JPH03148227A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記−数式（Ｉ＞で示されるペプチド誘４体ま
たは医薬として許容されるその塩を有効成分として含有
する鎮痛剤に関する。

この発明の鎮痛剤の活性成分であるペプチド誘導体は次
の一般式（１）で表わすことができる。

（式中　Ｒ１は水素またはアシル基であり、Ｒ２は水酸
基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
であるか、またはＲ２とＲ３とが互いに結合して式−〇
−Ｃ−の基を表わし、Ｒ４は１ 水酸基または保護された水酸基、Ｒ５は水酸基または保
護された水酸基、Ｒ６は水酸基、保護された水酸基また
は低級アルコキシ基、＝＝＝＝は単結合または二重結合
である） この発明において、新規ペプチド誘導体（１）はさまざ
まな方法で製造することができる。

（以下余白） ［合成による製造法］ またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 製造法４ る反応性誘導体またはその 塩 またはその塩 製造法５ またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および＝
＝＝はそれぞれ前と同じ、Ｒ１はアシル基、Ｒはアシル
オキシ基、Ｒ３はエステル化されたａ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａカルボキシ
基、Ｒｂは低級アルケニル基で置換されたアリール（低
級）アルケノイル基、Ｒ１は低級アルキル基で置換され
たアリール（低級）アルカノイル基、Ｒ６は低級アルコ
キシ基である）出発化合物（Ｉ［）および（Ｉ［［）は
新規化合物であり、次の方法で製造することができる。

製」口Ｌ△ またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 製Ｊｉ旦 またはその塩 またはその塩 またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および＝＝＝はそれぞ
れ前と同じ、Ｒ７は保護されたカルボキシ基、Ｒは保護
されたアミノ基、Ｒ９は保護され０ タアミノ基、Ｒは保護されたアミノ基、Ｒ１１は保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ１２は保護されたアミ１３ ノ基、Ｒは保護されたアミノ基、Ｒ１４は保護されたア
ミノ基） この発明の出発化合物および目的化合物の製造法を次に
説明する。

製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を環化反応に付すことにより製造することができ
る。

この反応は、通常の環状ペプチド合成法、たとえば混合
酸無水物法、活性エステル法、カルボジイミド法などに
よって実施することができる。

反応は、通常、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルムのような慣用の溶媒をはじめとして反
応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加温下の
範囲で、反応壮行われる。

毀盟豊１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉ［）または
その塩を環化反応に付すことにより製造することができ
る。

この反応は、通常の環状ペプチド合成法、たとえば混合
酸無水物法、活性エステル法、カルボジイミド法などに
よって実施することができる。

反応は、通常、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルムのような慣用の溶媒をはじめとして反
応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却ないし加温下の範
囲で、反応は行われる。

製造法３ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩を脱アシル化反応に付すことにより製造すること
ができる。

この反応の適当な方法としては、加水分解、還元等の慣
用の方法が含まれる。

い）加水分解の場合 カ日水分解は好ましくは塩基または酸（ルイス酸も含む
）の存在下に行なわれる。

適自な塩基としては、無機および有機の塩基、たとえば
アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土
金属（マグネシウム、カルシウム等）、それらの水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１
．５−ジアザビシクロ［：４．３．Ｏ］メタン５−エン
、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン、１
．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコランデク−７−エ
ン等を挙げることができる。

適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）およ
び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素
、臭化水素等）を挙げることができる。トリハロ酸＃（
例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）などの
ルイス酸を用いる脱離は、好ましくはカチオン捕捉剤（
例えば、アニソール、フェノール等）の存在下に行われ
る。

反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
その混合物のような溶媒をはじめとして反応に悪影響を
及ぼさないその他の溶媒中で行われる。液状の塩基また
は酸も溶媒として用いることができる１反応温度は特に
限定されず、通常冷却下ないし加温下の範囲で、反応は
行われる。

（ｉ）還元の場合 還元は化学還元および接触還元を含む慣用の方法で行わ
れる。

化学還元に用いられる適当な還元剤としては、金属（例
えば、スズ、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば、
塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機酸（例え
ば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）の組合わ
せである。

接触還元に用いられる適当な触媒としては、白金触媒（
例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元鋼、ラネー銅、ウルマン銅等）など
の慣用の触媒を挙げることができる。還元は、通常、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−’
；メチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはその
混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中
で行われる。さらに、化学還元で用いられる上記の酸が
液状の場合、それらを溶媒としても用いることができる
。

この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加温下の範囲で、反応は行われる。

製造法４ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｃ）また
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩をア
シル化反応に付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉｃ）のアミノ基における適当な反応性誘導体
としては、化合物（Ｉｃ）とアルデヒド、ケトンのよう
なカルボニル化合物との反応によって生成したシッフ塩
基型のイミノ化合物またはそのエナミン型互変異性体；
化合物（Ｉｃ）とビス（トノメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルジノル）尿素のようなシリル化合物との反応に
よって生成したシリル誘導体；化合物（Ｉｃ）と三塩化
溝、ホスゲンなどとの反応によって生成した誘導体など
が挙げられる。

このアシル化反応に用いられる適当なアシル化剤として
は、慣用のアシル化剤を挙げることができ１．：ｔｔ、
ハ［Ｒ’−０Ｈ（Ｘｌ’ｌｒ）　　（式中、ＲＺ；！前
とａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ａ同じ）で示される化合物またはその反応性誘
導体またはその塩などである。

化合物（ＸＩＶ）の適当な反応性誘導体は、酸ハロゲン
化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙
げられる。その適当な例としては、酸塩化物；酸アジド
；置換されたリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェ
ニルリン酸、ジフェニルノン酸、ジベンジルリン酸、ハ
ロゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸
等）、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバ
リン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸
、トリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸（例えば
、安息香酸等）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（
例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２哀−ＣＨ−］エ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−
二トロフェニルエステル、２．４−’；ニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−タレシルチオエステル
、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリル
チオエステル等）またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２−（ＬＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）とのエス
テルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は使用す
べき化合物（ＸＩＶ）の種類によって、これらの中から
適宜選択することができる。

反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ビリンンのような慣用の
溶媒をはじめとして反応に悪影響を及ぼさないその他の
溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物
の形で使用することもできる。

化合物（ＸＩＶ）を遊離酸の形またはその塩の形でこの
反応に使用する場合、反応は、Ｎ、Ｎ’　−ジノクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキンルーＮ′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ’−（４−ジエチルアミノ／りロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’ジエチルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’
　−ジインプロピルカッしポジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ
’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
Ｎ。

Ｎ′　−カルボニルビス−（２−メチルイミタソール）
；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキ
シアセチレン；１−アルフキシー１−クロロエチレン；
亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル：ポリリン酸
インプロピル：オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三
塩化リン：塩化チオニル：塩化オキサリル；トリフェニ
ルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイン
キサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソキサゾリウムヒドロキシド分子内［；１−（ｐ
−’Ｚクロロンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロ
メチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したい
わゆるビルスマイヤー試薬などのような慣用の縮合剤の
存在下に行なうことが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよい０反
応温度は特に限定されず、通常冷却ないし常温下の範囲
で、反応は行われる。

製造法５ 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をアシル化反応に付すことにより製造することが
できる。

この反応については後述の実施例２．４．５．７．８．
１７および１８の反応を参照することができる。

製造法６ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を加水分解反応に付すことにより製造することが
できる。

この加水分解反応については前出の製造法３の反応を参
照することができる。

製造法７ 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）または
その塩をエステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応に使用されるエステル化剤としては
、アルコールまたはその反応性等価物（例えば、ハロゲ
ン化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化
合物等）のような慣用のものが挙げられる。

反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アルコール、塩
化メチレン、塩化エチレン、ｎ−ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加温下の
範囲で、反応は行われる。

製造法８ 化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ＞または
その塩を還元に付すことにより製造することができる。

この反応に適用できる還元方法としては、接触還元が挙
げられる。

接触還元に使用される適当な触媒としては、白金触媒（
例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、Ｍ化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、う不−鉄等）、銅
触媒（例えば、還元鋼、ラネー銅、ウルマン銅等）など
の慣用の触媒を挙げることができる。

反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アルコール、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよ
うな慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他
の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下の
範囲で、反応は行われる。

製造法９ 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をアルキル化反応に付すことにより製造すること
ができる。

この反応については後述の実施例１９の反応を参照する
ことができる。

製」ｌ（△ 化合物（ｎ）またはその塩は、化合物（１’／）または
その塩を製造法Ａの合成チャートに従って反応させるこ
とにより製造することができる。

この合成チャートの各々の反応は、ペプチド合成の分野
における常法により行われる。

出発化合物（Ｆ／）またはその塩は、後述の製造例に記
載の方法または同様の方法で製造することができる。

鮭泣豊１ 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を製造法Ｂの合成チャートに従って反応させるこ
とにより製造することができる。

この合成チャート中の各々の反応社、ペプチド合成の分
野における常法により行われる。

出発化合物（ＩＸ）またはその塩は、後述の製造例に記
載の方法または同様の方法により製造することができる
。

［発酵による製造法コ この発明の賀Ｓ−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６Ｂは
、ストレプトミセス・ビオラ七才二ガ−（兆■匹竺屈朋
框剋土造連４虹）陶９３２６のごときストレプトミセス
属に属するＭＳ　−９３２６Ａおよび／またはＷＳ−９
３２６Ｂ生産菌株を培地中で培養させることによって製
造できる。

ＭＳ−９３２６ＡおよびシＳ−９３２６Ｂの生産に使用
する微生物の詳細を以下に説明する。

漿土勿 賢Ｓ−９３２６Ａおよび貿Ｓ−９３２６Ｂの生産に使用
できる微生物は、ストレプトミセス属に属するＷＳ−９
３２６Ａおよび／またはＷＳ　−９３２６Ｂ生産菌株で
あり、なかでもストレプトミセス・ビオラ七才二ガーＮ
ｏ、９３２６は、日本国長野県諏訪市で採集された土壌
試料から新規に分＊ｇれたものである。

その新たに分離されたストレプトミセス・ビオラセオニ
ガ−Ｎｏ　９３２６の凍結乾燥標本が工業技術院微生物
工業技術研究所（日本国茨城県つくば南東１了目１−３
）に微工研条寄第１６６７号として、１９８８年１月２
０日付で寄託されている。

新規す５Ｊｓ−９３２６ＡオヨびＷＳ−９３２６Ｂノ生
産は、単に説明のためにのみ挙げた本明細書記載の特定
の微生物に限定されるものではないことを、理解された
い、この発明は、自然突然変異株ならびにＸ線照射、紫
外線照射、Ｎ−メチル−Ｎ′　−二トロー−Ｎ−ニトロ
ソグアニジン、２−アミノプリンなどによる処理のごと
き慣用手段によって記載微生物から産生せしめろる人工
突然変異株を含めて、ＩＪｓ−９３２６ＡおよびＷＳ−
９３２６１ｌｉテキル；Ｆ）　ラユル変異株の使用をも
包含するものである。

ストレプトミセス・ビオラセ才二ガーＮＱ　９３２６は
次の形態上、培養上、生物学上および生理学上の特性を
有する。

〔Ｊコ形態学的特徴： この分類学的研究には、シル−リングとゴツトリープが
記載している方法 「イー・ビー・シャーリングおよびデイ−・ゴットリー
プ：メソッズ・フォー・キ勺うクテリゼー〉ヨン・才ブ
・ストレプトミセス・スペーシース、インターナショナ
ル・ジ勺−ナル・才ブ・システマチック・バクテリオロ
ジー （Ｓｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、Ｂ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏ
ｔｔｌｉｅｂ　：　Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒ　ｃｈａｒａ
ｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｔｒｅ　ｔｏｍ　ｃ
ｅｓｓｐｅｃｉｅｓ、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔ
ａｒｉｏｌｏｇｙ）、　１８．３１３−３４０．１９６
６Ｊを採用した。

形態観察を、オートミール寒天、酵母−麦芽エキス寒天
および無機塩類−でんぷん寒天を用いて３０℃で１４日
間生育させた培養物について光学顕微鏡および電子顕微
鏡を用いて行った。

栄養菌糸は、断片化することなく、よく発育した。気菌
糸は車軸型に分岐し、らせん状の胞子鎖を形成した。１
鎖当りの胞子数は１０〜３０であった。Ｎ！子の表面は
滑らかで、形は卵形で、大きさは０．６〜０．８Ｘ　Ｏ
，８〜１，３ｐであった。菌核顆粒、胞子嚢および硬毛
胞子は観察されなかった。

［２コ培養特性： 上述のシャーリングとゴツトリープが記載している、お
よびワクスマン 「ニス・ニー・ワクスマン：ジ・アクチノミセーティス
、第２巻：クラシフィケーション・アイデンティフィケ
ーション・アンド・デスクリブジョン・才ブ・ジェネラ
・アンド・スペシーズ、ザ・ウィリアムス・アンド◆ウ
ィルキンス・カンパニー、バルチモア、　１９６１年（
％Ｊａｋｓｍａｎ、　Ｓ、Ａ、　　：Ｔｈｅ　ａｃｔｉ
ｎｏｍｙｃｅｔｅｓ、　Ｖｏｌ、　２　：　Ｃ１ａｓｓ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ。

１ｄｅｎｔｉｆｉｃａＩ−ｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｓｃｒ
ｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅｒａ　ａｎｄｓｐｅｃｉ
ｅｓ、　　τｈｅ　ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌ
ｋｉｎｓ　Ｃｏ、　。

Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、　１９６１）　Ｊが記載している
培地針１０種について培養特性をＩ！察した。

３０°Ｃで２１日間培養を行った。この研究で用いた色
名は、メス−エン・ハンドブック・オフ・カラー１ニー
・フーネラップおよびフォー・エイチ・ワンシャー：メ
ス−エン・ハンドブック・才プ・カラー、メス−エン、
ロンドン、　１９７８年（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ、　Ａ、　
ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，Ｗａｎｓｃｈｅｒ　：　Ｍａｔｈｕｅ
ｎＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏ１ｏｕｒ、　Ｍｅｔｈ
ｕｅｎ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７８）　Ｊからとった
。

結果を第１表に示す。

第１表　菌株歯９３２６の培養性状 略号二Ｇ＝生育、Ａ−気菌糸、Ｒ＝生育裏面の色、Ｓ−
可溶性色素 気菌糸は灰色ないしは茶色がかった灰色であった。コロ
ニーの一部は黒く、湿潤した状態となり、たいていの寒
天培地上で吸湿性を示した０発育の裏側は黄色がかった
茶色、茶色および暗い茶色であった。裏側の菌糸体色素
はｐＨ感受性ではなかった。メラノイド色素、その他の
可溶性色素は生産されなかった。

ベラカーらの方法１ビー・ベッカー、エム・ビー・レシ
ヴアリエル、アール・イー・ゴートンおよびエイチ・ニ
ー・レシヴアリエル：ラピッド・ディファレンシエーシ
ョン・ピトウィーン・ノカルジア・アンド・ストレプト
ミセス・パイ・ペーパー・クロマトグラフィー・才ブ・
ホール・セル・ヒドロリゼーツ：アプライド・マイクロ
バイオロン−（ＢｅＣｋｅｒ、　Ｂ、、　Ｍ、　Ｐ、　
Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ、　Ｒ。

Ｅ、　Ｇｏｒｄｏｎ　ａｎｄ　Ｈ，Ａ、　Ｌｅｃｈｅｖ
ａｌｉｅｒ　：　Ｒａｐｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｎｏｃａｒｄｉａ　ａｎｄＳ
ｅｒｅ　ｔｏｍ　ｃｅｓ　ｂｙ　ｐｉｐｅｒ　ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆｗｈｏｌｅ　ｃｅｌｌ　ｈ
ｙｄｒｏｌｙｓａｔｅｓ　：　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌ、　）。

１２、４２１−４２３．１９６４）　Ｊおよび山口の方
法「山口：コンポｌ）アン・才ブ・ザ・セル・ウオール
・コンポジション・才ブ・モルホロジカリー・デイステ
インクト・アクチノミセーテス：ジャーナル・才プ・バ
クテリオロジー（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、　Ｔ、　：Ｃｏ
ｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌ
　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ
ｃａｌｌｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｔｅｓ　：　Ｊ。

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）　、　８９．４４４−４５３
．１９６５）　Ｊによって細胞壁分析を行った。菌株Ｎ
ｏ、９３２６の全細胞加水分解物の分析により、ＬＬ−
ジアミノピメリン酸の存在が示された。従って、この株
の細胞壁はタイプＩであると考えられる。

［３］生物学的および生理学的性質： 生理学的性質および炭素源の利用をそれぞれ第２表およ
び第３表に示す。

炭素源の利用は、ブリドハムおよびゴツトリープの方法
１テイー・ジー・プリドハムおよびデイ−・ゴットリー
プ：ザ・ユーテイリゼーション・才プ・カーボン・フン
パウンズ・パイｅサム・アクデノマイセッテールズ・ア
ズ・アン・エイド・フォー・スペーシーズ・デターミネ
ーション：ジケーナル・才ブ・バクテリオロジー（Ｐｒ
ｉｄｈａｍ、　Ｔ、　Ｇ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏｔｔｌ
ｉｅｂ　：　Ｔｈｅｕｅｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ
ａｒｂｏｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｂｙ　ｓｏｍｅＡｃ
ｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ　ａｓ　ａｎ　ａｉｄ　ｆ
ｏｒ　ｓｐｅｃｉｅｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　：
　Ｊ、　Ｂａｃｔａｒｉｏｌ、）、　５６．１０７−１
１４゜１９４８　、に従って調べた。

