JPH07278186A - リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用 - Google Patents
リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用Info
- Publication number
- JPH07278186A JPH07278186A JP7070290A JP7029095A JPH07278186A JP H07278186 A JPH07278186 A JP H07278186A JP 7070290 A JP7070290 A JP 7070290A JP 7029095 A JP7029095 A JP 7029095A JP H07278186 A JPH07278186 A JP H07278186A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- lipopeptide
- acyl group
- interrupted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ1はＯＨまたはＮＨ2であり、そしてＲ2はＣ8
〜Ｃ22−アシル基である）で示されるリポペプチド誘導
体と細菌感染に対して有効であり、このようなリポペプ
チド誘導体を含有する薬剤。 【効果】 このリポペプチド誘導体は細菌感染の抑制に
有効である。
〜Ｃ22−アシル基である）で示されるリポペプチド誘導
体と細菌感染に対して有効であり、このようなリポペプ
チド誘導体を含有する薬剤。 【効果】 このリポペプチド誘導体は細菌感染の抑制に
有効である。
Description
【０００１】本発明はリポペプチド複合体Ａ １４３７
の抗生物質の誘導体、その製造法および薬剤としての使
用に関する。ドイツ特許出願４３ １９ ００７.３は脂
肪酸残基（脂質部分）が異なる以外は非常に一致したア
ミノ酸配列を有し、そして発酵中のアクチノプラネス菌
株（Actinoplanes sp.）により合成され、培地中に放出
されるリポペプチド、並びにリポペプチドを培地から単
離する方法、その精製法およびリポペプチドの、特にグ
ラム陽性菌に対する薬理活性物質としての使用を開示し
ている。本発明の目的は天然のＡ １４３７リポペプチ
ドより毒性が低いリポペプチド複合体Ａ １４３７の誘
導体を見い出すことである。本目的は本発明の式Ｉの化
合物の誘導体により達成される。
の抗生物質の誘導体、その製造法および薬剤としての使
用に関する。ドイツ特許出願４３ １９ ００７.３は脂
肪酸残基（脂質部分）が異なる以外は非常に一致したア
ミノ酸配列を有し、そして発酵中のアクチノプラネス菌
株（Actinoplanes sp.）により合成され、培地中に放出
されるリポペプチド、並びにリポペプチドを培地から単
離する方法、その精製法およびリポペプチドの、特にグ
ラム陽性菌に対する薬理活性物質としての使用を開示し
ている。本発明の目的は天然のＡ １４３７リポペプチ
ドより毒性が低いリポペプチド複合体Ａ １４３７の誘
導体を見い出すことである。本目的は本発明の式Ｉの化
合物の誘導体により達成される。
【０００２】したがって、本発明は次の事柄に関する： １．式Ｉ
【化７】 （式中、Ｒ1はＯＨまたはＮＨ2であり、そしてＲ2はフ
ェニルもしくはシクロアルキル基によりまたは酸素によ
り中断されうる直鎖状または分枝状の飽和または不飽和
脂肪族Ｃ8〜Ｃ22−アシル基である）のリポペプチドＡ
１４３７誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。
ェニルもしくはシクロアルキル基によりまたは酸素によ
り中断されうる直鎖状または分枝状の飽和または不飽和
脂肪族Ｃ8〜Ｃ22−アシル基である）のリポペプチドＡ
１４３７誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。
【０００３】２．式II
【化８】 （式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ3はペプチド
化学で知られているアミノ保護基、好ましくはｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ，Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）
保護基である）の化合物を式III Ｒ2ＯＨ III （式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のカルボン酸、ま
たはカルボニル基が活性化されたこのカルボン酸の誘導
体と反応させることからなる式Ｉの化合物の製造法。 ３．式Ｉのリポペプチド誘導体および薬用賦形剤を含有
する薬剤。 ４．細菌感染に対する薬剤を製造するための式Ｉのリポ
ペプチド誘導体の使用。
化学で知られているアミノ保護基、好ましくはｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ，Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）
保護基である）の化合物を式III Ｒ2ＯＨ III （式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のカルボン酸、ま
たはカルボニル基が活性化されたこのカルボン酸の誘導
体と反応させることからなる式Ｉの化合物の製造法。 ３．式Ｉのリポペプチド誘導体および薬用賦形剤を含有
する薬剤。 ４．細菌感染に対する薬剤を製造するための式Ｉのリポ
ペプチド誘導体の使用。
【０００４】下記で本発明は特にその好ましい態様に関
して詳細に説明される。本発明はさらに特許請求の範囲
に記載の内容により定義される。出発化合物（式IIの化
合物）は保護された発酵生成物、例えばＡ １４３７ β
（Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ2ＣＯ）および９−フルオレニルメチルクロロホ
ルメートから、
して詳細に説明される。本発明はさらに特許請求の範囲
に記載の内容により定義される。出発化合物（式IIの化
合物）は保護された発酵生成物、例えばＡ １４３７ β
（Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ2ＣＯ）および９−フルオレニルメチルクロロホ
ルメートから、
【化９】 である相当する化合物の生成、およびその後のアクチノ
プラネスユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）ＮＲ
ＲＬ １２０５２を用いた脂肪酸残基の酵素的脱離（J.
Antibiotics 1988, 1093）により得られる。
プラネスユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）ＮＲ
ＲＬ １２０５２を用いた脂肪酸残基の酵素的脱離（J.
