JPH11505208A

JPH11505208A - 環状ペプチド化合物およびそれらの誘導体

Info

Publication number: JPH11505208A
Application number: JP8529161A
Authority: JP
Inventors: 道真橋本; 伸治重松; 正治橋本
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1999-05-18
Also published as: WO1996030399A1; EP0817796A1; GB9506372D0; US5952299A

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹はアルキル基またはアラルキル基、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴はヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成し、Ｒ⁵は水素、またはアミノ保護基、Ｒ⁶はヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵およびＲ⁶は連結して、結合を形成する、をそれぞれ意味する。］で表される新規ペプチド化合物および医薬として許容されるその塩であって、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド化合物およびそれらの誘導体技術分野この発明は、医薬として有用な新規ペプチド化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。先行技術ＷＯ９２／１９６４８などに記載されているように、いくつかのペプチド化合物が知られている。発明の開示この発明は、新規ペプチド化合物に関する。この発明の一つの目的は、高い抗菌作用（特に抗真菌作用）、ならびにβ−１，３−グルカンシンターゼに対して強力な阻害作用を有する新規で有用なペプチド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、前記のペプチド化合物およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のペプチド化合物または医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記のペプチド化合物または医薬として許容されるそれらの塩の、ヒトまたは動物における種々の病原微生物により引き起こされるニューモシスティスカリニ(Pneumocvstis carinii)感染症（たとえばニューモシスティスカリニ肺炎など）などの感染疾患の治療と予防のための医薬としての用途を提供することである。この発明の目的化合物は、新規であり、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はアルキル基またはアラルキル基、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴はヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成、Ｒ⁵は水素、またはアミノ保護基、Ｒ⁶はヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、をそれぞれ意味する。］で表すことができる。この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の諸方法によって製造することができる。製造法（１）製造法（２）製造法（３）製造法（４）製造法（５）製造法（６）製造法（７）製造法（８）（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および−Ｚ−はそれぞれ前記定義の通りであり、をそれぞれ示す。）この発明の出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は下記の諸方法で製造することができる製造法（Ａ）製造法（Ｂ）（上記各式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの酸付加塩を挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を有する基を意味する。特記ない限り、「高級」とは、炭素原子数７ないし２０を有する基を意味する。好適な「低級アルキル基」、および「アミノ（低級）アルキル」、「アシルアミノ（低級）アルキル」および「保護されたアミノ（低級）アルキル」の好適な「低級アルキル部分」としては、炭素原子数１ないし６を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。好適な「アルキル基」、および「アラルキル」の好適なアルキル部分としては、炭素原子数１ないし２０を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどを挙げることができる。「アラルキル」の好適な「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる。「保護されたヒドロキシ」の好適なヒドロキシ保護基としては、アシル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、トリ置換されたシリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。好適な「アミノ保護基」としては、アシルなどを挙げることができる。好適な「保護されたアミノ基」、および「保護されたアミノ（低級）アルキル」の「保護されたアミノ部分」としては、アシルアミノ、または慣用の保護基、たとえばモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などのモノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキルで置換されたアミノ基を挙げることができる。好適な「アシル基」、および「アシルアミノ」、「アシルアミノ（低級）アルキル」および「アシルオキシ」の好適な「アシル部分」としては、カルバモイル、脂肪酸アシル基、および脂肪族アシルと呼ばれる芳香環を含むアシル基を挙げることができる。前記のアシルの好適な例としては、下記のもの：カルバモイル、チオカルバモイル；低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリドデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；アル低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など；などを挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、下記のものを挙げることができる。Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₁₃アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基またはアシルアミノ（低級）アルキル基（より好ましくは、低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキル基）、Ｒ³はヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基（より好ましいものとしては、アル（低級）アルコキシカルボニルアミノ基；最も好ましいものとしては、フェニル（低級）アルコキシカルボニルアミノ基）Ｒ⁴はヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成し、Ｒ⁵は水素またはアシル基（より好ましいものとしては、アル（低級）アルコキシカルボニル基；最も好ましいものとしては、フェニル（低級）アルコキシカルボニル基）、Ｒ⁶はヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基（より好ましいものとしては、アル（低級）アルコキシカルボニル基；最も好ましいものとしては、フェニル（低級）アルコキシカルボニル基）、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、をそれぞれ意味する。