号　微工研菌寄　ＢＰ−２４７４の下に寄託きれて
いる（寄託臼：　１９８９年６月１４日）。
新規なＦＲ９０１３６６物質および／またはＦＲ９０１
３６７物質の生産は、説明のために示したにすぎない本
明細書記載の特定の微生物の使用に限定きれるものでは
ないことを了解されたい。この発明は、記載の微生物か
ら、ｘ１ａ照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−Ｎ’　　−
二トローＮ−二トロソクアニジン、２−アミノプリンな
どによる処理などの慣用手段によって産生きせうる人工
変異株ならびに自然変異株を含めて、ＦＲ９０１３６６
物質および／またはＲ９０１３６７物質を生産しうる全
ての変異株の使用をも包含するものである。
ストレプトマイセス属菌株Ｎａ　８９００９の緒特性ス
トレプトマイセス属菌株Ｎｏ、８９００９は、下記の形
態上、培養上の特性および生物学的、生理学的特性をも
つ。
い）形態学的特性 この分類研究には、シャーリングとゴツトリーブ１）記
載の方法を採用した。
オートミール寒天、酵母エキス・麦芽エキス寒天および
無機塩・デンプン寒天上、３０℃で１４日間生育きせた
培養物について、光学顕微鏡および電子顕微鏡を用いて
形態観察を行った。
栄養菌糸は、分断を起すことなく、良好に発育した。気
菌糸は車軸型で分枝し、１本当り３０個以上の胞子をも
つらせん状の鎖およびまっすぐで屈曲性の鎖を形成した
。胞子は、表面が滑らかで、卵形であり、寸法は０．５
〜０．８Ｘ０．７〜１．０％であった。硬膜粒、胞子の
うおよび遊走子は観察きれなかった。
（ｉ）培養特性 上記シヘ・−リングとゴツトリーブの記載およびワック
スマン２〉の記載に従って、培養特性を観察した。
３０℃で２１日間インキュベーションを行った。この検
討で用いた色名は、メチニーエン・ハンドブック・オン
・カラー３）からとった。結果を第１表に示す。
第１表　菌株嵐８９００９の培養特性 −撰一辿一培 酵母エキス・　　Ｇ：良好 麦芽エキス寒　　Ａ：豊富、褐色がかった灰色天　　　
　　　　　　（８Ｅ２）ないし黒Ｒ：紫褐色（１１Ｆ６
） Ｓ：なし オートミール　　Ｇ：良好 寒天　　　　　　Ａ：豊富、褐色がかった灰色（９Ｅ２
．９Ｆ２） Ｒ：赤褐色（９Ｆ７） Ｓ：淡い桃色 無機塩・デン　　Ｇ；良好 プン寒天　　　　Ａ：豊富、褐色がかった灰色（７Ｅ２
）ないし黒 Ｒ：灰橙色（６Ｂ５） Ｓ：なし グリセリン・　　Ｇ：良好 アスパラギン　　Ａ：豊富、褐色がかった灰色寒天　　
　　　　　　（６Ｅ２）ないし黒Ｒ：紫褐色（１１Ｆｇ
） Ｓ：かすかな淡桃色 培　特性 Ｇ：中程度 Ａ：なし Ｒ：褐色（６Ｅ４） Ｓ：淡褐色 Ｇ：良好 Ａ：豊富、褐色がかった灰色 （９Ｅ２）ないし黒 Ｒ：暗紫色（１５Ｆ’８　） Ｓ：褐色 Ｇ：中程度 Ａ：なし Ｒ：黄白色（４Ａ２） Ｓ：なし 略号：Ｇ−成育、Ａ−気菌糸、Ｒ−裏面の色、Ｓ−可溶
性色素 気菌糸は、褐色を帯びた灰色であった。コロニーの一部
は黒く、湿ったものとなり、はとんどの寒天培地上で吸
湿性を示した。成育物の裏面は、酸Ｎエキス・麦芽エキ
ス寒天およびグリセリ培地 ペプトン・酵 Ｎエキス・鉄 寒天 庶糖・硝酸塩 チロシン寒天 寒天 ン・アスパラギン寒天上では紫褐色であり、オートミー
ル寒天上では赤褐色であった。この菌糸色素はｐＨに敏
感で、０．０５　Ｎ　　ＮａＯＨを加えると、赤から暗
紫色に変化した。ｌ５ＰＩプロス、ペプトン・酵母エキ
ス・鉄寒天およびチロシン寒天中では、メラノイド色素
が産生じた。オートミール寒天およびグリセリン・アス
パラギン寒天中では、淡桃色色素がかすかに観察された
。この可溶性色素はｐＨ感受性で、０．０５　Ｎ　　Ｎ
ａＯＨを加えると桃色から紫色に変化した。
（ｉ）細胞壁のタイプ ４） ベラカーら　および山口５）の方法によって、細胞壁分
析を行った。
Ｉｋ　８９００９株の全細胞加水分解の分析により、比
−ジアミノピメリン酸の存在が示された。従って、この
菌株の細胞壁はタイプＩに分類される。
（ｉｖ）生物学的、生理学的性質 生理学的性質および炭素源の利用をそれぞれ第２表およ
び第３表に示す。
成育温度域は、温度勾配インキュベーターＴＮ−３（ア
トパンチツク東洋製）を用いて、酵母・麦芽エキス寒天
で求めた。
炭素源利用は、ブリドハムとゴツトリープの方法６）に
従って調べた。
第２表　Ｎｅｔ　８９００９株の生理学的性質−免一止
−ａ−一 成育温度域　　　　　　　　　　１３℃〜４２℃至適成
育温度域　　　　　　　　３０℃〜３５℃ゼラチン液化
　　　　　　　　　陰性 ミルク凝固　　　　　　　　　　陰性 ミルクペプトン化　　　　　　　陽性 デンプン加水分解　　　　　　　陽性 メラノイド色素産生　　　　　　陽性 セルロース分解　　　　　　　　陰性 Ｈ２５産生　　　　　　　　　　　陰性（以下余白） 第３表　Ｎｃ８９００９株の炭素利用 −監」Ｌ立−−区！− Ｄ−グルフース　　　　　　　　　　＋スクロース（蔗
糖）　　　　　　　＋ Ｄ−キシロース　　　　　　　　　＋ Ｄ−フルクトース　　　　　　　　　＋Ｌ−ラムノーム
　　　　　　　　　＋ ラフィノース　　　　　　　　　　± Ｌ−アラビノース　　　　　　　　　＋イノシトール　
　　　　　　　　　＋ マンニトール　　　　　　　　　　＋ ＋：利用、±：利用疑問、−：不利用 上記の分類学的性質に基けば、Ｎｃｔ　８９００９株は
、ストレプトマイセス属に属し、プリドハムとトレスナ
ーのグループ分け７）における灰色系列の１菌株である
と考えられる。それゆえ、この菌株をストレプトマイセ
ス属菌隘８９００９　（Ｓｔ二坐牧コミ明ｓｐ、陽８９
００９　）と名付けた。
１）　シャーリング・イー・ビー（Ｓｈａｒｌｉｎｇ、
　　Ｅ。
Ｂ、）およびデイ−・ゴツトリーブ（ＤＧｏｔｔｌｉｅ
ｂ）　：メソッズ・フォー・キャラクタノゼーション・
オプ・ストレプトマイセス・スビーシズ［Ｍａｔｈｏｄ
ｓ　ｆｏｒ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ鉢
匹匹四庄朋５ｐｅｃｉｅｓ］　ｌ　インターナショナル
・ジャーナル・才ブ・システマチック・バクテリオロジ
−［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ］
　、第１６巻、３１３−３４０頁、１９６６年 ２）　ワックスマンａニス−ｘ−（Ｗａｋｓｍａｎ、　
Ｓ、Ａ、）ニジ・アクチノマイセテス［Ｉｈａ ａｃｔｉｎｏｍｙｃａｔｅｓ　］第２巻：クラシフイケ
ーション・アイデンティフィケーションΦアンド・デス
クリプジョン・才プ・ゲネラ・アンド・スピシーズＣＣ
１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ。
１ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｓｃｒｉ
ｐｔｉｏｎ　ｏｆｇｅｎｅｒａ　ａｎｄ　５ｐｅｃｉａ
ｓ　］　：ザ・ウィリアムズーアンド・ウイルキンズ社
、バルチモア、１９６１３）コーネラップ・ニー（Ｋｏ
ｒｎｅｒｕｐ、　Ａ、　）およびジエー・エイチ・ワン
シ〜−（Ｊ、Ｈ。
Ｗａｎｓｃｈｅｒ　）　：メチューエンφハンドブック
・才プ・カラー［Ｍ６ｔｂｕａｎ　１ａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｆＣｏｌｏｕｒコ、メチニーエン、ロンドン、１９７
８年 ４）　ベラカー・ビー（Ｂｅｃｋａｒ、　Ｂ、　）　、
　　エム・ピー・レジエバリニル（Ｍ、　Ｐ、　Ｌａｃ
ｈａｖａｌｉｅｒ　）　。
アール・イー・ゴートン（Ｒ，Ｅ、　Ｇｏｒｄｏｎ　）
およびエイチ・ニー・レジエバリニル（Ｈ，Ａ。
Ｌｅｃｈａｖａｌｉａｒ　）　ニラピッド・ディフェレ
ンシ工−ション・ビトウィーン・ノカルデイア・アンド
・ストレプトマイセス・パイ・ペーパー・クロマトグラ
フィー・才ブ・ホール−セル・ハイドロリサテエス［Ｒ
ａｐｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　　ｂｅｔｗ
ｅｅｎ　　Ｎｏｃａｒｄｉａ　　ａｎｄＳｔｒｅ　ｔｏ
ｗ　ｃｅｓ　ｂｙ　ｐａｐｅｒ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ　ｏｆｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ　ｈｙｄｒｏｌｙ
ｓａｔｅｓコ、アプライド・マイクロバイオロジー［Ａ
ｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　］。
第１２巻、４２１−４２３頁、１９６４年５）ヤマグチ
Φティー（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、　Ｔ、　）　：　＝＋
　ンパリソン・才ブ・ザ・セル・つオール・コンポジシ
ョン・オン・モルホロジカリー・ディスティンクトφア
クテノマイセテス ［Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｗ
ａｌｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｏｌ
ｏｇｉｃａｌｌｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔａｃｔｉｎｏｍｙ
ｃａｔｅｓ　］　、　ジャーナル・才ブ・バクテリオロ
ジ−［Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　］　、第８９巻、
４４４−４５３頁、１９６５年 ６）　ブリドハム・ティー・ジー（Ｐｒｉｄｈａｍ、　
Ｔ、Ｇ、）およびデイ−・ゴツトリーブ（Ｄ、　Ｇｏｔ
ｔｌｉｅｂ　）：ザ・ユーティリゼーション・才ブ・カ
ーボンｅコンバウンズ中パイ・サム・アクチノマイセタ
レス・アズ・アン・エイド・フォー・スピーシーズ・デ
タミネーション［Ｔｈｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ
　ｃａｒｂｏｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｂｙ　ｓｏｍｅ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ　ａｓ　ａｎ　ａｉｄ
　ｆｏｒ　ｓｐｅｃｉｅｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ
　］　、　　ジャーナル・才プ・バクテリオロジ−［Ｊ
、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　］　、第５６巻、１０７−
１１４頁、１９４８年 ７）　プチャナン・アール・イー（Ｂｕｃｈａｎａｎ、
　Ｒ，Ｅ、）およびエヌ・イー・ギボンズ（Ｎ、　Ｅ、
　Ｇｉｂｂｏｎｓ）：バージーズ・マニュアル・才ブ・
デイターミナティブ・バクテリオロジ−［Ｂｅｒｇｅｙ
’ｓＭａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ
　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ　］　。
第８版、７４８−８２９頁［ブリドハムおよびトレスナ
ー（Ｐｒｉｄｈａｍ　ａｎｄ　Ｔｒｅｓｎｅｒ）　］　
ニザ・ウィリアムズ・アンド−ウィルキンズ社、バルチ
モア、１９７４年 （２）　ＦＲ９０１３６６物質およびＦＲ９０１３６７
物質の生産この発明のＦＲ９０１３６６物質およびＦＲ
９０１３６７物質は、ストレプトマイセス属に属し、　
ＦＲ９０１３６６物質および／またはＦＲ９０１３６７
物質を生産しろる菌株（たとえばストレプトマイセス属
菌Ｎｃ８９００９　）を、同化性炭素および窒素源を含
有する栄養培地中で、好気的条件下に（”たとえば振と
う培養、深部培養）増殖きせるとき、生産される。
栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、デンプン
、スクロース、フルクトース、グリセリンなどの炭水化
物などである。
好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン粉
、綿実粉、大豆粉、コーンステイープリカー、乾燥酵母
、小麦の麦芽、バレイショ蛋白などならびにアンモニウ
ム塩類（たとえば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム
、リン酸アンモニウムなど）、尿素、アミノ酸などの無