Antibiotics 1988, 1093）により得られる。
【０００５】式IIIのカルボン酸がアシル化剤として使
用される場合、縮合剤、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなカルボジイミドを存在させ
ることが好都合である。式IIのカルボン酸は例えば Che
mie in unserer Zeit 27, 274〜286 (1993年) に記載さ
れているようなペプチド化学において慣用の方法により
活性化することができる。したがって、適当な活性誘導
体は酸ハライド、例えば酸塩化物：無水物または例えば
ギ酸エステルとの混合無水物；アジド；活性エステル、
例えばｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、
４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル
エステル、または結合剤としてカルボジイミドを用いて
得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとのエステル；あるいは例え
ば２−メルカプトベンゾトリアゾールとのチオエステル
である。他の適当な結合剤はＮ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールまたはそのホスホニウムもしくはウロニウム
塩、例えばＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵま
たはＴＯＴＵ（Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メ
チリデンアミノ−１,１,３,３−テトラメチル〕ウロニ
ウムテトラフルオロボレート）である。
用される場合、縮合剤、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなカルボジイミドを存在させ
ることが好都合である。式IIのカルボン酸は例えば Che
mie in unserer Zeit 27, 274〜286 (1993年) に記載さ
れているようなペプチド化学において慣用の方法により
活性化することができる。したがって、適当な活性誘導
体は酸ハライド、例えば酸塩化物：無水物または例えば
ギ酸エステルとの混合無水物；アジド；活性エステル、
例えばｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、
４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル
エステル、または結合剤としてカルボジイミドを用いて
得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとのエステル；あるいは例え
ば２−メルカプトベンゾトリアゾールとのチオエステル
である。他の適当な結合剤はＮ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールまたはそのホスホニウムもしくはウロニウム
塩、例えばＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵま
たはＴＯＴＵ（Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メ
チリデンアミノ−１,１,３,３−テトラメチル〕ウロニ
ウムテトラフルオロボレート）である。
【０００６】式IIの化合物と式IIIのカルボン酸または
その活性誘導体の反応は一般に、例えばジクロロメタン
またはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在
下、好ましくは例えばピリジンまたはエチルジイソプロ
ピルアミンのような第３塩基の存在下で行われる。置換
された塩化ベンゾイルが使用される場合、水を存在させ
たり、ピリジンまたは炭酸ナトリウムのような塩基を加
えたりすることもできる。反応は−２０℃〜５０℃、好
ましくは−１０℃〜３０℃の範囲の温度で行うことがで
きる。化合物Ｉを生成するための保護基Ｒ3の除去は文
献で知られている方法により行われ、例えばＢＯＣ基は
トリフルオロ酢酸で除去され、Ｚ基はＨＢｒ／氷酢酸
で、または接触水素添加により除去され、Ａｌｌｏｃ基
は求核試薬およびＰｄ触媒を用いて除去され、またはＦ
ｍｏｃ基は第２アミン、例えばピペリジンで除去され
る。
その活性誘導体の反応は一般に、例えばジクロロメタン
またはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在
下、好ましくは例えばピリジンまたはエチルジイソプロ
ピルアミンのような第３塩基の存在下で行われる。置換
された塩化ベンゾイルが使用される場合、水を存在させ
たり、ピリジンまたは炭酸ナトリウムのような塩基を加
えたりすることもできる。反応は−２０℃〜５０℃、好
ましくは−１０℃〜３０℃の範囲の温度で行うことがで
きる。化合物Ｉを生成するための保護基Ｒ3の除去は文
献で知られている方法により行われ、例えばＢＯＣ基は
トリフルオロ酢酸で除去され、Ｚ基はＨＢｒ／氷酢酸
で、または接触水素添加により除去され、Ａｌｌｏｃ基
は求核試薬およびＰｄ触媒を用いて除去され、またはＦ
ｍｏｃ基は第２アミン、例えばピペリジンで除去され
る。
【０００７】好ましい式Ｉの化合物はＲ2は飽和脂肪族
アシル基ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯ；分枝状飽和脂肪族アシル
基、好ましくは(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたはＣＨ3
ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＣＯ；１個の二重結合がトラ
ンスまたはシス形態でありうる二重結合を１個以上含有
する不飽和脂肪族アシル基、好ましくはＨ2Ｃ＝ＣＨ(Ｃ
Ｈ2)nＣＯ、(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)n
ＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)n(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ
3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣ
Ｏ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣ
Ｈ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたはＨ(ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ
ＣＨ2)nＣＯ；１個以上の三重結合を有する不飽和脂肪
族基、好ましくはＨＣ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)
nＣ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ
(ＣＨ2)nＣＯ；フェニルまたはシクロアルキル基により
中断される脂肪族アシル基、好ましくはＣ6Ｈ5(ＣＨ2)n
ＣＯ、
アシル基ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯ；分枝状飽和脂肪族アシル
基、好ましくは(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたはＣＨ3
ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＣＯ；１個の二重結合がトラ
ンスまたはシス形態でありうる二重結合を１個以上含有
する不飽和脂肪族アシル基、好ましくはＨ2Ｃ＝ＣＨ(Ｃ
Ｈ2)nＣＯ、(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)n
ＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)n(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ
3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣ
Ｏ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣ
Ｈ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたはＨ(ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ
ＣＨ2)nＣＯ；１個以上の三重結合を有する不飽和脂肪
族基、好ましくはＨＣ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)
nＣ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ
(ＣＨ2)nＣＯ；フェニルまたはシクロアルキル基により
中断される脂肪族アシル基、好ましくはＣ6Ｈ5(ＣＨ2)n
ＣＯ、
【化１０】 酸素により中断されるアシル基、好ましくは
【化１１】 であり、そしてｎは０〜２０の整数である化合物であ
る。
る。
【０００８】特に好ましい化合物は直鎖状または分枝状
Ｃ12〜Ｃ15−アシル基、例えばテトラデカノイル、トリ
デカノイル、１２−メチルトリデカノイル；１個以上の
二重結合または三重結合を有する不飽和Ｃ12〜Ｃ18−ア
シル基、例えばシス−１０−ペンタデセノイル、トラン
ス−９−ヘキサデセノイルまたはＨ(ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)
＝ＣＨＣＨ2)3ＣＯ；あるいは１〜３個のフェニル基お
よび／または酸素により中断される脂肪族アシル基、例
えば
Ｃ12〜Ｃ15−アシル基、例えばテトラデカノイル、トリ
デカノイル、１２−メチルトリデカノイル；１個以上の
二重結合または三重結合を有する不飽和Ｃ12〜Ｃ18−ア
シル基、例えばシス−１０−ペンタデセノイル、トラン
ス−９−ヘキサデセノイルまたはＨ(ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)
＝ＣＨＣＨ2)3ＣＯ；あるいは１〜３個のフェニル基お
よび／または酸素により中断される脂肪族アシル基、例
えば
【化１２】 を有し、そしてｎは０〜２０の整数である化合物であ
る。
る。
【０００９】非常に好ましい化合物は３個のフェニル基
により中断される脂肪族アシル基、例えば
により中断される脂肪族アシル基、例えば
【化１３】 を含有し、そしてｎは０〜２の整数である化合物であ
る。本発明はさらに、式II
る。本発明はさらに、式II
【化１４】 （式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ3はペプチド
化学で知られているアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ，Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）
保護基である）の化合物を式III Ｒ2ＯＨ III （式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のカルボン酸と反
応させることからなる式Ｉの化合物の製造法を包含す
る。
化学で知られているアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ，Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）
保護基である）の化合物を式III Ｒ2ＯＨ III （式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のカルボン酸と反
応させることからなる式Ｉの化合物の製造法を包含す
る。
【００１０】特に有用な式Ｉの化合物の薬学的に許容し
うる塩は無機酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸；無機および有
機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ(ＯＨ)2、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン；またはアミノ酸、
例えばアルギニン、リシン、グルタミン酸などとの塩で
ある。これらは標準的な方法により製造される。
うる塩は無機酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸；無機および有
機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ(ＯＨ)2、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン；またはアミノ酸、
例えばアルギニン、リシン、グルタミン酸などとの塩で
ある。これらは標準的な方法により製造される。
【００１１】本発明のリポペプチドの１種以上の化合物
またはそれらの塩は有用な薬理学的性質をもつため薬剤
として使用するのに適している。本発明の物質は特にグ
ラム陽性菌、好ましくはＭＲＳＡおよびグリコペプチド
耐性菌株に対する抗生物質として薬理活性を有する。抗
生物質に対する耐性をさらに高めたペニシリンまたはメ
チシリン耐性菌株（ＭＲＳＡ菌株）における治療的に十
分な作用は大抵、バンコマイシンまたはテイコプラニン
のようなグリコペプチドだけが備えている。しかしなが
ら、これらの抗生物質に対しても耐性を有する菌株がま
すます多く現れている〔FEMS Microbiol. Lett., 98, 1
09〜116 (1992年)〕。本発明のリポペプチドの１種以上
の化合物はこれらの手に負えない微生物においても優れ
た作用を有する。
またはそれらの塩は有用な薬理学的性質をもつため薬剤
として使用するのに適している。本発明の物質は特にグ
ラム陽性菌、好ましくはＭＲＳＡおよびグリコペプチド
耐性菌株に対する抗生物質として薬理活性を有する。抗
生物質に対する耐性をさらに高めたペニシリンまたはメ
チシリン耐性菌株（ＭＲＳＡ菌株）における治療的に十
分な作用は大抵、バンコマイシンまたはテイコプラニン
のようなグリコペプチドだけが備えている。しかしなが
ら、これらの抗生物質に対しても耐性を有する菌株がま
すます多く現れている〔FEMS Microbiol. Lett., 98, 1
09〜116 (1992年)〕。本発明のリポペプチドの１種以上
の化合物はこれらの手に負えない微生物においても優れ
た作用を有する。
【００１２】本発明はまた、本発明のリポペプチドの１
種以上の化合物またはそれらの塩からなる薬用組成物に
関する。本発明のリポペプチドの１種以上の化合物、好
ましくはアシル基Ｒ2に３個のフェニル基を有する１種
以上の化合物は大体において薄められずにそのまま投与
されうる。好ましくは、適当な補助物質、基剤または希
釈剤と混合して使用される。動物用薬剤における基剤と
しては慣用の食料混合物、また人間の場合はすべての薬
理学的に許容しうる基剤および／または補助物質を使用
することができる。
種以上の化合物またはそれらの塩からなる薬用組成物に
関する。本発明のリポペプチドの１種以上の化合物、好
ましくはアシル基Ｒ2に３個のフェニル基を有する１種
以上の化合物は大体において薄められずにそのまま投与
されうる。好ましくは、適当な補助物質、基剤または希
釈剤と混合して使用される。動物用薬剤における基剤と
しては慣用の食料混合物、また人間の場合はすべての薬
理学的に許容しうる基剤および／または補助物質を使用
することができる。
【００１３】本発明の薬剤は一般に経口的または非経口
的に投与されるが、大体において経腸的使用もまた可能
である。適当な固体状または液状製剤の例は顆粒剤、散
剤、錠剤、コーチング錠、（マイクロ）カプセル剤、坐
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、滴剤、ま
たはアンプル形態の注射液、並びに活性物質の放出が引
き延ばされた製剤であり、その製造においては通常、賦
形剤、添加剤および／または補助剤、例えば崩壊剤、結
合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤、潤滑剤、芳香剤、
甘味剤または可溶化剤が使用される。しばしば使用され
る賦形剤または補助物質の例としては、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、スター
チ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物油、
植物油、ポリエチレングリコール、並びに例えば滅菌
水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールの
ような溶媒が挙げられる。
的に投与されるが、大体において経腸的使用もまた可能
である。適当な固体状または液状製剤の例は顆粒剤、散
剤、錠剤、コーチング錠、（マイクロ）カプセル剤、坐
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、滴剤、ま
たはアンプル形態の注射液、並びに活性物質の放出が引
き延ばされた製剤であり、その製造においては通常、賦
形剤、添加剤および／または補助剤、例えば崩壊剤、結
合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤、潤滑剤、芳香剤、
甘味剤または可溶化剤が使用される。しばしば使用され
る賦形剤または補助物質の例としては、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、スター
チ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物油、
植物油、ポリエチレングリコール、並びに例えば滅菌