第２表　菌株Ｎｏ９３２６の生理学的性質条件 特性 生育温度範囲 ＩＬ”Ｃ〜４７”Ｃ 生育至適温度範囲 ２９℃〜３１℃ ゼラチン液化 ミルク凝固 ミルクペプトン化 でんぷん加水分解 メラノイド色素の産生 セルロースの分解 陽性 陰性 陽性 陽性 陰性 陰性 第３表 菌株Ｎｏ　９３２６の炭素利用 化合物 Ｄ−グルツース スクロース Ｄ−キシロース Ｄ−フルクトース Ｌ−ラムノース ラフィノース Ｌ−アラビノース イノシトール マンニトール ＋：利用 菌株Ｎｕ　９３２６の形態および化学的特徴から、該微 生物をストレプトミセス属に明瞭に帰属させることがで
きた。

菌株Ｎｏ９３２６を、バージ−のマニュアル第８版１ア
ール・イー・ブチャナンおよびエヌ・イー・ギボンズ：
バージーズ・マニュアル・才プ・ディターミネイティブ
・バクテリオロジー、第８版。

ザ・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニー
、バルチモア、　１９７４年（Ｂｕｃｈａｎａｎ、　Ｒ
，Ｅ。

ａｎｄ　　Ｎ、　　Ｅ、　　Ｇｉｂｂｏｎｓ　　：　　
Ｂａｒｇａｙ’ｓ　　ｍａｎｕａｌ　　ｏｆｄｅｔｅｍ
ｉｎａｔｉｖｅ　ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、　ｅｉｇ
ｈｔ　ｅｄｉｔｉｏｎ。

Ｉｈｅ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ　
Ｃｏ、　、　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ。

１９７４）　Ｊ 中に記載されているストレプトミセス種、シャーリング
のＩＳＰレポート［「イー・ビー・シャーリングおよび
デイ−・ゴ／トリープ：コー才ペレーテイプ・ディスク
リブジョン・才ブ・タイプ・カルチャー・才プ・ストレ
プトミセス、２．スピーシーズ・ディスクリブジョン・
フロム・ファースト・スタデイ−、インターナショナル
・ジャーナル・才ブ・システマティク・バクテリオロジ
−（Ｓｂｉｒｌｉｎｇ、　　Ｅ、　　Ｂ、　　ａｎｄ　
Ｄ、　　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　：Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ
　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ｃｕｌｔ
ｕｒｅ　ｏｆＳｔｒｅ　ｔｏｍ　ｃｅｓ、２．　５ｐｅ
ｃｉｅｓ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍｆｉｒ
ｓｔ　５ｔｕｄｙ、　　Ｉｎｔｅｒｎ、　　Ｊ、　　５
ｙｓｔ、　　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）　１８：　６９
−１８９．　１９６８　Ｊ、′イー・ビー・シャーリン
グおよびデイ−・ゴットリーブ：フーオペラティブ・デ
ィスクリブジョン・才ブ・タイプ・カルチャー・才ブ・
ストレプトミセス、３．アディショナル・スピーシーズ
・ディスクリブジョンズ・フロム・ファースト・アント
−セカンド・スタディーズ、インターナショナル・ジャ
ーナル・才プ・システマティク・バクテリオロジー（Ｓ
ｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、　Ｂ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏｔ
ｔｌｉｅｂ　１Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｄｅｓｃｒｉ
ｐｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｏｆ
Ｓｔｒｅ　ｔｏｎ　ｃｅｓ、３．　Ａｄｄｉｔｉｏｎａ
ｌ　５ｐｅｃｉｅｓｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　ｆｒｏ
ｍ　ｆｉｒｓｔ　ａｎｄ　５ｅｃｏｎｄ　５ｔｕｄｉｅ
ｓ。

Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌ、　）　１８　：　２７９−３９２゜１９６８　、お
よび 「イー・ビー・シャーリングおよびデイ−・ゴットリー
ブ：フーオペラティプ・ディスクリブジョン・才ブ・タ
イプ・カルチャー・才プ・ストレプトミセス　４．スピ
ーシーズ・ディスクリプションス・フロム・ザ・セカン
ド・サード・アンド・フォース・スタディーズ、インタ
ーナショナル・′；ヤーナル・才ブ・システマテイク・
バクテリオｏ　’、；　−（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、
　Ｂ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　：Ｃｏｏｐ
ｅｒａｔｉｖｅ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｙ
ｐｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｏｆＳｔｒｅ　ｔｏｍ　ｃｅｓ
、　４．５ｐｅｃｉｅｓ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　
ｆｒｏｍｔｈ６３ｅＣ□ｎｄ、　ｔｈｉｒｄ　ａｎｄ　
ｆｏｕｒｔｈ　５ｔｕｄｉｅｓ。

Ｉｎｔａｒｎ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌ、　）　１９　：　３９１−５１２゜１９６９ｐｌに
記載されているストレプトミセス種、“アブルーブト・
リスト・才ブ・バクチリアル・不一ムズ １ブイ・ビー・デイ−・スケルマン；ブイ・フックゴー
フンおよびビー・エイチ・ニー・スネース：アプルーブ
ド・リスト・才ブ・バクチリアル・ネームズ、インター
ナショナル・ジャーナル・才プ・ンステマティク・バタ
テリオロジー（Ｓｋｅｒｍａｎ、　Ｖ、Ｂ、Ｄ、　；Ｖ
、　ＭｃＧｏｗａｎ　＆　Ｐ、Ｈ，Ａ、　５ｎｅａｔｈ
：　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　１ｉｓｔ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒ
ｉａｌ　ｎａｍｅｓ、　Ｉｎｔｅｒｎ。

Ｊ、　５ｙｓｔ、　　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）　３０
　：　２２５−４２０．　１９８０　Ｊにリストされて
いる種ならびに他の参考文献［’ニス・ティー・ウィリ
アムス：エム・グ・ノドフェロ−、ジー・アルダーソン
、イー◆エム・エイテ・ウェリントン、ピー・エイチ・
ニー・スネースおよびエム・ジエイ・サツキイン：ニュ
ーメリカル・クラシフィケーション・才ブ・ストレプト
ミセス・アンド・リレーティド・ジエネラ。

ブヤーナル・才ブ・ジェネラル・マイクロバイオロジー
（Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｓ、Ｔ、　　：　Ｍ、　Ｇｏｏ
ｄｆｅｌｌｏｗ、　Ｇ。

Ａｌｄｅｒｓｏｎ、　Ｅ、Ｍ、Ｈ，Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏ
ｎ、　Ｐ、Ｈ，Ａ、　５ｎｅａｔｈａｎｄ　ＭＪ、　５
ａｃｋｉｎ　：　Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　ｃｌａａｓｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎｏｆ　Ｓｔｒａｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｎ
ｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｒａ、　Ｊ、　Ｇｅｎ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　）　１２９　：　１７４３−１
８１３．１９８３Ｊおよび「ニー・デイー′ン：クリテ
リア・フォア・キャラクタリゼーション・才ブ・ヒゲロ
スコピカス・ストレインズ（Ｄｉｅｔｚ、　Ａ、　：　
Ｃｒ１ｔａｒｉａ　ｆｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　）ｌｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　５ｔｒ
ａｉｎｓ　）　。

新井部“アクチノミセーテイス；ザ・バウンダノー・マ
イクロオーガニエム（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ　；
Ｔｈｅ　Ｂｏｕｎｄａｒｙ　Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓ
ｍｓ　）”ＰＰ　１１１３−１９１゜１９７６、］に記
載されている種と比較した。

その結果、菌株Ｎｏ　９３２６は、ストレプトミセス・
ビオラ七才二ガーに極めて似ていることが判明した。従
って、菌株Ｎ１１９３２６をストレプトミセス・ビオラ
セオニガーと同定し、ストレプトミセス・ビ才うセ才二
ガーＮｃ９３２６と命名した。

ＷＳ　−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６Ｂの生産この
発明の新規賀Ｓ−９３２６ＡおよびＭＳ−９３２６Ｂは
、ストレプトミセス属に属するＷＳ　−９３２６Ａおよ
び／またはν５−（１３２６Ｂ生産菌株（たとえばスト
レプトミセス・ビオラセ才二ガーＮｏ　９３２６、微工
研条寄第１６６７号）を培地中で培養することによって
生産できる。

一般に、ＭＳ−９３２６ＡオヨびＷＳ−９３２６Ｂハ、
同化性の炭素源および窒素源を含有する水性栄養培地中
で、ＭＳ−９３２６Ａおよび／またはＷＳ　−９３２６
Ｂ生産菌株を、好ましくは好気性条件下で（たとえば振
盪培養、深部培養など）、培養することによって生産で
きる。

該栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、キシロ
ース、ガラクトース、グリセリン、でんぷん、デキスト
リンなどの炭水化物である。包含されうる他の炭素源は
、マルトース、ラムノース、ラフィノース、アラビノー
ス、マンノース、ナリシン、コハダ酸ナトリウムなどで
ある。

好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン粉
、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、乾燥酵母、
小麦胚芽、フェザ−ミール、落花生粉など、ならびに、
アンモニウム塩類（たとえば硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウムなど）、尿素、アミノ
酸などの無機および有機窒素化合物である。

炭素源および窒素源は好ましくはそれらの組合わせで使
用されるが、微量の生育因子および相当量の無機栄養素
を含有していれば純度の低い物質も使用でき、必ずしも
純粋な形で使用する必要はない。所望により培地に炭酸
ナトリウムまたは炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまた
は燐酸カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、
沃化ナトリウムまたは沃化カリウム、マグネシウム塩、
銅塩、コバルト塩等の無機塩を添加してもよい。

特に培養培地が著しく発泡する場合には、必要により液
状パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油またはンリコンの
ような消泡剤を添加してもよい。

νＳ−９３２６Ａおよび賀Ｓ−９３２６Ｂを大量生産す
る条件としては、深部好気培養が好ましい。少量生産に
はフラスコまたはびん中で振とう培養または表面培養が
行われる。さらにまた、大型タンク内で生育を実施する
場合には、’ｄＳ−９３２６ＡおよびｗＳ−９３２６Ｂ
の生産工程における生育遅延を回避するために、微生物
の前培養を用いて生産タンク中に菌を接種するのが好ま
しい、すなわち、比較的少量の培養培地に微生物の胞子
または菌糸を接種し、その接種培地を培養して微生物の
前培養接種物をまず生産し、次いで培養した前培養接種
物を無菌的に大型タンクに移すのが望ましい。この前培
養接種物を生産する培地は、ＭＳ　−９３２６Ａおよび
ＭＳ−９３２６Ｂの生産に使用される培地と実質的に同
じであってもよく、また異なってもよい。

培養混合物の攪拌および通気は種々の方法で行うことが
できる。ＰＪｌ拌はプロペラまたはこれに準する攪拌装
置を用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振とうする
か、種々のポンプ装置を用いるか、または培地中に滅菌
空気を通すことによっても行うことができる０通気は滅
菌生気を醗酵混合物中を通過させることにより行っても
よい。

醗酵は通常、約２０°Ｃ〜４０’Ｃの温度範囲、好まし
くは２５〜３５℃で、約５０〜１５０時間行われるが、
醗酵条件および醗酵規模によって適宜変化させればよい
。

このようにして生産されたＭＳ−９３２６Ａおよび６−
９３２６Ｂは、他の既知の生物学的活性物質の回収に通
常使用される慣用の方法で培養培地から回収することが
できる。生産されたＭＳ−９３２６ＡおよびＭＳ−９３
２６Ｂは、培養菌糸中および濾液中に見出され、従って
ＭＳ−９３２６ＡおよびＭＳ−９３２６Ｂは、培養ブロ
スの濾過または遠心分離によって得られる菌糸および濾
液から、減圧濃縮、凍結乾燥、常用の溶媒による抽出、
ｐＨ調整、例えば陰イオン交換樹脂または陽イオン交換
樹脂、非イオン性吸着樹脂等の常用の樹脂による処理、
例えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、アル
ミナ等の常用の吸着剤による処理、結晶化、再結晶化等
の慣用の方法によって分離、ｊｊｔ製することができる
。

上記のプロセスに従って生産されたＭＳ−９３２６Ａは
、次の物理化学的性質を有する。

（１）形状および色調： 無色の粉末 （２）呈色反応 陽性：硫酸セリウム反応、 沃素蒸気反応、 塩化第二鉄−フェリシアン化 カリウム反応 陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、塩化第二
鉄反応、エールリッヒ 反応、パウリ反応 （３）　ｆａ解性： 可溶：メタノール、エタノール Ｍ溶：アセトン、酢酸エチル 不溶：水、クロロホルム 〈４〉融点：１８７〜１９０℃ （５）比旋光度： ［αコｏ３　：　−８４”　　（ｃ＝ｔ、ｏ、　　Ｍａ
ＯＨ）（６）紫外線吸収スペクトル： 入”０Ｈ２８０ｎｍ　（Ｅ　＝３４．７００）ａｘ （７〉赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢ”　＝　３３００．３０５０．２９５０．２９２
０．２８６０．１７３０゜ｆＩａＸ １６５０、１６１０．１５６０．１５４０．１５３０．
１５１０゜１４４０、１３８０．１３４０．１２ｇ０．
１２４０．１１７０゜１１１０、１０８０．１０６０．
１０４０．９７０．９２０゜８８０、８６０．８３０　
ｃｍ−’ 上記スペクトルのチャートを図１に示す。

（８）元素分析： 実験値：　Ｃ６０，１８，Ｈ６，６１，Ｎ　１０．３２
Ｃ５４Ｈ６８Ｎ８０１３２Ｈ２０としての計算値：Ｃ６
０，４３，Ｈ６，７６、Ｎ　１０．４４（９）薄層クロ
マトグラフィー： 固定相　　　　　　　関溶　　　　　　吐通シリカゲル
　　りロロホルムーメタノール　０．３８プレート　　
　　　　（５：　１．　ｖ／ｖ）（メルク　７−ト５７
１５） ＲＰ−１８プレート　　メタノール−水（メルク）　　
　　　　（８：２．ｖ／ｖ）（１０）分子式”　５４’
６８Ｎ８０Ｌ３（１１〉分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｒｎ／ｚ　１０３７　（Ｍ＋Ｈ）”
（１２）物質の性質： 酸性物質 （１３）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（１００ＭＨ
ｚ、ＣＤ３０Ｄ　）　８ １７５．６９　　（ｓ）、　　　　　　　１７４．７０
１７３．７３　（ｓ）、　　　　　　　１７３．３８１
７２．８９　　（ｓ）、　　　　　　　１７１．０４１
７０．４５　　（ｓ）、　　　　　　　１６７．７９１
６７．１５　　（ｓ）、　　　　　　　１５９．２０１
４０．０５　（ｄ）、　　　　　　　１３９．１２１３
８．７１　　（Ｓ）、　　　　　　　１３５．２７１３
４．８５　（ｓ）、　　　　　　　１３２．１１１３２
．０３　（ｓ）、　　　　　　　１３１．６９（Ｓ）。

（Ｓ）。

〈Ｓ〉。

（Ｓ）。

（Ｓ〉。

（Ｓ）。

（ｄ）。

（ｄ〉。

（ｄ）　ｘ　２゜ ０．４６ １３０．７０　（ｄ）、　　　　　１２９．９０　（ｄ
）。

１２９．６１　（ｄ）　ｘ　２．　　１２９．２２　（
ｄ）　ｘ　２゜１２８．５５　（ｄ）、　　　　　ｔ２
ｓ、Ｏａ　（ｄ）。

１２７．９９　（ｄ）、　　　　　１２７．３８　（ｄ
）。

１２６．０９　（ｓ）、　　　　　１２３．７０　（ｄ
）。

１１５．６３　（ｄ）　ｘ　２．　　７３．４６　（ｄ
）。

７１．３４　　（ｄ）、　　　　　　　　　　　６２．
８０　　（ｔ）。

５９．５３　　（ｄ）、　　　　　　　　　　　　５６
．９１　　（ｄ）。

５６．７６　（ａ＞、　　　　　５５．５５　（ｄ）。

５３．６４　（ｄ）、　　　　　５２．１０　（ｄ）。

３９．８５　（ｔ）、　　　　　３７．１８　（ｔ）。

３７．０９　（ｔ）、　　　　　３４．５８　（Ｑ）。

３１．３７　（ｔ）、　　　　　２４．５６　（ｄ）。

２３．６３　（ｔ）、　　　　　２２．７１　（Ｑ）。

２２．５２　（ｑ）、　　　　　２１．１７　（ｑ）。

１７．１９　（ｑ）、　　　　　１４．１３　（Ｑ）。

上記スペクトルのチャートを図２番こ示す。

（１４）　’Ｈ核磁気共鳴スペクトル：（４００ＭＨｚ
、　ＣＤ５ＯＤ　）δ ７．８０　　　　　　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）。

７．６７ ７．４５−７ ７．０６ ６．８３ ６．６５ ６．５９ ８８ ５．５５ ５．３５ ５．１０ ４．６８ ４．５５ ４．４８ ３．９２ ３．７０ ３．６２ ３．４６ ２．９４ ２．８９ ２．７４ （Ｌ）１．ｄ、Ｊ＝１６１（Ｚ）。

１４　（１，ｍ＞。

（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

（ＩＨ，ｓ）。

（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

（ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１２および７Ｈｚ）。

（１８，ｍ）。

（１）１．ブロードシグナル　（ｂｒｏａｄ　　ｓｉｇ
ｎａｌ））。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３および９．５Ｈｚ）。

（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞。

（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。

（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３および１２Ｈ２）　。

（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

（１）１．ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞。

（ＬＨ，＋＋＋）。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３および１４Ｈ２）。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３および１６Ｈｚ　）（３Ｈ，ｓ）
。