機および有機の窒素化合物である。
炭素源および窒素源は、組合せて用いるのが有利である
が、純粋な形で用いる必要はなく、微量の成育因子およ
び相当量の無機栄養素を含有するあまり純粋でない材料
も使用に適する。
所望により、培地に、炭酸ナトリウムまたはカルシウム
、リン酸ナトリウムまたはカリウム、塩化ナトリウムま
たはカリウム、沃化ナトリウムまたはカリウム、マグネ
シウム塩類、銅塩類、亜鉛塩類、コバルト塩類などの無
機塩類を加えてもよい。
（以下余白） 必要ならば、とくに培地が著しく泡立っときは、流動パ
ラフィン、脂肪油、植物油、鉱油、シリコーンなどの消
泡剤を加えてもよい。
他の生物活性物質の大量生産に好ましく用いられる方法
の場合と同様に、ＦＲ９０１３６６物質および／または
ＦＲ９０Ｌ３６７物質の大量生産には、好気的深部培養
の条件が好ましい。
少量生産には、フラスコ内での振とう培養を採用する。
また、培養を大型タンク中で行うときには、Ｒ９０１３
６６物質および／またはＦＲ９０１３６７物質生産過程
における成育遅延を避けるために、生産タンクへの接種
に、微生物の栄養細胞を用いるのが好ましい、従って、
まず、比較的少量の培地に微生物の細胞を接種し、該接
種培地を培養して微生物の栄養ｍ胞を生産し、つぎに、
培養した栄養細胞を大型タンクに移す。栄養細胞を生産
するための培地は、ＦＲ９０１３６６物質、ＦＲ９０１
３６７物質の生産に用いる培地と同じかまたは相異する
ものである。
培養混合物の攪拌および通気は、種々の方法で達成でき
る。攪拌は、プロペラまたは類似の機械的攪拌装置によ
って、発酵槽の回転または振とうによって、種々のポン
プ装置によって、または培地に滅菌空気を通すことによ
って、もたらしうる。通気は、醗酵混合物に滅菌空気を
通すことによって実現できる。
醗酵は、普通、約１０°Ｃ〜４０℃、好ましくは２０℃
〜３０℃の間の温度で、約５０〜２００時間にわたって
行う。時間は、醗酵条件および規模に応じて変えればよ
い。
醗酵を完了したときは、培養液を、生物活性物質の回収
、精製のために慣用的に用いられている種々のプロセス
、たとえば、適当な溶媒またはいくつかの溶媒からなる
混合物による溶媒抽出、クロマトグラフィーあるいは適
当な溶媒またはいくつかの溶媒からなる混合物からの再
結晶に付して、ＦＲ９０１３６６物質および／またはＦ
Ｒ９０１３６７物質を回収する。
この発明によれば、一般に、ＦＲ９０１３６６物質およ
びＦＲ９０１３６７物質は、培養濾液中に見出される。
従って、濾過したブロスを、たとえば、アセトン、酢酸
エチルなどの適当な溶媒、これら溶媒の混合物などを用
いての抽出によるなどの、Ｒ９０１３６６物質および／
またはＦＲ９０１３６７物質単離過程に付すのが好まし
い。
抽出液を常法により処理して、ＦＲ９０１３６６物質お
よび／またはＦＲ９０１３６７物質を得る。たとえば、
抽出液を蒸発または蒸留によって少量に濃縮し、活性物
質、すなわちＦＲ９０１３６６物質および／またはＲ９
０１３６７物質を含有する残留物を慣用的精製法、たと
えばクロマトグラフィーまたは適当な溶媒または何種か
の溶媒の混合物からの再結晶によって精製する。
（３）　ＦＲ９０１３６６物質の物理化学的性質前記の
ごとく醗酵法によって得られるＦＲ９０１３６６物質は
、次の物理化学的性質をもつ。
外観：白色粉末 酸性、中性、塩基性の別：酸性物質 融点：１７０〜１７２℃（分解） 比旋光度＝［αコ２３：＋９２°（Ｃ＝１．０．　　メ
タノール）分子式：Ｃ２４Ｈ２，Ｎ０１ｏＳ 元素分析値：Ｃ２４Ｈ２，Ｎ０１ｏＳ−Ｒ２０として：
計算値：　Ｃ，５３，６３；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、　
２．６１；Ｓ、　　５．９７　（％） 実測値：　Ｃ，５３，９３；　Ｈ，５，２８ｉ　Ｎ、　
２．５５；Ｓ、　　４．５０　　（Ｘ） 分子量＋５１９．５４ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５２０　（Ｍ＋Ｈ）”
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　：　　５２０．
１２７９［（Ｃ２４１１２，Ｎ０１ｏＳ＋Ｈ）は５２０
．１２７７を要求する］溶解性： 可溶：メタノール、アセトン 僅溶：クロロホルム 不溶：ヘキサン、水 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応、ドラーゲンドルフ反応 層クロマトグラフィー（下ＴＬＣという）ニジリカゲル プレート” ＯＤＳ” クロロホルム：メタ ノール（５：１） メタノール：水：ト ノフルオロ酢酸 （４０：６０：０．１） アセトニトリル：水ニ トリフルオロ酢酸 （４０：６０：０．１） ０．０ ０．３ ０．５ ＊シリカゲルプレート、キーゼルゲル６０Ｆ２５４（Ｅ
、　　メルク製） 傘車逆相ＩＬＣ用シリカゲルプレート、ＲＰ−１８Ｆ２
５４ｓ（Ｅ、　　メルク製） 紫外吸収スペクトル λ　ｍｅｔｈａｎｏｌ　　ｎｍ　（ε　）　　２３３　
　（２１０００）、　　２４５　　（ｓｈ）ａｘ （１８０００）、　　３５４　（４６００）Ａ　””ａ
ｎ０１＋ＨＣｌｎｍ　２３３．２４５　（ｓｈ）、　３
５４！ｌ１ａＸ λｌ１ｌｌａｔｈａｎＯ１”ＮａＯＨｎｆｆ１２３３．
４１０赤外吸収スペクトルニ ジ耳３４００．２９２０．１７００．１６４０．１５３
０．１４３０゜１３６０、１３４０．１３００．１２５
０．１２２０．１１６０゜１０９０、１０ｇ０．１００
０．９６０　ａｍ−１１Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）＆　　　：　　１１
．１２　　（ＬＨ，ブロード　ｓ）。
８．１２　（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．７２　
（ＩＨ，ｔ。
Ｊ：８Ｈｚ）、　　７．６２　　（ＩＨ，ブロード　ｓ
）、　　７．５８　　（ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．３４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：
８Ｈｚ）、　　６．７０（ＩＨ，ブロード　ｓ）、　　
５．８０　　（ＬＨ，ブロード　ｓ）、　　５．６８（
ＬＨ，ｓ）、　　４．０６　（ＬＨ，ｍ）、　　２．９
６　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　２．５４−２．３８　（３８，ｍ
）、　　２．１５　＜ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　２．１２　（ＬＨ，ｍ）、　
　１．９６　（３Ｈ。
ブロード　ｓ＞、　　１．８７　　＜ＩＨ，ｍ）、　　
１．７４　　（３Ｈ，ｓ）。
１．６７　（ＬＨ，ｍ）。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル： （ＤＭＳＯ−ｄｓ、１００ＭＨｚ）＆　　’　、１９６
．５　（ｓ）、１９３．６（ｓ）、　　１９０．９　（
ｓ）、　　１７１．６　（ｓ）、　　１６９．５（ｓ）
、　　１６０．３　（ｓ）、　　１５９．３　（ｓ）、
　　１３６．３（ｄ）、　　１３１．６　（ｓ）、　　
１２４．６　（ｄ）、　　１２２．９（ｄ）、　　１１
９．２　（ｄ）、　　１１５．６　（Ｓ）、　　７８．
８　（９）。
７５．９　（ｓ）、　　７５．９　（ｓ）、　　６１．
９　（ｓ）、　　５１．８（ｄ）、４２．２　（ｔ）、
３２．２　（ｔ）、２９．０　　（ｔ）。
２３．８　（ｑ＞、　　２２．４　（ｑ）、　　１９．
６　（ｔ）。
上記物理化学的諸性質から、ＦＲ９０１３６６物質は次
の化学式をもつことが証明浮れる： （４）　ＦＲ９０１３６７物質の物理化学的性質前記の
ごとく醗酵法によって得られるＦＲ９０１３６７物質は
、次の物理化学的性質をもつ。
外観：淡黄色粉末 酸性、中性、塩基性の別：酸性物質 融点＝１５６〜１５９℃（分解） 比旋光度＝［α］２３：　＋１４８°（Ｃ＝０．５．　
　メタノール）分子式：Ｃ２４Ｈ２，ＮＯ□１Ｓ 元素分析値：　Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ１１Ｓ’Ｈ２０として
：計算値：　Ｃ，５２，０８；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、
　２．５３；Ｓ、　　５．７９　（Ｘ） 実測値；　Ｃ，ｓｚ、ｔａ：　Ｈ，５，２４；　Ｎ、　
２．７６；Ｓ、　　５．０８　（Ｘ） 分子量：５３５．５４ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５３６　（Ｍ＋Ｈ）”
）ＩＲＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　：　　５３６
．Ｌ２２３［（Ｃ２４Ｈ２，Ｎ０１１Ｓ＋Ｈ）は５３６
．１２２７を要求コ溶解性： 可溶：メタノール、エタノール 僅溶：酢酸エチル、アセトン、水 不溶：ｎ−ヘキサン 呈色反応： 陽性：沃素蒸気反応、硫酸セリウム−硫酸反応 陰性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、モーリッシ
ュ反応、エールリッヒ反応 ＴＬＣ ２，０１（３Ｈ，ブロード　ｓ）、　　１．８４　　（
３Ｈ，５）ＯＤＳ　　　　　アセトニトリル：水：　　
　　０．５２トリフルオロ酢酸 （２０：　８０　：　０．１ ＊逆相τＬＣ用シリカゲルプレート、ＲＰ−１８１ＪＦ
２５４ｓ（Ｅ、　　メルク製） 紫外吸収スペクトル： λｍ１１！１−ｈａｎ０１ｎｍ　２３２．２４８　（ｓ
ｈ）、　３５４ｆｌａｘ 赤外吸収スペクトル： ｖ’：、、”、”、　３４００．１７２０．１６６０．
１６４０．１５２０．１４５０゜１４２０、１３７０．
１３４０．１２５０．１２２０．１１６０゜１１１０、
１０７０．１０４０．９８０．９３０　ｃｍ−１１Ｈ核
磁気共鳴スペクトル： ＜４００ＭＨｚ、ＣＤ３００）Ｅ　　：　７．７０−７
．６７　（２Ｈ，ｍ）、　７．２９（ＬＨ，ｍ）、　　
５．８４　＜ＬＨ，ｍ）、　　４．５３　（１）１．ｍ
）、　　４．３６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７および５Ｈｚ）
、　２．９５　（ＩＨ，ブロードｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、
　２．８２　（ｆＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ）、
　　２．７０−２．６４　（２Ｈ，ｍ）、　　２．２５
　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝１８Ｈ２）、　２．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５
および３Ｈｚ）。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル： ＜１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ　’　１９４．
７　（ｓ）、　１９４．１　（ｓ）。
１８９．０　（ｓ）、　　１７１．４　（ｓ）、　　１
６９．３　（ｓ）、　　１６０．９（ｓ）、　　１５９
．３　（ｓ）、　　１３６．５　（ｄ）、　　１３１．
５　（ｓ）。
１２４．３　（ｄ）、　　１２３．０　（ｄ）、　　１
１９．３　（ｄ）、　　１１５．０（ｓ）、　　７９．
３　　（ｓ）、　　７６．９　　（ｓ）、　　７５．９
　　（ｓ）。
６７．９　（ｄ）、　　６１．９　（ｓ）、　　５１．
５　（ｄ）、　　４３．２（ｔ）、　３５．２　（ｔ）
、　３２．７　（ｔ）、　２３．７　（（１）。
２２．３　（Ｑ）。
上記物理化学的諸性質から、ＦＲ９０１３６７物質は次
の化学式をもつことが証明される： （５ンＦＲ１３１１３２物質およびＦＲ１３４８５１物
質の生産２ Ｒが水素、Ｒが水素、Ｒ３がカルボキシ、４　　　　　
　　　５　　　　　　　６Ｒが水素、Ｒが水素、Ｒが水
素、Ｒ７が水素である化合物（以下ＦＲ１３１１３２物
質七いう）およびＲがヒドロキシ、Ｒ２が水素、Ｒ３が
カルボ４　　　　　　　５　　　　　　　６ キシ、Ｒが水素、Ｒが水素、Ｒが水素、Ｒ７が水素であ
る化合物（以下ＦＲ１３４８５１物質という）は、シュ
ードモナス属に属し、ＦＲ９０１３ｆ５６物質およびＦ