水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールの
ような溶媒が挙げられる。
【００１４】希釈剤の例としては、ポリグリコール、エ
タノールおよび水が挙げられる。緩衝剤の例は有機化合
物、例えばＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン：または
無機化合物、例えばホスフェート緩衝液、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムである。賦形剤または希釈剤を含
まない適当な形態で活性物質をそのまま投与することも
できる。式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しう
る塩の適当な投与量は体重約７５kgの成人について１日
あたり約０.４ｇ、好ましくは０.５ｇ、最大２０ｇまで
である。１回の投与、または一般的な多数回投与により
投与することができるが、１回の投与量は約５０〜１,
０００mgの活性物質を含有する。
タノールおよび水が挙げられる。緩衝剤の例は有機化合
物、例えばＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン：または
無機化合物、例えばホスフェート緩衝液、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムである。賦形剤または希釈剤を含
まない適当な形態で活性物質をそのまま投与することも
できる。式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しう
る塩の適当な投与量は体重約７５kgの成人について１日
あたり約０.４ｇ、好ましくは０.５ｇ、最大２０ｇまで
である。１回の投与、または一般的な多数回投与により
投与することができるが、１回の投与量は約５０〜１,
０００mgの活性物質を含有する。
【００１５】経口投与するための投与単位は場合によ
り、例えば特定の形態の活性物質を適当なポリマー、ろ
うなどで被覆または埋封することにより、放出を長期間
にわたって遅らせるまたは延長するようにマイクロカプ
セルに封入される。製剤は好ましくは、それぞれの単位
が活性成分として本発明のリポペプチドの１種以上の化
合物を特定の投与量含有する投与単位で製造され、投与
される。錠剤、カプセル剤および坐剤のような固体状投
与単位の場合、この投与量は１日あたり、最大約２００
mgまでであるが、好ましくは約０.１〜１００mgであ
り、またアンプル形態の注射液の場合は最大約２００mg
までであるが、好ましくは０.５〜１００mgである。
り、例えば特定の形態の活性物質を適当なポリマー、ろ
うなどで被覆または埋封することにより、放出を長期間
にわたって遅らせるまたは延長するようにマイクロカプ
セルに封入される。製剤は好ましくは、それぞれの単位
が活性成分として本発明のリポペプチドの１種以上の化
合物を特定の投与量含有する投与単位で製造され、投与
される。錠剤、カプセル剤および坐剤のような固体状投
与単位の場合、この投与量は１日あたり、最大約２００
mgまでであるが、好ましくは約０.１〜１００mgであ
り、またアンプル形態の注射液の場合は最大約２００mg
までであるが、好ましくは０.５〜１００mgである。
【００１６】１日の投与量は哺乳動物の体重、年令、性
別および症状に依存する。しかしながら、ある状況下で
は１日の投与量が高め、または低めであることが適当で
ある。１日の投与量は単一の投与単位形態または多数の
より小さな投与単位を用いた１回の投与により、あるい
は特定の間隔での分割投与量の多数回投与により投与さ
れる。本発明の薬剤は本発明のリポペプチドの１種以上
の化合物を慣用の賦形剤、場合により添加剤および／ま
たは補助物質と一緒に適当な投与形態に変換することに
より製造される。
別および症状に依存する。しかしながら、ある状況下で
は１日の投与量が高め、または低めであることが適当で
ある。１日の投与量は単一の投与単位形態または多数の
より小さな投与単位を用いた１回の投与により、あるい
は特定の間隔での分割投与量の多数回投与により投与さ
れる。本発明の薬剤は本発明のリポペプチドの１種以上
の化合物を慣用の賦形剤、場合により添加剤および／ま
たは補助物質と一緒に適当な投与形態に変換することに
より製造される。
【００１７】アシル基Ｒ2に３個のフェニル基を有する
特に好ましい式Ｉの化合物（実施例５５、５６）はさら
に、特に有利な毒性を有する。したがって、標準的な溶
血試験において、これらは殆ど溶血の跡を示さないが、
直鎖状または分枝状脂肪族アシル基を有するすべての供
試化合物（天然の物質を含む）は１６〜２５％のかなり
の活性を示す（表１）。
特に好ましい式Ｉの化合物（実施例５５、５６）はさら
に、特に有利な毒性を有する。したがって、標準的な溶
血試験において、これらは殆ど溶血の跡を示さないが、
直鎖状または分枝状脂肪族アシル基を有するすべての供
試化合物（天然の物質を含む）は１６〜２５％のかなり
の活性を示す（表１）。
【００１８】
【表１】
【００１９】１） 醗酵生成物Ｉ（Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ2＝
(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2ＣＯ） ２） アカゲザルから新しく取り出した静脈血を使用し
て溶血活性を測定する。ヘパリンを加えた試験管の中に
血液を集め、そして２００μｌのアリコートを１２個の
ポリエチレン試験管に分配する。２００μｌの蒸留水を
１個のアリコートに加え、それを１００％標準液とし、
さらにもう１個のアリコートを２００μｌの生理的食塩
水（０.９％ＮａＣｌ）と混合する（０％標準液）。１,
６００、８００、４００、２００、１００、５０、２
５、１２.５、６.２５および３.１２５mg／リットルの
物質を含有する生理的食塩水中における希釈液の２００
μｌ部分を他の試験管に分配する。すべての試験管を注
意深く振とうし、３７℃で３時間インキュベートする。
次に、１００％標準液を５mlの蒸留水で作り、そして他
のものはそれぞれ５mlの生理的食塩水で作り、７００ｇ
で５分間遠心分離する。
(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2ＣＯ） ２） アカゲザルから新しく取り出した静脈血を使用し
て溶血活性を測定する。ヘパリンを加えた試験管の中に
血液を集め、そして２００μｌのアリコートを１２個の
ポリエチレン試験管に分配する。２００μｌの蒸留水を
１個のアリコートに加え、それを１００％標準液とし、
さらにもう１個のアリコートを２００μｌの生理的食塩
水（０.９％ＮａＣｌ）と混合する（０％標準液）。１,
６００、８００、４００、２００、１００、５０、２
５、１２.５、６.２５および３.１２５mg／リットルの
物質を含有する生理的食塩水中における希釈液の２００
μｌ部分を他の試験管に分配する。すべての試験管を注
意深く振とうし、３７℃で３時間インキュベートする。
次に、１００％標準液を５mlの蒸留水で作り、そして他
のものはそれぞれ５mlの生理的食塩水で作り、７００ｇ
で５分間遠心分離する。
【００２０】分光光度計において上澄み液の吸収を５４
０nmの波長で測定することにより、溶血現象を定量す
る。完全な溶血を伴う標準液（蒸留水）の吸収を１００
％と設定する。試験生成物希釈液および０％標準液の吸
収を測定し、最大誘導溶血の百分率として記録する。本
発明に従って製造することができる化合物の以下の実施
例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。
本発明をさらに以下の実施例で説明する。百分率値は重
量に基づくものである。特に断りがなければ、液体の場
合の混合比は容量に基づくものである。
０nmの波長で測定することにより、溶血現象を定量す
る。完全な溶血を伴う標準液（蒸留水）の吸収を１００
％と設定する。試験生成物希釈液および０％標準液の吸
収を測定し、最大誘導溶血の百分率として記録する。本
発明に従って製造することができる化合物の以下の実施
例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。
本発明をさらに以下の実施例で説明する。百分率値は重
量に基づくものである。特に断りがなければ、液体の場
合の混合比は容量に基づくものである。
【００２１】反応生成物の純度はＨＰＬＣ分析（Merck,
Darmstadt, LiChrospher(R)100RP-8, 125×4mm、溶離
系：水＋トリフルオロ酢酸（pH２.５）、０.１％オクタ
ンスルホン酸ナトリウム／アセトニトリル、ＵＶ（２２
０nm）での検出）により測定され、その構造はエレクト
ロスプレー質量分光分析（ＢＩＯ−Ｑ−ＭＳ）により証
明された。簡単にするため、Ｒ2が水素である化合物Ｉ
について「Ａ １４３７環状ペプチド」なる用語が下記
で使用される。
Darmstadt, LiChrospher(R)100RP-8, 125×4mm、溶離
系：水＋トリフルオロ酢酸（pH２.５）、０.１％オクタ