目的および出発化合物の製造法を次に詳細に説明する。製造法（１）化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩ）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２− （１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。この反応において、化合物（ＩＩＩ）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイト；２−エチル−７− ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ −ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法（２）化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法を挙げることができる。（ｉ）加水分解加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行われることが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］；アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］；それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩；トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］；ピコリン；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの無機および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など］を挙げることができる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸などを用いる脱離反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で行うのが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。（ｉｉ）還元還元は、化学還元、触媒還元などの慣用の方法で行われる。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、水素化物（たとえばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）、または金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せを挙げることができる。触媒性還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム− 炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄、ウルマン鉄など）などを挙げることができる。還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法（３）化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を環化反応に付すことによって製造することができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。この反応は、通常、慣用の縮合剤の存在下で行われ、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’ −カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイト；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６− クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。反応は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）の存在下で行われるのが好ましい。製造法（４）化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、前記の製造法（１）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（１）の記載を参照すればよい。製造法（５）化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。製造法（６）化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはその塩を環化反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（３）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（３）の記載を参照すればよい。製造法（７）化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付すことによって製造することができる。このアシル化反応で使用される好適なアシル化剤としては、式Ｒ⁷−ＯＨ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ⁷はアシル基を意味する。）で表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩を挙げることができる。化合物（Ｉｉ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉｉ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（Ｉｉ）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（Ｉｉ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＶＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２− （１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＶＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。この反応において、化合物（ＶＩＩ）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイト；水酸化２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ− スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法（８）化合物（Ｉ_l）またはその塩は、化合物（Ｉ_k）またはその塩を加水分解反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。製造法（Ａ）化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を酵素による二個のアミド結合の劈開反応に付すことによって製造することができる。