Ｒ９０１３６７物質を加水分解しうる細菌、たとえばシ
ュードモナス・セパシアＮｏ９７を用いてＦＲ９０１３
６６物質およびＦＲ９０１３６７を加水分解することに
よって調製される。
この方法に用いる微生物の詳細を以下に説明する。
嵐９７株の分類学的検討 Ｎ１１９７株は、日本国茨城基で得られた土壌見本から
単離された。
この分類学的研究には、バーシーズ・マニュアル・才ブ
・システマティック・バタテリオロジー（第１巻）に記
載の方法を主として用いた。
（ｉ）形態学的特性 歯９７株の形態観察は、栄養ブロスおよび寒天上で３０
℃で２０時間培養した細胞について、光学顕微鏡および
！子顕微鏡を用いて行った。
Ｎｏ９７株はダラム陰性の運動性細菌であった。細胞の
形は桿状で、大きさは約１．０〜Ｌ２Ｘ１．５〜３．０
−であった。
結果を第４表に示す。
第４　　　Ｎｏ９７株の　　　　　性 ダラム染色　　　陰性 コロニーの色　　灰色がかった黄色（栄養寒天上）細胞
の形　　　　桿 細胞の大きき　　１．０〜１．２Ｘ　１゜５〜３６０声
胞子　　　　　　陰性 性　　　　　　　　性 （ｉ）生理学的特性 ＮＱ９７株の生理学的特性を第５表にまとめた。成育温
度域は８℃〜３４℃であった。
１１１ｃ９７株は、オキシダーゼ陽性、カタラーゼ陽性
、０−Ｆテスト酸化性であった。この菌株はゼラテンお
よびカゼインを加水分解した。デンプン加水分解は陰性
であった。リジンデカルボキシラーゼ、オルニチンデカ
ルボキシラーゼは陽性であった。アルギニンジヒドロラ
ーゼは陰性であった。Ｄ−グルコース、Ｄ−マンニトー
ル、Ｄ−フルクトース、Ｄ−キシロース、ラクトース、
マルトースおよびスクロースから酸生成が観察された。
成育温度 空気中での成育 マツコンキー寒天上での成育 カタラーゼ オキシダーゼ ０−Ｆテスト Ｈ２Ｓ　（ＳＩＭ　） シモンズクエン酸塩 インドール 硝酸塩反応 ８〜３４℃ 陽性 陽性 陽性 陽性 酸化性 陰性 陽性 陰性 陽性 ゼラチン液化 カゼイン加水分解 エスクリンカコ水分解 デンプン加水分解 ０ＮＰＧテスト ＤＮアーゼ トウィーン８０加水分解 ノジンデカルボキシラーゼ アルギニンジヒドロラーゼ オルニチンデルカルボキシラーゼ 下記の糖からの酸 Ｄ−グルコース Ｄ−マンニトール Ｄ−フルクトース Ｄ−キシロース ラクトース マルトース スクロース サリシン 陽性 陽性 陰性 陰性 陽性 陰性 陽性 陽性 陰性 陽性 陽性 陽性 陽性 陽性 陽性 陽性 陽性 性 （”ｉ）同定 上記の特性から、バーシーズ・マニュアル・オン・シス
テマテイツク・バクテリオロジー（第１巻）によれば、
隘９７株はシュードモナス属の種に属すると考えられた
。
バーシーズ拳マニュアル・才ブ・システマテインク・バ
クテリオロジ−（第１巻）の記載と比較したのち、シュ
ードモナス・セパシア・バレロニおよびホームズ１９８
１　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　憇２ミムＰａ１ｌｅｒ
ｏｎｉ　ａｎｄ　Ｈｏｌｍｅｓ　１９８１　）を選んで
、より詳しく比較した。
すなわち、嵐９７株をシュードモナス・セパシアと比較
した。これら２種の培養の間には有意の差を認めず、Ｎ
ｃｉ９７株の諸性質はシュードモナス・セパシアとの良
好な一致を示した。
それゆえ、ＮＱ９７株は、シュードモナス・セパシアで
あると同定した。
シュードモナス・セパシア嵐９７の培養物は、１９９０
年６月６日に微工研菌寄ＢＰ−２９４５なる番号の下に
、工業技術院微生物工業技術研究所（日本国３０５茨城
県つくば南東１了目１−３）に寄託されている。
ＦＲ１３１１３２物質の物理化学的性質上記のごとく脱
アセチル化過程により得られるＦＲ１３１１３２物質は
、次の物理化学的性質をもつ。
外観：白色粉末 酸性、中性、塩基性の別：両性物質 融点：２２０〜２２５℃（分解） 比旋光度：［αコ２３：＋１１５°（Ｃ＝１．０．　ジ
メチルスルホキシド） 分子式：Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ０９Ｓ 元素分析値：　Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ９Ｓ　’　Ｈ２Ｏトシ
テ：計算値：　Ｃ，５３，３３：　Ｈ，ｓ、ｏ９；　Ｎ
、　２．８３ＦＳ、　　６．４７　（Ｘ） 実測値：　Ｃ，５２，７６；　Ｈ，ｓ、ｏ７：　Ｎ、　
２．６９；Ｓ、　　６．８９　（Ｘ） 分子量：４７７．５０ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　４７８　（Ｍ＋Ｈ）”
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　：　　４７ｇ、
１１７６［（Ｃ２□Ｈ２３Ｎｏ９Ｓ＋Ｈ）は４７８．１
１７２を要求］溶解性： 僅溶：水、メタノール、エタノール 不溶：クロロホルム、ｎ−ヘキサン 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、沃素蒸気反応 陰性：ドラーゲンドルフ反応、過マンガン酸カリウム反
応 紫外吸収スペクトル： Ａ　”ｔｈ”０１ｎｍ　（Ｅ　）　２３３　（２２００
０）、　２４５　（ｓｈ）ａｘ （１９０００）、　　３５４　　（５０００）λｒｎｅ
”””ＨＣｌｎｍ　２３３．２４５　（ｓｈ）、　３５
４ａｘ λｌ’１ｌｅｔｈａｎｏ１”ＮａＯＨｎｕｎ　２３３．
４１０ａｗ 赤外吸収スペクトル： Ｂｒ ν　　　３６００．３３５０．３２００．１７００．１
６５０．１６３０゜ａｘ １５７５、１４５０．１４２０．１３ｇ０．１３４０．
１３００゜１２２０、１１６０．１１００．１０７０．
１０４０．１０００゜９８０、９６０．９３５　ｃｍ−
’ １Ｈ核磁気共鳴スペクトル （ＤＣＩ−Ｃ２０，４００ＭＨｚ）δ　：　７．５８−
７．４８　（２Ｈ，ｍ）。
７．１８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８およびＩＨｚ）、　５
．７４（ＬＨ，７０−ド　ｓ）、　　３．８９　　（Ｌ
Ｈ，ｍ＞、　　２．８０（ＬＨ。
ブロード　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　２．６８　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１４　　および６Ｈｚ）、　２．５２　
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４および５Ｈｚ）、　　２．３１
　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．１７　　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　２．０２　（ＬＨ，ｍ）、　　１
．８３　（３Ｈ，ｓ）。
１．７９　（ＩＨ，ｍ）、　　１．６１　　（ＩＨ，ｍ
）。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル： （ＤＣＩ−Ｃ２０，１００ＭＨ２）６ｉ　　　：　　１
９ｇ、７　　（ｓ）、　　１９８．６　　（！Ｂ）。
１９４．０　　（ｓ）、　　１７１．７　　（ｓ）、　
　１６７．５　（ｓ）。
１６２．４　　（ｓ）、　　１３９．８　（ｄ）、　　
１３３．２　（ｓ）。
１２８．０　（ｄ）、　　１２４．８　（ｄ）、　　１
２３．１　　（ｄ）。
１１７．１　　（ｓ）、　　８１．４　　（ｓ）、　　
７８．９　（ｓ）、　　７８．９（Ｓ）、　　６４．３
　　（！Ｂ）、　　５４．５　（ｄ）、　　４４．６　
（ｔ）。
３２．５　（ｔ）、　　３１．０　（ｔ）、　　２６．
１　　（ｑ）、　　２１．４（１）。
上記物理化学的諸性質から、ＦＲ１３１１３２物質は次
の化学式をもつことが証明される： ＦＲ１３４８５１物質の物理化学的性質上記のごとく脱
アセチル化過程によって得られるＦＲ１３４８５１物質
は、次の物理化学的性質をもつ。
外観：白色粉末 酸性、中性、塩基性の別：両性物質 分子式：Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ０Ｏ５ 分子量：　４９３．５０ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　４９４　（Ｍ＋Ｈビ溶
解性： 可溶：メタノール、エタノール 僅溶：水 不溶：クロロホルム、ｎ−ヘキサン 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、沃素蒸気反応、ニ
ンヒドリン反応 陰性：ドラーゲンドルフ反応、過マンガン酸カリウム反
応 紫外吸収スペクトル： Ａ、　”ｔｈ”０１ｒｕｎ　（Ｅ　）　２３３　（２２
０００）、　２４５　（ｓｈ）ａｘ （１９０００）、　’３５４　（５０００）Ａ　”””
”１＋ＨＣｌｎｍ　２３３．２４５　（ｓｈ）、　３５
４ｆｆｌａ！ Ａ　ｍｅｔｈａｎｏｌ＋ＮａＯＨｎｍ　２３３．４１０
ｌ１ａｘ １Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （ＣＤ３０Ｄ、４００ＭＨｚ＞８’　７．７２−７．６
７　（２Ｈ，ｍ）、７．３１（ＬＨ，ｍ）、　５．８６
　（ＩＨ，ｍ）、　４．６０　（ＬＨ，ｔ。
Ｊ＝３Ｈｚ）、　３．４５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８およ
び４Ｈｚ　）　。
２．９６　　（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、
　　２．８３　　（１８゜ｄｄ、Ｊ＝１３および８Ｈｚ
）、　２．７７　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１３および４Ｈ２）、　２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１５および３Ｈｚ＞、　２．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１８Ｈｚ）。
２．０８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５ および ３）１ｚ）。
２．０１ （３Ｈ，ｓ）。
以上の物理化学的諸性質から、 ＦＲ１３４８５１物質は 次の化学式をもつと証明される： （６） 他の化合物の製造 他の化合物は、 以下の諸プロセスにおける合成 法によって製造できる。
麩」１且 ［Ｉｃ］ またはその塩 ［Ｉｄコ またはその塩 １仄ユ またはその塩 またはその塩 またはそのカルボキシ基 における反応性誘導体、 またはその塩 またはその塩 製法４ またはその塩 またはその塩 聚迭旦 またはその塩 またはその塩 驚」組立 またはその塩 またはその塩 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およメＲ６は
各々前記定義の通りであり、 Ｒ３はエステル化きれたカルボキシであり、Ｒ、Ｒ、Ｒ
およびＲ７の少なくとも１ ４　　　５　　　６ ａ　　　　　　　ａ　　　　　　　ａ　　　　　　　　
　　　　ａつはアシルであり、他は水素またはアシルで
あつ、 Ｒ１はアシルオキシで−あり、 Ｒｂはカルバモイル、ヒドロキシで置換されて）てもよ
い低級アルキルカルバモイル、または式Ｃｏ−Ａ−ＯＲ
（式中、Ａｉｔ７ミ／酸ｆｉ基、Ｒ９ハべ素またはカル
ボキシ保護基である）の基であ）、 Ｒ８はカルボキシ保護基であり、 Ｒ２はアシルである。
本明細書の以上および以下の記載における、本発明の範
囲内に含まれるべき種々の定義の好適な刑を、以下に詳
しく説明する。
′低級、なる語は、特記のない限り、１〜６個の炭素原
子を有する基を意味することを意図している。
好適な「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピＬ
、イソプロピＬ、ブチル、イソブチＬ。
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのｉ［Ｍ状また
は分枝状のものであってよい。
好適な１アシル」および１アシルオキシ」なる語中の好
適なアシル部分は、カルボキシ、エステル化されたカル
ボキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ア
ルカノイル 級）アルカノイル、アロイル、式 一ＣｏーＡーＯＲ（　式中、Ａ　オヨヒＲ　９ハ各ｈ　