（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．５およびｔ６Ｈｚ）。

２．６９　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２および１４Ｈ
ｚ）。

２．１４　　　　　（２）１．ｍ）。

１．５−１．４　　（２Ｈ劃）。

１．２０　　　　　＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１、０８　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

ｔ、ｏ−ｏ、ｇ　　（２Ｈ劃）。

０．９１　　　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）。

０、６　　　　　（ＬＨ，ｍ）。

０．５３　　　　　（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０、５１　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

上記スペクトルのチャート、を図３に示す。

（１５）アミノ酸分析： 育Ｓ−９３２６Ａ（５ｎ＋ｇ）を、封管中、塩酸（２−
）により１１０°Ｃで２０時間加水分解した。Ｋｉ合物
を蒸発乾固して加水分解産物を得て、これを日立８３５
自動アミノ酸分析装置により分析した。

アミノ酸分析結果： トレオニン（２）、ロイシン（１）、フェニルアラニン
（１〉、アスパラギン酸（１）、セリン（１）、メチル
アミン（１）およびアンモニア（１） 図２および３に示された１３Ｃおよび　Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルは、ＷＳ　−９３２６ＡがＣＤ３０Ｄ溶液中で
少なくとも２つの安定なフンフォメーション（Ｃｏｎｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ　）をとっていることを示している。

そして、上記（１３）および（１４〉に記載された化学
シフトはＷＳ−９３２６Ａの主要なフンフォーマ−（ｃ
ｏｎｆｏｒｍｅｒ　）の化学シフトである。

上記のプロセスに従って生産されたＷＳ−９３２６Ｂは
、次の物理化学的性質を有する。

（１）形状および色調： 無色の粉末 （２）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：二ンヒド
リン反応 （３）溶解性： 可溶：メタノール ｇ１溶：エタノール 不ｍ：水、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム （４〉融点：１６５〜１７０℃（分解）（５）比旋光度
： ［αコ２３　　、　−ａ４°　（Ｃ＝１．０．　　Ｍｅ
ＯＨ）（６）紫外線吸収スペクトル： ＭｅＯＨ λ　　　＝２８３　ｎｍ　（Ｅ　；２７．０００）ａｘ 〈７〉分子式： ％式％ ： Ｃ５４’７ＯＮ８０１３”Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ６
０，３２，Ｈ６，９４，Ｎ　１０．４２（９）分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　ｔ０６１．６　（Ｗ＋Ｎａ
）”（１０〉薄層クロマトグラフィー： 固定相　　　　　　　聞溶媒　　　　　歴量シリカケル
　　りロロホルムーメタノール　０．３１プレート　　
　　　　（５：１．ｖ／ｖ）（メルク　アー←５７１５
） ＲＰ−１８プレート　　メタノール−水（８：　２．　
ｖ／ｖ）　　　　０．２！（１１）赤外線吸収スペクト
ル： Ｂｒ ｖｆｆｌａ！＝　３３００．３０５０．２９５０．１７
３５．１６６０．１５３０゜１５１０、１４５０．１４
００．１３８０．１３４０．１２６０゜１２２０、１０
８０．９８０．９２０　ａｍ−１（１２）　１３Ｃ核磁
気共鳴スペクトル：（１００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ　）　
５ １７４．９９　（ｓ）、　　　　　１７４．５４　（ｓ
）。

１７３．６０　（ｓ）、　　　　　　１７３．４１　（
ｓ）。

１７３．３０　　（ｓ）、　　　　　　　　　　１７１
．２７　　（ｓ）。

１７０．７４　（ｓ）、　　　　　　１７０．１９　（
ｓ）。

１６８．６９　　（ｓン、　　　　　　　　　　１５７
．５９　　Ｃｓ＞−１４０，５３（ｄ）、　　　　　　
１３９．３５　（ｓ）。

１３９．１１１１　　（ｓ）、　　　　　　　　　　１
３５．７６　　（ｄ）１３４．１７　（Ｓ）、　　　　
　　１３１．１５　（ｄ）　Ｘ　２゜１３（１，９３（
ｄ）、　　　　　　　　　　１３０．３５　　（ｄ）。

１２ｃｊ、８Ｂ　（ｄ）χ２．　　１２９．３９　（ｄ
）χ２゜１２８．７０　（ｄ）、　　　　　１２８．Ｓ
Ｊ３　（ｓ）。

１２８．１３　（ｄ）、　　　　　　１２７．６４　（
ｄ）。

１２７．５３　（ｄ＞、　　　　　　１２１．９９　（
ｄ）。

１１６．４５　　（ｄン　ｘ　　２．　　　　　　７２
．７６　　（ｄ）。

７０．８２　（ｄ）、　　　　　　　６２．７３　（ｔ
）。

６２．６７　　（ｄン、　　　　　　　　　　　　５９
．３５　　（ｄ）。

５６．３３　　（ｄ）　　ｘ　　２．　　　　　　５６
．１９　　（ｄ）。

５３．３６　（ｄ）、　　　　　　　５２．２４　（ｄ
）。

４０．２４　（ｔ）、　　　　　　　３７．５５　（ｔ
）。

３７．０８　（ｔ）、　　　　　　　３３．６９　（ｔ
）。

３１５７　（ｔ）、　　　　　　　２９．９３　（ｑ）
。

２４．６１　　（ｄン、　　　　　　　　　　　　２３
．７０　　（ｑ）。

２３．５９　（ｔ）、　　　　　　　２２．１６　（ｑ
）。

２１．３６　　（ｑン、　　　　　　　　　　　　１７
．１２　　（ｑ）。

１４．２３　（ｑ）。

上記スペクトルのチャートを図６に示す。

（１３）ＩＨ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ　）δ ７．８６　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

７．８０　　　　　　　（１８，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ＞。

７．１２−７．４２　（１１）１劃）。

６．７７　　　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

６．６１　　　　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ：１１．５Ｈｚ＞。

５．８８　　　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．５および１１
．５８Ｚ）。

５、Ｏ８ ５，０４ ４，６６ ６５ ５６ ４，４８ ４，４６ ３，８Ｂ ３．６４ ５１ ３．１７ ３、Ｏｌ ２．９４ ２．７１ ２．７１ ２．６４ ２、０４ ４３ ２８ １．２０ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．５および１０）１ｚ）。

（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５）１ｚ）。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５および１３）１ｚ）。

（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．５）１ｚ）。

（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．５および７Ｈｚ＞。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５および１１Ｈｚ＞。

（ｌＨ，ｓ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍン。

（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝３．５および１４）１２）。

（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５および１４）ＩＺ＞。

（１）１．ｄｄ、Ｊ＝Ｈおよび１４Ｈｚ＞。

（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．５および１’６Ｈｚ）。

（３８，ｓン。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０および１６Ｈｚ＞。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３および１４Ｈｚ＞。

（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

０．９５　　　　　　　（３１（、ｄＪ＝６．５Ｈｚ＞
。

０．８７　　　　　＜３８．ｔ、Ｊニア、５Ｈｚ）。

０、５３　　　　　（ＬＨ，ｍ）。

０、５２　　　　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。

上記スペクトルのチャートを図７に示す。

３ 図６および７に示された　Ｃおよび１Ｈ核磁気共鳴スペ
クトルは、ＭＳ−９３２６８がＣＤ３０Ｄ溶液中で少な
くとも２つの安定なフンフォメーションをとっているこ
とを示している。そして、上記（１２）および（１３〉
に記載された化学シフトはＭＳ−９３２６Ｂの主要なコ
ンフォーマ−の化学シフトである。

上記の物理化学的性質ならびに化学構造決定を目的とす
る諸研究の結果として、前記ＷＳ−９３２６Ａお・よび
ＷＳ−９３２６Ｂの各化学構造を以下の如く決定した。

ＭＳ−９３２６Ａ シＳ−９３２６Ｂ Ｒ−：　（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ヘン７ニル
）　７　、　＝ル３プロペノイル 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される適当な塩の種
類としては、慣用の無毒性の塩、すなわち各種塩基との
塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的
には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩の
ような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルア
ミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等
）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、有機カルボ
ン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−１ルエンスルホン酸塩等）、塩基性アーミノ酸または
酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等）などが挙げられる。

化合物（Ｉａ）〜（！ｊ〉、（Ｉ［）および（Ｉｌｒ）
の適、当な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものと
同じものが挙げられる。

本明細書における以上の記載ならびに以下の記載におい
て、本発明の範囲に包含される諸定義の適当な具体例な
いし説明は、以下の通りである。

ｒ低級」とは、特記なき限り炭素原子１〜６個の範囲を
意味する。

ｒ高級」とは、特記なき限り炭素原子７〜２０個の範囲
を意味する。

′アシル基」および「アシルオキシ基ｊ中の′アシル」
部分の適当な例としては、カルバモイル基、脂肪族アシ
ル基、芳香環をもつアシル基（以下、芳香族アシル基と
称する）または複素環をもつアシル基（以下、複素環ア
シル基と称する）を挙げることができる。

上記アシル基の適当な具体例としては、低級または高級
アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタ
ノイル、２．２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル
、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカメイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、アイコサノイル等）、低級または高級アルコキシ
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、１−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオ
キシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等）、低級
または高級アルカンスルホニル基（例えば、メタンスル
ホニル、エタンスルホニル等）、低級または高級アルコ
キシスルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキ
シスルホニル等）などのような脂肪族アシル基 アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等）、アリール（低級）アルカノイル基（例、ｔ　
ｌ；ｉ’　、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル
、フェニルブタノイル、フェニルインブチリル、フェニ
ルペンタノイル、フェニルヘキサノイル等のフェニル（
低級）アルカノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロ
パノイル、ナフチルブタノイル等のナフチル（低級）ア
ルカノイル等）、アリール（低級）アルケノイル基（例
えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フ
ェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニ
ルヘキセノイル等のフェニル（低級）アルケノイル、ナ
フチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペ
ンテノイル等のナフチル（低級）アルケノイル等）、ア
リール（低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシ
カルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（例えば
、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等
）、アリールオキシ（低級）アルカノイル基（例えば、
フェノキシアセチル、フェノキシプロピ才二ル等）、ア
リールグリオキシロイル基（例えば、フェニルグリオキ
シロイル、ナフチルグリオキシロイルｌ、アレーンスル
ホニＪＬ、　基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル等）などのような芳香族アシル基、複
素環カルボニル基（例えば、テノイル、フロイル、ニコ
チノイル等）、複素環（低級）アルカノイル基（例えば
、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニル
ブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノ
イル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、
テトラゾリルアセチル等）、複素環グリオキシロイル基
（例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チエニルグツ
オキシロイル等）などのような複素環アシル基が挙げら
れ、上記「複素環カルボニル基」「複素環（低級）アル
カノイル基」および「複素環グリオキンロイル基」中の
複素環部分の適当な具体例としては、酸素、硫黄、窒素
その他の少なくとも１つのへテロ原子をもつ飽和または
不飽和の、単環または多環状の複素環基、が挙げられる
。

特に好ましい複素環基としては、１〜４の窒素原子を含
む不飽和の３〜８員環、望ましくは５〜６員環の複素単
環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシト、ジヒド
ロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ル、ＩＨ−１，２，３−１−リアゾリル、２Ｈ−１，２
，３−トノアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、ＩＨ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）など、１〜４
の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、さらに望ましくは
５〜６員環の複素単環基、たとえばピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど、１〜４
の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばイン
ドリル、イソインドリル、イントリジニル、ベンズイミ
ダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベ
ンゾトリアゾールなど、１〜２の酸素原子および１〜３
の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、さらに望ましく
は５〜６員環の複素単環基、たとえばオキサシリル、イ
ンキサゾリル、オキサジアゾリル（ｆ列えば、１，２．
４−オキサジアゾリル、１，３゜４−オキサジアゾリル
、１．２．５−オキサジアゾノル卑）など、１〜２の酸
素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和の３〜８員環
、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえばモ
ルホリニル、ンドノニルなど、１〜２のｒＪ１素原子お
よび１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、た
とえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾノルな
ど、ｌ〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む不
飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単
環基、たとえばチアゾリル、インチアゾリル、チアジア
ゾリル（例えば、１゜２．３−チアジアゾリル、１．２
．４−チアジアゾノル、１，３．４−チアジアゾリル、
１．２．５−チアノアゾリル等）、ジヒドロチアジニル
など、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む
飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単
環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２の硫黄原子
を含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環
の複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロシティニル
、ジヒドロジテオニルなど、ｌ〜２の硫黄原子および１
〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえば
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど、１つの
酸素原子を含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５
〜６員環の複素単環基、たとえばフリルなど、１つの酸
素原子および１〜２の硫黄原子を含む不飽和の３〜Ｂ員
環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえば
ジヒドロオキサチイニルなど、１〜２の硫黄原子を含む
不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ペン
ゾジチイニルなど、１つの酸素原子および１〜２の硫黄
原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンズオキ
サゾイニルなどのような複素環基が挙げられる。

前記のアシル部分は工ないし１０の同種または相異なる
適当な置換基をもっていてもよく、このような置換基の
例としては、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級アルケニル基（
例えば、ビニル、アリル、ニープロペニル、１−２−ま
たは３−ブテニル、１−１２−１３−または４−ペンテ
ニル、１−１２−１３−１４−または５−へキセニル等
）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エテルチオ等）、低級アルキルアミノ基（例えば
、メチルアミノ等）、シクロ（低級）アルキル基（例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、シクロ（低
級）アルケニル基（例えば、シクロヘキセニル等）、ハ
ロゲン、アミノ基、保護されたアミノ基、水酸基、保護
された水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、保
護されたカルボキシ基。

スルホ基、スルファモイル基、イミノ基、オキソ基、ア
ミノ（低級）アルキル基（例えば、アミンメチル、アミ
ノエチル等）、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシ（低
級）アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−また
は２−ヒドロキシエチル、１−．２−または３−ヒドロ
キシプロピル等）、シアノ（低級）アルケニルチオ（例
えば、シアノビニルチオ等）などを挙げることができる
。

１保護された水酸基」における「水酸基保護基」の適当
な例としては、フェニル（低級）アルキル基（例えば、
ベンジル等）、上記のアシル基などが挙げられる。

適当な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基が含まれる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分としての
適当な例としては、少なくとも一つの適当な置換基をも
っていてもよいメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエ
ステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル
、１−または２−アセトキシエチルエステル、１−５２
−または３−アセトキシプロピルエステル、１−１２−
１３−または４−アセトキシブチルエステル、１−また
は２−プロピオニルオキシエチルエステル、１−２−ま
たは３−プロピ才二ル才キシブロビルエステル、１−ま
たは２−ブチリルオキシエチルニスデル、１−または２
−インブチルオキシエチルエステル、１−または２−ピ
バロイルオキシエチルエステル、１−または２−ヘキサ
ノイルオキシエチルエステル、インブチリルオキシメチ
ルエステル、２−エデルプデリルオキシメデルエステル
、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１
−または２−ペンタノイルオキシニブルエステル等）、
低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例
えば、２−メシルエチル等）、モノ−、ノーまたはトリ
ーハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２−ヨード
エチルエステル、２，２．２−トリクロロエチルエステ
ル等）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アル
キルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキンメテ
ルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−インプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、フタリ
ジリデン（低級）アルキルエステルまたは（５−低級ア
ルキル２−才キソー１．３−ジオキン−ルー４−イル）
（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２
−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−才キソー１，３−ジオキン
−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−才キソー１．３−シオキソールー４−イル）エチルエ
ステル等コなと、低級アルケニルエステル（例えば、ビ
ニルエステル、アリルエステル”％）、低級アルキニル
ニス５−　ル（（Ｍ　、ｔ　ハ、エチニルエステル、プ
ロピニルエステル等）、少なくとも一つの適当な置換基
をもっていてもよいアリール（低級）アルキルエステル
、たとえば非置換また置換モノ、ジまたはトリフェニル
（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル
、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチ
ルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステ
ル等）など、少なくとも一つの適当な置換基をもってい
てもよいアリールエステル（例えハ、フェニルエステル
、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、フェニルエステル等）フタリジルエステルな
どを挙げることができる。

適当な１低級アルコキン基」としては、メトキン、エト
キシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられる。

１保護されたアミノ基」における１アミノ基保護基、の
適当な例としては、上記のアシル基などが挙げられる。

１低級アルケニル基で置換されたアリール（低級）アル
ケノイル基」における１アリール（低級）アルケノイル
基」の適当な例としては、フェニルＣ低級）アルケノイ
ル基（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノ
イル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル
、フェニルヘキセノイル等）、ナフチル（低級）アルケ
ノイル基（（Ｍ、ｔば、ナフチルプロペノイル、ナフチ
ルブテノイル、ナフチルベンテノイル等）などが挙げら
れる。

１低級アルケニル基で置換されたアリール（低級）アル
ケノイル基、におけるｒ低級アルケニル基」の適当な例
としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−．２
−または３−ブテニル、１２−１３−または４−ペンテ
ニル、１−１２３−１４−または５−へキセニルなどが
挙げられる。

「低級アルキル基で置換されたアリール（低級）アルカ
ノイル基」における′アリール（低級）アルカノイル基
、の適当な例としては、フェニル（低級）アルカノイル
基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル
、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニ
ルペンタノイル、フェニルヘキサノイル等）、ナフチル
（低級）アルカノイル基（例えば、ナフデルアセチル、
ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル等）などが
挙げられる。

’ｆｆｆｉＡｌｌｔフルキル基で置換されたアリール（
低級）アルカノイル基、における「低級アルキル基、の
適当な例としては、メチル、エチル、プロピル、インプ
ロピル、ブチル、イソプデル、１−ブチル、ペンデル、
ヘキシルなどが挙（デられる。

目的化合物（１）の望ましい具体例は次の通りである。

Ｒ１は水素、アリール（低級）アルフキジカルボニル基
（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコキシカル
ボニル基）、低級アルカノイル基、高級アルカノイル基
（さらに望ましくはＣ１５’２０アルカノイル基）、ア
ロイル基（さらに望ましくは、ベンゾイル基）、複素環
（低級）アルカノイル基（さらに望ましくは、チエニル
（低級）プルカッイル基）、低級アルケニル基で置換さ
れたアリール（低級）アルケノイル基（さらに望ましく
は、低級アルケニル基で置換された）工二ル（低級）ア
ルケノイル基）または低級アルキル基で置換されたアリ
ール（低級）アルカノイル基（さらに望ましくは、低級
アルキル基で置換されたフェニル（低級）アルカノイル
基）であり、Ｒは水酸基、Ｒ３はカルボキシ基またはエ
ステル化されたカルボキシ基（さらに望ましくは、低級
アルコキシカルボニル基）であるか、またはＲ２とＲ３
とが互いに結合して式−〇−Ｃ−の基を表わし、Ｒ４は
水酸基、アリール（低級）アルコキシ基（さらに望まし
くは、フェニル（低級）アルコキシ基）またはアシルオ
キシ基（さらに望ましくは低級アルカノイルオキシ基）
、Ｒ５は水酸基、アリール（低級）アルコキシ基（さら
に望ましくは、フェニル（低級）アルコキシ基）または
アシルオキシ基（さらに望ましくは、低級アルカノイル
オキシ基）、Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ基、アリー
ル（低級）アルコキシ基（さらに望ましくは、フェニル
（低級）アルコキシ基）またはアシルオキシ基（さらに
望ましくは低級アルカノイルオキシ基）、＝÷＝は単結
合または二重結合である。

ペプチド誘導体の生物学　性 ペプチド誘導体（１）は鎮痛作用を有し、たとえば頭痛
、歯痛、癌の痛みなどの種々の痛みの予防および治療の
ための医薬組成物（鎮痛剤）の活性成分として有用であ
る。さらにペプチド誘導体＜１）はＰ物質拮抗作用、ニ
ューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用な
どの薬理活性を有し、それゆえ、たとえば喘息、鼻炎、
咳、痰など呼吸器疾患、たとえば結膜炎、春季カタルな
どの眼疾患、食物アレルギー、たとえば接触性皮膚炎、
アトピー性皮膚炎、じん麻疹、履修様皮膚炎などの皮膚
疾患などの予防および治療のための医薬組成物の活性成
分として有用であり、また緑内障、ぶどう膜長、潰瘍、
潰瘍性大腸炎、腎炎、たとえば高血圧、狭心症、心不全
、血栓などの循環器疾患、ＲＲｌたとえば痴呆、分裂病
などの脳疾患などの予防および治療のための医薬組成物
の活性成分として有用であると期待される。

かかる薬理活性を示す例として、若干の薬理試験データ
を以下に示す。

（１）ラジオリガンド結合アッセイ （ａ）粗製膜画分受容体の調製 襲 雌性ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）ラット（２００ｇ）
を用いた。試薬は全てシグマ・ケミカル社から購入した
。全脂（４ｇ）を細かく切って小片とし、容積量で８倍
の水冷緩衝液Ｉ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　ｐＨ７，５
，５ｍＭ　ＭｎＣ１ｚ　−０−０２％ＢＳＡ、　　２＜
／ｍＱキモスタチン、４Ｈｇ／−ロイペプチンおよび４
０に７ｍ党バシトラシン）中でウルトラ−ジスパーザ−
（ヤマトＬＫ−２１型）を用いてホモジナイズした。こ
のホモジネートを一２０’Ｃで保存するかまたは直ちに
結合実験に用いた。

独 ハートレー系雄性アルピノモルモット（６００ｇ＞を断
頭層殺した。気管および肺を摘出し、使用時まで一８０
℃で保存した。これらの組織（１５０ｇ）を解凍し、ｓ
ｏｏｍａの緩衝液（０，２５Ｍスクロース、５０ｍＭト
リス−ＨＣｌ　ｐＨ７，５，０，１ｍＭ　ＥＤＩＡ）中
でコンパクトミキサー（検電ＭＪ−７６１）を用いてホ
モジナイズした。該組織を、ウルトラ−ジスパーザ−（
ヤマトＬＫ−２１型）を用い、最大レンジにセットして
、ホモジナイゼーション操作の間に１０秒間の冷却時間
をはさんで１０秒間づつホモジナイズした（合計ホモジ
ナイゼーション時間：６０秒間）。

ホモジネートを遠心分離（９００Ｘ　ｇ　、　１０分間
）して、組織のかたまりを除去し、上澄みを１４０００
　Ｘｇで２０分間遠心分離して、ペレットを得た。これ
を粗製膜画分と呼ぶ、ペレットを緩衝液Ｉに懸濁し、テ
フロンホモジナイザーを用いてホモジナイズし、１４０
００Ｘ　ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを一２０
℃で保存した。

（ｂ）膜画分受容体〜の３Ｈ−Ｐ物質の結合３Ｈ−Ｐ　
物ｉｆ［（１ｎＭ、ニューイングランド・ニュークリア
ー〉を緩衝液■中で５０−の膜画分と共に、最終体積２
５０４で、４℃にて３０分間インキュベートした。イン
キュベージ３ン期間が終ると、内容物を、ワットマンＧ
Ｆ／Ｂガラス繊維フィルター（使用前に０．１％ポリエ
チレンイミンにより３時間前処理したもの）によりセル
ハーベスタ−（ブランデルＭ　−２４５）を用いてすば
やく濾過した。つぎにフィルターを、０℃で、洗浄用緩
衝液（５０ｎＭ　トノスーＨＣＬ、　ｐＨ７，５）で１
０回（合計３ｍ１）洗った。

バラカードシンブレーションカウンター（バーカード・
トライ−カーブ４５３０　）を用い、３絨のアクアゾー
ル−２中で放射能をカウントした。

第４表　ラット脳およびモルモット肺の膜への［３）１
］Ｐ物質、の特異的結合の賀Ｓ−９３２６Ａ　。

ＷＳ−９３２６Ｂ、　　トリアセチル−ＷＳ−９３２６
Ａまたはテトラヒドロ−ＭＳ−９３２６Ａによる置換 〈２）モルモットの気管に対するＭＳ−９３２６Ａまた
はテトラヒトｒｙ　−ＷＳ−９３２６Ａ（７）　作用標
準的手法に従って、ハートレー系雄性成熟アルピノモル
モット（６００ｇ）から気管のらせん状条片（ストリッ
プ）を調製し、ジャケットつきの３０ｍ１１ガラス製器
官バス（浴容器）内に懸垂した。

気管条片の張力を、ポリグラフ（バイオピシオグラフ１
８０システム、三栄）に接続したトランスデユーサ−に
よって、定量的に測定した。気管条片（幅２ｍｍ、長さ
５０ｍｍ　）は、次の組成の酸素付加（９５％０２：５
％ＣＯ□）温（３７°Ｃ）タイロード液を入れた３０ｍ
Ｑの器官バス内に５００ｍｇの静止張力下に懸垂した：
　ＮａＣ１１３７ｍＭ（８ｇ　／　１２　）　、ＫＣＩ
　２．７ｍＭ（０，２ｇ／ｊり、ＣａＣ１ｚ　・２Ｈ２
０１、８ｍＭ（０，２６４ｇ　／　Ｒ）、ＭｇＣｌ２６
Ｈ２０１，０２ｍＭ　（０，２０８ｇ　／　ｌ　）、Ｎ
ａＨＣＯ３１１，９ｍＭ（１ｇ／　１り、ＮａＨｚＰ０
４　・２Ｈ２００−４２ｍＭ　（０，０６６ｇ／２）お
よびグルコース５．５ｍＭ（１ｇ／　ｌ　）−組織を９
０分間平衡化させ、つぎに各種の気管支収縮８　− 剤（Ｐ物質１０　Ｍｌ−ユーロキニンＡ　ｌｏ−９Ｍお
よＵ　ニュｏ　＊　ニンＢ　１０−８Ｍ　）　ｃ：　対
シテＷＳ−９３２６Ａ’ｊｌ−たはテトラヒドロ−ＷＳ
−９３２６Ａを試験した。三乗レクチグラフー８５レコ
ーダー（三乗）により張力を記録した。

第５表　ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニン
Ｂ（ＮＫＢ）およびＰ物質（ＳＰ　）により誘発された
モルモット気管の収 縮反応に対するＷＳ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−
ＷＳ−９３２６１の影響 く３）ニューロキニンＡおよびカブサイシンにより誘発
された気管支収縮に対するＭＳ−９３２６Ａまたはテト
ラドロー賀Ｓ−９３２６Ａの影響体ｆＪ３００〜５００
　ｇのハートレー系雄性モルモットをベントパルビター
ルナトリウム（１０ｍｇ／動物を腹腔的投与）により麻
酔下に固定した。ニューロキニンＡ（またはカブサイシ
ン）および薬物投与のため、頚動脈にカニユーレを挿入
した１人工換気のため、カテーテルを気管に挿入した。

小型呼吸ポンプ（バーバードＢ−３４，５鍼／行程、６
０行程／分）により動物に呼吸させた。肺の膨張に対す
る抵抗をコンゼットーレスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒ５
ｓｓｌａｒ　）のオーバーフロー法の変法によって測定
した。

作用物質を静脈内投与し、拮抗物質（０，１％メチルセ
ルロース−食塩水中に調製）を下記のように静脈内投与
した。

ｌ５分 １５分 １５分 １５分 １５分 １５分 １５分 ↑ 二作用物質にューロキニンＡま たはカブサイシン） ：拮抗物質（ＷＳ−９３２６Ａまタハテトラヒドロ−Ｗ
Ｓ−９３２６Ａ　） （４〉モルモットでのニューロキニンＡｍＪｌ？支収縮
に対するＭＳ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−賀Ｓ−
９３２６Ａの気管内投与の影響 気管支収縮に対するＭＳ−９３２６Ａまたはテトラヒト
ｏ　−ＭＳ−９３２６Ａ吸入の効果を試験するため、Ｗ
Ｓ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−ＷＳ−９３２６Ａ
をＤＭＳＯに溶解し、気管内に投与した。方法は上記と
ほとんど同じである。

第８および９表に示されているように、賀Ｓ−９３２６
Ａおよびテトラヒドロ−ＭＳ−９３２６Ａは広範囲に有
効であった。

第８表　ニューロキニンＡ誘発気管支収縮のシＳ−９３
２６Ａ気管内投与による阻止 臀Ｓ−９３２６ＡをＤＭＳＯに溶解した。

１　ｎｍｏｌ／　ｋｇ　、　　１ｖ （５）急性毒性 試験化合物を用量を変えて５匹のマウスに単回腹腔内注
射することにより、ｄｄＹマウス（５通合、雄）におけ
るＷＳ−９３２６Ａの急性毒性を求めた。

ＷＳ−９３２６ＡのＬＤ５−は２５０ｍｇ／ｋｇより大
きく、５００ｍｇ／ｋｇより小さかった（　５００ｍｇ
／　ｋｇ＞　ＬＤｓｏ　＞　２５０ｍｇＺｋｇ）。

（６〉鎮痛作用 酢酸ライジング （１）試験方法 ｄｄＹ系マウマウス１０匹群当りに使用した。０．６％
酢酸（０，２ｍ１１７１０ｇ　）をマウスに腹腔内注射
してライジングを発現させた。動物を酢酸注射後３〜１
３分の間観察し、ライジング総数を記録した。薬物（テ
トラヒドロ−ＩＪｓ−９３２６Ａ　）を酢酸注射１５分
前に腹腔内投与した。処理動物のライジング発現頻度を
対照動物の頻度と比較した。

（−〉試験結果 ＥＤ５０　：ｓ、５ｍｇ／　ｋｇ （７）モルモット気道浮腫反応 （１〉試験方法 体重２７５〜４２０ｇのモルモットに２０ｍｇ／　ｋｇ
　エバンスブルー（ＥＢ）及び２００ＩＵ／　ｋｇヘパ
リンを含む１ｎｍｏｌ／ｋｇのサブスタンスＰ（ＳＰ）
生食液あるいは１０ｎｍｏｌ／ｋｇのニューロキニンＡ
（ＮＷＡ）生食液を靜注し、１０分後設打して大脳動脈
より放血させてから、肺動脈より５ＱｍＱの生食液で潅
流して気管及び主気管支を摘出した。気道重量を測定後
、細かく切り刻みＩＮ水酸化カリウム水溶液ｏ、ｓｍｘ
に浸し１−２日間室温に放置した後、３７”０６時間イ
ンキュベーションした。０．６Ｎリン酸：アセトン（５
：　１３）４．５ｍＱを加え激しく振盪させてから３０
００ｒｐｍ１０−１５分遠心し上清の０Ｄ６２ｏを測定
して１ｇ組織当りのＥＢ量を求め、浮腫反応の指標とし
た。

薬物（テトラヒドロ−ｗｓ　−９３２６Ａ　）はＳＰあ
るいはＮＫＡ投与の２分前に静脈内投与した。

（ｉ） 試験結果 ペプチド誘導体（Ｉ）の医薬組成物は、外用、腸管内ま
たは非経口適用に適した有機または無機の担体または賦
形剤と混合した形でペプチド誘導体（１）を活性成分と
して含有する医薬製剤の形で、たとえば固体、半固体ま
たは液体の形で使用できる。ｕＩ活性成分は、たとえば
、錠剤、ペレット、カプセル、溶液、乳濁液、懸濁液、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、ローションパップ剤、
軟膏剤、注射剤、その他使用に適した任意の形態とする
ための通常の、製薬上許容しうる無毒性の担体と混合し
うる。使用しうる担体は、水、グルコース、ラクトース
、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんの
り、三ケイ酸マグネシウム、タルク、とうもろこしでん
ぷん、ケラチン、コロイド性シリカ、ばれいしょでんぷ
ん、尿素、その他、固体、半固体また液体の形の製剤の
製造に当って使用するに適した担体であり、さらに、助
剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料も使用できる。

活性目的化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果
を及ぼすのに十分な量だけ、該医薬組成物に含有させる
。

ペプチド誘導体（１）の治療に有効な用量は、あ置すべ
き各個の患者の年令および状態により異なり、またそれ
らに依存するが、１日量として約０、０１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは０
．５〜１００ｍｇの有効成分を疾患治療のために与える
のが一般的であり、平均−回用量としては通常約０．５
ｍｇ、　１　ｍｇ、　５　ｍｇ、　１０ｍｇ、　５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを投与す
る。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基などを
、当該分野で慣用されるＩＵＰＡＣ−ＩＬＩＢ　（生化
学命名委員会）の略語で示すことがある。

但、以下の実施例および製造例においては、ＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢの採択する略語以外の他の略語もまた用いる。

本明細書において用いる略語は以下のとおりである。

Ｔｈｒ　　　：　Ｌ−トレオニン ５ａｒ　　　：　Ｌ−セリン Ｔｙｒ　　　：　Ｌ−チロシン Ａｓｎ　　　　：　Ｌ−アスパラギン ａｌｌｏ−τｈｒ：Ｌ−アロトレオニンＤ−Ｐｈｅ：　
Ｄ−フェニルアラニン Ｌｅｕ　　　　：　Ｌ−ロイシン ａｃ ｚｌ ｏＣ ：ベンジルオキシカルボニル ：フエナシル ：ベンジル ：ｔ−ブトキシカルポニル Ｍｅ：メチル Ｔｅａ　　　　：２，２．２−トリクロロエチルＭｍｐ
　　　　：　４−メトキシメトキシフェニルＳｉ’　　
　：　ｔ−ブチルジメチルシリルＡｃニアセチル Ｅｔ：エチル ｏ−Ｈｅｘ　　：　ｎ−ヘキサン 以下に実施例および製造例をあげて、本発明の詳細な説
明する。

実施例１ 紋薯 可溶性でんぷん（１％〉、スクロース（１％）、グルツ
ース（１％）、綿実粉（１％）、ペプトン（０，５％）
、脱脂大豆粉（０，５％）および炭酸カルシウム（０，
２％）を含有する種培地（１６０ｆｆＬ１１）（ｐＨは
６Ｎ水酸化ナトリウムで７．０に調整）を５００１ｄ　
容の三角フラスコ２０本の各々に注入し、１２０”Ｃで
３０分間滅菌した。

ストレプトミセス・ビオラセ才二ガーＮｃ　９３２６の
斜面培養１白金耳を培地の各々に接種し、ロータノーシ
ェーカー（２２Ｏｒｐｍ、行程５．１ｃｍ　）上、３０
℃で３日間培養した。得られた種培養を、グリセリン（
３％）、脱脂大豆粉（０，５％）、きな粉（１，５％）
、炭酸カルシウム（０，２％）および沃化ナトノウム（
ＮａＩ　）　（０，００１％）を含有する２００２ステ
ンレス製ジケーフアーメンター中のあらかじめ滅菌した
生産培地１６０ｅに接種した６通気量１６０（！／分お
よび回転数２０Ｏｒｐｍ、３０℃で３日間、培養した。

醗酵液中のＩＪＳ−９３２６Ａの量を、日立６５５型ポ
ンプを用いての高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）によって定量した。Ｒ−ＯＤＳ−５充填スチールカラ
ム（内径４．６ｆｆｉ町長さ２５０ｍｎ＋）　（ＹＭＣ
−充填力ラム）を流速１．０ｍ／分で使用した。