前記酵素の好適な例としては、アクチノプラナセエ（Actinoplanaceae）、たとえばアクチノプラーネスユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）ＩＦＯ− １３２４４、アクチノプラーネスユタヘンシスＡＴＣＣ１２３０１、アクチノプラーネスミズーリエンシーズ（missourienses）ＮＲＲＬ１２０５３など；などを挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば燐酸緩衝液、トリ塩酸緩衝液、または他の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、室温または加温下で行われる。製造法（Ｂ）化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（Ｉ_l）またはその塩を脱アシル化反応に付すことによって製造することができる。この反応は、加水分解、還元、酵素との反応などの慣用の方法によって行われる。前記の加水分解および還元は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。さらに、前記の酵素との反応は、前記の製造法（Ａ）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（Ａ）の記載を参照すればよい。目的および出発化合物ならびに医薬として許容されるそれらの塩としては、溶媒化合物［たとえば包接化合物（たとえば水和物など）］を挙げることができる。製造法（１）ないし（８）、（Ａ）および（Ｂ）における目的、出発化合物およびそれらの反応性誘導体の好適な例としては、化合物（Ｉ）で示したものを挙げることができる。前記の製造法に従って得られた目的化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し、精製することができる。化合物（Ｉ）および他の化合物には、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物もまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）とその医薬として許容される塩は、種々の病原微生物の成長を阻害する高い抗菌作用（特に抗真菌作用）、ならびにβ−１，３−グルカンシンターゼに対して強力な阻害作用を有する。したがって、種々の病原微生物により引き起こされたニューモシスティスカリニ感染症（たとえばニューモシスティスカリニ肺炎）などの感染疾患の予防および／または治療に有用である。この発明の医薬組成物は、ペプチド化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有し、直腸；肺（鼻または口腔吸入）；鼻；目；外用（局所塗布）；経口投与；または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与；吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物として、たとえば固体、半固体または液体状の医薬製剤の形で用いることができる。この有効成分を、たとえば、錠剤、ペレット剤、トローチ、カプセル剤、坐剤、クリーム、軟膏、エアロゾル剤、吸入用粉末、溶剤、乳剤、懸濁剤および用途に適した他の形の通常の無毒の医薬として許容される担体と配合してもよい。さらに、必要に応じて、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤さらには香料を含有してもよい。ペプチド化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩は、疾患の経過または症状に所望の抗菌効果をもたらすに十分な量を該医薬組成物中に含有する。該医薬組成物をヒトに適用する場合、静脈内、筋肉内、肺内または経口投与または吸入により適用するのが好ましい。ペプチド化合物（Ｉ）の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状によっても変動するが、一般的に、静脈内投与の場合、１日当たり０．０１ないし２０ｍｇの範囲のペプチド化合物（Ｉ）の量をヒトの体重１ｋｇ当たりとし、筋肉内投与の場合、１日当たり０．１ないし２０ｍｇの範囲のペプチド化合物（Ｉ）の量をヒトの体重１ｋｇ当たりとし、経口投与の場合、１日当たり０．５ないし５０ｍｇの範囲のペプチド化合物（Ｉ）の量をヒトの体重１ｋｇ当たりとして、感染疾患の治療または予防のために投与すればよい。特にニューモシスティスカリニ感染症の治療と予防の場合、下記のことに注意すべきである。吸入投与の場合、この発明の化合物は、製剤されていてもよい粉末として加圧されたものからエアロゾル噴霧の形で送出されると好都合であり、この粉末組成物は、吸入粉末吸入器の補助によって吸入されてもよい。吸入のための好ましい送出方式としては、計量吸入エアロゾルがあり、これは、フッ化炭化水素や炭化水素などの好適な推進薬中の化合物の懸濁液または溶液として製剤されてもよい。肺および気管支を直接治療することが望ましいので、エアロゾル投与は好ましい投与方法である。特に感染が耳や他の体腔に広まっているような場合、吸入もまた望ましい方法である。あるいは、静脈内点滴投与を用いて、非経口投与を行なってもよい。以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル（２．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加える。反応混合物を８０℃で３０分間環流する。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（１．９５ｇ）を得る。（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（１．９５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、２，２，２−トリクロロエタノール（６８８μｌ）、１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（８７．６ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸２，２，２−トリクロロエチル（２．９５ｇ）を得る。Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁵−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（７３．３ｍｇ）と（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸２，２，２ −トリクロロエチル（８０．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシートリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）（１０４．１ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ）を室温で加える。溶液を６．５時間攪拌後、真空中で溶媒を留去する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（メルク５７４４（メルク社製））で精製して、（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ⁵−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル］オキシ−ヘキサデカン酸２，２，２−トリクロロエチル（５０ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：7.36(5H，m)，5.35(1H，m)， 5.30(1H，m)，5.10(2H，s)，4.75(2H，s)，4.58(1H，m)，4.34 (1H，m)，3.12(2H，m)，2.74(2H，m)，1.95-1.20(28H，m)， 1.43(9H，s)，0.88(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：751(M+H)⁺ 製造例２Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁶−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン（７６．