前記定義の通り）の基などでありうる。
該エステル化されたカルボキシ、置換または無置換低級
アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル−ヨードエトキシ
カルボニル、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ルなど）、置換または無置換アリールオキシカルボニル
（たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキ
シカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど）、
置換または無置換アル（低級）アルフキジカルボニル（
たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルなど）などであってよい
。
該低級アルキルカルバモイルは、メチルカルバモイル、
メチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル イルなどであってよく、これらはヒドロキシで置換され
ていてもよく、なかでも好ましいのはヒドロキシエチル
カルバモイル 該アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、インブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイル、ヘキサノイルなどであってよい。
該アル（低級）アルカノイルは、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、トリルアセチ
ル、クロロフェニルアセチルなどの、置換″きれたまた
は無置換のものであってよく、なかでも好ましいのはク
ロロフェニルアセチルである。
該アロイルは、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、
キシロイルなどであってよく、好ましいのはベンゾイル
である。
好適な「アミノ酸残基」は、１個以上のアミノ酸から導
れる２価の残基を意味し、かかるアミノ酸は、グリシン
、Ｄ−またはＬ−アラニン、β−アラニン、Ｄ−または
Ｌ−バリン、Ｄ−またはＬ−ロイシン、Ｄ−またはＬ−
イソロイシン、Ｄ−またはＬ−セリン、Ｄ−またはＬ−
スレオニン、Ｄ−またはＬ−システィン、Ｄ−またはＬ
−メチオニン、　Ｄ−ｔ’だはし一フェニルアラニン、
Ｄ−またはＬ−トリプトファン、Ｄ−またはＬ−チロシ
ン、Ｄ−またはＬ−プロリン、Ｄ−またはＬ−４−ヒド
ロキシプロリン、Ｄ−またはＬ−ピログルタミン酸など
の中性アミノ酸、Ｄ−またはＬ−グルタミン酸、Ｄ−ｔ
たはＬ−アスパラギン酸、Ｄ−またはＬ−β−アスパラ
ギン酸、Ｄ−またはＬ−グルタミン、Ｄ−またはＬ−ア
スパラギンなどの酸性アミノ酸あるいはＤ−またはＬ−
リジン、Ｄ−またはＬ−アルギニン、Ｄ−またはＬ−ヒ
スチジン、Ｄ−またはＬ−オルニチンなどの塩基性アミ
ノ酸であってよく、かかるアミノ酸の２種以上の組合せ
であってもよく、なかでも好ましいのは、インロイシン
またはイソロイシンとトリプトファンとの組合せである
。
好適な１カルボキシ保護基」は、アミノ酸およびペプチ
ドの化学の領域で使用される慣用の保護基を包含し、た
とえば上記のごとき低級アルキル、アリール（たとえば
フェニル、トリル、ナフチルなど）、アル（低級）アル
キル（たとえばベンジル、フェネチルなど）などであっ
てよく、そのなかで好ましいのはメチルである。
アントラキノン誘導体の医薬として許容しろる塩は、常
法によって、たとえばそれらを塩基または酸で処理する
ことによって、調製できる。
適当な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または
炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級
ブトキシドなど）、アンモニア、有機塩基（たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど）などが挙げら
れる。
適当な酸としては、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸
、ｉｓ、リン酸など）、有機酸（たとえばギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）
などが挙げられる。
アントラキノン誘導体の医薬として許容しろる塩は、慣
用的な無毒性の塩であって、該塩基または＃七の塩を包
含する。それらアントラキノン誘導体の塩類もこの発明
の範囲内に包含されるものである。
この発明のアントラキノン誘導体［Ｉ］に関して、不斉
炭素原子（単数または複数）に基づく光学異性体があり
うるが、かかる異性体もこの発明の範囲内に含まれるも
のであることを了解きれたい。
本発明の目的化合物［１］の合成法による製法を以下に
詳しく説明する。
ｉ虹 化合物［１ｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］または
その塩をエステル化反応に付すことによって調製できる
。
化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］の好適な塩は、化合物［
１１について例示したものと同様でありうる。
この反応に用いるべき適当なエステル化剤は、７　ルコ
ール（タトえばメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパツールなど）またはその反応性均等物（た
とえばハロゲン化物、硫酸エステル、ジアゾ化合物、ト
リ（アルキル）シリルジアゾ化合物など）などの慣用の
ものであってよい。
この反応は、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリ
ウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばカ
ルシウムなど）、水素化アルカノ金属（たとえば水素化
ナトリウムなど）、水素化アルカリ土類金属（たとえば
水素化カルシウムなど）、水酸化アルカリ金属（たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ
金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属アルコ
キシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカン
酸アルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウムなど）、ト
リアルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）１
．ピノジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコ
リン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、キ
ノリンなどの有機または無機塩基の存在下に行うのが好
ましい。
この反応においてエステル化剤がアルコールである場合
には、慣用の縮合剤、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ′　−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ポリリン酸エ
チル、ポリリン醋イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化
ホスホリル）、三塩化リン、ジフェニルホスホリルアジ
ド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロギａ［級アル
キル（たとえばクロロギ酸エチＬ、クロロギ酸イソプロ
ピルなど）、トリフェニルホスフィン、１−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール、きらに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロ
メチル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどとの反応
により調製されるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などの
存在下に、反応を行うのが好ましい。
反応は、通常、アルコール（たとえばメタノール、エタ
ノールなど）、ジエチルエーテル、ジオキサン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの、反応に悪影響を与えな
い慣用の溶媒中で行われ、塩基またはエステル化剤が液
状である場合には、これを溶媒として使用することもで
きる。
反応温度には特に制限はなく、冷却下に、または室温で
あるいは加熱下に反応を行うことができる。
１迭１ 化合物［１ｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］または
その塩をアシル化剤と反応させることによって調製でき
る。
化合物［ｒｃ］および［Ｉ　ｄ］の好適な塩は、化合物
［Ｉ］について例示したものと同様でありうる。
０ アシル化剤としては、式Ｒ−０Ｈ（式中Ｒ１０は上に説
明した通りのアシルである）で表わされる有ｊｐＩＷ１
またはその反応性誘導体が包含されうる。
有ｊａ酸の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用の
ものがある。
好適な例は、酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物
、種々の＃（たとえば、ジアルキルリン酸などの置換リ
ン酸、硫酸、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸など
）との混合酸無水物、対称酸無水物、種々のイミダゾー
ル化合物との活性アミド、ならびに、シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル
、カルボキシメチルチオエステル−ヒドロキシ−ＩＨ−
ベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルなどの活性エステルである．かかる反応
性誘導体の種類は、導入せんとするアシル基の種類に応
じて選択できる。
遊離酸をアシル化剤として使用するときには、製法１で
説明した慣用の縮合剤の存在下にアシル化反応を行うの
が好ましい。
反応はまた、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナト
リウムなどの慣用の塩基の存在下で行うのも好ましい。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチノ呟Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン、その他の反応に悪影響を与えない
有機溶媒、あるいはこれらの混合物などの慣用の溶媒中
で行われる。
塩基またはアシル化剤が液状の場合には、それを溶媒と
して使用することもできる。
反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下あるい
は加熱下に反応を行うことができる。
本反応では、Ｒ２として水素をもつ化合物［　Ｉ　ｃ］
を出発化合物として使用するとき、反応条件によっては
、Ｒ２としてアシルを有する化合物［Ｉｄ］が、得られ
ることがある。
この場合も、本発明の範囲内に包含される。
１迭ｌ 化合物［１ａｌまたはその塩は、化合物［Ｉａ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体、あるいはその
塩をアンモニア、低級アルキルアミン、あるいはアミノ
酸と反応させることによって、調製できる。
化合物［Ｉｅ］および［Ｉａ］またはその反応性誘導体
の好適な塩は、化合物［Ｉ］について例示したものと同
様でありうる。
好適な１低級アルキルアミン」は、メチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミンなどのモノまたはジ（低級）アルキルアミンであ
ってよく、それはヒドロキシで置換きれていてもよい。
好適な「アミノ酸」としては、アミノ酸残基で例示した
１個以上のアミノ酸を挙げることができ、それは保護さ
れたカルボキシを有していてもよい。
カルボキシ基における反応性誘導体の好適な例としては
、製法２で有機酸の反応性誘導体として例示したものを
参照することができる。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、その他の反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの
慣用の溶媒中で行われる、これらの溶媒のうち、親水性
の溶媒は、水との混合物として用いてもよい。
化合物［１ａ］を遊離酸の形で反応に使用するときには
、製法１で説明した慣用の縮合剤の存在下に反応を実施
するのが好ましい。
反応温度は特に限定きれるものではなく、冷却ないし加
熱下に反応を行うことができる。
１迭１ 化合物［１ａ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｆ］また
はその塩をＲ８の脱離反応に付すことによって調製でき
る。
化合物［Ｉｆｌおよび［Ｉｇｌの好適な塩は、化合物［
Ｉ］について例示したものと同様でありうる。
反応は、加水分解、還元などの常法に従って行われる。
加水分解は、塩基またはルイス酸を含めての酸の存在下
に行うのが好ましい、好適な塩基は、アルカリ金属（た
とえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの
水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルア
ミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３０］
ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２゜２．２
コオクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４０コウン
デク−７−エンなどの無機塩基または有機塩基を包含し
うる。好適な酸は、有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）、
無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸
など）およびルイス酸（たとえば三臭化硼素など）を包
含しうる。
反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノールなど）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、これらの混合物あるいは反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の溶媒などの溶媒中で行われる。液状の塩基または
酸を溶媒として用いることもできる０反応温度は特に限
定されるものではなく、通常、冷却下ないし加温下に実
施される。
この反応は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、
２．２．２−トリクロロエチルなどのエステル部分の脱
離に好ましく適用できる。
該脱離反応に適用できる還元法は、化学還元および接触
還元を包含しうる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属（たとえば
錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化ク
ロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえ
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合
せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえ
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば
還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、
コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルト
など）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅
触媒（たとえば還元鋼、ラネー鋼、ウルマン銅など）な
どの慣用のものである。
還元は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、プロパツールなト）、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの
、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
なお、化学還元に用いるべき上記酸が液状である場合に
は、それらを溶媒としても使用できる。また、接触還元
に使用すべき好適な溶媒は、上記の溶媒およびジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのその
他の慣用の溶媒あるいはそれらの混合物であってよい。
この還元の反応温度は特に限定されるものではなく、通
常、冷却下ないし加温下に反応を行う。
本反応において、Ｒ１としてアシルオキシ、Ｒ４として
アシル、Ｒ５としてアシル、Ｒ６としてアシルおよび／
またはＲ７としてアシルを有する化合物［Ｉｆｌを出発
化合物として用いるときは、反応条件に応じて　Ｒ１と
してヒドロキシ、Ｒ４として水素、Ｒ５として水素、Ｒ
６として水素および／またはＲ７として水素を有する化
合物［Ｉｇ］が得られることがある。この場合も本発明
の範囲に含まれるものである。
製迭」− 化合物［Ｉｉ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｈ］また
はその塩をアシル化剤と反応させることによって調製で
きる。
化合物［Ｉｈ］の好適な塩は、化合物［Ｉ］について例
示したものと同様でありうる。
化合物［Ｉｉ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示した塩基との塩を挙げることができる。
この反応は、実質的に製法２の反応と同様にして実施で
き、それゆえ、この反応の反応方式および反応条件（た
とえば溶媒、反応温度など）については、製法２で説明
したところを参照されたい。
１里１ 化合物［１ｋ］またはその塩は、化合物［１ｊ］または
その塩をアシル化剤と反応させることによって調製でき
る。
化合物［１ｊｌおよび化合物［Ｉｋ］の好適な塩は、化
合物［，１］について例示したものと同様でありうる。
この反応は、製法２の反応と実質的に同様にして実施で
き、それゆえ、この反応の反応方式および反応条件（た
とえば溶媒、反応温度など）については、製法２で説明
したところを参照されたい。
本反応において、Ｒ２として水素を有する化合物［Ｉｊ
ｌを出発化合物として使用するときは、反応条件に応じ
て、Ｒ２としてアシルを有する化合物［Ｉｋコが得られ
ることがある。
この場合も、本発明の範囲内に含まれる。
（７）アントラキノン誘導体の生物学的性質アントラキ
ノン誘導体のエンドセリン拮抗作用を示すために、以下
に若干の試験データを説明する。
墓暑ユ 放射性リガンド結合アッセイ （ａ）粗製受容体膜画分の調製 ベル・フリーズ・バイオロジカルズ（Ｐｅ１−Ｆｒｅｅ
ｚ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）　（アメリカ）からブタ
大動脈を購入し、用時まで一８０℃で保存した。
ブタ大動脈（５０ｇ）を解凍し、脂肪組織を切り取って
除き、ハサミで細かく刻み、ｔｏｏｍｘの緩衝液（０，
２５Ｍスクロース、１０ｍＭトリス・塩酸、０．１ｍＭ
　ＥＤＩＡ、　ｐＨ７，５）中でポリトロン（ブリンク
マン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　）　ＰＴ　−２０、最大速
度３×１０秒間コを用いてホモジナイズした。
ホモジネートをｔｏ、　ｏｏｏ　ｇで２０分間４℃で遠
心分離した。
細胞膜両分を含有する上澄みを１００．０００　ｇ　、
　　４℃で６０分間遠心分離した。得られたペレットを
粗製膜画分と呼ぶ。
ペレットを、結合アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ　トリス
・塩酸、１００ｍＭ　ＮａＣ１，５ｍＭ　Ｍｇｃ１２、
Ｌ−５Ｋ　／　’フェニルメチルスルホニルフルオライ
）？（ＰＭＳＦ）、１２０＜　／　ｍ１１バシトラシン
、１２＜７ｍ１ｌｏイペプチン、６＜／−キモスタチン
、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７，５
）　２５ｍＭ中に再懸濁させた。
この大動脈膜画分を、使用時まで、−８０℃で保存した
。
（ｂ）１２５■−エンドセリン結合アッセイ１２５１−
エンドセリン（Ｌ　６７Ｘ　１０−１１Ｍ　”）　（ア
マ−ジャム・ジャパン、比放射能２０００Ｃｉ／　ｍｍ
ｏｌ　）を結合アッセイ用緩衝液中の大動脈膜画分５０
鴻と共に、最終体積２５０縛中室温（２０〜２２℃）で
６０分間インキュベートした。
インキュベーションののち、セルハーベスタ−〔ブラン
デル（Ｂｒａｎｄａｌ　）　Ｍ　−２４５１を用い、ガ
ラスＩａ、維ＣＦ／　Ｃフィルター（使用前３時間０．
１％ボッエチレンイミンで前処理）でインキュベーショ
ン混合物を濾過した。つぎに、フィルターを０℃で、計
３　ｍＱの洗浄用緩衝液（５０ｍＭ　トリス・塩酸、ｐ
Ｈ７，５）で１０回洗った。フィルターをガンマ−カウ
ンター（パラカードオートガンマ５６５０型）中で計測
した。
ＦＲ９０１３６７物質は、ブタ大動脈試料への結合に関
して、１２５１−エンドセリンと競合する。
結果を第６表に示す。
実施例１４記載のＦＲ１３１６６１１２，８実施例１５
記載のＦＲ１３１６６２２，５実施例１６記載のＦＲ１
３Ｌ６６３　　　　　　２４．４実施例１７記載のＦＲ
１３１６６７５８，０実施例１記載のＦＲ９０１３６６ 実施例２記載のＦＲ９０１３６７ 実施例３記戦のＦＲ１３１１３２ 実施例４記載のＦＲ１３４８５１ 実施例５記載のＦＲ１３４６２４ 実施例６記載のＦＲ１３４６２５ 実施例７記戦のＦＲ１２９７９５ 実施例８記載のＦＲ１２９７９６ 実施例８記載のＦＲ１２９７９７ 実施例９記載のＦＲ１３４７６２ 実施例１Ｏ記載のＦＲ１３４７６３ 実施例１１記載のＦＲ１３４７６４ 実施例１２記載のＦＲ１３４７６１ 実施例１３記載のＦＲ１３１６６８ ウサギ大動脈のエンドセリンに対する収縮反応に及ぼす
ＦＲ９０１３６６物質およびＦＲ９０１３６７物質の影
響 屠殺直後の雄性アルピノウサギ（１１週令）から膨大動
脈を摘出し、脈管内膜を剥ぎとって、２５ＩＴＩＩＩ片
に切断した。詣肪組織を除去後、これらの動脈条件（幅
２ｍｍ、長ｇ２５ｍｍ）を、３７°Ｃに維持して９５％
ｏ２１５％Ｃ０２のガスを供給中のタレブス・リンゲル
液（１１３ｍＭ　ＮａＣ１，４，８ｍＭ　ＫＣＩ、２．
２ｍＭ　ＣａＣｌ２．１．２ｍＭ　ＭｇＣ１□、２５ｍ
Ｍ　ＮａＨＣＯ３，１，２ｍＭ　　ＫＨ２ＰＯ４，５，
５ｍＭグルコース）充填２５１１１Ｑ臓器チエンバー内
に懸垂した。
濃度増加ＫＣＩの適用による大動脈のコンディショニン
グののち、１ｇの前負荷を加えた。収縮を、等天性張力
の増加として測定した。
試験化合物を、エンドセリン（３，２Ｘ　１０−９Ｍ　
’）の収縮反応に対して試験した０合成エンドセリンは
ペプチド研究所（日本国大阪）から入手した。
試験化合物は、エンドセリン誘発収縮反応が最大になっ
たのちに添加した。
試験化合物の活性は、エンドセリン誘発極大収縮反応阻
止率として表わし、第７表に示す。
第７表　エンドセリン誘発ウサギ胸大動脈収縮反応の阻
害 実施例１のＦＲ１５３９ ９０１３６６物質 実施例２のＦＲ ９０１３６７物質 ３８．６ ７５．０ に監ユ イ 雄性ウィスターラット（１０週令）を用いた。平均動脈
血圧を、大腿動脈から、バイオソイジオグラフ１８０シ
ステム（日本電気−三栄機器）に接続した圧力変換器に
連絡しであるポリエチレンカテーテルを介して、記録し
た。
ＦＲ９０１３６６物質およびエンドセリンを食塩水に溶