ンスルホン酸ナトリウム／アセトニトリル、ＵＶ（２２
０nm）での検出）により測定され、その構造はエレクト
ロスプレー質量分光分析（ＢＩＯ−Ｑ−ＭＳ）により証
明された。簡単にするため、Ｒ2が水素である化合物Ｉ
について「Ａ １４３７環状ペプチド」なる用語が下記
で使用される。
【００２２】
実施例１ Ａ １４３７環状ペプチドのトリデカノイル誘導体（化
合物Ｉ，Ｒ1＝ＨＯ，Ｒ2＝ＣＨ3(ＣＨ2)11ＣＯ） ＴＯＴＵ結合工程： ａ） トリデカン酸の活性化 １１３mg（０.５２７ミリモル）のトリデカン酸を３.７
５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解
し、そして１７２.５mg（０.５２６ミリモル）のＴＯＴ
Ｕおよび１.２５ｇのＤＭＦ中におけるエチルジイソプ
ロピルアミン（０.５ミリモル）の溶液（０.４ミリモル
／ｇ）を加えた。溶液を室温で１時間放置した。
合物Ｉ，Ｒ1＝ＨＯ，Ｒ2＝ＣＨ3(ＣＨ2)11ＣＯ） ＴＯＴＵ結合工程： ａ） トリデカン酸の活性化 １１３mg（０.５２７ミリモル）のトリデカン酸を３.７
５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解
し、そして１７２.５mg（０.５２６ミリモル）のＴＯＴ
Ｕおよび１.２５ｇのＤＭＦ中におけるエチルジイソプ
ロピルアミン（０.５ミリモル）の溶液（０.４ミリモル
／ｇ）を加えた。溶液を室温で１時間放置した。
【００２３】ｂ） 結合 ３４８mg（０.２６４ミリモル）のＦｍｏｃ誘導体II
（Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ3＝フルオレニルメトキシカルボニル：
実施例６９）を７.２mlの乾燥ＤＭＦ中に懸濁し、そし
て２.９ｇの活性溶液ａ）(０.２５ミリモル）を氷浴で
加えた。生成した茶色がかった溶液を室温で１.５時間
撹拌した。 ｃ） Ｆｍｏｃ保護基の除去 溶液ｂ）を１０℃まで冷却し、６mlのピペリジンを加
え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それ
を２５０mlの水で希釈し、凍結乾燥した。
（Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ3＝フルオレニルメトキシカルボニル：
実施例６９）を７.２mlの乾燥ＤＭＦ中に懸濁し、そし
て２.９ｇの活性溶液ａ）(０.２５ミリモル）を氷浴で
加えた。生成した茶色がかった溶液を室温で１.５時間
撹拌した。 ｃ） Ｆｍｏｃ保護基の除去 溶液ｂ）を１０℃まで冷却し、６mlのピペリジンを加
え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それ
を２５０mlの水で希釈し、凍結乾燥した。
【００２４】ｄ） 精製 凍結乾燥した残留物を１００mlの水／アセトニトリル
（５：１）に懸濁し、１.５mlの２Ｎ ＨＣｌでpH２.０
に調整し、そして透明な溶液を水＋０.０１％ＣＦ 3ＣＯ
ＯＨ／アセトニトリルを用いて９０ｇのＲＰ18シリカゲ
ル（Merck, Art. 9303）上でクロマトグラフィー処理し
た。溶離順序：５００mlの３：１、５００mlの２：１お
よび６００mlの１：１混合物。表題化合物は１：１フラ
クション中に現れた（ＵＶ検出２２０nm）。 収量２６７mg（理論量の７８％）、純度７２％ 粗生成物をBuechi中圧カラム（２５０ｇのＲＰ18，水＋
０.０１％ＣＦ3ＣＯＯＨ／アセトニトリル（３：２）で
溶離する）で再びクロマトグラフィー処理した。生成物
フラクションを凍結乾燥した。 収量１３０mg、純度９６％ Ｃ58Ｈ93Ｎ13Ｏ20〔１２９２.５〕 ＭＳ：１２９３
（５：１）に懸濁し、１.５mlの２Ｎ ＨＣｌでpH２.０
に調整し、そして透明な溶液を水＋０.０１％ＣＦ 3ＣＯ
ＯＨ／アセトニトリルを用いて９０ｇのＲＰ18シリカゲ
ル（Merck, Art. 9303）上でクロマトグラフィー処理し
た。溶離順序：５００mlの３：１、５００mlの２：１お
よび６００mlの１：１混合物。表題化合物は１：１フラ
クション中に現れた（ＵＶ検出２２０nm）。 収量２６７mg（理論量の７８％）、純度７２％ 粗生成物をBuechi中圧カラム（２５０ｇのＲＰ18，水＋
０.０１％ＣＦ3ＣＯＯＨ／アセトニトリル（３：２）で
溶離する）で再びクロマトグラフィー処理した。生成物
フラクションを凍結乾燥した。 収量１３０mg、純度９６％ Ｃ58Ｈ93Ｎ13Ｏ20〔１２９２.５〕 ＭＳ：１２９３
【００２５】実施例２ Ａ １４３７環状ペプチドの４−オクチルベンゾイル誘
導体（化合物Ｉ，Ｒ1＝ＨＯ，
導体（化合物Ｉ，Ｒ1＝ＨＯ，
【化１５】 酸塩化物工程： ａ） 結合 ６.６mg（０.００５ミリモル）のＦｍｏｃ誘導体II（実
施例６９）を２００mgのピリジン／水（９：１）に溶解
し、−２０℃で２５mg（０.１ミリモル）の塩化４−オ
クチルベンゾイルを加えた。溶液を室温で４時間撹拌し
た。２mlのジオキサンを加えた後、溶媒を真空下で除去
し、そして残留物を０.２mlのＤＭＦに溶解した。
施例６９）を２００mgのピリジン／水（９：１）に溶解
し、−２０℃で２５mg（０.１ミリモル）の塩化４−オ
クチルベンゾイルを加えた。溶液を室温で４時間撹拌し
た。２mlのジオキサンを加えた後、溶媒を真空下で除去
し、そして残留物を０.２mlのＤＭＦに溶解した。
【００２６】ｂ） Ｆｍｏｃ保護基の除去 ０.２mlのピペリジンを溶液ａ）に加え、混合物を室温
で１時間放置した。溶液を５mlの水で希釈し、凍結乾燥
した。 ｃ） 精製 凍結乾燥した残留物を水＋０.０１％ＣＨ3ＣＯＯＨ／ア
セトニトリルを用いて１０ｇのＲＰ18シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した。溶離順序：８０mlの３：
１、８０mlの２：１および８０mlの１：１混合物。１：
１生成物フラクションを凍結乾燥した。 収量４.６mg（理論量の７０％）、純度８５％ Ｃ60Ｈ89Ｎ13Ｏ20〔１３１２.５〕 ＭＳ：１３１３ 実施例１と同様にして、下記の一覧表に記載の、Ｒ1＝
ＯＨであり、表２に示された置換基Ｒ2を有する式Ｉの
化合物が得られる。収量は理論量の６０〜８５％であ
り、そして純度は７５〜９８％である。
で１時間放置した。溶液を５mlの水で希釈し、凍結乾燥
した。 ｃ） 精製 凍結乾燥した残留物を水＋０.０１％ＣＨ3ＣＯＯＨ／ア
セトニトリルを用いて１０ｇのＲＰ18シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した。溶離順序：８０mlの３：
１、８０mlの２：１および８０mlの１：１混合物。１：
１生成物フラクションを凍結乾燥した。 収量４.６mg（理論量の７０％）、純度８５％ Ｃ60Ｈ89Ｎ13Ｏ20〔１３１２.５〕 ＭＳ：１３１３ 実施例１と同様にして、下記の一覧表に記載の、Ｒ1＝
ＯＨであり、表２に示された置換基Ｒ2を有する式Ｉの
化合物が得られる。収量は理論量の６０〜８５％であ
り、そして純度は７５〜９８％である。
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】実施例２と同様にして、下記の一覧表に記
載の、Ｒ1＝ＨＯであり、表３に示された置換基を有す
る式Ｉの化合物が得られる。収量は理論量の７０〜８５
％であり、そして純度は８０〜９８％である。
載の、Ｒ1＝ＨＯであり、表３に示された置換基を有す
る式Ｉの化合物が得られる。収量は理論量の７０〜８５
％であり、そして純度は８０〜９８％である。
【００３０】
【表４】
【００３１】実施例１（化合物５９〜６６）または実施
例２（化合物６７および６８）と同様にして、下記の一
覧表に記載の、Ｒ1＝ＮＨ2であり、表４に示された置換
基Ｒ 2を有する式Ｉの化合物が得られる。収量は理論量
の７５〜８５％であり、そして純度は８０〜９８％であ
る。
例２（化合物６７および６８）と同様にして、下記の一
覧表に記載の、Ｒ1＝ＮＨ2であり、表４に示された置換
基Ｒ 2を有する式Ｉの化合物が得られる。収量は理論量
の７５〜８５％であり、そして純度は８０〜９８％であ
る。
【００３２】
【表５】
【００３３】出発化合物の製造 実施例６９ Ａ １４３７の９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル誘導体(Ｒ1＝ＨＯ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ
＝ＣＨＣＨ2ＣＯ，
ル誘導体(Ｒ1＝ＨＯ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ
＝ＣＨＣＨ2ＣＯ，
【化１６】 １０ｇ（７.６７ミリモル）のＡ １４３７（Ｉ，Ｒ1＝
ＨＯ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｃ
Ｏ）および３.２４ｇ（３８.３５ミリモル）の重炭酸ナ
トリウムを９２０mlの水および６４０mlのアセトンの混
合物に溶解した。次に、pHを監視しながら、２４０mlの
アセトン中における２.９７ｇ（１１.５ミリモル）の９
−フルオレニルメチルクロロホルメートの溶液をpH８.