１ｍｇ）と（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸２，２，２−トリクロロエチル（８０．７ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）（１０４．１ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ）を室温で加える。溶液を６．５時間攪拌後、真空中で溶媒を留去する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（メルク５７４４）で精製して、（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁶−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル］オキシ−ヘキサデカン酸２，２，２−トリクロロエチル（７９．４ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：7.34(5H，m)，5.38(1H， m)，5.30(1H，m)，5.09(2H，s)，4.74(2H，s)，4.59(1H，m)， 4.31(1H，m)，3.09(2H，m)，2.74(2H，m)，1.83(2H，m)， 1.65(4H，m)，1.42(9H，s)，1.55-1.20(24H，m)，0.86(3H， t，J=6Hz) FABMS(m/z)：787(M＋Na)⁺ 製造例３（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁵−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル］オキシ−ヘキサデカン酸２，２，２−トリクロロエチル（１００ｍｇ）の９０％酢酸水溶液（３ｍｌ）中の溶液に、亜鉛粉末（４００ｍｇ）を０℃で加え、１時間攪拌する。反応混合物を濾過後、濾液から真空中で溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、希釈塩酸で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁵−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル］オキシ−ヘキサデカン酸（８６．５ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：7.34(5H，m)，5.45(1H，d， J=8Hz)，5.30(1H，m)，5.10(2H，s)，4.80(1H，m)，4.30(1H， m)，3.08(2H，m)，2.59(2H，m)，1.80-1.20(28H，m)，1.43 (9H，s)，0.87(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：643(M+Na)⁺ 製造例４下記の化合物を製造例３と同様にして得る。（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁶−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル］オキシ−ヘキサデカン酸 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：7.35(5H，m)，6.32(1H， m)，5.35(2H，m)，5.11(2H，s)，4.76(1H，m)，4.38(1H，m)， 3.10(2H，m)，2.58(2H，m)，1.85-1.20(39H，m)，0.88(3H， t，J=6Hz) FABMS(m/z)：657(M+Na)⁺ IR(KBr)：3355，2925，1730，1725，1685，1650，1525 cm^-1 下記の製造例および実施例において使用される出発化合物および得られる目的化合物を以下の表に示す。表中において、特記ない限り、出発化合物の式を上側に、目的化合物の式を下側にそれぞれ記載する。以下の実施例および製造例において、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生物学的命名委員会）により採用された略語に加えて、他の略語を使用している。使用される略語は下記の通りである。Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニルＺ：ベンジルオキシカルボニル製造例５アクチノプラーネスユタヘンシスＩＦＯ−１３２４４の保存株を調製し、寒天斜面培地に保持する。斜面培養物の１白金耳を、デンプン１％、蔗糖１％、ブドウ糖１％、綿種粉１％、ペプトン０．５％、大豆粉０．５％、炭酸カルシウム０．１％からなる種培地に接種する。接種した栄養培地を、振盪器上の２２５ｍｌの広口エルレンマイヤーフラスコ中で３０℃で約７２時間インキューベートする。このインキューベートした栄養培地を、蔗糖２％、落花生粉１％、燐酸水素二カリウム（Ｋ₂ＨＰＯ₄）０．１２％、燐酸二水素カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）０．０５％と硫酸マグネシウムヘプタ水和物（ＭｇＳＯ₄ ７Ｈ₂Ｏ）０．０２５％からなる生成培地に接種する。接種した生成培地を、３０_lのジャーファーメンター中で３０℃で約８０時間発酵させる。発酵培地を慣用の攪拌器を用いて２５０ｒｐｍで攪拌し、毎分２０_lの通気を行う。栄養菌糸を濾過により発酵培地から集め、水で一度洗浄する。洗浄した菌糸を直接使用して目的化合物を得る。出発化合物はＥＰ０５８４３６０Ａ１で開示された発酵法によって製造される。出発化合物を、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７．８）に溶解する。２_lの溶液に、上記のようにして得られたアクチノプラーネスユタヘンシスＩＦＯ−１３２４４の湿潤重量４００ｇの洗浄された菌糸を加える。反応を６０℃未満で２０時間実施する。出発化合物の減少と目的化合物の増加を逆相カラムを備えるＨＰＬＣを用いて測定する。５ｇの出発化合物から、１．３ｇの目的化合物を反応混合物中に生成する。上記の反応混合物を濾過助剤を用いて濾過する。菌糸ケーキを捨てる。濾液を、水充填ＹＭＣＧＥＬＯＤＳ−ＡＭ１２０− Ｓ５０（ＹＭＣ社）のカラム（３５０ｍｌ）に通す。カラムを１_lの水と２_lの５％メタノール水溶液で洗浄し、次に１_lの３０％メタノール水溶液で溶離する。溶離液から真空中で溶媒を留去して乾燥粉末を得る。粉末を水（２０ｍｌ）に溶解し、０．５％二水素燐酸アンモニウム（ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄）を含む１０％アセトニトリル水溶液を充填したＹＭＣＧＥＬＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０のカラム（３５０ｍｌ）に通す。カラムを同一溶媒系で溶離し、溶離液を、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＭＡＭ３０３（２５０ｘ４．６ｍｍ内径、Ｓ−５１２０Ａ；ＹＭＣ社）のカラムおよび０．５％ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄を含む１２．