解し、大腿静脈を介して挿入されたポリエチレンカテー
テルを通してポーラス（０，２ｍＱ）投与した。
ＦＲ９０１３６６物質は、エンドセリン注射の３分前に
投与した。エンドセリン（２，４４／ｋｇ、　ｉ、ｖ、
　）誘発昇圧反応に対するＦＲ９０１３６６物質（１０
ｍｇ／　ｋｇ、ｉ、ｖ、）の阻害活性を３匹１群のラッ
トを用いて評価し、第８表に示した。
ｎ＝３ 第８表　ＦＲ９０１３６６物質の静脈注射によるエンド
セリン誘発昇圧反応の阻害 ５　　　１０　　　２０　　　３０　　　６０　　１２
０（１０ｍｇ／ｋｇ） 試験の結果から、アントラキノン誘導体が生物活性をも
つことがわかった。
上記生物試験の結果から、アントラキノン誘導体はエン
ドセリン拮抗作用をもち、それゆえ、末梢循環不全など
の高血圧、狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋便室などの
心疾患、レイノー病、脳動脈痙れん、脳虚血、くも膜下
出血後の晩期脳痙れんなどの脳卒中発作、気管支収縮な
どの喘息、急性腎不全などの腎不全などの処置のための
血管拡張剤として使用できる。
（８）医薬組成物 この発明の医薬組成物は、アントラキノン誘導体を有効
成分として、外用、経口適用または非経口適用に適した
有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で含
有する、たとえば固体、半固体または液体の形の、医薬
製剤の形態で使用できる。該有効成分は、たとえば、錠
剤、ペレット、カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液、
その他の使用に適した形態とするための、通常の無毒性
で、医薬として許容しうる担体と混合することができる
。必要ならば、さらに、助剤、安定剤、増粘剤、着色剤
、香料を用いてもよい、アントラキノン誘導体は、疾患
の過程または状態に対して所望の効果を奏するにト分な
量を医薬組成物中に含ませればよい。
該組成物をヒトに適用するには、それを静脈内、筋肉内
または経口投与によって適用するのが好ましい、治療に
有効なアントラキノン誘導体の用量は、処置すべき各個
の疾患の年令および状態により変動し、それらに依存も
するが、一般には、静脈内投与の場合には、ヒトの体重
１ｋｇ当り１日量０．１〜１００ｍｇのアントラキノン
誘導体、筋肉内投与の場合には、ヒトの体重１ｋｇ当り
１日量０．１〜１００ｍｇのアントラキノン誘導体、経
口投与の場合には、ヒトの体重１ｋｇ当り１日量１〜１
１００ＩＩ１のアントラキノン誘導体が、上記諸疾患の
処置のための血管拡張剤として投与される。
（９）実施例 以下の実冷例は、本発明をより詳しく説明することを目
的として示したものである。
（以下余白） 衷１１艷工 （１）醗酵 可溶性デンプン（１％）、スクロース〈１％〉、グルコ
ース（１％）、綿実粉（１％）、ペプトン（０，５％）
、大豆粉（０，５％）および炭酸カルシウム（０，２％
）を含有する水性種培地（１６０ｍＱ　）　（ｐＨは６
ＮＮａＯＲで７．０に調整）を５００１１１１１の三角
フラスコ２０本の各々に注入し、１２０℃で３０分間滅
菌した。
ストレプトマイセス属菌株Ｎ１１８９００９　（微工研
菌寄　ＢＰ−２４７４）の斜面培養１白金耳を培地の各
々に接種し、回転振とう機上（２２０ｒｐｍ、　５．１
ｃｍ行程）３０℃で３日間培養した。得られた種培養を
、２００！ステンレス製ジャーファーメンタ−中の、デ
ンプン（４％）、落花生粉（１％）、乾燥酵母（０，２
％）、小麦麦芽（０，５％）、バレイショ蛋白質（０，
５％）および炭酸カルシウム（０，２％）からなる滅菌
醗酵培地１６０工に接種した。
１６０ｊ！／分の通気および２００ｒｐｍの攪拌の下に
、２５℃で７日間醗酵を行った。＠酢液中のＦＲ９０１
３６６物質の量を、日立６５５型ポンプを用いての高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した
。リクロ、’１．フイア（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈａｒｅ　
）　ＲＰ　−１８（Ｅ。
メルク類）充填鋼製カラム（内径４．０ｍｍ、長さ２５
０ｍｍ）を用い、流速はｌ、ＱＩｎＱ、’分とした。
使用した移動相は、０．１％トリプルオロ酢酸を含むア
セトニトリル−水（３ニア）混合物であった。
ＨＰＬＣ定量のための試料は次のようにして調製した： 濾液をｐＨ２，０にｍ！ｉＬ、激しく攪拌しなから濾液
に等容の酢酸エチルを加え、１時間放置し、ついで遠心
分離した。酢酸エチル抽出液を減圧下に蒸発させ、残渣
をメタノールに溶解した。メタノール溶液５縛を、日立
６５５型試料インジエターに注入した。
（ｉ）単離と精製 培養液（１５０ｊりを、珪藻±（６ｋｇ）を用いて濾過
した。濾液（１００Ｎ）のｐＨを２．０に調整し、つぎ
に濾液を５Ｐ−２０７（１０ｊ！　）のカラムに通し、
カラムを水（５０１）で洗い、メタノール（２５７２）
で溶出した。活性溶出液画分を減圧下に濃縮して５１２
とし、６　Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２，０に調整し、酢酸エチ
ル１０りで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮した。得ら
れた物質をＤＥＡＥ−トヨバール６５０Ｃ（ｔ、ｏｆ！
、）のカラムにかけた。カラムを水（１０ｉで洗い、０
．０３Ｍ　ＮａＣ１１０ｆｆｉで溶出した。活性画分を
集め、６ＮＨＣＩでｐＨ２，０に調整した。この溶液を
ＳＰ　−２０７（５００ｍＱ　）に吸着許せ、活性成分
をメタノール（２りで溶出した。脱塩された溶出液を減
圧下に濃縮して、体積２００１ｄとした。この溶液を、
プレバックカラム［リクロプレブ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅ
ｐ　）　ＲＰ　−１８サイズＣ，Ｅ、　　メルク類］に
かけ、０．１％トリフルオロ酢酸溶液中の３５％含水メ
タノールで溶出した。活性成分は、試料適用９０分後に
溶出された。溶出液を減圧下に濃縮してメタノールを除
いたのち、再び５Ｐ−２０７のカラムにかけた。カラム
を脱イオン水で洗ったのち、メタノールで溶出した。活
性溶出液を減圧下に濃縮して、ＦＲ９０１３６６物質（
１００ｍｇ）を純粋な白色粉末として得た。
ｆＩｉｌ （ｉ）醗酵 可溶性テンプレ（１％）、スクロース（１％）、クルコ
ース（１％）、ｍ実粉ｃ　１％）、ペプトン（０，５％
）、大豆粉（０，５％）および炭酸カルシウム（０，１
％）を含有する水性種培地（ｚｏｏｍｕ　）を、ｓｏｏ
ｍｕ三角フラスコ１０本の各々に注入し、１２０℃で３
０分間滅菌した。
ストレプトマイセス属菌株Ｎｃ　８９００９　（微工研
菌寄ＢＰ−２４７４）の斜面培養１白金耳を、培地の各
々に接種し、回転振とう機上（２２０ｒｐｍ、行程５．
１ｃｍ＞３０℃で３日間培養した。得られた第１段階の
種培養を、５００１ジャーファーメンタ−中の、シリコ
ーン消泡剤（０，１％）を補足した種培地２００！から
なる第２段階種培養用滅菌培地に移した。第２段階の種
を、毎分２００にの通気、９０ｒｐｍの攪拌の下に３０
℃で２日間培養した。
上述のようにして調整した種６０１を、スクロース（４
％）、落花生粉（１％）、乾燥酵母（０，２％）、小麦
麦芽（０，６％）、バレイシラ蛋自質（０，５％）およ
びシリコーン消泡剤（０，１％）を含有する生産培地３
．０００ρに接種した。毎分３．０００　ｐの通気と９
Ｏｒｐｍの攪拌をしながら、３０℃で７日間醗酵を行っ
た。
（ｉ）単離と精製 培養液を、珪藻土（５０ｋｇ　）の助けをかりて濾過し
た。濾液（２，５５０２）のｐＨを２．０に調整したの
ち、濾液をダイヤイオン５Ｐ−２０７（１７０ｊ！　）
のカラムに通した。カラムを水（１６００１で洗い、５
０％含水メタノール（８００ｉおよびメタノール（４４
０１）で溶出した。
５０％含水メタノール画分を６ＮＮａＯＨで中和しくｐ
Ｈ７，０）、つぎに減圧下に濃縮して約２０！とじた。
この濃縮液を酢酸エチル（４０１で洗い、抽出液を捨て
た。水層を６　Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２，０にＩｔｉｌｌ、
。
たのち、酢酸エチル４０ｐ、で抽出した。
残った水層をｎ−ブタノール（２０ｊりで抽出した。　
ＦＲ９０１３６７物質を含有するこの抽出液を濃縮して
体積を僅かにしたのち、水６０１で希釈した。
乙の溶液をＤＥＡＥ−トヨバール６５０　Ｃ（Ｃ１−＞
　（トーソー製）　（１２１２）に適用した。カラムを
水（７０１）で洗ったのち、０．０１Ｍ　　ＮａＣ１１
１６ｊ！で溶出した。ＤＥＡＥ−トヨバール６５０Ｃ分
離からのリッチカットを５Ｐ−２０７（１１）に吸着さ
せて塩類を除くようにした。樹脂を水（１０ｉ、２５％
含水メタノール（４りおよび３０％含水メタノール（２
ρ）で洗った。活性成分を５０％含水メタノール（４１
）および７５％含水メタノール（２１）で溶出した。溶
出液を濃縮して、体積１．６Ｐとした’（ｐＨ３）。
この溶液を、ＤＥＡＥ−トヨバール６５０　Ｃ（３３０
ｍ１１　）による再クロマトグラフィーに付した。水（
９００−）および０．００２Ｍ　　ＮａＣ１（９００ｍ
Ｑ　）で洗ったカラムを、０．０５Ｍ　　ＮａＣ１（９
００ｍＱ　）および０．０１Ｍ　ＮａＣ１（ｚａｏｏｍ
ｕ　）で溶出した。活性画分を合せ、ｌＮＨＣｌでｐＨ
２，１に調整したのち、５Ｐ−２０７カラム（１５０１
）を用いて脱塩した。
５Ｐ−２０７からの溶出液を濃縮して１０ｍＱとしたの
ち、０．１％トリフルオロ酢酸（工ＦＡ）溶液で平衡化
したプレパックカラム（逆相シリカゲル、リクロブレブ
ＲＰ−１８，４３〜６２Ｐａ、サイズＣ，Ｅ、　　メル
ク製）にかけた、逆相シリカゲルを上と同じ溶液ｔ、ｏ
ｏｏ戚で洗い、０．１％ｒＦＡ中の１８％アセトニトリ
ルで溶出した。溶出を２３０ｎｍのＵｖでモニターした
。求めるカット（画分）を合せ、２００ｍＱにまで濃縮
したのち、５Ｐ−２０７カラム（２ｏｍｕ　）にか（す
た、水および４０％含水メタノールで洗ったのち、６０
％含水メタノールおよび７０％含水メタノールで溶出し
た。活性溶出液を減圧下に濃縮し、秤量して、純粋なＦ
Ｒ９０１３６７物質３３７ｍｇを得た。
東Ａ週１ １％グルフース、１％普通プロスを水中に含有する培地
中、回転振とう機上で、３０℃で１８時間増殖させたシ
ュードモナス・セパシア嵐９７の培養液（６４０ｍＱ　
）に、ＦＲ９０１３６６物質（１，３ｇ）および１Ｍト
リス・塩酸（ｐＨ７，４，１６０ｆｆＬＱ　）を加えた
。混合物を、振とう下に、３７℃で５２時間インキュベ
ートした。この時点で、ＦＲ９０１３６６物質の約４０
％がＲ１３１１３２物質に転化された。混合物をメタノ
ール（ｓｏｏｍｕ　）で希釈し、珪藻±（５０ｇ）の助
けをかりて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、濃縮物（
４ｏｏｍｃ　）を６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に酸性化し、酢
酸エチル（４００ｍＱ）で洗って、残存ＦＲ９０１３６
６物質を除去した。つぎに水層をダイヤイオンＳＰ　−
２０７（５０ｍＱ　）のカラムにのせた。カラムを水（
４００ｍＱ　）で洗い、メタノール（２００ｍＡ　）で
溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、残留物を水（５０
０ｍＱ　）に溶解した。溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ２，０の
酸性とし、リクロブレブＲＰ−１８（サイズＣ，Ｅ、メ
ルク製）のプレパックカラムにかけた。カラムを、０１
％トリフルオロ酢酸含有１３％アクリロニトリル水溶液
で溶出した。目的物含有画分を集め、減圧下に半量まで
濃縮した。濃縮物をつぎにＳＰ−２０７（ＩＯＩＩＬＱ
　）のカラムにか（すた。カラムを水（ｔｏｏｍｎ　）
で洗い、メタノール（５０ｍＱ　）で溶出した。溶出液
を減圧下に濃縮乾固して、ＦＲ１３１１３２物質の白色
粉末（２８０ｍｇ）を得た。
去１ｍ玉 ＦＲ９０１３６７物質（５０ｎ＋ｇ）から実施例３と同
様にして、ＦＲ１３４８５１物質（１０ｍｇ）を調製し
た。
ＦＲ１３４６２４物質： ＦＲ９０１３６６物質（１００ｍｇ）のメタノール（Ｉ
ＯＩＩＩＱ　）中間液に、ｎ−ヘキサン中の１０％トリ
メチルシリルジアゾメタン溶液（０，５ｍＱ）を加え、