使用した移動相は、メタノールと水との混合物（８：２
）であった、　ＨＰＬＣアッセイ用の試料は次のように
して調製した二等体積のアセトンを醗酵液にはげしく攪
拌しながら加え、１時間放置し、つぎに遠心分離した。

上澄みの５ＪＡＱを日立６５５型サンプルインジエクタ
ーに注入した。

立身」ムリＬ彼玉 培養液（１５（Ｒ１）に攪拌下に等体積のアセトンを加
えた。混合物を室温で１時間放置したのち、濾過した。

濾液を′ｌＩｉ圧下にＳＯＩ！まで濃縮し、ＩＮ塩酸で
ｐＨを７．０に調整し、ついで酢酸エチル８０ｅで抽出
した。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、シリカゲルカラム
（キーゼルゲル６０．７０〜２３０メツシユ、メルク、
３ｊりにか（すた、カラムをｎ−ヘキサン（ＩＯＮ　）
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル［１：１］（１０１）、酢
酸エチル（２０ｆｆｉ）で洗い、アセトン（６ｊりによ
り活性物質をカラムから溶出させた。活性画分を減圧下
に乾燥し、シリカゲル（キーゼルゲル６０．７０〜２３
０メツシユ、メルク、１．２１）カラムクロマトグラフ
ィーに付した。カラムをクロロホルム−メタノール［２
０：１］（５４りで洗い、クロロホルム−メタノール［
１０：　１　］溶液＜６　Ｎ）で目的物質を溶出した。

この画分を減圧下に乾燥して粉末を得た。この粉末を少
量のメタノールに溶解し、Ｎ５ゲル（日本精密、　ｓｏ
ｏｍｎ　）のカラムにかけた。目的物質をメタノール−
水［８：２］（２（）で溶出し、減圧下に３００ｒｎＱ
に濃縮し、つぎに酢酸エチル５ｏｏａｔｃで抽出した。

抽出液を減圧下に濃縮乾固して、粉末（５ｇ）を得た。

この粉末（５ｇ）をメタノール１０ｍＭに溶解し、Ｄ−
０圏−５充填スチールカラム〈内径２０ｍｍ、長さ２５
０ｍｍ）（ＹＭＣ充填カラム）を用いてのＨＰＬＣにか
け、メタノールと水との混合物［８：２］により、流速
９、Ｈ１１／分で溶出した。こうして得た活性画分を威
圧下に濃縮し、つぎに酢酸エチルで抽出した。

抽出液を減圧下に濃縮乾固して、ＭＳ−９３２６Ａの純
粋な白色粉末（１５０ｍｇ）を得た。

哀星舅ユ ＷＳ　−９３２６Ａ　（３００ｍｇ　）のピリジン（４
，５絨）溶液に、無水酢酸（１，５ｆｆｌｌ！　”）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、反
応混合物を一夜室温で放置した０反応混合物を蒸発乾固
して油状物を得て、これを調製ＴＬＣ（クロロホルム−
メタノール（１０：１））により精製した。

得られた生成物をジエチルエーテルで粉末化して、トリ
アセチル−ＭＳ　−９３２６Ａ　（３３２ｍｇ　）を無
色の粉末として得た。トリアセチル−ＷＳ−９３２６Ａ
の物理化学的性質は次の通りである。

（１）形状および色調：無色の粉末 （２）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、 沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 （３）溶解性： 可＃：メタノール、ジメチルスルホキシド 難溶：クロロホルム、ジエデルエーテル不＃：ｎ−ヘキ
サン （４〉融点＝１４１〜１４３℃ （５）比旋光度：　［ａ］２３ニー１２２°（Ｃ□１．
Ｏ，ＭｅＯ）Ｉ）（６〉紫外線吸収スペクトル： ｅａｌ λ　　　２８３　ｎｍ　（ε：３２．０００）ｆｆｉａ
！ （７）分子式”６０Ｈ７４Ｎ８０１６ （８）元素分析： 実験値：　Ｃ６０，１９，Ｈ６，４２，Ｎ　９．２７Ｃ
６ｏＨ７４Ｎ８０１６・２Ｈ２０としての計算値：Ｃ６
０，０９，Ｈ６，５６，Ｎ　　９．３４（９）分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１１６３．６　（Ｍ＋Ｈ）
”（１０〉薄層クロマトグラフィー： 固定相　　　　　　　展開溶媒 シリカゲル　　クロロホルム−メタノールプレート 〈メルク　７ート　５７１５） 歴菫 ０、５０ 酢酸エチル （１１）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢｒ＝　３３５０．　３０２０．　２Ｑ５０．　２
９２０。

１７３０、　１６５０，　１５２０，　１４４０。

１２３０、　１２００．　１１６０．　１１００。

１０４０、　９１０　ｃｍ” （１２）物質の性質： ２８５０。

１３６０。

１０６０。

中性物質 （１３）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（１００　Ｍ
Ｈｚ．　ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｈ１７４、２０　（Ｓ）
。

（１０：ｔ））Ｓ １７３、２３ （Ｓ〉。

１７３、０６　（ｓ）。

１７１、０２　（ｓ）。

１６９、７９　（ｓ）。

１６９、５５　　（ｓ）。

１６７、０３　（ｓ）。

１５１、０２　（ｓ）。

１３８、８２　（ｓ）。

１３７、１２　（ｓ）。

１３３、７５　（ｓ）。

１３０、２０　（ｄ）。

１２９、３４　（ｄ）。

１２８、５６　（ｄ）　ｘ　’ｌ。

１２８、９５　（ｄ）。

１２６、６３　（ｄ）。

１２２、１０　（ｄ）　ｘ　２。

７０、９９　（ｄ）。

６３、７３　　（ｔ＞。

５６、１０　（ｄ）。

５２、６６　（ｄ）。

４９、９３　（ｄ）。

１７１、３２　（ｓ）。

１７０、８４　　（ｓ）。

１６９、５９　（ｓ）。

１６８、５２　（ｓ）。

１６６、３６　（Ｓ）。

１４０、７４　　（ｄ）。

１３８、７４　（ｓ）。

１３５、２３　（ｄ）。

１３１、３１　（ｓ）。

１２９、９６　（ｄ）　ｘ　２。

１２９、２１　（ｄ）　ｘ　２。

１２７、２４　（ｄ）。

１２８、７４　　（ｄン。

１２６、５０　（ｄ）。

１２１、２９　（ｄ）。

６９、２２　（ｄ）。

６８、１３　　（ｄ）。

５３、２２　（ｄ）。

５２、１８　（ａ＞。

３９、７５　（ｔ）。

３９、３９　　（Ｑン．　　　　　　　　　３９．０６
　　＜をン。

３５、５７　　（ｔ）、　　　　　　３０．６５　　（
ｔ）。

２４、２６　　（ｄ）、　　　　　　２３．１５　（ｑ
）。

２２、７９　（ｔ）、　　　　　　２１．４２　（ｑ）
２１、２１　　（ｑ）、　　　　　　２０．９９　（ｑ
）。

２０、８３　　（ｑ）、　　　　　　１７．０５　　（
ｑ）。

１６、１８　（Ｑ）、　　　　　　１３．８２　（ｑ）
。

上記スペクトルのチャートを図４に示す。

（１４）　ＩＨ核磁気共鳴スペクトル；（４００　ＭＨ
ｚ．　ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｈ　（１０：ｌ））８８、
２５　　　　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞。

８、０２　　　　　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、８８　　　　　（ｌＨ．ｄ．Ｊ＝１６）１２）。

７、８６　　　　　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、７０　　　　　（１Ｂ，ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）。

７、６１　　　　　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、　４５　　　　　（　１１．　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ　
）。

７、３２−７．１５　（６Ｈ．ｍ）。

７、　０３　　　　　（　２Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ　
＞。

７、００−６．９４　　（３Ｈ，！１１）。

６、８８−６．７９ ６．７０ ６．４９ ５．７６ ５．５４ ５、５０−５．４５ ４．９３ ４．７５ ４．６５−４．５６ ４．４６ ４．３１ ４．２２ ４．１８ ３．５６ ２．９０ ２、８５−２．８０ ２．５６ ２．２６ ２．００ １．９６−１．８９ （ａＨ，ｍ＞。

（ＩＨ，ｓ）。

（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈ２）。

（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１２および７．５Ｈｚ）。

（ＩＨ，ブロード　（ｂｒｏａｄ）　　ｓ）。

（２Ｈ，ｍ）。

＜ＬＨ，ｍ）。

（ＩＨ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５およびＩＩＨ２）。

（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

（ＩＨ，ｍ）。

（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８および１１Ｈｚ＞。

（３Ｈ，ｓ＞。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６および１６Ｈｚ　）　。

（２Ｈ，！ＩＩ）。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および１６Ｈｚ）。

（３Ｈ，ｓ）。

（３Ｈ，ｓ）。

（２Ｈ，ｍ）。

１．８５　　　　　（３Ｈ，ｓ）。

１．５８　　　　　（ＬＨ，ｍ）。

１．３５　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。

１．３２−１．２０　　（３）１．ａ＋）。

１．０７　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。

０．８４　　　　（ＩＨ劃）。

０、７２　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．７１　　　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

０．６５　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

上記スペクトルのチャートを図５に示す。

及星豊ユ 蚊菫 可溶性でんぷん（１％〉、スクロース（１％〉、グルコ
ース（１％）、綿実粉（１％）、ペプトン（０，５％）
、脱脂大豆粉（０，５％）および炭酸カルシウム（０，
２％）を含有する種培地（１６０ｍＱ　）を、５００　
ｍ１１三角フラスコ１０本の各々に注入し、１２０”（
１！で３０分間滅菌した。

ストレプトミセス・ピ才うセ才二ガーＮｃ　９３２６の
斜面培養の１白金耳をそれら培地の各々に接種し、ロー
タリーシェーカー上で（２２０ｒｐｍ、行程５、１ａｍ
　）　３０℃にて３日間培養した。

得られた種培養を、５００（ステンレス製ジャーファー
メンタ−中の、可溶性でんぷん（１％）、スクロース（
１％）、グルコース（１％）、綿実粉（１％）、ペプト
ン（０，５％〉、脱脂大豆粉（０，５％）、炭酸カルシ
ウム（０，２％）、アデカノールＬＧ−１０９（消泡剤
、商標：旭電化）（０，０７％）わよびシリコーンＫＭ
−７０（消泡剤、商標：信越化学）（０，０５％）を含
有する、前もって１２０℃で３０分間滅菌した種培地（
１６０ｆｆｉ）に接種した。培養は、通気量１６０！２
／分および回転数２０Ｏｒｐｍ、　３０℃で１日間実施
した。

得られた種培養プロス（６０ｉ）を、グリセリン（３，
０％）、脱脂大豆粉（１，０％）、鶏肉骨粉（１，０％
〉、炭酸カルシウム（０，２％）、沃化ナトリウム（０
，００１％）、アデカノールＬＧ−１０９（０，０７％
）およびシリコーンＫＭ−７０（０，０５％）を含有す
る、前もって１２０℃で３０分間滅菌した、４．０００
　ｆステンレス製ジャーファーメンタ−中の生産培地に
接種し、通気量３．０ＯＯ１／分および回転数１１００
ｒｐのもとに３０°Ｃで４日間培養した。

醗酵の経過を、日立６５５型ポンプを用いての高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニターした。

逆相シリカゲル’　ＹＭＣ−充填力ラムＲ−ＯＤＳ−５
Ｊ　（商標、山村化学研究所）を、流速１、ＱｍＱ／分
で用いた。使用した移動相は、４５％アセトニトリル水
溶液であった。　ＨＰＬＣ検定用サンプルは次のように
して調製したニブロスを激しく攪拌しながら、これに等
体積のアセトンを加え、混合物を１時間放置したのち、
遠心分離した。上澄みの５−を日立６５５型ＨＰＬＣの
インジェクターに注入した。

盆（」９じ乙隻量 こうして得た培養ブロスを、濾過助剤として珪藻上（パ
ーライト・トブコ＃３４、商標、昭和化学産業）（１５
ｋｇ）を使用して濾過した。菌体ケーキを酢酸エチル（
１６００１で抽出し、抽出液を濾過した。濾液（１４０
０ｊ２　）を活性炭（白鷺ＫＬ、商標、武田薬品工業）
（２００４）のカラムにかけた。力ラムを酢酸エチル（
１２０２）で洗ったのち、酢酸エテル−メタノール［５
：１］により溶出を行った。活性画分（５０１から１０
３ｏｆ！までの画分）を合せ、減圧下に４５２まで濃縮
した。得られた溶液に、攪拌下に、ｎ−ヘキサン（１２
０ｊ）を加えた。混合物を室温で１時間放置したのち、
シリカ＃　６００　（中央シリカ）（３ｋｇ）を濾過助
剤として濾過した。こうして得たケーキをｎ−ヘキサン
（Ｌ５ｉで洗い、目的物質をメタノール（２０ｋ）で溶
離させた。

溶出液を減圧下に濃縮乾固した。残渣（５００ｇ）をメ
タノール−酢酸−ジクロロメタン［１：１：２］（４ｊ
りで溶解し、シリカゲル（キーゼルゲル６０．７０〜２
３０メツシユ、７０１）のカラムにかけた。カラムをメ
タノール−酢酸−ジクロロメタン［１：　１　：　２］
（０，５１２）オヨびジクロロメタン（２！Ｍりで展開
した。＠的物質をジクロロメタン−メタノール［ｔＯ：
１］およびジクロロメタン−メタノール［８：１コで溶
出した。活性画分を合せ、減圧下で濃縮した。残渣をメ
タノール（１２〉で溶解した。得られた溶液に攪拌下に
アセトニドノル（９ｅ）を加えた。混合物を室温で１時
間放置し、生じた沈殿を濾取した。この沈殿工程を３回
反復した。こうして得た沈殿をアセトニトリル（Ｉ　Ｎ
　）テ洗い、乾燥して、ＷＳ−９３２６Ａ（７）白色粉
末（１９０ｇ）を得た。これらの沈殿工程から得た濾渣
を合せて、減圧下に濃縮乾固した。残渣（１１，７ｇ）
を８０％メタノール水溶液で溶解し、得られた溶液を活
性炭（３００ｍＱ）のカラムに通した。カラムを８０％
メタノール水溶液（１２）で洗い、メタノール（６２）
で溶出を行った。活性画分を合せ、減圧下に濃縮乾固し
た。残ｉ（３，４ｇ）をメタノール（１２ｍＱ）で溶解
した。得られた溶液を、５０％含水アセトニトリルで平
衡化した逆相シリカゲルカラム（Ｙ１’ＩＣ充填カラム
Ｒ−３５４５−１５／３０（ＯＤＳ）、φ５０Ｘ　ｊ！
　３００ｍｍｘ　２　；メーカー、山村化学研究所）に
かけた、カラムを、ウォーターズＨＰＬＣ（システム５
００）を用いて、５０％含水アセトニトリルで展開した
。　ＭＳ−９３２６８を含有する溶出液（３２から３．
５１までの画分）を合せ、濃縮乾固して、％ＪＳ　−９
３２６Ｂの白色粉末（７９０ｍｇ）を得た。

亙轟里ま ＷＳ　−９３２６Ａ　（１００ｍｇ　）のピリジン（ｌ
絨）溶液に無水酢酸（０，０１ｒｎＱ）を加え、混合物
を一夜室温で放置した０反応混合物を蒸発乾固して油状
物を得、これを調ＩＬＣ（クロロホルム−メタノール（
９：１））により精製した。

得られた生成物をジエデルエーテルで粉末化して、モ、
ｉ　７−！＝？ルーｗｓ−９３２６Ａ（５５ｍｇ）を無
色の粉末として得た。

モノアセテルーＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は次
の通りである。

（１）形状および色！ＩＩ： 無色の粉末 （２）分子式： ％式％ ）： ） （０薄層クロマトグラフィー： ｉｌｇ−−ｒ溶　　　　　　＃厘 シリカゲル　　クロロホルム−メタノール　０．１７プ
レート　　　　　　（１０：１、ｖ／ｖ　）（メルク　
アート　５７１５） （５）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢｒ＝　３３００．２９２０．１７３０．１６５０
．１５００゜ａＸ １９６０、１１９０．１１７０．９１０　ｃｍ−’（６
〉物質の性質： 中性物質 （７）　ＩＨ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ　（５：１
））上記スペクトルのチャートを図８に示す。

及凰逍１ ＷＳ　−９３２６Ａ　（ＬＯＯｒｎｇ　）のピリジン（
ｔｍｎ）溶液に無水酢酸（０，０３ｍＱ　）を加え、混
合物を一夜室温で放置した。混合物を蒸発乾固して油状
物を得、これを調製ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール
（９：１））で精製してジアセチル−ＭＳ　−９３２６
Ａ（７２ｍｇ）を無色粉末として得た。

ジアセチル−ＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は次の
通りである。

（１）形状および色ｗＲ： 無色の粉末 （２）分子式： ％式％ ）： ） （４）薄層クロマトグラフィーニ ー旦皇狙−一　　　　　展開溶媒　　　　　麩蕪シリカ
ゲル　　クロロホルム−メタノールプレート　　　　　
　（１０：　１　、ｖ／ｖ）（メルク　７−）　　５７
１５） （５）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢ”　＝　３３００．　３０２０，　２９５０．　
１７３０．　１６５０。

ａｘ １５２０、　１５００．　１３６０．　１２００．　１
１７０。

１１００、　１０４０．　９８０．　９１０　ｃｍ−’
（６）物質の性質： 中性物質 （７）　ｌＨ核磁気共鳴スペクトル： （　４００　ＭＨｚ．　ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｄ　（５
：１）　）上記スペクトルのチャートを図９に示す。