５％アセトニトリル水溶液の溶媒系を用いて、１ｍｌ／分の流量にて分析ＨＰＬＣにより監視し、２１０ｎｍにてＵＶモニターで検出する。目的化合物を含む画分を合わせ、真空中で溶媒を留去して、アセトニトリルを除去し、次に、水充填ＹＭＣＧＥＬＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０のカラム（１８０ｍｌ）に通す。カラムを１．８_lの水と０．６_lの５％メタノール水溶液で洗浄し、０．６_lの３０％メタノール水溶液で溶離する。溶離液を真空中で濃縮してメタノールを除去後、凍結乾燥して、１．１５ｇの目的化合物を白色粉末として得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.04(2H，d，J=8Hz)，6.70 (2H，d，J=8Hz)，4.77(1H，d，J=5Hz)，4.63-3.83(21H， m)，3.80(1H，dd，J=4，11Hz)，3.19(1H，dd，J=5， 14Hz)，2.77(1H，dd，J=11，14Hz)，2.46(2H，m)，2.25 (2H，m)，2.11(1H，m)，2.04(2H，m)，1.23(3H，d， J=6Hz)，1.21(3H，d，J=6Hz)，1.17(3H，d，J=6Hz)，1.16 (3H，d，J=6Hz)，0.97(3H，d，J=6Hz)，0.95(3H，d， J=6Hz) FAB-MS(m/z)：1183(M+H)⁺ IR(KBr)：3300，2980，1655，1540，1455，1235 cm^-1 製造例６出発化合物（下記の実施例８で得られた目的化合物）（２０ｇ）の水（５００ｍｌ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌する。次に、２Ｎ塩酸溶液（５００ｍｌ）を加えて、化合物Ａを含む反応混合物を中和する。中和溶液に、４_lの１Ｍ燐酸緩衝液（ｐｈ７．５）、１３_lの水と製造例５と同様にして製造されたアクチノプラーネスユタヘンシスＩＦＯ−１３２４４の湿潤重量３ｋｇの洗浄された菌糸を加える。攪拌しながら３７℃で２４時間反応を行う。目的化合物の増加を逆相カラムを備えるＨＰＬＣを用いて測定する。２０ｇの出発化合物から、１０ｇの目的化合物を反応混合物中に生成する。上記の反応混合物を濾過助剤を用いて濾過する。菌糸ケーキを捨てる。濾液を、水充填ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成）のカラムに通す。カラムを水（１．５_l）と２０％メタノール水溶液（１．５_l）で洗浄し、次に８０％メタノール水溶液（１．５_l）で溶離する。溶離液から真空中で溶媒を留去して乾燥粉末を得る。粉末を水（１００ｍｌ）に溶解し、０．５％ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄を含む１７．５％アセトニトリル水溶液を充填したＹＭＣＧＥＬＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０（ＹＭＣ社）のカラム（２_l）に通す。カラムを同一溶媒系で溶離し、溶離液を、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＭＡＭ３０３（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ内径、Ｓ−５１２０Ａ；ＹＭＣ社）のカラムおよび０．５％ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄を含む１７．５％アセトニトリル水溶液の溶媒系を用いて、１ｍｌ／分の流量にて分析ＨＰＬＣにより監視し、２１０ｎｍにてＵＶモニターで検出する。目的化合物を含む画分を合わせ、真空中で溶媒を留去して、アセトニトリルを除去し、次に、水充填ダイヤイオンＨＰ−２０のカラム（５００ｍｌ）に通す。カラムを水（３_l ）と２０％メタノール水溶液（２_l）で洗浄し、８０％メタノール水溶液（２_l）で溶離する。溶離液を真空中で濃縮してメタノールを除去後、凍結乾燥して、７．６ｇの目的化合物を白色粉末として得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.03(2H，d，J=8Hz)，6.70 (2H，d，J=8Hz)，4.78(1H，d，J=5Hz)，4.62-3.85(22H，m)， 3.80(1H，dd，J=4，11Hz)，3.20(1H，dd，J=5，12Hz)，3.05 (2H，m)，2.77(1H，dd，J=10，12Hz)，2.47(2H，m)，2.25(2H， m)，2.05(3H，m)，1.87(1H，m)，1.71(1H，m)，1.52(2H，m)， 1.42(9H，m)，1.23(3H，d，J=6Hz)，1.21 (3H，d，J=6Hz)， 1.20(3H，d，J=6Hz)，1.18(3H，d，J=6Hz)，1.16(3H，d， J=6Hz)，0.97(3H，d，J=6Hz)，0.95(3H，d，J=6Hz) FABMS(m/z)：1398(M+H)⁺ IR(KBr)：3305，2975，1655，1520，1455，1250cm^-1 実施例１（３Ｒ）−３−［Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁵−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル］オキシ−ヘキサデカン酸（３１ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の溶液に、塩化ピバロイル（６．１５μｌ）とトリエチルアミン（６．９７μｌ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物を、出発化合物（製造例５で得られた目的化合物）（５９ｍｇ）のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）とトリエチルアミン（６．９７μｌ）中の溶液に、０℃で滴下し、反応混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物をＯＤＳ開カラムで精製して、目的化合物（３９ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD，δ)：7.32(5H，m)，7.00(2H，d， J=8.5Hz)，6.68(2H，d，J=8.5Hz)，5.22(1H，m)，5.07(2H， s)，4.66(1H，d，J=5Hz)，4.63-3.8(22H，m)，3.73(1H，dd， J=4，11Hz)，3.02(3H，m)，2.78(1H，dd，J=9，14Hz)，2.53 (2H，m)，2.45(2H，d，J=7Hz)，2.26(2H，m)，2.00(3H，m)， 1.79(1H，m)，1.73-1.45(5H，m)，1.43(9H，s)，1.4-1.2 (37H，m)，0.92(9H，m) FABMS(m/z)：1808(M+Na)⁺ IR(KBr)：3305，2925，1735，1655，1515，1455， 1245cm^-1 実施例２目的化合物を実施例１と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.33(5H，m)，7.02(2H，d， J=8.5Hz)，6.71(2H，d，J=8.5Hz)，5.23(1H，m)，5.09(2H， )，4.68(1H，d，J=5Hz)，4.65-3.70(23H，m)，3.02(3H，m)， 2.81(1H，dd，J=9，14Hz)，2.54(2H，m)，2.48(2H，brd， J=7Hz)，2.26(2H，m)，2.02(3H，m)，1.78(1H，m)，1.62(3H， m)，1.42(9H，s)，1.5-1.2(38H，m)，1.20(3H，d，J=7Hz)， 0.95(3H，d，J=7Hz)，0.93(3H，d，J=7Hz)，0.90(3H，t， J=7Hz) FABMS(m/z)：1822(M+N_a)⁺ IR(KBr)：3305，2925，1730，1655，1540，1455， 1250cm^-1 実施例３出発化合物（実施例１で得られた目的化合物）（３９ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム炭（４０ｍｇ）を加え、混合物を室温で６時間水素化（１気圧）する。反応混合物を濾過し、濾液から真空中で溶媒を留去して、目的化合物（３２．４ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.02(2H，dA，J=8.5Hz)， 6.72(2H，d，J=8.5Hz)，5.31(1H，m)，4.72(1H，d，J=5Hz)， 4.6-3.8(22H，m)，3.75(1H，m)，3.09(2H，m)，3.00(1H，dd， J=6，14Hz)，2.80(1H，dd，J=9，14Hz)，2.6(2H，m)，2.47 (2H，d，J=7Hz)，2.27(2H，m)，2.03(3H，m)，1.95-1.5(6H， m)，1.44(9H，s)，1.4-1.18(34H，m)，1.15(3H，d，J=7Hz)， 0.95(3H，d，J-7Hz)，0.92(3H，d，J=7Hz)，0.89(3H，t， J=7Hz) FABMS(m/z)：1652(M+H)⁺ IR(KBr)：3315，2925，1745，1655，1520，1455， 1250cm^-1 実施例４目的化合物を実施例３と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.02(2H，d，J=8.5Hz)， 6.72(2H，d，J=8.5Hz)，5.31(1H，m)，4.75-3.7(24H，m)， 3.04(3H，m)，2.80(1H，m)，2.54(2H，m)，2.47(2H，br d， J=7Hz)，2.27(2H，m)，2.03(3H，m)，1.43(9H，s)，1.9-1.2 (42H，m)，1.15(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H，d，J=7Hz)，0.93 (3H，d，J=7Hz)，0.90(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：1666(M+H)⁺ IR(KBr)：3310，2925，1740，1655，1515，1455， 1250cm^-1 実施例５出発化合物（実施例３で得られた目的化合物）（３２．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ．ＨＣＬ）（７．７ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５．４ｍｇ）を室温で加える。反応混合物を２時間攪拌後、ＷＳＣＤ．ＨＣＬ（３．８３ｍｇ）とＨＯＢＴ（２．７ｍｇ）を溶液に加え、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物をＯＤＳ開カラムで精製して、目的化合物（２２ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.08(2H，d，J=8Hz)，6.84 (2H，d，J=8Hz)，5.12(1H，m)，4.97(1H，d，J=4Hz)，4.69 (1H,s)，4.65-3.84(20H，m)，3.74(2H，br s)，3.05(2H，m)， 2.90(2H，d，J=8Hz)，2.60-1.80(11H，m)，1.70-1.43(4H，m)， 1.43(9H，s)，1.40-1.16(34H，m)，1.15(3H，d，J=6Hz)，0.9 (9H，m) FABMS(m/z)：1656(M+Na)⁺ IR(KBr)：3305，2930，1735，1655，1515，1455， 1250cm^-1 実施例６目的化合物を実施例５と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.11(2H，d，J=8Hz)，6.86 (2H，d，J=8Hz)，5.09(1H，m)，4.98(1H，d，J=3Hz)，4.73- 3.85(21H，m)，3.72(2H，brs)，3.05(2H，m)，2.90(2H，d， J=8Hz)，2.63-2.17(6H，m)，2.13-1.75(5H，m)，1.72-1.15 (40H，m)，1.14(3H，d，J=7Hz)，0.90(3H，d，J=7Hz)，0.87 (3H，d，J=7Hz)，0.86(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：1670(M+Na)⁺ IR(KBr)：3335，2925，1735，1655，1515，1455， 1250cm^-1 実施例７出発化合物（実施例６で得られた目的化合物）（４２ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中の溶液を０℃で３０分間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（２０．１ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.09(2H，d，J=8Hz)，6.88 (2H，d，J=8Hz)，5.12(1H，m)，5.00(1H，br s)，4.67-3.85 (21H，m)，3.73(1H，brs)，3.64(1H，brd，J=11Hz)，2.96 (3H，m)，2.85(1H，m)，2.65-2.18(6H，m)，2.13-1.85(5H， m)，1.72-1.25(40H，m)，1.14(3H，d，J=7Hz)，0.88(9H，m) FABMS(m/z)：1548(M+H)⁺ IR(KBr)：3310，2930，1740，1660，1520，1455， 1085cm^-1 実施例８ＥＰ０５８４３６０Ａ１で開示された発酵法によって製造された出発化合物（２０ｇ）のジオキサン（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）中の溶液に、ジ第三級ブチルジカルボネート（６ｇ）とトリエチルアミン（２ｍｌ）を室温で加え、２時間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、５００ｍｌの水を加える。溶液を、水充填ＹＭＣＧＦＬＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０（ＹＭＣ社）のカラム（１_l）に通す。カラムを３_lの水と３_lの５０％メタノール水溶液で洗浄し、次に３_lの９５％メタノール水溶液で溶離する。溶離液を真空中で濃縮してメタノールを除去後、凍結乾燥して、２０ｇの目的化合物を白色粉末として得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.08(2H，d，J=8Hz)，6.84 (2H，d，J=8Hz)，5.12(1H，m)，4.97(1H，d，J=4Hz)，4.69 (1H，s)，4.65-3.84(20H，m)，3.74(2H，br s)，3.05(2H，m)， 2.90(2H，d，J=8Hz)，2.60-1.80(11H，m)，1.70-1.43(4H，m)， 1.43(9H，s)，1.40-1.16(34H，m)，1.15(3H，d，J=6Hz)，0.90 (9H，m) FABMS(m/z)：1634(M+H)⁺ IR(KBr)：3305，2930，1735，1655，1515，1455， 1250cm^-1 実施例９（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサデカン酸（２９ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の溶液に、塩化ピバロイル（８．