５で１００分間にわたって滴加した。この間に反応溶液
を２７℃まで加温した。次に、それを室温で１時間撹拌
した。アセトンを真空下で除去した後、水性溶液を凍結
乾燥した。無色の残留物をそれぞれ５００mlの塩化メチ
レンで２回撹拌することにより抽出して低分子量の不純
物を除去した。 収量１２.２ｇ、ＭＳ：１５２６.７
ＨＯ，Ｒ2＝(ＣＨ3)2ＣＨ(ＣＨ2)7ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｃ
Ｏ）および３.２４ｇ（３８.３５ミリモル）の重炭酸ナ
トリウムを９２０mlの水および６４０mlのアセトンの混
合物に溶解した。次に、pHを監視しながら、２４０mlの
アセトン中における２.９７ｇ（１１.５ミリモル）の９
−フルオレニルメチルクロロホルメートの溶液をpH８.
５で１００分間にわたって滴加した。この間に反応溶液
を２７℃まで加温した。次に、それを室温で１時間撹拌
した。アセトンを真空下で除去した後、水性溶液を凍結
乾燥した。無色の残留物をそれぞれ５００mlの塩化メチ
レンで２回撹拌することにより抽出して低分子量の不純
物を除去した。 収量１２.２ｇ、ＭＳ：１５２６.７
【００３４】実施例７０ Ａ １４３７環状ペプチドの９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル誘導体（II，Ｒ1＝ＨＯ，
キシカルボニル誘導体（II，Ｒ1＝ＨＯ，
【化１７】 １リットルの無菌リン酸カリウム緩衝液（１００ミリモ
ル、pH７.２、５０ミリモルのＥＤＴＡ、０.０２％のア
ジ化ナトリウム）中における１０ｇの実施例６９からの
生成物および３００ｇの湿性アクチノプラネスユタヘン
シス菌糸体の混合物を３２℃で４８時間撹拌した。次
に、生物体を遠心分離により除去し、溶液を５００ｇの
ＭＣＩゲル（三菱製）を通して濾過して生成物を固定
し、その生成物を水／メタノール（１：１）で溶離し
た。溶離液を濃縮してメタノールを除去し、水相を水＋
０.０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（２：
１）を用いて５００ｇのＲＰ18上でクロマトグラフィー
処理した。生成物フラクションを真空下で濃縮して凍結
乾燥した。 収量６ｇ、ＭＳ：１３１８.４
ル、pH７.２、５０ミリモルのＥＤＴＡ、０.０２％のア
ジ化ナトリウム）中における１０ｇの実施例６９からの
生成物および３００ｇの湿性アクチノプラネスユタヘン
シス菌糸体の混合物を３２℃で４８時間撹拌した。次
に、生物体を遠心分離により除去し、溶液を５００ｇの
ＭＣＩゲル（三菱製）を通して濾過して生成物を固定
し、その生成物を水／メタノール（１：１）で溶離し
た。溶離液を濃縮してメタノールを除去し、水相を水＋
０.０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（２：
１）を用いて５００ｇのＲＰ18上でクロマトグラフィー
処理した。生成物フラクションを真空下で濃縮して凍結
乾燥した。 収量６ｇ、ＭＳ：１３１８.４
【００３５】実施例７１ ４−（２−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）エ
チル）安息香酸 第１段階 ３３.９ｇのトリフェニルホスフィンを１,０００mlのト
ルエン中における２２.９ｇの４−ブロモメチル安息香
酸メチルの溶液に加え、混合物を加熱還流した。反応を
７時間後に終了した。冷却後、生成物を吸引濾過した。 収量４７.６ｇ
チル）安息香酸 第１段階 ３３.９ｇのトリフェニルホスフィンを１,０００mlのト
ルエン中における２２.９ｇの４−ブロモメチル安息香
酸メチルの溶液に加え、混合物を加熱還流した。反応を
７時間後に終了した。冷却後、生成物を吸引濾過した。 収量４７.６ｇ
【００３６】第２段階 ５８.９ｇの第１段階からの生成物を５００mlの無水テ
トラヒドロフラン中に懸濁し、０℃に冷却し、そしてテ
トラヒドロフラン中におけるリチウムビストリメチルシ
リルアミドの１Ｍ溶液を１２０ml加えた。室温で１時間
後、混合物を再び０℃に冷却し、１９.３ｇのスチルベ
ン−４−アルデヒドを加えた。混合物を５０℃で２.５
時間撹拌し、０℃に冷却し、そして沈殿した固体を吸引
濾過した。残留物を０.５リットルのＴＨＦで洗浄し
た。有機相を７５０mlの酢酸エチルで希釈し、７５０ml
の飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水相を７５０
mlの酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を次の段階で使用し
た。 収量４９.９ｇ
トラヒドロフラン中に懸濁し、０℃に冷却し、そしてテ
トラヒドロフラン中におけるリチウムビストリメチルシ
リルアミドの１Ｍ溶液を１２０ml加えた。室温で１時間
後、混合物を再び０℃に冷却し、１９.３ｇのスチルベ
ン−４−アルデヒドを加えた。混合物を５０℃で２.５
時間撹拌し、０℃に冷却し、そして沈殿した固体を吸引
濾過した。残留物を０.５リットルのＴＨＦで洗浄し
た。有機相を７５０mlの酢酸エチルで希釈し、７５０ml
の飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水相を７５０
mlの酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を次の段階で使用し
た。 収量４９.９ｇ
【００３７】第３段階 ２６.７ｇの第２段階からの粗生成物を５ｇの活性炭上
のパラジウム（１０％Pd）と一緒に１,０００mlのメタ
ノール中に懸濁した。水素化を大気圧下、室温で３時間
行った。触媒を熱濾過して除去し、溶液を真空下で濃縮
し、そして生成物をヘプタン／酢酸エチル（１０：１）
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
した。 収量７.４ｇ
のパラジウム（１０％Pd）と一緒に１,０００mlのメタ
ノール中に懸濁した。水素化を大気圧下、室温で３時間
行った。触媒を熱濾過して除去し、溶液を真空下で濃縮
し、そして生成物をヘプタン／酢酸エチル（１０：１）
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
した。 収量７.４ｇ
【００３８】第４段階 １.９８ｇの第３段階からの生成物を６０mlのエタノー
ル中に懸濁し、１０mlの水中における５０８mgのＫＯＨ
の溶液を加えた。溶液を１.５時間加熱還流した。エタ
ノールを真空下で除去し、残留物を５００mlの酢酸エチ
ルおよび２００mlの水に取り、そして溶液を２Ｎ ＨＣ
ｌでpH２に調整した。次に、混合物を０.５時間撹拌
し、相を分離し、そして水相を２００mlの酢酸エチルで
もう１回抽出した。有機相を合一し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で濃縮した。 収量１.８６ｇの表題化合物
ル中に懸濁し、１０mlの水中における５０８mgのＫＯＨ
の溶液を加えた。溶液を１.５時間加熱還流した。エタ
ノールを真空下で除去し、残留物を５００mlの酢酸エチ
ルおよび２００mlの水に取り、そして溶液を２Ｎ ＨＣ
ｌでpH２に調整した。次に、混合物を０.５時間撹拌
し、相を分離し、そして水相を２００mlの酢酸エチルで
もう１回抽出した。有機相を合一し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で濃縮した。 収量１.８６ｇの表題化合物
【００３９】第５段階（酸塩化物） １.２３ｇの第４段階からの生成物を１０mlの塩化チオ
ニル中に懸濁した。次に、混合物をガスの発生が終わる
まで加熱還流した。冷却し、真空下で濃縮し、それぞれ
５mlのトルエンと一緒に２回蒸発させた。 収量１.３５ｇの薄い灰色の結晶性化合物
ニル中に懸濁した。次に、混合物をガスの発生が終わる
まで加熱還流した。冷却し、真空下で濃縮し、それぞれ
５mlのトルエンと一緒に２回蒸発させた。 収量１.３５ｇの薄い灰色の結晶性化合物
【００４０】実施例７２ ４−（２−（４−ビフェニリル）エチル）安息香酸 第１段階 実施例７１の第２段階と同様にして、６.４ｇの臭化ホ
スホニウム（実施例７１の第１段階から）を１.８２ｇ
のビフェニル−４−アルデヒドと反応させた。 収量５.８ｇ 第２段階 ５.８ｇの第１段階からの生成物を実施例７１の第３段
階と同様にして水素化し、生成物をクロマトグラフィー
により精製した。 収量９７０mg
スホニウム（実施例７１の第１段階から）を１.８２ｇ
のビフェニル−４−アルデヒドと反応させた。 収量５.８ｇ 第２段階 ５.８ｇの第１段階からの生成物を実施例７１の第３段
階と同様にして水素化し、生成物をクロマトグラフィー
により精製した。 収量９７０mg
【００４１】第３段階 ９５０mgの第２段階からの生成物を実施例７１の第４段
階と同様にして加水分解した。 収量８８０mg 第４段階 ８５０mgの第３段階からの生成物を塩化チオニルと実施
例７１の第５段階と同様にして反応させて酸塩化物を得
た。 収量９０９mg
階と同様にして加水分解した。 収量８８０mg 第４段階 ８５０mgの第３段階からの生成物を塩化チオニルと実施
例７１の第５段階と同様にして反応させて酸塩化物を得
た。 収量９０９mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルガー・ヴアルマイアー ドイツ連邦共和国デー−65843ズルツバハ. ゾーセンハイマーヴエーク13 (72)発明者 ペーター・ハマン ドイツ連邦共和国デー−64832バーベンハ ウゼン．ビユルガーマイスター−リユール −シユトラーセ20 (72)発明者 デイーター・イーゼルト ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．インデンヴアインゲルテン１
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1はＯＨまたはＮＨ2であり、そしてＲ2はフ
ェニルもしくはシクロアルキル基によりまたは酸素によ
り中断されうる直鎖状または分枝状の飽和または不飽和
脂肪族Ｃ8〜Ｃ22−アシル基である）のリポペプチドＡ
１４３７誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ2は飽和脂肪族アシル基ＣＨ3(ＣＨ2)n
ＣＯ；分枝状飽和脂肪族アシル基、好ましくは(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたはＣＨ3ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)
nＣＯ；１個の二重結合がトランスまたはシス形態であ
りうる二重結合を１個以上含有する不飽和脂肪族アシル
基、好ましくはＨ2Ｃ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯ、(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2ＣＨ
＝ＣＨ) n(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ
2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ
−ＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯまたは
Ｈ(ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ2)nＣＯ；１個以上の三重
結合を有する不飽和脂肪族基、好ましくはＨＣ≡Ｃ(Ｃ