実施例６ ＭＳ−９３２６Ａ　（　ｌｏＯｍｇ　）をメタノール（
２１ｆｌ）に溶解し、１気圧の水素の存在下、パラジウ
ム黒（２５ｍｇ）を用い室温で４時間水素添加する．混
合物をａ遇し、濾液を減圧乾固する．得られた生成物を
ジエチルエーテルで粉末化して、テトラヒドロ−ＭＳ−
９３２６Ａ　（　９２ｍｇ　）を無色粉末として得る．
テトラヒドロ−ＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は下
記の通りである。

（Ｌ）形状および色ｔｉ１：無色粉末 （２）紫外線吸収スペクトル： ａＯＨ 入　　　　　　　２８７　　ｎｍ　　（　　ε　＝１３
．０００）ａｘ （３）分子式”５４Ｈ７。Ｎ８０、３ （４〉分子ｊｉ　：　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１０
４１．６　（Ｍ＋Ｈ）”（５）　１３Ｃ核磁気共鳴スペ
クトル（１００　ＭＨｚ．ＣＤｓＯＤ〉：上記スペクト
ルのチャートを図１Ｏに示す。

（６）Ｈ核ｍ気共’−％　スヘクｌ−　ル（４００　Ｍ
Ｈｚ．　ＣＤ３０Ｄ）　’上記スペクトルのチャートを
図１１に示す。

実施例７ テトラヒドｏ　−　ＷＳ−９３２６Ａ　（　１１００ｍ
ｇ　）　（７）　ヒ’）　シン（　ｔｏｍｅ　）溶液に
無水酢酸（３観）および４−ジメデルアミノビリジン（
３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一夜静置する．溶
液を蒸発乾固して油状物を得る．これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（りａロホルム−メタノール（２
０；１））で精製する。得られた精製物をジエチルエー
テルで粉末化して、テトラヒドロ−トリアセチル−ｗｓ
−９３２６Ａ　（　９９８ｍｇ　）を無色粉末として得
る．テトラヒドロ−トリアセチル−νＳ−９３２１１ｔ
Ａの物理化学的性質は下記の通りである。

（１）形状および色調：無色粉末 （２）紫外線吸収スペクトル： λ　”ＯＨ　２８０　　ｎｍ　　（　ｔ　：１３．００
０）ａＸ （３）分子式”６０’７８Ｎ８ｏ１６ （４） 元素分析： 実験値：　Ｃ　６１．０３．　Ｈ　６．７０．　Ｎ　９
．４１計算値（ｃ６０Ｈ７８Ｎ８ｏ１６”２ｏとしテノ
〉：Ｃ　６０．８０．　Ｈ　６．８０，　Ｎ　９．４５
（５〉 （６） 分子量：　ｍ／ｚ　１１６７、６　（Ｍ＋Ｈ）”１３Ｃ
核磁気共鳴スペクトル： （１００　ＭＨｚ．　ＣＤＣ１３） １７３、３０　（ｓ）。

１７２、９６　（Ｓ）。

１７２、９０　（ｓ）。

１７２、８１　　（ｓ）。

１７０、８７　　（ｓ）。

１７０、５６　（ｓ）。

１７０、５０　（５）。

１６９、４６　（ｓ）。

１６９、１６　（ｓ）。

１６８、４８　（ｓ）。

１６７、９９　（ｓ）。

１６５、５２　（ｓ）。

δ １２９、２３　（ｄ）。

１２８、９５　（ｄ）　ｘ　２。

１２８、６１　（ｄ）　ｘ　２。

１２８、５２　（ｄ）。

１２６、８０　（ｄ）。

１２６、０７　　（ｄ）。

１２６、０１　　（ｄ）。

１２５、８５　（ｄ）。

１２１、８７　（ｄ）　ｘ　２。

７０、４６　（ｄ）。

６９、１０　（ｄ）。

６３、３２　（ｔ）。

（７〉 １５０．７０　　（ｓ）、　　　　　５８．２８１４０
．８４　　（ｓ）、　　　　　５６．１９１３８．９３
　（ｓ）、　　　　　５２．６３１３８．５８　（ｓ）
、　　　　　５２．０７１３６．８３　（ｓ）、　　　
　　５１．８３１３１．０４　（ｓ）、　　　　　４９
．２３１２９．７１　　（ｄ）　　ｘ　２．　３９．３
０３９．１７　（ｑ）、　　　　　２２．５０３８．３
１　　（ｔ）、　　　　　２１．４６３６．５２　（ｔ
）、　　　　　　２１．００３５．２２　（ｔ）、　　
　　　２０．７４３２．６０　　（ｔ）、　　　　　２
Ｇ、６３３１．７７　　（ｔ）、　　　　　１６．７７
３０．７４　　（ｔ）、　　　　　　１６．２２２７．
６６　（ｔ）、　　　　　１３．９７２４．０８　　（
ｄ）。

２２．８２　（ｑ）。

１Ｈ核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　８８、１８　　　
　　（１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

（ｄ）。

（ｄ〉。

（ｄ〉。

（ｄ）。

（ｄ）。

（ｄ）。

〈ｔ）。

（ｔ〉。

（ｑ）。

（ｑ）。

（ｑ）。

（ｑ）。

（ｑ）。

（ｑ〉。

〈ｑ）。

７．６６ ６５ ７．２９ ７．２２ ７．１５−７．０２ ６．９６ ６．６７ ６．２１ ５．５１ ５．４３ ５．３６ ４．８５−４．７５ ４．６６−４．５８ ４．４０ ４．３４ ４．２３ ０７ ３．５３ ３．０４−２．８４ ２、７５−２．５０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８８Ｚ）。

（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。

（２Ｈ，ｄ、Ｊ’８Ｈｚ）。

（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

（１２Ｈ，ｍ）。

（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

（ｌＨ，ｓ）。

（１Ｈ，（ロード　ｓ＞。

（ＩＨ，ブロード　ｓ〉。

（ＩＨ，ｆｆｉ＞。

（ＩＨ，ブロード　ｄ　　Ｊ＝８Ｈｚ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍ）。

（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝Ｌ１ （ＩＨ，ｍ）。

（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１ （ＩＨ，ｍ）。

（３Ｈ，ｓ）。

（５Ｈ，ｍ）。

（４Ｈ劃）。

および および ６Ｈｚ　）　。

９Ｈｚ）。

２．４６　　　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１６および５Ｈｚ
　＞　。

２．２８　　　　　（３Ｈ，ｓ）。

１．９Ｇ１　　　　（３Ｈ，ａ）。

１．８７　　　　　（３）１．ｓ）。

１．６６−１．５０　（３Ｈ，ｍ）。

１．３７−１．２７　　（４Ｈ，ｍ）。

１．２７　　　　　（３Ｈ，ｄ、、Ｃ７Ｈｚ）。

１．１９　　　　　（ＩＨ，ｍ）。

１．０３　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

０．８８　　　　　（ＩＨ，ｍ）。

０、８６　　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）。

０、７２　　　　　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）。

０．６５　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

失１０艷互 トリアセチル−ＭＳ−９３２６Ａ　（１００ｍｇ　）を
メタノール（３１１１Ｑ）に溶解し、１気圧の水素の存
在下、パラジウム黒（３５ｍｇ）を用い室温で３時間水
素添加する。

混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固する。

残虐ヲジエテルエーテルで粉末化して、無色粉末（９０
ｍｇ　）を得る。

この化合物は実施例７で得られたテトラヒドロ−トリア
セチル−賀Ｓ−９３２６Ａと全く同一である。

ヒ記の物理化学的性質ならびに化学構造決定を目的とす
る諸研究の結果として、前記トリアセチル−貼−９３２
６Ａ、モノアセチル−ＭＳ−９３２６Ａ、ジアセチル−
賀Ｓ−９３２６Ａ、テトラヒドロー賢Ｓ−９３２６Ａお
よびテトラヒドロ−トリアセチル−ＭＳ−９３２６Ａの
各化学構造を以下の如く決定した。

トリアセデル−ＭＳ−９３２６Ａ Ｒ−：（Ｅ）−３−［：２−（（Ｚ）−１−ペン５−ニ
ル）フェニル］プロペノイル モノアセｆ　ルーＷＳ−９３２６Ａ Ｒ−：（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）
フェニルコプロペノイル Ｒ−：（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）
フェニル］プロペノイル テトラヒ ドロ−ＭＳ−９３２６Ａ 〔 ３−（２−ペンデルフェニル）プロパノイル］Ｒ−： ３−（２−ペンチルフェニル）プロパノイル 実施例９ 出発化合物（ａ） ↓ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（３，２４ｇ　）のジクロロメタン（
１０００雌）溶液にトリエチルアミン（３ｓｏｓ　）お
よび１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ａ、ｔ７ｇ）を室温で加える。度合
物を室温で２４時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣にク
ロロホルムを加え、混合物を水、ＩＮ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。混合物を
硫酸マグネシウムで乾燥し濾過後、溶媒を留去する。残
渣を「口／＜−カラム、（サイズＣ）クロマトグラフィ
ーにイオし、３％メタノール−クロロホルムで溶出する
。

目的化合物を含む画分を蒸発して、目的化合物（１）（
１，０６ｇ　）を得る。

１８　。

［α］Ｄ　・−９５，３０°（Ｃ＝０．３３．　Ｃ）ｔ
ｃ１３）１ １Ｒ（ＣＨＣＬ３）　’　１６６Ｇ、　１６００．１５
１０　ａｍＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　＝０．８８　（
３Ｈ０ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、０．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　　１．０９　＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
、　　１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　２．
８２　（３Ｈ，ｓ）、　４．８７　（２Ｈ。

ｓ）、　　６．９３　（２Ｌｄ、Ｊ：８Ｈｚ）塞」畳艷
四 出発化合物（ａ） 出発化合物（ａ＞　（４２ｍｇ　）をジクロロメタン（
４ｍｌｌ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
，１鍼）に溶解し、これにＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ド（２０，４ｍｇ　）および水溶性カルボジイミド塩酸
塩（８，２ｍｇ）を加える。室温で１５時間攪拌後、こ
の混合物に水溶性カルボジイミド塩酸塩（４ｍｇ）を１
．５時間間隔で出発化合物（ａ）が消失するまで加える
。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＱ
　）に溶解後、希塩酸および水で洗浄する。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をトリフルオロ酢酸（ＩＩＩＩＮ）およびアニソール
（０，１ｍ２）に溶解する。室温で３０分間８４！拌後
、溶媒を減圧下に留去する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２＋１１２）に溶解し、混合物をピリジン
（４ＱｍＱ　）に加える。室温で１６時間攪拌後、溶媒
を１１１！圧下に留去する。残渣を分取薄層クロマトグ
ラフィー（Ｍｅｒｃｋ　５７４４　）に付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）で展開して、目的化合物
（Ｌ　）　（１５，２ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１ｅ３５．１５１０　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　６．２４　（ｓ、ＬＨ）
２０　。

［αコ　　、　　１８．０’　　（Ｃ＝Ｏ５Ｌ　　Ｍｅ
ＯＨ）塞１ｄ艷■ 出発化合物（ａ） 土 ｅ 目的化金物（１） 出発化合物（ａ）　（２４０ｍｇ　）をギ酸およびメタ
ノール（１：２４．１０絨）の混液中でパラジウム（２
００ｍｇ）を用い４　ｐｓｉで７時間水素添加する。混
合物を濾過し、′ａ液を蒸発させて、目的化合物（１）
（１４０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　’　　１７３０．　１６５０．　１
５１０　　ｃｍ−’［α　コｇ’　　：　　−２１，０
４°　　（Ｃ＝０．１．　　ＭａＯＨ）ＸＩＵ九す 出発化合物（ａ） 土 出発化合物（ａ）　（２２ｍｇ　）をフ・ン化水素−ピ
リジン（Ｑ、ｇｍｌｌ）およびアニソール（０，２ｍＱ
　）　（７）溶液に窒素ガスバッグ中で溶解する。室温
で１時間攪拌後、氷を数個この混合物に加え、溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整する。混合物を
ダイヤイオンＨＰ−２０（ｌｏｍｍ　）カラムにのせ、
水洗する。生成物をメタノールで溶出し、薄層クロマト
グラフィー（Ｍｅｒｃｋ　５７１５、クロロホルム−メ
タノール−水（３：　１　：０．１　ｖ／ｖ）　）で精
製して、目的化合物（１）（１３，０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１６３５．１５１０　ｃｍ””■
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　７．０５　（！１．１
！（）［α　コ乙０　：　　−９０，６°　　（Ｃ＝０
．１．　　Ｍａｉｌ）ＴＬＣ：　Ｒｆ−０，３５［Ｍｅ
ｒｅｋ　Ａｒｔ　５７１５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ−
Ｈ２Ｏ（３：ｔ：ｏ、ｔ）］ 大１ｕ艷東 出発化合物（ａ） Ｒ：（Ｅ）　　３−［２−（（Ｚ）−１−ペンチニル）
フェニル］プロペノイル 出発化合物（ａ）　（６，０ｍｇ　）をジクロロメタン
（１９５ｍＱ）、ビス（ジメチルシリル）アセトアミド
（３〇−）およｐＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，
３醋）に溶解し、これに出発化合物（ｂ）の０．０２Ｍ
　ｍ液（０，４ｆｆｌＱ）を加える。室温で１時間攪拌
後、この漉合物に４−′；メチルアミノピリジン（０，
１ｍｇ）を加える。この混合物に出発化合物（ｂ）を３
０分間間隔で出発化合物（ａ）が消失するまで加える。

これに希塩酸を加え、有機層を水洗する。減圧蒸留後、
残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１（ａｒｃｋ５７
１５　’）　ｊ、：　付し、クロロホルム−メタノール
−水（６５：　２５：　４Ｖ／Ｖ）で展開して、目的化
合物（１）を得る。この化合物は実施例１で得られたＭ
Ｓ−９３２６Ａと同一である。

叉１ｕ４ｕ 出発化合物（ａ） Ｒ−、ステアロイノしくオクタデカノイル）出発化合物
（ａ）　（１１ｍｇ　）のピリジン（１ｍ１１）溶液に
出発化合物（ｂ）のジクロロメタン（０，６＋ｎＱ　）
　中０、０２Ｍ溶液を加える。室温で１時間攪拌後、こ
の混合物に出発化合物（ｂ）を１時間間隔で出発化合物
（ａ）が消失するまで加える。この混合物にメタノール
（２ｍＱ）を加え、溶媒を減圧留去する。残漬を酢酸エ
チル（１０ｍＱ　）に溶解し、希塩酸および水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。

残渣を分取薄層クロマトグラフ　イー　（Ｍｅｒｃｋ　
５７１５　）に付し、クロロホルム−メタノール−水（
３：１：０．１ｖ／ｖ）で展開して、目的化合物（ｔ）
（ｚ、ｏｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１６４０．１５１０　ｃｍ’Ｘ及
盟豆 ｅ 出発化合物（ａ） 目的化合物（１） Ｒ−：（Ｅ）−３−［２（（Ｚ）−１−ヘンテニル）フ
ェニル］プロペノイル 出発化合物（ａ）　（４９，７ｍｇ　）のピリジン（１
絨）ｍｊ＆に出発化合物（ｂ）のジクロロメタン（１，
２１１１Ｎ）中０．１Ｍ溶戒を窒素雰囲気中で加え、混
合物を室温で３５時間攪拌する０反応混合物に酢酸エチ
ルを加え、混合物を水、７％酢酸、水および飽和食塩水
で洗浄する。＠酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒
を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフ（（０，５ｍ
ｎＸ２）に付し、２０％メタノール−クロロホルムで展
開して、目的化合物（１）（２０，８ｍｇ）を得る。こ
の化合物は実施例３で得られたｗ５−９３２６Ｂと同一
である。

衷」己４」 実施例１５と同様にして下記化合物を得る。

ｅ （１）Ｒ−：ベンゾイル ［α　コｏ”　　−４ｓ、ｓｏ　　（Ｃ＝０．７４．　
　　ＭｅＯＨ）ｍｐ　’　１７６−１７８℃ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４８　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ〈５：ｌンコ ＩＲ（ＫＢｒ）　　’　　１７２０　　（ショルダー）
、　　１６５５．　１６４０　　ｃｍ−’（２）Ｒ−：
２−（２−チエニル）アセチル［ａｌ乙３ニー１６．８
°（Ｃ＝０．７３．　ＭｅＯＨ）ｍｐ　　：　　１６０
−１６３℃ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２４　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯ）Ｉ（５：ｌ）］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７２０　　（シ３−ルダ−
ン、　　１６５（ｌ　　ａｍ−’（３ンＲ−、アセチル ＣＣＩ　］ｏ”　’　−３７，４’　（Ｃ＝０．７２１
ＭｅＯＨ）ｍｐ　：　２３１−２３３°Ｃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４１ ［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５゜ ＣＨＣ１３−ＭｅＯＨ （５：１）］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７２０　　（シ１−ルダー
）、　　１６５０　　ａｍｌ叉」饗ｌば 出発化合物（ａ） 目的化合物〈１〉 出発化合物（ａ）　（１００ｍｇ　）のピリジン（１＋
１１１１）溶液に無水酢酸（ｏ４　）を加え、混合物を
室温で一夜静置する。

混合物を蒸発乾固して油状物を得る。これを分取薄層ク
ロマトグラフィー（ＣＨＣｌａ−ＭｅＯＨ（９：　１　
））で精製して、目的化合物（１）（５２ｍｇ）を得る
。

τＬＣ：　Ｒｆ＝０．１７　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１５．　Ｃ）ＩｃＩ３−ＭｇＯ２（（１１１）］ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１７３０．　１６５０．　１５３０゜１５１０、１２
Ｇ０．１１６０．１０７０゜９１０　ｃｍ−” 宜」を生す 出発化合物（ａ） Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロノくノイル 出発化合物（ａ）　（１００ｍｇ　）のピリジン１ｍ１
ｌ）溶液に無水酢酸（２５４）を加え、混合物を室温で
１夜静置する。

混合物を蒸発乾燥して油状物を得る。これを分取薄層ク
ロマトグラフィー（ＣＨＣＬ３−ＭａＯＨ（，９：　１
　））に付して、目的化合物＜１）（７８ｍｇ）を得る
。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝６．３６　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１５．　ＣＨＣｌａ−ＭｅＯＨ（１０：１）１ １Ｒ（スジフール）　　：　　３３００．　１７６０．
　１７４０．　１６５０．　１５４０゜１５１０゜ １３００゜ １２２０゜ １２００゜ １１７０゜ １０５０゜ ９２０　ａｍ″″ｌ 実施例１９ 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロパノイル 出発化合物（ａ）（０，２１ｇ　）のメタノール（３醋
）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（，３Ｉ
Ｑ　）を加える。５分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ　
５７４４　）に付し、２０％メタノール−クロロホルム
で展開して、目的化合物（１）（４５ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　１７３０．
　１６４５．　１５３０゜１５１０　ｃｌｌ 失」畳艷象 出発化合物（ａ） Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロノくノイル 出発化合物（ａ）（１，０ｇ　）のメタノール（１５ｍ
１１　）溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム（ｓｍｕ）を０
°Ｃで加える。１時間攪拌後、これにＩＮ−塩酸（ｓｍ
ｕ　）を加える０ｍ媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル（２０ｍＱ　）および希塩＃　（３０＋１１１１　
）の混合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。得られた
固形物を酢酸エチルで洗浄して、目的化合物（１）（０
，９５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スｙ＋＋−ｘ）　　：　　３３００．　１７１０
　　（シジールダー）、　　１６４５１５１０　ｃｍ−
’ 実−流側２１ ｅ 出発化合物（ａ） 土 Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロパノイル 出発化合物（ａ）（１，０ｇ　）をメタノール（２−）
および酢酸エチル（２０ｍ１！　）に溶解し、これに１
０％トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液
（２ＩＩＩＩ２）を加える。５分間攪拌後、溶媒を減圧
下に留去する。残漬をシリカゲル（１（ｅｒｃｋ　７７
３４　）（２０ｇ）カラムにのせ、クロロホルム−メタ
ノール（１０：　１　、ｖ／ｖ）で溶出して、目的化合
物〈１）（０，５５ｇ）を固形物として得る。

ＩＲ（スジ５−４）　　’　　３３００．　１７３５．
　１６４５．　１５３０゜１５１０　ａｍ”” 型１０乱１ Ｚ−Ｔｈｒ−〉Ｚ−Ｔｈｒ−ＯＰａｃ Ｐａ化合物（ａ）　　　　　　目的化合物（１）出発化
合物（ａ）（２，５３ｇ　）、メタノール（ｔｏｍｅ）
および水（３ｍｕ）の溶液に炭酸セシウム（１，６３ｇ
）を加える。７６媒を除去後、残渣をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶解し、渇合物を臭化フェナシル（１，
９２ｇ　）に加える。混合物を室温で３０分間攪拌する
。溶媒を留去し、残漬を酢酸エチルに溶解し、本院する
。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を
留去して、目的化合物（１〉（３，７ｇ）の結晶を得る
。

２０、− ［α］、２０．３′″（Ｃ＝１．　ＣＨＣｌ３）ＩＲ（
スジ３−ル）　　’　　１７４５．　１６７０．　１５
４５　　ｃｍ−’製１０」主 ｚｌ Ｚ−Ｔｈｒ−ＯＰａｃ　　　　　＋　　　　　　ＢｏＣ
−５ｅｒ出発化合物（ａ）　　　　　　出発化合物（ｂ
）目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，４８；　）および出発化合物（
ｂ）（２，５ｇ）をジクロロメタン（ｇｏ＋ｎｕ　）に
溶解し、これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロビル）カルボジイミド塩酸塩（０，７６４ｇ　）　
オヨび４−ジメチルアミノピリジン（０，４８８ｇ　）
をｏ　”ｃで加える。６時間攪拌後、溶媒を留去する。

残清を酢酸エチルに溶解し、混合物を水、１Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、目的
化合物（１）（２，５８ｇ　）を得る。

［α　コ乙０　：　　＋９．７６°　　（Ｃ＝０．３．
　　ＣＨＣｌ３）１ １Ｒ（ＣＨＣｌ３）　’　１７５５．１７２０，１７０
５．１５０５　ａｍＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　δ　ン　
：　　１．３７　　（３）！、ｄＪ＝６Ｈｚ）、　　１
．４５（９Ｈ，ｓ）、　３．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３
．８８　（ＩＨ，ｍ）、　４．５２（２Ｈ，ｍ＞、　４
．２３　（ＩＨ，ｍ）、　５．１７　（２Ｈ，ｓ）、　
５．３７（２Ｈ，ｓ） 製造例３ 出発化合物（ａ）　　　　　　　目的化合物（１）出発
化合物（ａ）を９０％酢酸水溶液（１００ｍＱ）に溶解
し、これに亜鉛粉末（ｌ１ｇ）を攪拌下に加え、混合物
を水冷下に２時間、室温で１時間攪拌する。混合物を濾
過後、′ａ液を濃縮し、クエン酸でｐＨ２に調整後、酢
酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム乾燥し
、濾過後、溶媒を留去する。残渣を石油エーテルで洗浄
して、目的化合物、（１）（５，４ｇ　）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．３（１（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　１．４０（９）１．ｓ）、　３．
６０　（ＩＨ，ｍ＞、　３．８２　（ＩＨ，ｍ）出発化
合物（ａ）　　　　　　　目的化合物（１）出発化合物
（ａ＞（７，７ｇ　＞のジクロロメタン＜６０ｒｍ　）
溶液に２．２．２−１−ジクロロエタノール（２，１０
５ｍＱ　）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（４，２ｇ）および４−
ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を攪拌下０°Ｃ
で加え、混合物を同温で１時間攪拌後、蒸発させる。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＩＮ塩階、水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。混合物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を蒸発させて、目的
化合物（１）（９，３７ｇ〉を得る。

［α貼９ニー２９．８４°（Ｃ＝０．４．　ＣＨＣｌ３
）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　１７５５．１６９０．１６
１０．１５１０　ａｍ−’製造例５ 出発化合物（ａ＞　　　　　　　目的化合物（１）出発
化合物（ａ）（９，３ｇ　）を０℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸（１５１＋１Ｑ　）に加える。混合物を０℃で
３０分間攪拌し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去
して、目的化合物（６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．８　）　：　２．４５　（３Ｈ，
ｓ＞、　３．０３　（２Ｈ，ｍ）。

３．６２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．７５　（
２Ｈ，ｍ）、　５．０６（２Ｈ，ｓ）、　６．９４　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　７．１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３−７．５　（５Ｈ，ｍ）製造例
６ 出発化合物（ａ） 出発化合物（ｂ） 目的化合物 出発化合物（ａ）（４，０７ｇ　）および出発化合物（
ｂ）（４，７０ｇ）のジクロロメタン（４０１１Ｑ　）
溶液に１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン（２，８ｇ）を加え、混合物を室温
で２４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解後、１ＮａｃＨ１水、飽和炭酸水素ナトノウム水
溶液および水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後、溶媒を留去して、目的化合物（１）（４，３５
ｇ　）を得る。

［α］２０ニー２７．８８°（Ｃ＝０．１２．　ＣＨＣ
ｌ）３ ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　’　１７５０．１７１０．１６５
５．１５１０　ｃｍ’ＮＭＲ （ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　１．１８　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ＞、　１．３６（９Ｈ，ｓ）、　　２．９２
　（３Ｈ，ｓ）、　　４．６９　（２Ｈ，ｓ）、　　４
．９１（２Ｈ，ｓ）、　　５．０１　　（２Ｈ，ｓ）、
　　６．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．０２　＜２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（４，３５ｇ　）をＯｏＣに冷却し、
トリプルオロ酢酸（２０ａｌｌ　）に加える。混合物を
ＯｏＣで４５分間攪拌後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去する。残渣をジクロロメタ＞　（ｌｏｏ
ｍｌｌ）に溶解する。この溶液にＢｏｃ−Ａｓｎ（１，
２ｇ）、■−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（９９０ｍｇ　）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（７００ｍｇ）を加える
。混合物を０℃で４時間攪拌し、ＩＮ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、溶媒を留去
して、目的化合物（Ｌ）（４，７５ｇ）を得る。

［（Ｘ　　］：’　　：　　−’１５．７”　　　（Ｃ
＝０．１．　　Ｃ）ＩｃＩ３）ＩＲ（ＫＢｒ）　　二　
１７４０．　１６９０．　１６４５．　１５１０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８ン　’　　１．２５　　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　　１．４３（９Ｈ，ｓ
）、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、　２．５５　（ＩＨ，
ｍ＞、　２．８０（ＩＨ，ｍ）、　　　３．０５　　（
１８，ｍ）、　　　３．３７　　（ＩＨ，ｍ）、　　　
３．６２（ＩＨ，ｍ）、　　　３．８２　　＜ＬＨ，ｍ
）、　　　６．８８　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈ２）、　　７．０９　　（２１（、ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ＞虹盟負１ 土 目的化合物（１〉 製造例７と同様にして出発化合物（ａ）を反応させて目
的化合物（１）を得る。

［α貼２ニー１３．０４°（Ｃ＝０．１１．　ＣＨＣｌ
３）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０．１７００．１６５
５．１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６　）　
：　１．１８．１．２７　（それぞれ３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　１．４３　（９Ｈ，ｓ）、　２
．５２　（ＩＨ，ｍ）。

２．８０　（１１，ｍ）、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、
　３．３６　（ＩＨ，ｍ）。

４．９９　（２Ｈ，ｓ）、　６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 梨」ｌ艷ｌ 出発化合物（ａ） ↓ 目的化合物（１） 製造例７と同様にして出発化合物（ａ）を反応させて目
的化合物（１）を得る。

［α］”　ニー１５．１９°（Ｃ＝０．１．　ＣＨＣｌ
ン３ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０．１６５０．１６３５．
１５１０　ｃｍ−ｌＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　　δ　）　
　：　　１．１１　　（３）１．ｄ、Ｊ：６）１ｚ）、
　　１．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３３　
＜９８．ｓ）、　３．０１　＜３Ｈ，ｓ）。

４．７２　（２Ｈ，ｓ）、　４．９８　＜２８．ｓ）、
　６．８７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
製造例１０ 土 目的化合物（１） 製造例７と同様にして出発化合物（ａ）を反応させて目
的化合物（１）を得る。

［ｆｆ　　コニ１　：　　−１９，０７”　　　（Ｃ２
０，１，ＣＨＣｌ３）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０．
１６３５．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１ａ−８
）　’　０．８１　（６Ｈ１ｍ）、１．１３，１．２８
（それぞれ３Ｈ，ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）、　１．４０　（９
Ｈ，ｓ）。

３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　４．９６　（２Ｈ，ｓ）、
　６．８７．７．０９（それぞれ２１（、ｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ＞ 製１０艷■ 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（４，２ｇ　）を９０％酢酸水溶液（
８０ｍＱ　）に溶解し、これに亜鉛粉末（９ｇ）を０°
Ｃで加え、混合物を０℃で２時間、室温で１時間攪拌す
る。混合物を濾過後、濾液を濃縮する。残渣にクロロホ
ルムを加え、混合物をＩＮ塩酸および水で洗浄する。混
合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、２％メタノール−クロロホルム、次い
で８％メタノール−クロロホルムで溶出する。目的化合
物を含む両分を蒸発させて、目的化合物（１）（３，４
ｇ　）を得る。

［α］２１・ ＩＲ（ＫＢｒ） −２３，４２゜ ：　　１６３５゜ （Ｃ２０，１，ＭｅＯＨ＞ １５１０　ｃｍ−’ 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（３，４ｇ）を０℃に冷却後、トリフ
ルオロ酢＃　（２０１ｄ　）に加える。混合物を０℃で
１時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣を塩化水素のジオ
キサン溶液に溶解し、ついで蒸発させる。

残渣をクロロホルムに溶解し、水洗する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、目的化
合物（１）（３，２７，）を得る。

［αコ”　　：　　−１８，８７”　　（Ｃ２０，１２
，ＭｅＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６５０．１５１０
　ｃｍ−１製造例１３ 水酸化カリウム（２６，８ｇ）のエタノール（５００戚
）溶液にグリシン（１４，６ｇ）および４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（４８，５ｇ）を室温で加える
。１９時間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を水
に溶解し、塩酸で酸性にする。溶液を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸水素ナトリウムで坪６．０に調整する。析出す
る白色固形物を集めて、Ｏ−メトキシメチル−β−ヒド
ロキシチロシン（９，２ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６４−１６６°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１６１０　ｃｍ−’製造側１４ ０−メトキシメチル−β−ヒドロキシチロシン（２Ｌ、
Ｏｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（２５０絨）溶液に硫酸
ジメチル（１６，５ｇ）を加える。９０℃で２０分間攪
拌後、溶液を水浴中希塩酸で酸性にする。

この酸性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水酸化
ナトリウムでｐＨ６，０に調整する。蒸発後、固形物を
濾取して、Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ヒド
ロキシプロジン（５，２ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７７−１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｉ　３１００．１６００　ａｍ−１製
」Ｕ艷■ Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ヒドロキシチロ
シン（１５，１ｇ）およびビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（２５ｆｆｌｌｌ　）のジクロロメタン（１
５０１１１１！　）溶液に塩化２−ニトロフェニルスル
フェニル（１１，２ｇ　）のジクロロメタン（５０＋１
１１１　）　溶液を加える。０℃で２時間攪拌後、この
溶液にビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１０ｍ
１１　）および塩化２−ニトロフェニルスルフェニル（
５，６ｇ）を加える。混合物を室温で３時間攪拌後、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム（２００１Ｑ　）に加える。有機
層を水（３００ｍＱ　）　ｉ’５！、　Ｌ、水溶液を合
わせる。水溶液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０
０ｍ１ｌ　）で抽出する。抽出物を水（１００ｍｌｌＸ
３）洗し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して、０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ニトロフェニルチオ）−β−ヒドロキシチロシ
ン（２０，５ｇ）を得る。

ｍｐ　ｉ　５９−６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００．１７００　ａｍ’毀量
里旦 Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフ
ェニルチオ）−β−ヒドロキシチロシン（２０，０ｇ）
の酢酸エチル（１００ｍ党）溶液にジアゾメタン−ジエ
チルエーテル（８０ｍＱ　）を加える。１０分間攪拌後
、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシノ力ゲル力ラム（
Ｍｅｒｃｋ　７７３４　：　５００ｇ　）にのせ、クロ
ロホルムで溶出して、Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ）−β−ヒドロキシプ
ロジンメチルエステル［スレオ（ｔｈｒｅｏ　）体：８
．８２ｇ、エリスｏ　（ｅｒｙｔｈｒｏ　）体：６．６
３ｇ］を得る。

王と工装 置Ｒ（液膜）　＋　３５００．２９５０．１７３５　ｃ
ｍ−１１ＬＣ：　Ｒｆ＝０．４０　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒ
ｔ　５７１５．　　Ａｃ０Ｅｔ−ｎＨａｘ（ｔ：１）］ 三」二しミ佳 ＩＲ（液膜）　：　３５００．２９５０．１７３５　ｃ
ｍ−１ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３１　［：Ｍａｒｃｋ　Ａ
ｒｔ　５７１５．　　Ａｃ０Ｅｔ−ｎＨｅｘ（１：ｌ）
］ 製ＪＪＬば Ｏ−メトキシメゾルーＮ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフ
ェニルチオ）−β−ヒドロキシチロシンメチルエステル
（１９３０体）　（３，８５ｇ　）のジクロロメタン（
３０＋１１１１　）溶液にトリエチルアミン（１，３８
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０，４５ｇ）およ
び塩化ベンゾイル（１，９２ｇ）を加える。

室温で１６時間攪拌後、この混合物に３−ジメチルアミ
ノプロピルアミン（３，３ｇ）を加え、溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル（３０１１ＬＩＩ　）に溶
解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水でｆ
ｌｃ浄する。蒸発後、残漬をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　
７７３４．１５０ｇ　）のカラムにのせ、Ｑ−ヘキサン
−酢酸エチル（５：２ｖ／ｖ）で溶出して、０−メトキ
シメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ
）−β−ベンゾイルオキシチロシンメチルエステル（１
９３０体）　（４，４９ｇ　）　ヲ得る。

ＩＲ（液膜）　：　２９５０．１７４０　ｃｍ−１ＴＬ
Ｃ；　Ｒｆ＝０．２３　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１
５．酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　＝２） 型」Ｉ建す 製造例１７と同様にして下記化合物を得る。ｏ−メトキ
シメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ
）−β−ベンゾイルオキシチロシンメチルエステル（ス
レオ体） ｍｐ　１１４（１５℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　’　２９５０．１７４０　ｃｍ−
’ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２６　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　
５７１５．酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　：２） 製造例１９ ０−メトキシメゾルーＮ−メチル−Ｎ−（２−二トロフ
ェニルテ才）−β−ベンゾイルオキシチロシンメチルエ
ステル（スレオ体）　（４，９４ｇ　）のジクロロメタ
ン（５ＱｎｌＱ　）溶液にチオフェノール（４，３ｍ１
）およびトリフルオロ酢酸（２，５絨）を０°Ｃで加え
る。３０分間攪拌後、この混合物に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加える。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび食塩水で洗浄する。蒸発後、残渣をシリカゲル（Ｍ
ｅｒｃｋ　７７３４．１００ｇ　）のカラムにのせ、５
％メタノール−クロロホルム溶出して、Ｏ−メトキシメ
チル−Ｎ−メチル−β−ベンゾイルオキシチロシンメチ
ルエステル（スレオ体）　（　０．３２ｇ　）を得る。

ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．３１　（Ｍ＠ｒｃｋ　Ａｒｔ　
５７１５．　ＡｃＯＥｔ　：ｎ　−Ｈｅｘ＝１：１） 製造例２０ 製造例１９と同様にして下記化合物を得る。

０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ベンゾイルオキ
シチロシンメチルエステル（２９３０体）ＴＬＣ　　：
　　Ｒｆ二０．２５　　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　　５７
１５．ＡｃＯｆＪ　　：ｎ　−Ｈｅｘ＝１　：　１　） 製造例２１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニン（３．
７ｇ）および０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ベ
ンゾイルオキシチロシンメチルエステル（スレオイ本）
　（３．１１ｇ　＞のジクロロメタン（５０ｍＱ　）溶
液に１．２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカ
ルボン酸エチル（２．９ｇ）を加える。

室温で２０時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去する。

残渣を酢酸エチル（　５０ｍＱ　）に溶解し、希塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。蒸発後
、残渣をシリカゲル（　Ｍｅｒｃｋ　７７３４．　１０
０　＆　）カラムにのせ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
１：１　　ｖ／ｖ）で溶出して、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−トレオニル）−〇ーメトキシメチ
ルーＮーメゾルーβ−ベンゾイルオキンチロシンメチル
エステル（スレオ体）　（２．０４ｇ　＞ヲ得る。

ＩＲ　　（液膜）　　：　　３４００．　　２９５０．
　　１７４０　　（シ１−ルダー）。

１７２０　ａｍ’ ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．３６　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　
５７１５．　ＭａＯＨ　：　ＣＨＣＩ３＝３：９７） 製造例２２ 製造例２１と同様にして下記化合物を得る．Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレ才二ル）−〇ーメ
トキシメチ）レーＮーメチルーβーベンゾイルオキシチ
ロシンメチルエステル（２９３０体） ＩＲ　　Ｃ液膜）　　：　　２９５０．　　１７４０．
　　１７３０　　（シーールダー）　ｃｌｌＴＬＣ　：
　Ｒｆ＝０．２３　（Ｍａｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５．
　ＡｃＯＥｔ　：ｎ　−Ｈａｘ＝１　：２） 製造例２３ ｅ 目的化合物（１） β−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−トレ才二ル）−〇ーメトキシメゾルーＮー
メチルテロシンメデルエステルＣ７．し才ｆ本）　（１
．２０ｇ　）（７）トルエン（２０ｍＭ）溶液に１．８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ーエン（
０．３０ｇ）を加える，室温で０．５時間攪拌後、これ
に７％塩＃（　１０ｍｆ！　）を加える．有機層を水お
よび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する．有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を威圧下に留去して、目
的化合物（１）（　０．９５ｇ　）を得る。

ＩＲ　（液膜）　：　３４００．　２９５０．　１７２
０　ａｍ−１Ｃａ　　コ２２　：　　−７．７’　　（
Ｃ＝０．６４．　　ＭｅＯＨ）また、β−ベンゾイルオ
キシ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−１し
オニル）−０−メトキンメチル−Ｎ−メチルチロシンメ
チルエステル（スレオ体）を用いる代わりにβ−ベンゾ
イルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−
ｈレオニル）−〇ーメトキシメチルーＮーメチルチロシ
ンメチルエステル（２９３０体）全反応させても目的化
合物（１〉を得る。

袈１目生ハ Ｍｅ 出発化合物（ａ） ↓ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，０ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍＱ）溶液に塩化ｔ−ブチルジメチル
シリル（０，７５ｇ）およびイミダゾール（０，３４ｇ
　＞を加える。室温で１６時間攪拌後、これに酢酸エチ
ル（３０ｍ１）　）および氷（５０ｇ）を加える。有機
層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄
する０ｍ媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（Ｍ
ｅｒｃｋ　７７３４．３０ｇ　）のカラムにのせ、クロ
ホルムで溶出して、目的化合物（１）（１，２１ｇを得
る。

ＩＲ（液膜）　：　２９５０．１７２０　ａｍ−’［α
コ２２　：　　−５５，９°　（Ｃｍ０．５６．　　Ｍ
ｅＯＨ）製造例２Ｓ ） 出発化合物（ａン ↓ Ｍｅ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，９５ｇ　）溶液に１Ｎ＊酸化ナ
トリウム水溶液（４，８１１１）を加える。３０℃で２
日間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。残漬を酢酸エチ
ル（２０ｍＱ　）に溶解し、希塩酸および水で洗浄する
。蒸発させて、目的化合物（１）（０，８１ｇ　）を得
る。

ＩＲ（液膜）　ｉ　３３００．２９５０．１７２０゜１
７００　　（’ｔａ−Ｌダー）　　Ｃｍ１［α　コ２２
　：　　−８２，９°　（Ｃ□１．０６．　　ＭｅＯＨ
）製１裏艷躾 出発化合物（ａ） 出発化合物（ｂ） ｉｅ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，６０ｇ　）および出発化合物（
ｂ）（５，５０ｇ）のジクロロメタン（５０１１１Ｑ　
）中温合物にトリエチルアミン（１，２５ｇ）および１
．２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルボン
酸エチル（３，０４ｇ）を加える。室温で１５時間攪拌
後、白色固形物を濾去し、ａ渣に出発化合物（ｂ）（２
，２３ｇ）、トリエチルアミン（０，５０ｇ）および１
．２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルボン
酸エチル（１，２４ｇ）を加える。混合物を１８時間攪
拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル（５
０ｍＮ　）に溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄する。減圧下に蒸発後、残漬をシリカ
ゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．１００ｇ　）のカラムに
のせ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ　）で
溶出して、目的化合物（１）（０，８７ｇ　）を得る。

ＩＲ（液膜）　　：　　２９５０．　１７６０．　１７
４０　　（ショールダー）。

１７２０、１６６０　ａｍ””１ ［αコ”　　：　　−３１，５°　（Ｃ□１．０７．　
　ＭｅＯＨ）製造例２７ Ｍｅ 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，８５ｇ　）をトルエン（ＬＯＯ
ｍｌｌ　）およびアセトン（１０ｍ１ｌ　）に溶解し、
これに紫外線ランプ（１００Ｖ　）を用いて０℃で１．
５時間照射する。蒸発後、残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃ
ｋ　７７３４．５０ｇ）のカラムにのせ、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出して、目的化合物
（１）（０，１８ｇ）を得る。

ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．２２ （Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５゜ ｎ−Ｈｅｘ　　： Ａｃ０Ｅｔ＝２：１） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　３３００．　１７４０　　（
ショールダー）、　　１６４０　　ｃｍ−１製造例２８ 出発化合物（ａ） ↓ Ｍｅ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，１７ｇ　）を６７％酢酸水溶液
（１０ｍＭ）に溶解する。２５°Ｃで２８時間攪拌後、
溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル（２０ｍｍ
　）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄する。濃縮後、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、溶媒を
威圧下に留去して、目的化合物（１）（０，１５ｇ　）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　３２５０．　１７４０　　（
シ普−ルダー＞、　　１６３５　　ｃｍ７１ＴＬＣ：　
Ｒｆ＝０．１８　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒ上５７１５．　ｎ
−）１ｅｘ　：Ａｃ０Ｅｔ＝ｌ　：１　） 出発化合物（ａ） 出発化合物（ｂ） 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，１４ｇ　）のジクロロメタン（
５ｍｌ＋）１ｇ液に出発化合物（ｂ）（０，ｔＯｇ　）
、水溶性カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ　）および４
−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ）を加える。室温で
１２時間攪拌後、この混合物にＮ、Ｎ−ジメチルアミノ
プロピルアミン（５０ｍｇ　）を加え、減圧下に溶媒を
留去する。残渣を酢酸エチル（２０ｍＭ　）に溶解し、
希塩酸および水で洗浄する。蒸発後、残渣をシリカゲル
（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．１０ｇ　）カラムにのせ、ｎ
−ヘキサン−ｍＭエチル（１：１ｖ／ｖ）で溶出して、
目的化合物（１）　（０，１６ｇ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３００．１７００．１６４０．
１４９５　ｃｍ−”ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３８　（Ｍｅ
ｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５．　ｎ−Ｈｅｘ　：Ａｃ０Ｅ
ｔ＝１：１） 製造例３０ 出発化合物（ａ） 出発化合物（ａ）　（１４５ｍｇ　）をジオキサン（３
ｍｍ）とアニソール（０，１ｍ１１）の漉液に溶解した
４Ｎ塩化水素溶液に溶解する。室温で３０分間攪拌後、
減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン（３ｍ
ｍ　）に溶解する。この溶液にＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−アスパラギン（３５ｍｇ）、ｈリエチルアミ
ン（１３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
１８ｍｇ）および水溶性カルボジイミド塩酸塩（２９ｍ
ｇ）を加える。室温で１時間攪拌後、このｄ合物に７％
塩ＭＣ５１Ｍ）を加える。有機層を水洗する。蒸発後、
残渣を分取薄層クロマトグラフィー　ＣＭｅｒｃｋ　５
７４４）に付し、６％メタノール−クロロホルムで展開
して、目的化合物ｍ（ｔｔ。

ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３００．１６５０．１５０５　
ａｍ−１τＬＣ：　Ｒｆ＝０．４４　（Ｍａｒｃｋ　Ａ
ｒｔ　５７１５．　ＣＨＣｌ３：　ＭｅＯＨ＝１０ｉ１
） 製造例３１ 出発化合物（ａ） 上 出発化合物（ａ）　（１０５ｍｇ　）をジオキサン（３
ｍｍ）とアニソール（ｏ、１ｍｇの混液に溶解した４Ｎ
塩化水素溶液に溶解する。室温で３０分間攪拌後、減圧
下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン（３ｍｍｌ
に溶解する。この溶液にＮ−ｔ−ブトキ／カルボニル− リエチルアミン（９ｍｇ）、Ｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１２ｍｇ）および水溶性カルボジイミド塩酸
塩（１９ｍｇ）を加える。室温で８時間攪拌後、この混
合物に７％塩酸（５眠）を加える。有機層を水洗する。

蒸発後、残渣を分取薄層クロマトグラフ　＜　−　（　
Ｍｅｒｃｋ　５７４４　）に付し、６％メタノール−ク
ロロホルムで展開して、目的化合物＜１＞を得る。

ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．７３　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　
５７１５，　ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：５：１） ＩＲ　　（ＫＢｒ）　　：　　３３００，　　１７４０
　　（シタールダー）、　　ｔ６ｓｏ。

１５００　ａｍ−１ 製造例３２ 出発化合物（ａ） 土 出発化合物（ａ）　（５８，５ｒｎｇ　）を９０％酢酸
水溶液ＣＩＩＩＩＱ）に溶解し、これに亜鉛粉末（３０
ｍｇ）を加える。室温で９時間攪拌後、この混合物に亜
鉛粉末（３０ｍｇ）を１時間々隔で出発化合物（ａ）が
消失するまで加える。濾過後、減圧下に溶媒を留去する
。残渣を酢酸エチル（ｔｏｗＱ）に溶解し、水洗後、減
圧下に蒸発させる。残渣を分取薄層クロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ　５７４４　）に付し、酢酸エチル−アセ
トン−酢酸−水（６：３：１：ｌｖ／ｖ）で展開して、
目的化合物（１）　（４３，５ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３３０．１６５０．１５０５　
ａｍ−’ＴＬＣ：　Ｒｆ：０．１６　［Ｍｅｒｃｋ　Ａ
ｒｔ　５７１５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（
１（Ｃ１１，１＞］ 製造例３３ フタルアルデヒド（６，７ｇ）のジクロロメタン（３ｏ
ｍｕ　）溶液にエトキシカルボニルメチレントリフェニ
ルホスホラン（１７，４２ｇ　）を加え、混合物を室温
で３０分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をジエチルエ
ーテルに溶解する。混合物を濾過後、濾液を蒸発させる
。残渣を減圧蒸留（１２５℃、０６ｍｍＨｇ　）に付し
て、（Ｅ）−３−（２−ホルミルフェニル）プロペン酸
エチルエステル（６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　＞　：　１．２４　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６．５８Ｚ）、　４．１９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）、　６．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ＞
。

７．５　（３Ｈ，ｍ）、　７．７７　（ＩＨ，ｎ＋）、
　８．４３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、　１０．１８　（ＩＨ，ｓ）艷圭盟□ ブチルトリフェニルホスホニウム−プロミド（３，２ｇ
　）（７）テトラヒドロフラン（５０ｆｆＩＱ）ｍ液ニ
チン素雰囲気下にカリウムｔ−ブトキシド（９００ｍｇ
）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。

（Ｅ）−３−＜２−ホルミルフェニル）プロペン酸エチ
ルエステル（２，０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍ
１１　）溶液をこの混合物に加え、１時間攪拌する。溶
媒を留去後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、食塩水
および水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過後、蒸発させる。残漬をシリカゲル（１００ｇ）
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合溶媒（３：１）で溶出する。目的化合物を
含む画分を蒸発させて、（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−
１−ペンテニル）フェニル］プロペン酸エチルエステル
（２，００ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　０．８８　（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１−３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、　１．４２　（２Ｈ，ｍ）、　２．０５　（２Ｈ
。

ｍ）、　４．２７　（２Ｈ，ｑｊ＝６．５Ｈｚ＞、　５
．８５　（ＩＨ，ｄ、ｔ。

Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ６
Ｈｚ）、　６．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１１Ｈｚ＞、　７
．３　（３Ｈ，＋ｎ）、　７．６１　（ＬＨ，ｍ）。

７．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）４表皿量 （Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フェニ
ル］プロペン酸エチルエステル（２＆）を２０％メタノ
ール水溶液に溶解し、これに水酸化カリウム（２，３ｇ
）を加える。混合物を６０°Ｃで２時間攪拌し、塩酸で
ｐ）ＩＩに調整後、酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。残
渣をｎ−ヘキサ〉と酢酸エチルの混合物（４：１）に溶
解する。

溶液をノシクロヘキシルアミン（１，６３ｍ１１　）に
加えて結晶を得る。これを酢酸エチルに溶解し、ＩＮ硫
酸で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、蒸発させて、（Ｅ）−３−［２−（Ｚ）−１−ペン
テニル）フェニル］プロペン酸（０，９２ｇ）を得る。

ＩＲ（スｙ９−Ｊ　　’　　１６９０．　１６８０．　
１６２０　　ｃｍ−”製造例３６ （、Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フェ
ニルコプロペンＨ（１，０８ｇ　）　ヲジクロロメタン
（１０ｍｕ）、塩化オキサリル（Ｑ、５ｍＱ）およびＮ
　、　Ｎ　−ツメチルホルムアミド＜　ｏ、　ｏｓｍＱ
）の混合物に溶解する。デノ素雰囲気下室温で１時間攪
拌後、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、
混合物を濾過する。濾液を蒸発させて、（Ｅ）−３−［
２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フェニルコプロペノイ
ルークロリド（１，１５ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））　　：　　１７５０．　　１７３０．　
　１６０５．　　１５８５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２．８）　：　０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、　１．４５（２Ｈ，ｍ＞、　２．０６　（２Ｈ，
ｍ）、　５．９５　（ＩＨ，ｄｔに１１゜７Ｈｚ＞、　
６．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　６．６６　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：１６Ｈｚ）、　７．４　（３Ｈ，ｍ）、　７．６９
　（１８，ｍ）、　８．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
） 実施例２２ 実施例１４と同様にして下記化合物を得る。

Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）ブロパノイ　ル 分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　＋　ｍ／ｚ　１０４１．６　
（Ｍ＋Ｈ）”

【図面の簡単な説明】

図１はＷＳ−９３２６Ａの赤外線吸収スペクトルを表わ
す。 図２はＭＳ−９３２６Ａの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
を表わす。 図３はＭＳ−９３２６Ａの１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを
表わす。 図４はトリアセチル−賀Ｓ−９３２６Ａの１３Ｃ核磁気
共鳴スペクトルを表わす。 図５はトリアセチル−ＩＪＳ−９３２６ＡのＩＨ核磁気
共鳴スペクトルを表わす。 図６はＭＳ−９３２６Ｂの１３ｃ核磁気共鳴スペクトル
を表わす。 図７はＷＳ−９３２６Ｂの１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを
表わす。 図８はモノアセチル−ＷＳ−９３２６ＡのＬＨ核磁気共
鳴スペクトルを表わす。 図９はジアセチル−ＭＳ−９３２６ＡのＩＨ核磁気共鳴
スペクトルを表わす。 図１０はテトラヒドロ−％ＪＳ　−９３２６Ａの１３Ｃ
核磁気共鳴スペクトルを表わす。 図１１はテトラヒドロ−ＭＳ−９３２６ＡのＩＨ核磁気
共鳴スペクトルを表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基であり、Ｒ＾２は
   水酸基、Ｒ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基であるか、またはＲ＾２とＲ＾３とが互いに結合
   して式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし
   、 Ｒ＾４は水酸基または保護された水酸基、Ｒ＾５は水酸
   基または保護された水酸基、Ｒ＾６は水酸基、保護され
   た水酸基または低級アルコキシ基、■は単結合または二
   重結合である）で示される化合物または医薬として許容
   されるその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。