８２μｌ）とトリエチルアミン（９．９８μｌ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物を、出発化合物（製造例６で得られた目的化合物）（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）とトリエチルアミン（９．９８μｌ）中の溶液に、０℃で滴下し、反応混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物をＯＤＳ開カラムで精製して、目的化合物（７０ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.33(5H,m)，7.02(2H， d，J=8Hz)，6.71(2H，d，J=8Hz)，5.06(2H，m)，4.69(1H，d， J=5Hz)，4.63-3.83(23H，m)，3.75(1H，m)，3.05(2H，t， J=7Hz)，3.00(1H，dd，J=7，14Hz)，2.82(1H，dd，J=9，14Hz)， 2.45(4H，m)，2.27(2H，m)，2.02(3H，m)，1.89(1H，m)， 1.74(1H，m)，1.42(9H，s)，1.64-1.15(41H，m)，0.95(3H， d，J=7Hz)，0.92(3H，d，J=7Hz)，0.90(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：1807(M+Na)⁺ IR(KBr)：3320，2925，1660，1540，1455，1255cm^-1 実施例１０目的化合物を実施例９と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.35-7.2(7H，m)，7.15 (3H，m)，7.02(2H，d，J=8Hz)，6.72(2H，d，J-8Hz)，5.05 (2H，m)，4.69(1H，d，J=5Hz)，4.65-3.8(23H，m)，3.74(1H， m)，3.05(2H，t，J=7Hz)，3.00(1H，dd，J-7，14Hz)，2.81 (1H，dd，J=9，14Hz)，2.58(2H，m)，2.45(4H，m)，2.26(2H， m)，2.02(3H，m)，1.89(1H，m)，1.74(1H，m)，1.42(9H，s)， 1.65-1.16(27H，m)，0.95(3H，d，J=7Hz)，0.92(3H，d， J=7Hz) FABMS(m/z)：1785(M+Na)⁺ IR(KBr)：3325，2930，1690，1535，1455，1250 cm^-1 実施例１１出発化合物（実施例９で得られた目的化合物）（７０ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で６時間水素化（１気圧）する。反応混合物を濾過し、濾液から真空中で溶媒を留去して、目的化合物（４６．１ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.03(2H，d，J=8Hz)，6.72 (2H，d，J=8Hz)，4.73(1H，d，J=5Hz)，4.62-3.83(22H，m)， 3.75(1H，m)，3.52(1H，m)，3.05(3H，m)，2.80(1H，dd， J=9，14Hz)，2.75-2.4(4H，m)，2.28(2H，m)，2.05(3H，m)， 1.88(1H，m)，1.42(9H，s)，1.8-1.15(42H，m)，0.97(3H，d， J=7Hz)，0.94(3H，d，J=7Hz)，0.90(3H，t，J=7Hz) FABMS（m/z）：1651(M+H)⁺ IR(KBr)：3325，2930，1665，1515，1455，1250 cm^-1 実施例１２目的化合物を実施例１１と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)： 7.22(2H，m)，7.15(3H， m)，7.03(2H，d，J=8Hz)，6.72(2H，d，J=8Hz)，4.72(1H，d， J=5Hz)，4.65-3.8(22H，m)，3.74(1H，m)，3.48(1H，m)，3.05 (3H，m)，2.80(1H，dd，J=9，14Hz)，2.7-2.4(6H，m)，2.28 2H，m)，2.04(3H，m)，1.89(1H，m)，1.42(9H，s)，1.8-1.3 (13H，m)，1.22-1.16(15H，m)，0.97(3H，d，J=7Hz)，0.94 (3H，d，J=7Hz) FABMS(m/z)：1629(M+H)⁺ IR(KBr)：3305，2935，1670，1520，1455，1250cm^-1 実施例１３出発化合物（実施例１１で得られた目的化合物）（４６ｍｇ）のジメチルホルミアミド（２８ｍｌ）中の溶液に、ＷＳＣＤ．ＨＣＬ（１０．７ｍｇ）とＨＯＢＴ（７．５ｍｇ）を室温で加える。反応混合物を２時間攪拌後、ＷＳＣＤ．ＨＣＬ（５．３ｍｇ）とＨＯＢＴ（３．８ｍｇ）を溶液に加え、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物をＯＤＳ開カラムで精製して、目的化合物（１９．４ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.06(2H，d，J=8Hz)，6.78 (2H，d，J=8Hz)，4.86-3.6(25H，m)，3.04(3H，m)，2.90(1H， dd，J=9，14Hz)，2.48(2H，m)，2.33(1H，dd，J=9，14Hz)， 2.25(2H，m)，2.02(3H，m)，1.43(9H，s)，1.6-1.2(44H，m)， 1.19(3H，d，J=7Hz)，0.92(3H，d，J=7Hz)，0.91(3H，d， J=7Hz)，0.90(3H，t，J=7Hz) FABMS(m/z)：1633(M+H)⁺ IR(KBr)：3310，2925，1655，1520，1450，1250cm^-1 実施例１４目的化合物を実施例１３と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.22(2H，m)，7.15(3H， m)，7.05(2H，d，J=8Hz)，6.78(2H，d，J=8Hz)， 4.63-3.6(25H，m)，3.04(3H，m)，2.90(1H，dd，J-9，14Hz)， 2.58(2H，m)，2.47(4H，m)，2.33(1H，dd，J=9，14Hz)，2.25 (2H，m)，2.02(3H，m)，1.42(9H，s)，1.65-1.15(30H，m)， 0.92(3H，d，J=7Hz)，0.89(3H，d，J=7Hz) FABMS(m/z)：1611(M+H)⁺ IR(KBr)：3310，2935，1655，1515，1450，1250 cm^-1 実施例１５出発化合物（実施例１３で得られた目的化合物）（１９．４ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中の溶液を０℃で３０分間攪拌する。溶媒を真空中で留去後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（１９．４ｍｇ）を得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.05(2H，d，J=8Hz)，6.84 (2H，d，J=8Hz)，4.95(1H，d，J=4Hz)，4.74(1H，brs)，4.64 (3H，m)，4.5-3.8(18H，m)，3.69(2H，m)，2.94(4H，m)， 2.52-2.15(5H，m)，2.04(3H，m)，1.75(1H，s)，1.65-1.2 (43H，m)，1.17(3H，d，J=7Hz)，0.89(3H，t，J=7Hz)，0.89 (3H，d，J=7Hz)，0.87(3H，d，J=7Hz) FABMS(m/z)：1533(M+H)⁺ IR(KBr)：3310，2930，1660，1520，1455，1085cm^-1 実施例１６目的化合物を実施例１５と同様にして得る。 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD，δ)：7.22(2H，m)，7.14(3H， m)，7.04(2H，d，J=8Hz)，6.84(2H，d，J=8Hz)，4.95(1H，d， J=4Hz)，4.73(1H，brs)，4.65(2H，m)，4.5-3.8(19H，m)， 3.70(2H，m)，2.94(4H，m)，2.57(2H，m)，2.48(1H，dd， J=8，14Hz)，2.43-2.18(5H，m)，2.02(4H，m)，1.75(1H，m)， 1.63-1.2(24H，m)，1.17(3H，d，J=7Hz)，0.89(3H，d， J=7Hz)，0.87(3H，d J=7Hz) FABMS(m/z)：1511(M+H)⁺ IR(KBr)：3295，2935，1665，1515，1455，1235， 1070cm^-1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 11/02 11/02 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＸ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹はアルキル基またはアラルキル基、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴はヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成、Ｒ⁵は水素、またはアミノ保護基、Ｒ⁶はヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩。２．Ｒ¹がアルキル基またはフェニルアルキル基、Ｒ²がアミノ（低級）アルキル基またはアシルアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成、Ｒ⁵が水素、またはアシル基、Ｒ⁶がヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₁₃アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｒ²がアミノ（低級）アルキル基または低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアル（低級）アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成し、Ｒ⁵が水素またはアル（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ⁶がヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはアル（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、である請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₁₃アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｒ²がアミノ（低級）アルキル基または低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはフェニル（低級）アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、またはＲ³とＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成、Ｒ⁵が水素またはフェニル（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ⁶がヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基またはフェニル（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、である請求項３に記載の化合物。５．式［式中、Ｒ¹はアルキル基またはアラルキル基、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基、Ｒ³はヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴はヒドロキシ基、またはＲ³およびＲ⁴は連結して、−Ｚ−（−Ｚ−は−Ｏ−または−ＮＨ−）を形成し、Ｒ⁵は水素、またはアミノ保護基、Ｒ⁶はヒドロキシ基、またはＲ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成し、Ｒ³がヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁴がヒドロキシ基、である場合、Ｒ⁵とＲ⁶は連結して、結合を形成する、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩の製造法であって、（１）式で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか、または（２）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（３）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を環化反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（４）式（式中、Ｒ²は前記定義の通りである。）で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか、または（５）式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（６）式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を環化反応に付して、式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（７）式（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩を得るか、または（８）式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。６．式で表される化合物またはその塩。７．式で表される化合物またはその塩の製造法であって、式で表される化合物またはその塩を酵素による二個のアミド結合の劈開反応に付すことからなる前記製造法。８．式（式中、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩。９．式（式中、Ｒ²はアミノ（低級）アルキル基または保護されたアミノ（低級）アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、式（式中、Ｒ²は前記定義の通りであり、Ｒ¹はアルキル基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付すことからなる前記製造法。１０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体または賦形剤と共に、有効成分として含有する医薬組成物。１１．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。１２．医薬として使用される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。１３．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる病原微生物を原因とする感染疾患の予防および／または治療方法。