Ｈ2)nＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)nＣ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ、ＣＨ
3(ＣＨ2)nＣ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)nＣＯ；フェニルまた
はシクロアルキル基により中断される脂肪族アシル基、
好ましくはＣ6Ｈ5(ＣＨ2)nＣＯ、 【化２】 酸素により中断されるアシル基、好ましくは 【化３】 であり、そしてｎは０〜２０の整数である請求項１記載
のリポペプチド誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1はＯＨまたはＮＨ2であり、Ｒ2は直
鎖状または分枝状Ｃ1 2〜Ｃ15−アシル基、好ましくはテ
トラデカノイル、トリデカノイル、１２−メチルトリデ
カノイル；１個以上の二重結合または三重結合を有する
不飽和Ｃ12〜Ｃ18−アシル基、好ましくはシス−１０−
ペンタデセノイル、トランス−９−ヘキサデセノイルま
たはＨ(ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ2)3ＣＯ；あるいは
１〜３個のフェニル基および／または酸素により中断さ
れる脂肪族アシル基、好ましくは 【化４】 であり、そしてｎは０〜２０の整数である請求項１記載
のリポペプチド誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1はＯＨまたはＮＨ2であり、Ｒ2は３
個のフェニル基により中断される脂肪族アシル基、好ま
しくは 【化５】 であり、そしてｎは０〜２の整数である請求項１記載の
リポペプチド誘導体。 - 【請求項５】 式II 【化６】 （式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ3はペプチド
化学で知られているアミノ保護基、好ましくはｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ，Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）
保護基である）の化合物を式III Ｒ2ＯＨ III （式中、Ｒ2は請求項１で特定された意味を有する）の
カルボン酸、またはカルボニル基が活性化されたこのカ
ルボン酸の誘導体と反応させることからなる式Ｉの化合
物の製造法。 - 【請求項６】 薬剤として使用される式Ｉのリポペプチ
ド誘導体。 - 【請求項７】 式Ｉのリポペプチド誘導体および薬用賦
形剤を含有する薬剤。 - 【請求項８】 細菌感染に対する薬剤を製造するための
式Ｉのリポペプチド誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411025:1 | 1994-03-30 | ||
| DE4411025A DE4411025A1 (de) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278186A true JPH07278186A (ja) | 1995-10-24 |
| JP3653119B2 JP3653119B2 (ja) | 2005-05-25 |
Family
ID=6514230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07029095A Expired - Fee Related JP3653119B2 (ja) | 1994-03-30 | 1995-03-29 | リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629288A (ja) |
| EP (1) | EP0688789B1 (ja) |
| JP (1) | JP3653119B2 (ja) |
| KR (1) | KR100360129B1 (ja) |
| CN (1) | CN1111640A (ja) |
| AT (1) | ATE219499T1 (ja) |
| AU (1) | AU696566B2 (ja) |
| CA (1) | CA2145826C (ja) |
| CZ (1) | CZ287158B6 (ja) |
| DE (2) | DE4411025A1 (ja) |
| DK (1) | DK0688789T3 (ja) |
| ES (1) | ES2178657T3 (ja) |
| FI (1) | FI951468A (ja) |
| HK (1) | HK1012017A1 (ja) |
| HU (1) | HU218286B (ja) |
| IL (1) | IL113160A (ja) |
| MA (1) | MA23490A1 (ja) |
| NO (1) | NO951198L (ja) |
| NZ (1) | NZ270828A (ja) |
| OA (1) | OA10142A (ja) |
| PL (1) | PL180274B1 (ja) |
| PT (1) | PT688789E (ja) |
| RU (1) | RU2141970C1 (ja) |
| TW (1) | TW336939B (ja) |
| ZA (1) | ZA952555B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020651A1 (fr) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| WO2000063239A1 (fr) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| JP2007536200A (ja) * | 2003-07-17 | 2007-12-13 | ミジェニックス インコーポレイテッド | リポペプチド抗生物質誘導体の組成物およびその使用方法 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965524A (en) * | 1989-07-07 | 1999-10-12 | Peptide Technologies Corporation | Analogs of viscosin and uses thereof |
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6406880B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-06-18 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| US7067500B2 (en) * | 1997-05-02 | 2006-06-27 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| DE19807972A1 (de) * | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| EP2295444A3 (en) | 1999-12-15 | 2011-03-23 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| BR0017028A (pt) * | 1999-12-15 | 2003-01-07 | Cubist Pharm Inc | Lipopepìdeos como agentes antibacterianos |
| US7408025B2 (en) * | 1999-12-15 | 2008-08-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US6737403B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-18 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| WO2002005837A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| US6750199B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-06-15 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| US6511962B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-01-28 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| IL156394A0 (en) | 2000-12-18 | 2004-01-04 | Cubist Pharm Inc | Methods for preparing purified lipopeptides |
| NZ531493A (en) | 2001-08-06 | 2006-03-31 | Cubist Pharm Inc | Novel depsipeptides and process for preparing same, useful in the treatment of bacterial infection |
| AU2003202878B2 (en) | 2002-01-03 | 2008-07-31 | Migenix Inc. | Dab9 derivatives of lipopeptide antibiotics and methods of making and using the same |
| US8420602B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-04-16 | Landon C. G. Miller | Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| US7795207B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-09-14 | Harald Labischinski | Lipopeptide compositions |
| DE102005056194A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-07-12 | Combinature Biopharm Ag | Neue Lipopeptid Zusammensetzungen |
| TWI409077B (zh) * | 2006-04-18 | 2013-09-21 | Piramal Life Sciences Ltd | 新穎抗菌化合物 |
| US8299795B2 (en) * | 2007-02-19 | 2012-10-30 | Schlumberger Technology Corporation | Independently excitable resistivity units |
| GB0821540D0 (en) | 2008-11-25 | 2008-12-31 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd | Lipopeptide compounds and their use |
| CN102325787B (zh) * | 2008-12-22 | 2014-05-28 | 丘比斯特药物股份有限公司 | 治疗革兰氏阳性感染的新的抗菌剂 |