混合物を室温で３０分間放置したのち、蒸発乾燥した。
得られた油を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝
９５：５）で精製して、ＦＲ１３４６２４物質（９１ｍ
ｇ）を無色の油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　：５３４　（Ｍ”Ｈビ１Ｈ核
磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ　：　１１．２６　（
１）１．ｓ）、　７．６７（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ：
８Ｈｚ＞、　　７．５８　　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８お
よび　８Ｈｚ）、　　７．２４　　＜ＬＨ，ブロード　
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
６．７９　　（ＬＨ，ブロード　！り、　　６．１３　
　（ＬＨ，ブロード　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　５．８６　　（ＩＨ，ｍ）、　　５
．７７　　（１Ｍ、ブロードｓ）、　　４．６２　　（
ＬＨ，ｍ）、　　４．４９　　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）
。
３．５８　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．９１　　（ＬＨ，
ブロード　ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ）、　２．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３
および５Ｈｚ）、　　２．５３　（ＩＨ，ｍ）、　　２
．４９　（ＬＨ，ｄｄＪ：１３および６）１ｚ）、　２
．２０　（ＩＨ，ｍ＞、　２．１６　（ＩＨｄＪ＝１８
Ｈｚ＞、　　１．９７　（３Ｈ，ｓ）、　　１．８９　
＜ＬＨ，ｍ）。
１．８２　（３Ｈ，ｓ）、　　１．７５　（ＬＨ，ｍ）
（以下余白） 叉１１乱旦 ＦＲ１３４６２５物質： ４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を含有するピリ
ジン（２ｍｌ中のＦＲＬ３４６２４物質（８５ｍｇ）の
溶液に、無水酢酸（１ｍＱ）を加え、混合物を室温で一
夜放置した。混合物を濃縮乾燥した。残留物Ｌｌ［ＬＣ
（クロロホルム：メタノール−９７＝３）により精製し
て、ＦＲ１３４６２５物質（６７ｍｇ）を無色油状物と
して得た。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　７２４　（Ｍ＋Ｎａビ
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５）６ｉ　　　：　８．
０１　　（ＬＨ，ブロード　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８およ
び８Ｈｚ）。
６．０３　　（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
　５．９８　　（ＬＨ，ｍ）。
４．６７　（ＬＨ，ｍ）、　　３．６５　（３Ｈ，ｓ）
、　　３．３０　＜ＬＨ。
ｄ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　　２．８６　（ＬＨ，ｍ）、　
　２．７８　（ＩＨ。
ブロード　ｄ）、　　２．５６−２．４８　　（２Ｈ，
ｍ）、　　２．３９　　（３Ｈ。
ｓ）、　　２．３７　（ＬＨ，ｍ）、　　２．０９　（
３Ｈ，ｓ）、　　２．０３（ＬＨ，ｍ）、　　１．９７
　　（３Ｈ，ｓ）、　１．８９　　＜３１（、ｓ）。
１．８３　（３Ｈ，ｓ）、　　１．８２　（３Ｈ，ｓ）
、　　１．８０（ＩＨ，ｍ） 叉ＪＵ礼ヱ ＦＲ１２９７９５物質： ＦＲ９０１３６７物質（１５ｍｇ）のメタノール（３１
１１Ｑ）中間液に、ｎ−ヘキサン中１０％トリメチルシ
リルジアゾメタン溶液（Ｑ、１ｍＱ）を加え、混合物を
室温で１５分間放置した。この混合物を蒸発乾燥した。
得られた油を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−
９：１）により精製して、ＦＲ１２９７９５物質（１３
ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５７２　（Ｍ＋Ｎａ）
”ＩＲ（Ｃ）ＩｃＩ３）　：　３４２０．３０００．１
７４０．１６６０．１６４０゜１５００、１４５０．１
２５０．１２００．１１６０゜１１２０、９８０　ａｍ
−１ １Ｈ−ＮＭＲ・ （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）Ｓ：　１１．０９　（
ＩＨ，ｓ）、　７．７４（ＩＨ，ブロード　ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ＞、　　７．６７　　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝８　　および　８Ｈｚ）、　　７．３０　　（１Ｂ
、ブロード　ｄ。
に８Ｈｚ＞、　　５．９８　　（ＩＨ，ブロード　ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。
５．９０　　（ＩＨ，ｍ）、　　５．８８　　（ＩＨ，
プローＦ’　　５）。
５．６１　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）、　　４．６６　
　（ＩＨ，ｍ＞、　　４．５７（ＬＨ，ｍ）、　　３．
６５　　（３Ｈ，Ｓ）、　　２．９６　　（ＬＨ，ブロ
ードｄＪ：１８Ｈｚ）、　２．８６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
Ｊ３および４Ｈｚ）、　　２．６４−２．５７　（２８
，ｍ）、　　２．２５　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　２．１９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６
および２Ｈｚ＞、　　２．０１　　（３Ｈ，ｓ）、　　
１．８８　　（３Ｈ，ｓ）火〕ｌ乳互 ＦＲ１２９７９６物質： ＦＲ１２９７９７物質： ＦＲ１２９７９５物質（１０ｍｇ　＞の塩化メチｔ、ン
（ｘｍｆｆｉ）溶液に、無水酢酸（０，０２１１１１１
）およびピリジン（０，０２１１ＩＱ）を加え、混合物
を室温で一夜放置した。この混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−１９
：１）により精製して、ＦＲ１２９７９６物質（７ｍｇ
）およびＦＲ１２９７９７物質（３ｍｇ）を得た。
ＦＲ１２９７９６物質： ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール（９：１）］：Ｒｆ
　：　０．５１ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５９２　（Ｍ＋Ｈ）”
ＩＨ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）Ｓ：１１．３６　（Ｉ
Ｈｌｓ）、７．７７（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　７．６６　　（ＬＨ，ｄｄＪ＝８および　８Ｈ
ｚ）、　　７．３ｔ　　（１８，ブロード　ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）。
５．９５　　（１８，ｍ＞、　　５．９２　　（ＩＨ，
ブロード　ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．９０　　（ＩＨ，ブロード　ｓ
）、　　５．８８　　（ＩＨ。
ブロード　ｓ）、　　５．５２　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３
Ｈｚ）、　　４．７３（１８，ｍ）、　　３．７０　（
３Ｈ，ｓ）、　　２．８９　（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ：１３　および　４Ｈｚ）、　　２．８５　　（ＩＨ
，ブロード　ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　２．７３　（ＩＨ，ｄｄ、ＪＪ３お
よび５Ｈｚ＞、　２．６３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：１６お
よび４Ｈｚ　）　。
２．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　２．１６
　　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ：１６および３Ｈｚ）、　２．０８　（３Ｈ，ｓ）、
　２．０１（３Ｈ，ｓ）、　　１．８９　（３Ｈ，５）
ＦＲ１２９７９７物質： ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール（９：１）コニＲｆ
　：　０．４７ ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　：　　６５６　　（
Ｍ十Ｎａ）”ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３４２０．３０
００．１７６０．１７４０．１６ｇ０゜１６６０、１３
７０．１２１０　ａｍ−１１Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）Ｓ　　’　　８．１８
　　（ＬＨ，ブロード　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．７６　＜１８．ｄｄ、Ｊ＝８およ
び８Ｈｚ）。
７．４０　　（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
　６．０３　　（ＬＨ。
ブロード　ｓ）、　　５．９４　　（ＬＨ，ブロード　
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
５．９２　　（ＬＨ，ｍ）、　　５．６８　　（ＬＨ，
ブロード　ｓ）、　　５．５０（１８，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、　　４．７２　（１）１．ｍ）、　　３．７３（３
Ｈ，ｓ）、　　２．８５　　（ＩＨ，ブロード　ｄ、Ｊ
”１８Ｈｚ）。
２．７４−２．７０　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．５９　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５および４Ｈｚ）、　２．３８　
（３）！、ｓ）、　２．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）、　　２．１３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５および３Ｈ
ｚ）、　２．０９　（３Ｈ，ｓ）、　２．０１　（３Ｈ
。
ｓ）、　　１．９０　（３Ｈ，５） ＦＲ１３４７６２物質： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＱ）中のＦＲ９０
１３６６物質（５２ｍｇ）、Ｌ−トリプトファンメチル
エステル塩酸塩（２８ｍｇ　）　、Ｎ−ヒドロキシベン
シトリアゾール（１５ｍｇ）の混合物に、水浴で冷却し
ながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（２０ｍｇ　）を加えた。
同温度で２時間攪拌後、混合物を室温に１５時間放置し
た。この混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
（１０ｍＱ）に溶解した。溶液を０．５Ｎ塩酸（５１１
１１１）および水（５ｆｆｌｎｘ２）で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を分
取ＴＬＣ（シリカゲルプレート）により精製し、クロロ
ホルム−メタノール（Ｌｏｌｌ）混合物で展開して、Ｆ
Ｒ１３４７６２物質（４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル（１０：１）コ Ｒｆ　：　０．４５ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　７２０　（Ｍ＋Ｈビ（
以下余白） 衷Ｊ口１四 ＦＲ１３４７６３物質： ＦＲ９０１３６６物質（５２ｍｇ　）、Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−トリプトファンメチルエステル（３５ｍｇ）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ）および
１−エチル−３−（３−ジメチルアミンプロピル）カル
ボジイミド（２０ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド させて、ＦＲ１３４７６３物質（３７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　［シリカゲルプレート、 ノール（１０：１）コ Ｒｆ　：　０．４５ ＦＡＢ−ＭＳ：　ｙａ／ｚ：　８３３　（Ｍ＋Ｈビクロ
ロホルム：メタ ＦＲ１３４７６４物質： 減圧下に蒸発させた．ａ縮物をＩＮ塩酸で酸性とし、酢
酸エチル（　１５ｍＱ）で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させて、ＦＲ１３４７６４物質（
１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸（８：１：１）］ Ｒｆ　：　０．２ ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｚ　：　８１９　（Ｍ＋＋（ビＦ
Ｒ１３４７６１物質： ＦＲ１３４７６３物質（１５ｍｇ）のメタノール（１−
）溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（　０．　５ｆｆ
Ｌｌｌ　）を加えた．室温で１時間攪拌したのち、メタ
ノールをＦＲ９０１３６６物質（　５２＋ｎｇ　）、エ
タノールアミン（８ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１７ｍｇ）およびｌ−エチル−３−（３−ジ
メチルアミンプロピル）カルボジイミド（２０ｍｇ）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｌｌｌ）中で、実施例
９と同様にして反応させて、ＦＲ１３４７６１物質（３
６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢＃（８：１：１）コ Ｒｆ　　：　　０．２ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５６３　（Ｍ＋Ｈ）”
ＦＲ１３１６６８物質： メ９／−４（１’ｍ１ｌ）　ト水（０，５１ｄ）との混
合物中のＦＲ１３１１３２物質（１５ｍｇ）の溶液に、
２．５％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、混合物のｐ
Ｈを８に調整シた。ｎ−ヘキサン＃Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル（１０ｍｇ）を混合物に加えた。室
温で５時間攪拌後、メタノールを減圧下に濃縮した。ａ
縮物をＩＮ塩酸でｐＨ１の酸性とし、酢酸エチル（ｔｏ
ｍＱ　）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、ＦＲ１
３１６６８物質（１７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢＠（８：１：１）］ Ｒｆ　：　０．３５ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５７６　（Ｍ＋Ｈビ（
以下余白） 衷１目１μ ＦＲ１３１６６１物質： 火ｍす ＦＲ１３１６６２物質： ＦＲ１３１１３２物質（１５ｎ＋ｇ）と無水安息香酸（
１０ｍｇ）を、実施例１３と同様にして反応させて、Ｆ
Ｒ１３１６６１物質（１６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸（８：１＝１）］ Ｒｆ　：　０．２６ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　５８２　（Ｍ＋ＨビＦ
Ｒ１３１１３２物質（１０ｍｇ）と炭酸ジ第三級ブチル
（１０ｍｇ）を、実施例１３と同様にして反応させて、
ＦＲ１３１６６２物質（１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢＃（８：１：１）コ Ｒｆ　：　０．３８ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｒｎ／ｚ　：　５７８　（Ｍ＋Ｈビ
叉】己九■ ＦＲ１３１６６３物質： 衷１ｆｕ ＦＲ１３１６６７物質： ＦＲ１３１１３２物質（１０ｍｇ）と４−クロロフェニ
ル酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１０ｍ
ｇ）を、実施例１３と同様にして反応させて、ＦＲ１３
１６６３物質（１３ｍｇ）を得た。
ＩＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸（８：１：１）］ Ｒｆ　：　０．２７ ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　：　６３０　（Ｍ＋ＨビＦ
Ｒ１３１１３２物質（１０ｍｇ）とイソ酪酸Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル（５ｍｇ）を、実施例１３
と同様にして反応させて、ＦＲ１３１６６７物質（７ｍ
ｇ）を得た。
ＴＬＣ［シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸（８：１：１）コ Ｒｆ　：　０．２３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ の化合物およびその塩。 （式中、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシ
    、Ｒ＾２は水素またはアシル、Ｒ＾３はアシル、Ｒ＾４
    は水素またはアシル、Ｒ＾５は水素またはアシル、Ｒ＾
    ６は水素またはアシル、Ｒ＾７は水素またはアシルであ
    る） ２）ＦＲ９０１３６６物質である請求項１記載の化合物
    。 ３）ＦＲ９０１３６７物質である請求項１記載の化合物
    。 ４）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ の化合物またはその塩をエステル化反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｂ］ の化合物またはその塩を得るか（上記式中、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は後記定義
    の通りであり、Ｒ＾３＿ａはエステル化されたカルボキ
    シである）、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｃ］ の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｄ］ の化合物またはその塩を得るか（上記式中、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３は各々後記定義の通りであり、Ｒ＾４＿ａＲ＾
    ５＿ａ，Ｒ＾６＿ａおよびＲ＾７＿ａの少なくとも一つ
    はアシルであり、他は水素またはアシルである）、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
    、あるいはその塩をアンモニア、低級アルキルアミンあ
    るいはアミノ酸と反応させて、式▲数式、化学式、表等
    があります▼［ I ｅ］ の化合物またはその塩を得るか［上記式中、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は各々後記
    定義の通りであり、Ｒ＾３＿ｂはカルバモイル、ヒドロ
    キシで置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル
    、または式 −ＣＯ−Ａ−ＯＲ＾９ （式中、Ａはアミノ酸残基であり、Ｒ＾９は水素または
    カルボキシ保護基である）の基である］、ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｆ］ の化合物またはその塩をＲ＾８の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｇ］ の化合物またはその塩を得るか（上記式中、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は各々後記
    定義の通りであり、Ｒ＾８はカルボキシ保護基である）
    、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｈ］ の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｉ］ の化合物またはその塩を得るか（上記式中、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は各々後記
    定義の通りであり、Ｒ＾２＿ａはアシルである）、ｆ）
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｊ］ の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｋ］ の化合物またはその塩を得るか（上記式中、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は各々後記
    定義の通りであり、Ｒ＾１＿ａはアシルオキシである）
    、 ｇ）ストレプトマイセス属に属し、ＦＲ９０１３６６物
    質および／またはＦＲ９０１３６７物質を生産しうる菌
    株を栄養培地中で培養し、培養液からＦＲ９０１３６６
    物質および／またはＦＲ９０１３６７物質を回収するか
    、ｈ）シュードモナス属に属し、ＦＲ９０１３６６物質
    からＦＲ１３１１３２物質を、またはＦＲ９０１３６７
    物質からＦＲ１３４８５１物質を生産しうる菌株を栄養
    培地中で培養し、Ｆ９０１３６６物質またはＦＲ９０１
    ３６７物質を該培養液で処理し、得られた混合物からＦ
    Ｒ１３１１３２物質またほＦＲ１３４８５１物質を回収
    することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ の化合物またはその塩の製造法。 ［上記式［ I ］中、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシまたは
    アシルオキシ、Ｒ＾２は水素またはアシル、Ｒ＾３はア
    シル、Ｒ＾４は水素またはアシル、Ｒ＾５は水素または
    アシル、Ｒ＾６は水素またはアシル、Ｒ＾７は水素また
    はアシルである。］ ５）請求項１）で記載の化合物を活性成分として、医薬
    として許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤を
    含有する医薬組成物。 ６）微生物ストレプトマイセス属菌株Ｎｏ．８９００９
    （微工研菌寄ＢＰ−２４７４）の生物学的に純粋な菌株
    。 ７）微生物シュードモナス・セバシアＮｏ．９７（微工
    研菌寄ＢＰ−２９４５）の生物学的に純粋な菌株。
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