| US8835382B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptide compositions and related methods |
| CN103554230B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-22 | 福建省微生物研究所 | 一种安福霉素类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-03-30 DE DE4411025A patent/DE4411025A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-05 TW TW083107179A patent/TW336939B/zh active
-
1995
- 1995-03-24 AT AT95104376T patent/ATE219499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-24 DE DE59510246T patent/DE59510246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 ES ES95104376T patent/ES2178657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 PT PT95104376T patent/PT688789E/pt unknown
- 1995-03-24 EP EP95104376A patent/EP0688789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 DK DK95104376T patent/DK0688789T3/da active
- 1995-03-28 US US08/411,931 patent/US5629288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-28 CZ CZ1995779A patent/CZ287158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MA MA23819A patent/MA23490A1/fr unknown
- 1995-03-28 AU AU16110/95A patent/AU696566B2/en not_active Ceased
- 1995-03-28 KR KR1019950006642A patent/KR100360129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 CN CN95103621A patent/CN1111640A/zh active Pending
- 1995-03-28 FI FI951468A patent/FI951468A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316095A patent/IL113160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 HU HU9500909A patent/HU218286B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 ZA ZA952555A patent/ZA952555B/xx unknown
- 1995-03-29 NO NO951198A patent/NO951198L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 CA CA002145826A patent/CA2145826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 JP JP07029095A patent/JP3653119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 RU RU95106362/04A patent/RU2141970C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 NZ NZ270828A patent/NZ270828A/en unknown
- 1995-03-29 PL PL95307914A patent/PL180274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 OA OA60632A patent/OA10142A/fr unknown
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113243A patent/HK1012017A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020651A1 (fr) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| WO2000063239A1 (fr) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| JP2007536200A (ja) * | 2003-07-17 | 2007-12-13 | ミジェニックス インコーポレイテッド | リポペプチド抗生物質誘導体の組成物およびその使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3653119B2 (ja) | リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用 | |
| CA2044746C (en) | Polypeptide compound and a process for preparation thereof | |
| JP3183508B2 (ja) | 抗生物質ｇｅ２２７０因子のアミド類 | |
| EP0644199B1 (en) | Cyclic antimicrobial peptides and preparation thereof | |
| EP0109418A1 (en) | Gonadoliberin derivatives, process for the preparation and pharmaceutical and veterinary compositions thereof | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1468009B1 (en) | Peptide purification | |
| US5386009A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| EP0360760B1 (en) | Pipecolic acid containing cyclopeptolides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH11193299A (ja) | アクタガルジンに関連した新規なランチビオティック、その製法およびその使用 | |
| US4868208A (en) | Antifungal agent and method | |
| US4260601A (en) | Chemical compounds | |
| JPH0570495A (ja) | 環式ヘキサペプチド化合物 | |
| HU193528B (en) | Process for preparing a-219780 cyclic peptide-acil derivatives | |
| US4810779A (en) | Decapeptides having hypotensive action and process for their preparation | |
| JPH11505208A (ja) | 環状ペプチド化合物およびそれらの誘導体 | |
| USH1638H (en) | Use of the polypeptide compound | |
| JP2001504827A (ja) | 抗微生物活性を有する環状ヘキサペプチド | |
| JPH06234794A (ja) | シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 | |
| JP3126981B2 (ja) | アグルコテイコプラニンから誘導されるヘキサペプチド及びその製造法 | |
| JPH0338598A (ja) | サイモペンチン類似体 | |
| CS277405B6 (en) | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid | |
| JPH09227554A (ja) | ニューロキニンから誘導された新規な偽ペプチド類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| EP0517484A2 (en) | Fermentation analogs of virginiamycin M1 | |
| JPH08301862A (ja) | Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ種の抗生物質シリアノンおよびその化学誘導体並びにその製造法および使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20040727 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041021 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041028 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041227 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050225 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080304 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090304 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100304 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110304 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110304 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120304 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130304 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130304 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140304 Year of fee payment: 9 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |