CZ287158B6 - Lipopeptide derivatives, process of their preparation and their use for preparing a medicament against bacterial infections - Google Patents
Lipopeptide derivatives, process of their preparation and their use for preparing a medicament against bacterial infections Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287158B6 CZ287158B6 CZ1995779A CZ77995A CZ287158B6 CZ 287158 B6 CZ287158 B6 CZ 287158B6 CZ 1995779 A CZ1995779 A CZ 1995779A CZ 77995 A CZ77995 A CZ 77995A CZ 287158 B6 CZ287158 B6 CZ 287158B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- radical
- lipopeptide
- group
- formula
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Deriváty Iipopeptidů, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiva proti bakteriálním infekcím
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů antibiotik lipopeptidového komplexu A 1437, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce č. 0 629 636 jsou navrženy lipopeptidy s velmi homologickými sekvencemi aminokyselin, avšak s velmi odlišnými zbytky mastných kyselin (lipidový podíl), které jsou syntetizovány během fermentace pomocí Actinoplanes sp. A jsou převáděny do kultivačního prostředí, jakož i způsob izolace Iipopeptidů z kultivačního prostředí, jejich vyčištění a použití Iipopeptidů jako farmakologických účinných látek, zejména proti grampozitivním bakteriím.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol nalézt deriváty lipopeptidového komplexu A 1437, které by měly malou toxicitu ve srovnání s přírodními lipopeptidy A 1437.
Tento úkol je vyřešen podle vynálezu deriváty sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou tedy:
1. deriváty Iipopeptidů A 1437 obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alifatický acylový zbytek, který může být přerušen jednou až třemi fenylovými nebo cyklohexylovými skupinami nebo kyslíkem, a který celkem obsahuje 8 až 22 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli,
-1 CZ 287158 B6
2. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá sloučenina obecného vzorce II
(Π), ve kterém
R1 má shora uvedený význam a
R3 je chránící skupina aminoskupiny, známá z chemie peptidů, s výhodou terč, butoxykarbonylová chránící skupina (BOC-), benzyloxykarbonylová chránící skupina (Z-, Cbz-), fluorenylmethoxykarbonylová chránící skupina (Fmoc-) nebo allyloxykarbonylová chránící skupina (Alloc-), nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
R2OH (ΠΙ), ve kterém
R2 má shora uvedený význam, nebo s derivátem této karboxylové kyseliny, aktivované na karbonylové skupině a odstraní se chránící skupina R3.
3. Léčiva obsahující derivát lipopeptidů obecného vzorce I jakož i farmaceutické nosiče.
4. Použití derivátu lipopeptidů obecného vzorce I k výrobě léčiva proti bakteriálním infekcím.
V následujícím textu je vynález podrobněji popsán, zejména pokud se týká jeho výhodných forem provedení. Dále je stanoven rozsah vynálezu obsahem patentových nároků.
Výchozí sloučeniny (sloučeniny obecného vzorce II) se získají z chráněných fermentačních produktů, například z A 1437 β (I, R]=OH, R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO) a (9-fluorenylmethyl)esteru kyseliny chlormravenčí za tvorby odpovídající sloučeniny s
-2CZ 287158 B6
R3 = -COOCH2
a následujícím odštěpením zbytku mastné kyseliny pomocí Actinoplanes utahensis NRRL 12052 (J. Antibiotics 1988, 1993).
Použijí-li se samy karboxylové kyseliny jako acvlační činidla, pracuje se účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid. Aktivace karboxylových kyselin obecného vzorce III může být provedena metodami obvyklými v chemii peptidů, které jsou popsány například v ..Chemie in unserer Zeit“ 27, 274 až 286 (1993). Jako aktivované deriváty vyhovují například halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, anhydridy nebo smíšené anhydridy, například s estery kyseliny mravenčí, azidy, aktivované estery jako nitrofenylester, pentafluorfenylester, 4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-ylester nebo estery s N-hydroxysukcinimidem nebo 1-hydroxybenzotriazolem, které se získají s karbodiimidy jako kopulačními reagenciemi, nebo thioestery, např. s 2-merkaptobenzotriazolem. Jako další kopulační reagencie lze jmenovat Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo prostředky na bázi fosfoniových nebo uraniových solí, jako například BOP, HBTU, PyBOP, TBTU nebo TOTU (0-(kyano(ethoxykarbonyl)methylidenamino-l,1.3,3-tetramethyl)uroniumtetrafluorborat).
Obvykle se provádí reakce sloučenin obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako dichlormethanu nebo dimethylformamidu. s výhodou v přítomnosti terciární báze, jako například pyridinu nebo ethyldiisopropylaminu. Při použití substituovaných benzoylchloridů se může pracovat též za přítomnosti vody a přídavku bází jako pyridinu nebo uhličitanu sodného. Reakce může probíhat v teplotním rozmezí -20 °C až +50 °C, s výhodou mezi -10 °C a +30 °C.
Odštěpení chránících skupin R3 za tvorby sloučenin obecného vzorce I se provádí způsoby známými z literatury, například se odštěpí skupina BOC trifluoroctovou kyselinou, zbytek Z směsí bromovodíku s octovou kyselinou nebo katalytickou hydrogenaci, skupina Alloc nukleofilem plus Pd-katalyzátorem nebo skupina Fmoc sekundárními aminy, například piperidinem.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R2 je nasycený alifatický acylový zbytek CH3(CH2)nCO, rozvětvený nasycený alifatický acylový zbytek, s výhodou (CH3)2CH(CH2)nCO nebo CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO, nenasycený alifatický acylový zbytek, který může obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb, přičemž jedna dvojná vazba může být přítomna v cis- neb transformě, s výhodouCH3(CH2CH=CH)n(CH2)nCO, CH3(CH2)„CH<:H(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, CH3(CH2)nCH-CH-CO, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, H2C=CH(CH2)nCO,H(CH2-C(CH3)=CHCH2)nCO, (CH3)2CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, nenasycený alifatický zbytek s jednou nebo několika trojnými vazbami, s výhodou
HC = C(CH2)nCO, CH3(CH2)nC=C(CH2)nCO, CH3(CH2)nC=C-CnC(CH2)nCO, alifatický acylový zbytek přerušený jedním až třemi fenylovými nebo cyklohexylovými zbytky, s výhodou
-3CZ 287158 B6
CeH,(CΗ,)„CO, CH5(CH;),-<Q>-CO.
chHchj.hQ-íchj.hQhco,
C<«! - ( C H2) CH’ ) -“O^CO· CHjťCHj.H^-ÍCHj.CO.
acylový zbytek přerušený kyslíkem, s výhodou
CMCHíM-©-“. CHjfCH, ),0-(^-( ch2),-^-co, a kde představuje n celá čísla mezi 0 a 20 tak, aby celkový počet atomů uhlíku ve skupině R3 byl 8 až 22.
Zvláště výhodné jsou sloučeny, které obsahují acylový zbytek s 12 až 15 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například tetradekanoylový zbytek, tridekanoylový zbjtek, 12methyltridekanoylový zbytek, nenasycený acylový zbytek s 12 až 18 atomy uhlíku s jedním nebo několika dvojnými nebo trojnými vazbami, jako např. cis-10-pentadecenoylový zbytek, trans-9hexadecenoylový zbytek, H(CH2-C(CH3)=CHCH2)3CO nebo alifatický acylový zbytek přerušený 1 až 3 fenylovými zbytky nebo/a dodatečně kyslíkem, jako např.
CMCH.h-O-CO . ch3(ch,).o—<^-co , kde představuje n celá čísla 0 a 8 tak, aby celkový počet atomů uhlíku ve skupině R3 byl 8 až 22.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, které obsahují alifatický acylový zbytek přerušený 3 fenylovými skupinami, jako například kde představuje n celá čísla mezi 0 a 2 tak, aby celkový počet atomů uhlíku ve skupině R3 byl 8 až 22.
Vynález zahrnuje dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
-4CZ 287158 B6
R1
O
NHR3 (Π), ve kterém
R1 má shora uvedený význam a
R3 znamená chránící skupinu aminoskupiny známou z chemie peptidových sloučenin, jako např. terč, butoxykarbonylovou skupinu (BOC-), benzyloxykarbonylovou skupinu (Z, Cbz-), fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu (Fmoc-) nebo allyloxykarbonylovou skupinu (Alloc-), nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III,
R2OH (III), ve kterém
R2 má shora uvedené významy a chránící skupina R3 se odstraní.
Jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště užitečné soli s anorganickými a organickými kyselinami, např. s kyselinou solnou, sírovou, octovou, citrónovou, p-toluensulfonovou, s anorganickými a organickými bázemi, jako KOH, Mg(OH)2, NaOH, s diethanolaminem, ethylendiaminem nebo s aminokyselinami, jako argininem, lysinem, glutaminovou kyselinou atd. Vyrábějí se standardními metodami.
Jedna sloučenina nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu, popřípadě jejich soli se hodí vzhledem ke své cenné farmakologické vlastnosti k použití jako léčivo.
Látky podle vynálezu jsou farmakologicky účinné zejména jako antibiotikum proti gramnegativním bakteriím, zejména s výhodou proti kmenům MRSA a kmenům rezistentním vůči glykopeptidům.
Proti kmenům rezistentním vůči penicilinu popřípadě methicilinu (kmeny MRSA), které si vytvořily rozsáhlejší rezistence proti antibiotikům, mají většinou dostačující terapeutickou účinnost jen glykopeptidy jako vankomycin nebo teikoplanin. Stále více se však vyskytuje rezistentních kmenů i proti těmto antibiotikům (FMES Mikrobiol. Lett. 98 (1992) 109 až 116). Jedna sloučenina nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu má vynikající účinnost i proti těmto problémovým mikroorganismům.
-5CZ 287158 B6
Předmětem vynálezu jsou též farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu nebo jejich soli.
Jedna nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu, s výhodou jedna nebo více sloučenin se třemi fenolovými zbytky v acylovém zbytku R2 se mohou v zásadě podávat jako takové v substanci. Výhodné je jejich použití ve směsi s vhodnými pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly. Jako nosiče se u veterinárních prostředků mohou používat obvyklé krmivové směsi, popřípadě u lidí všechny farmakologicky přijatelné nosiče nebo/a pomocné látky.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají orálně nebo parenterálně, v zásadě je však možné též rektální použití. Vhodné pevné nebo kapalné galenické formy přípravků jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)tobolky, čípky, sirupy, emulze, suspenze, aerosoly, kapky nebo injekční roztoky v ampulích jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž výrobě se obvykle používají nosiče a přísady nebo/a pomocné látky jako separační prostředky, pojivá, bobtnadla, kluzné nebo mazací prostředky, chuťové přísady, sladidla nebo prostředky umožňující rozpouštění. Jako hojně používané nosiče nebo pomocné látky je možno jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannit a jiné cukry, talek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škroby, vitaminy, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako třeba sterilní vodu, alkoholy, glycerin a vícemocné alkoholy.
Jako ředidla je možno uvést například polyglykoly, ethanol a vodu. Pufry jsou například organické sloučeniny, jako např. Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin. diethanolamin, ethylendiamin, Nmethylglukamin, N-benzylfenethylamin, diethylamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, nebo anorganické sloučeniny, jako např. fosfátový pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Je možno též účinné látky aplikovat jako takové bez nosičů nebo ředidel. Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí činí přibližně 0,4 g, s výhodou 0,5 g až maximálně 20 g za den pro dospělého pacienta o tělesné hmotnosti přibližně 75 kg. Je možno podávat jednotlivé dávky nebo vícenásobné dávky, přičemž jednotlivá dávka může obsahovat účinnou látku v množství přibližně 50 až 100 mg.
Popřípadě mohou být dávkovači jednotky pro orální aplikaci upraveny do mikrotobolek, aby se dávkování zpomalilo nebo prodloužilo na delší dobu, jako například potažením nebo uložením účinné látky v dílčí formě do vhodných polymerů, vosků nebo podobné.
S výhodou se farmaceutické přípravky vyrábějí a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku jedné nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu. U pevných dávkovačích jednotek jako tablet, tobolek a čípků může tato dávka činit až asi 200 mg, s výhodou však asi 0,1 až 100 mg. a u injekčních roztoků v ampulích až asi 200 mg, s výhodou ale asi 0,5 až 100 mg za den.
Denní dávka, která se má podávat, je závislá na tělesné hmotnosti, stáří, pohlaví a stavu příslušného jedince. Za určitých okolností však mohou být použity i vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní dávky může být provedeno jak jednou dávkou ve formě jednotlivé dávkovači jednotky nebo také v několika menších dávkovačích jednotkách tak také vícenásobným podáním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Léčiva podle vynálezu se vyrábějí tak, že se jedna nebo více sloučenin lipopeptidů podle vynálezu upraví s obvyklými nosiči jakož popřípadě přísadami nebo/a pomocnými látkami do vhodné aplikační formy.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I s 3 fenylovymi zbytky v acylovém zbytku R2 (např. 55,56) mají kromě toho obzvláště výhodné toxikologické vlastnosti. Tak nevykazují při
-6CZ 287158 B6 standardním testu na hemolýzu prakticky žádné známky hemolýzy, zatímco všechny testované sloučeniny s přímými nebo rozvětvenými alifatickými acylovými zbytky včetně přírodních látek vykazují značnou aktivitu mezi 16 a 25 % (tabulka I).
Tabulka I
Hemolytická aktivita in vitro2)
| Příklad | Hemolýza (%) |
| A 1437° X cf3co2h | 17,5 |
| 1 | 19,6 |
| 6 | 16,5 |
| 7 | 25,7 |
| 8 | 19,3 |
| 9 | 22,8 |
| 14 | 22,9 |
| 49 | 0,0 |
| 55 | 0,5 |
| 56 | 0,4 |
1) Fermentační produkt I (R'=OH, R2=(CH;)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO)
2) K měření hemolytické aktivity se použije čerstvě odebraná krev ze žíly opice rhesus. Krev se uloží do heparinizovaných zkumavek a pak se rozdělí v alikvotních podílech po 200 μΐ do 12 polyethylenových zkumavek. Jeden alikvotní díl se smíchá s 200 μΐ destilované vody a slouží ze 100% standard, jiný se smíchá s 200 μΐ fyziologického roztoku kuchyňské soli (0,9 % NaCl) a slouží za 0% standard. Po 200 μΐ zředěné látky ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli na 1600, 800, 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 6,25 a 3,125 mg/1 se rozdělí do zbývajících zkumavek. Jednotlivé zkumavky se opatrně nakloní a pak se 3 hodiny inkubují. Potom se doplní 100% standard 5 ml destilované vody, ostatní po 5 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a odstřeďují se 5 minut při 700 g.
Hemolýza se stanoví měřením absorpce supematantu v spektrálním fotometru při vlnové délce 540 nm. Absorpce standardu s úplným hemolýzou (aqua dest.) se stanoví za 100 %. Absorpce zředěných testovaných preparátů a 0% standardu se změří a uvedou jako procenta maximálně dosažitelné hemolýzy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení pro sloučeniny, které je možno vyrobit podle vynálezu, slouží k dalšímu objasnění vynálezu.
V následujících příkladech je vynález blíže objasněn. Procentuální údaje se týkají hmotnosti. U směsí kapalin se jedná o objemové poměry, pokud nejsou uvedeny žádné jiné údaje.
Čistota reakčních produktů se prokazuje pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (Měrek, Darmstad, LiChrospher(R) 100RP-8, 125 x 4 mm, eluční systém voda + trifluoroctová kyselina pH 2,5, 0,1 % oktansulfonát sodný/acetonitril, detence ultrafialovými paprsky při
220 nm), struktura pomocí hmotnostní spektroskopie (BIO-Q-MS).
Pro zjednodušení se v dalším používá pro sloučeninu obecného vzorce I s R’ = vodík výraz cyklopeptid A 1437.
Příklad 1
Tridekanoylderivát cyklopeptidu A 1437 (sloučenina obecného vzorce I, R1 = HO, R2 = CH3 (CH2)nCO)
Kopulační metoda s použitím TOTU:
a) Aktivace tridekanové kyseliny:
113 mg (Q527 mmol) tridekanové kyseliny se rozpustí v 3,75 ml N,N-dimethylformamidu (DMF), načež se přidá 172,5 mg (0,526 mmol) TOTU a 1,25 g roztoku ethylendiisorpopylaminu (0,5 mmol) v DMF (0,4 mmol/g). Roztok se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti.
b) Kopulace:
348 mg (0,264 mmol) fluorenylmethoxykarbonylového derivátu obecného vzorce II (R1 = OH, R3 = fluorenylmethoxykarbonyl, příklad 69) se suspenduje v 7,2 ml bezvodého DMF a přidá se 2,9 g aktivního roztoku a) (0,25 mmol) v ledové lázni. Vytvořený nahnědlý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
c) Odštěpení fluorenylmethoxykarbonylové chránící skupiny: Roztok b) se ochladí na 10 °C, přidá se 6 ml piperidinu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se roztok zředí 250 ml vody a lyofilizuje se.
d) Čištění:
Lyofilizovaný zbytek se suspenduje v 100 ml směsi vody s acetonitrilem v poměru 5:1, pomocí 1,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví na pH 2 a čirý roztok se chromatografuje přes 90 g silikagelu RP)8 (Měrek, Arg. 9303) s vodou + 0,01% CF3COOH/acetonitril. Eluční pořadí: 500 ml směsi 3 : 1, 500 ml 2 : 1, 600 ml 1:1. V nadpisu uvedená sloučenina se objeví ve frakci 1 : 1 (detekce ultrafialovými paprsky při 220 nm). Výtěžek 267 mg (78 % teorie), čistota 72 %.
Surový produkt se rechromatografuje přes středotlakou kolonu Biichi (250 g, RPis, eluce vodou + 0,01% směsí CF3COOH/acetonitril v poměru 3 : 2). Jednotlivé frakce produktu se lyofílizují.
Výtěžek: 130 mg, čistota 96 %
C58H93Ni3O20 /1292,5/ mol. hmotnost: 1293
Příklad 2
4-Oktylbenzoylderivát cyklopeptidu A 1437 (sloučenina obecného vzorce I, R* = HO,
R 2 = CH3(CH2)7-Cy-C0)
-8CZ 287158 B6
Metoda s chloridem kyseliny:
a) Kopulace:
6,6 mg (0,005 mmol) fluorenylmethoxykarbonylderivátu obecného vzorce II (příklad 69) se rozpustí v 200 mg směsi pyridinu s vodou v poměru 9 : 1 a při -20 °C se přidá 25 mg (0,1 mmol) 4-oktylbenzoylchloridu. Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 2 ml dioxanu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 0,2 ml DMF.
b) Odštěpení fluorenylmethoxykarbonylové chránící skupiny:
K rozpuštění a) se přidá 0,2 ml piperidinu a ponechá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se zředí 5 ml vody a Iyofílizuje se.
c) Čištění:
Lyofilizovaný zbytek se chromatografuje přes silikagel RP]8 s použitím vody + 0,1% směsi CF3COOH/acetonitril. Eluční pořadí: 80 ml směsi 3 : 1, 80 ml směsi 2 : 1, 80 ml směsi 1:1. Frakce produktu ze směsi 1 :1 se Iyofílizuje.
Výtěžek: 4,6 mg (70 % teorie), čistota: 85 %
C60H89N13O20[1312,5]MS: 1313
Analogicky jako v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená HO a které obsahují v tabulce II uvedené substituenty R2. Výtěžky leží mezi 60 a 85 % teorie, čistota mezi 75 a 98 %.
Tabulka II
| Příklad | R2 | Molekulová hmotnost | |
| vypočteno | nalezeno | ||
| 3 | CH3(CH2)6CO | 1222,3 | 1223 |
| 4 | CH3(CH2)7CO | 1236,4 | 1237 |
| 5 | CH3(CH2)8CO | 1250,4 | 1251 |
| 6 | CH3(CH2)9CO | 1264,4 | 1265 |
| 7 | CH3(CH2)10CO | 1278,4 | 1279 |
| 8 | CH3(CH2)i2CO | 1306,5 | 1307 |
| 9 | CH3(CH2)13CO | 1320,5 | 1321 |
| 10 | CH3(CH2)14CO | 1334,5 | 1335 |
| 11 | CH3(CH2)15CO | 1348,6 | 1349 |
| 12 | CH3CH(CH3)(CH2)8CO | 1278,4 | 1279 |
| 13 | CH3CH(CH3)(CH2)9CO | 1295,5 | 1296 |
| 14 | CH3CH(CH3)(CH2)10CO | 1306,5 | 1307 |
| 15 | CH3CH(CH3)(CH2)12CO | 1334,5 | 1335 |
| 16 | H2C=CH(CH2)8CO | 1262,4 | 1268 |
| 17 | H2C=CH(CH2)9CO | 1276,4 | 1277 |
| 18 | CH3(CH2)7CH=CHCO (trans) | 1262,4 | 1263 |
| 19 | CH3(CH2)8CH=CHCO (trans) | 1276,4 | 1277 |
| 20 | CH3(CH2)12CH=CHCO (trans) | 1332,5 | 1333 |
| 21 | CH3(CH2)3CH=CH(CH2)-CO (cis) | 1304,5 | 1305 |
| 22 | CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (trans) | 1304,5 | 1305 |
| 23 | CH3(CH2)3CH=CH(CH2)8CO (cis) | 1318,5 | 1319 |
| 24 | CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO (cis) | 1332,5 | 1333 |
| 25 | CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO (trans) | 1332,5 | 1333 |
| 26 | CH3(CH2)5CH=CH(CH2)8CO (cis) | 1346,6 | 1347 |
-9CZ 287158 B6
Tabulka II - pokračování
| Příklad | R2 | Molekulová hmotnost | |
| vypočteno | nalezeno | ||
| 27 | CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4CO (cis) | 1360,6 | 1361 |
| 28 | CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4CO (trans) | 1360,6 | 1361 |
| 29 | CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO (cis) | 1360,6 | 1361 |
| 30 | CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO (trans) | 1360,6 | 1361 |
| 31 | CH3(CH2)5=CH(CH2)9CO (trans) | 1360,6 | 1361 |
| 32 | CH3(CH,)3(CH2CH=CH)2(CH2)7CO (cis) | 1358,6 | 1359 |
| 33 | CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)2CO (trans) | 1358,6 | 1359 |
| 34 | CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)9CO (cis) | 1386,6 | 1387 |
| 35 | CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO (cis) | 1356,5 | 1357 |
| 36 | CH3(CH2)3(CH2CH=CH)3(CH2)4CO (cis) | 1356,5 | 1357 |
| 37 | CH3(CH2CH=CH)4(CH2)4CO (cis) | 1354,5 | 1355 |
| 38 | CH3(CH2)3(CH2CH=CH)4(CH2)3CO (cis) | 1382,6 | 1383 |
| 39 | CH3(CH2CH=CH6)(CH2)2CO (cis) | 1406,8 | 1407 |
| 40 | HC=C(CH2)8CO | 1260,4 | 1261 |
| 41 | CH3(CH2)3C=C(CH2)7CO | 1302,5 | 1303 |
| 42 | CH3(CH2)7OC(CH2)7CO | 1358,6 | 1359 |
| 43 | CH3(CH2)4-C=C-C=C-(CH2)8CO | 1354,6 | 1355 |
| 44 | 1290,4 | 1291 | |
| 45 | —(CH2)9CO | 1326,5 | 1327 |
| 46 | O-íC^qCO | 1356,5 | 1357 |
| 47 | (CH3)2C=CHCH2[CH2C(CH3)=CHCH2]2CO | 1328,5 | 1329 |
Analogicky jako v příkladu 2 se získají dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená hydroxylovou skupinu a které obsahují substituent uvedený v tabulce III. Výtěžky činí 70 až 85 % teorie, čistota je v rozmezí 80 až 98 %.
Tabulka III
| Příklad | R2 | Molekulová hmotnost | |
| vypočteno | nalezeno | ||
| 48 | QO- | 1276,4 | 1277 |
| 49 | CH^CH^ —CO | 1298,4 | 1299 |
| 50 | CHstCHjfeO——CO | 1314,4 | 1315 |
| 51 | CHsíCHzh--—CO | 1312,5 | 1313 |
-10CZ 287158 B6
Tabulka III - pokračování
| Příklad | R2 | Molekulová hmotnost | |
| vypočteno | nalezeno | ||
| 52 | CH^CH^O—(^ —CO | 1328,5 | 1329 |
| 53 | --CO | 1304,4 | 1305 |
| 54 | CH3CH2--y--(CHíXr-—co | 1332,4 | 1333 |
| 55 | 1380,5 | 1381 | |
| 56 | --(CHJ-r-^-^Í--(CH;);—CO | 1408,6 | 1409 |
| 57 | CH^CH^-----(CH2)2 co | 1360,5 | 1361 |
| 58 | CHatCH^sO—--(CH;);-^ —CO | 1404,5 | 1405 |
Analogicky jako v příkladu 1 (sloučeniny 59 až 66) nebo jako v příkladu 2 (sloučenina 67) se získají dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená aminoskupinu, a které obsahují substituent R2 uvedený v tabulce IV. Výtěžky činí 75 až 85% teorie, čistota je v rozmezí 80 až 98 %.
Tabulka IV
| Příklad | R2 | Molekulová hmotnost | |
| vypočteno | nalezeno | ||
| 59 | CH3(CH2)10CO | 1277,4 | 1278 |
| 60 | CH3(CH2)ijCO | 1291,5 | 1292 |
| 61 | CH3(CH2)i2CO | 1305,5 | 1306 |
| 62 | CH3(CH2)13CO | 1319,5 | 1320 |
| 63 | CH3CH(CH3)(CH2)10CO | 1305,5 | 1306 |
| 64 | CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (cis) | 1303,5 | 1304 |
| 65 | CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (trans) | 1303,5 | 1304 |
| 66 | CH3(CH2)2(CH2CH=CH)2(CH2)sCO (cis) | 1357,6 | 1358 |
| 67 | —(CH2)2-^~^y>—co | 1379,5 | 1380 |
-11CZ 287158 B6
Výroba výchozích sloučenin
Příklad 69
9-Fluorenylmethoxykarbonylderivát cyklopeptidu A 1437 (R1 = HO, R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO, R3 = -COOCH2
g (7,67 mmol) A 1437 (obecný vzorec I, R1 = HO, R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO) a 3,24 g (38,35 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 920 ml vody a 640 ml acetonu. Za současné kontroly pH se pak během 100 minut při pH 8,5 přikape roztok 2,97 g (11,5 mmol) 9-fluorenylmethylesteru kyseliny chlormravenčí v 240 ml acetonu. Přitom se reakční roztok zahřeje na 27 °C. Míchá se ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Po oddestilování acetonu ve vakuu se vodný roztok lyofilizuje. Bezbarvý zbytek se za účelem odstranění nízkomolekulámích nečistot trituruje dvakrát vždy s 500 ml methylenchloridu.
Výtěžek: 12,2 g, mol. hmotnost: 1526,7
Příklad 70
9-fluorenylmethoxykarbonylderivát cyklopeptidu A 1437 (obecný vzorec III, R1 = HO),
R3 = -COOCH2
Směs 10 g produktu z příkladu 69 a 300 g vlhkého mycelia z Actinoplanes utahensis v 1 1 sterilního kaliumfosfátového pufru (100 mmol, pH 7,2, 50 mmol EDTA, 0,02 % natriumazid) se míchá 46 hodin při 32 °C.
Pak se oddělí biomasa odstředěním, roztok se za účelem ustálení produktu eluuje přes 500 g 30 MCl-gelu (firmy Mitsubishi) a produkt se eluuje směsí vody s methanolem v poměru 1:1. Eluát se odpaří za účelem odstranění methanolu a vodný roztok se chromatografuje přes 500 g RP18 vodou + 0,05 % směsi trifluoroctové kyseliny s acetonitrilem v poměru 2:1. Frakce produktu se odpaří ve vakuu a lyofilizují se.
Výtěžek: 6 g, mol. hmotnost: 1318,4
Příklad 71
4-((2-(4-(2-fenylethyl))fenylethyl))benzoová kyselina
Roztok 22,9 g methylesteru brommethylbenzoové kyseliny v 1000 ml toluenu se smíchá s 33,9 g trifenylfosfínu a zahřívá se pod zpětným chladičem. Po 7 hodinách je reakce dokončena. Po ochlazení se produkt odsaje.
Výtěžek: 47,6 g
-12CZ 287158 B6
Stupeň 2
58,9 g produktu ze stupně 1 se suspenduje v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a přidá se 120 ml 1M roztoku lithium-bis-trimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se ochladí ještě jednou na 0 °C a přidá se 19,3 g stilben^l-aldehydu. Pak se míchá 2,5 hodiny při 50 °C, ochladí se na 0 °C a vyloučená pevná látka se odsaje. Zbytek se promyje s 0,5 I THF. Organická fáze se zředí 750 ml ethylacetátu a promyje se 750 ml roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje 750 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se použije v následujícím stupni:
Výtěžek: 49,9 g
Stupeň 3
26,7 g surového produktu ze stupně 2 se suspenduje společně s 5 g palladia na aktivním uhlí (10 % Pd) v 1000 ml methanolu. Hydrogenuje se 3 hodiny při teplotě místnosti za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje za horka, roztok se odpaří ve vakuu a produkt se vyčistí chromatografií přes silikagel pomocí směsi heptanu s ethylacetátem v poměru 10 :1.
Výtěžek: 7,4 g
Stupeň 4
1,98 g produktu ze stupně 3 se suspenduje v 60 ml ethanolu a smíchá se s roztokem 508 mg KOH v 10 1 vody. Roztok se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Ethanol se oddestiluje ve vakuu, odparek se vyjme do 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody a roztok se upraví pomocí 2N HC1 na pH 2. Míchá se dále 0,5 hodiny, oddělí se fáze a vodné fáze se extrahují ještě jednou 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
Výtěžek: 1,86 g v nadpisu uvedené sloučeniny
Chlorid kyseliny:
1,23 g produktu ze stupně 4 se suspenduje v 10 ml thionylchloridu. Pak se zahřívá pod zpětným chladičem tak dlouho, až ustane vývoj plynu. Po ochlazení se zahustí ve vakuu a dvakrát destiluje s 5 ml toluenu.
Výtěžek: 1,35 g světlešedé krystalické sloučeniny
Příklad 72
4-(2-(bifenyl^l-yl)ethyl)benzoová kyselina
Stupeň 1:
Analogicky jako ve stupni 2 příkladu 71 se nechá reagovat 6,4 g fosfoniumbromidu (stupeň 1 příkladu 71) s 1,82 g bifenyl-4-aldehydu.
Výtěžek: 5,8 g
-13CZ 287158 B6
Stupeň 2:
5,8 g produktu ze stupně 1 se hydrogenuje analyticky jako ve stupni 3 příkladu 71 a produkt se vyčistí chromatografíí.
Výtěžek: 970 mg
Stupeň 3:
950 mg produktu ze stupně 2 se zmýdelní analogicky jako ve stupni 4 příkladu 71.
Výtěžek: 880 mg
Stupeň 4:
850 mg produktu ze stupně 3 se nechá reagovat analogicky se stupněm 5 příkladu 17 na chlorid kyseliny.
Výtěžek: 909 mg
Claims (8)
1. Deriváty lipopeptidu A 1437 obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R2 je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alifatický acylový zbytek, který může být přerušen jednou až třemi fenylovými nebo cyklohexylovými skupinami a/nebo kyslíkem, a který celkem obsahuje 8 až 22 atomů uhlíku ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
-14CZ 287158 B6
2. Derivát lipopeptidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Λ
R je nasycený alifatický acylový zbytek CH3(CH2)nCO, rozvětvený nasycený alifatický acylový zbytek, s výhodou (CH3)2CH(CH2)nCO nebo CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO, nenasycený alifatický acylový zbytek, kteiý může obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb, přičemž jedna dvojná vazba může být přítomna v cis- nebo trans- formě, s výhodou CH3(CH2CH=CH)n(CH2)nCO, (CH3)2CH(CH2)nCH=CH(CH2)„CO, H(CH2-C(CH3)=CHCH2)nCÓ, CH3(CH2)nCH-CH-CO, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCO,
CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, H2C=CH(CH2)nCO, nenasycený alifatický zbytek s jednou nebo několika trojnými vazbami, s výhodou CH3(CH2)nC=C-CsC(CH2)nCO, HC=C(CH2)nCO, CH3(CH2)nC=C(CH2)nCO, alifatický acylový zbytek přerušený jedním až třemi fenylovými nebo cyklohexylovými zbytky, s výhodou acylový zbytek přerušený kyslíkem, s výhodou n představuje celá čísla mezi 0 a 20 pod podmínkou, že n pro příslušné skupiny je vybráno tak, že se celkový počet atomů uhlíku ve skupině R2 pohybuje mezi 8 až 22.
3. Derivát lipopeptidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R2 je přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 12 až 15 atomy uhlíku, s výhodou tetradekanoylový zbytek, tridekanoylový zbytek, 12-methyltridekanoylový zbytek, nenasycený acylový zbytek s 12 až 18 atomy uhlíku s jednou nebo několika dvojnými nebo trojnými vazbami, s výhodou cis-10-pentadecenoylový zbytek, trans-9hexadecenoylový zbytek, H(CH2-C(CH3)=CHCH2)3CO nebo alifatický acylový zbytek přerušený 1 až 3 fenylovými zbytky a/nebo dodatečně kyslíkem, s výhodou
-15CZ 287158 B6
CH,(CH:)„-^-CO , C H , (C H , ). 0—“θ-CO
CH 3 ( CH,) »-θ-( CH, ) ,-^-C0 .
C.Hs(CH,).-^>-(CH,),-^-(CH,),-CO, a kde n představuje celé číslo mezi 0 a 8 pod podmínkou, že n pro příslušné skupiny je vybráno tak, že se celkový počet atomů uhlíku ve skupině R2 pohybuje mezi 8 až 22.
4. Derivát lipopeptidů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R2 je alifatický zbytek přerušený 3 fenylovými skupinami, s výhodou
Ο-ΙίΗ,Ι.-Ο-ΝΗ.Ι.-Ο-ί'Η»).'»· kde n představuje celé číslo mezi 0 a 2 pod podmínkou, že n pro příslušné skupiny je vybráno tak, že se celkový počet atomů uhlíku ve skupině R2 pohybuje mezi 8 až 22.
5. Způsob výroby derivátu lipopeptidů obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
O
NHR3 ve kterém
-16CZ 287158 B6
R1 má shora uvedený význam a
R3 znamená chránící skupinu aminoskupiny známou z chemie peptidů, s výhodou terč, butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo allyloxykarbonylovou skupinu, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
R2OH (III), ve kterém
R2 má významy uvedené v nároku 1, nebo s derivátem této karboxylové kyseliny aktivovaným na karbonylové skupině a odstraní se chránící skupina R3.
6. Derivát lipopeptidu podle nároku 1 k použití jako léčivo.
7. Léčivo, vyznačuj ící se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát lipopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceutický nosič.
8. Použití derivátu lipopeptidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva proti bakteriálním infekcím.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411025A DE4411025A1 (de) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ77995A3 CZ77995A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ287158B6 true CZ287158B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=6514230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995779A CZ287158B6 (en) | 1994-03-30 | 1995-03-28 | Lipopeptide derivatives, process of their preparation and their use for preparing a medicament against bacterial infections |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629288A (cs) |
| EP (1) | EP0688789B1 (cs) |
| JP (1) | JP3653119B2 (cs) |
| KR (1) | KR100360129B1 (cs) |
| CN (1) | CN1111640A (cs) |
| AT (1) | ATE219499T1 (cs) |
| AU (1) | AU696566B2 (cs) |
| CA (1) | CA2145826C (cs) |
| CZ (1) | CZ287158B6 (cs) |
| DE (2) | DE4411025A1 (cs) |
| DK (1) | DK0688789T3 (cs) |
| ES (1) | ES2178657T3 (cs) |
| FI (1) | FI951468A (cs) |
| HK (1) | HK1012017A1 (cs) |
| HU (1) | HU218286B (cs) |
| IL (1) | IL113160A (cs) |
| MA (1) | MA23490A1 (cs) |
| NO (1) | NO951198L (cs) |
| NZ (1) | NZ270828A (cs) |
| OA (1) | OA10142A (cs) |
| PL (1) | PL180274B1 (cs) |
| PT (1) | PT688789E (cs) |
| RU (1) | RU2141970C1 (cs) |
| TW (1) | TW336939B (cs) |
| ZA (1) | ZA952555B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965524A (en) * | 1989-07-07 | 1999-10-12 | Peptide Technologies Corporation | Analogs of viscosin and uses thereof |
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6406880B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-06-18 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| US7067500B2 (en) * | 1997-05-02 | 2006-06-27 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| AU9464398A (en) * | 1997-10-21 | 1999-05-10 | Sankyo Company Limited | Novel antifungal compounds |
| DE19807972A1 (de) * | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| WO2000063239A1 (fr) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| US7408025B2 (en) * | 1999-12-15 | 2008-08-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| US6911525B2 (en) | 1999-12-15 | 2005-06-28 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| AU784942B2 (en) * | 1999-12-15 | 2006-08-03 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Daptomycin analogs and their use as antibacterial agents |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US6511962B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-01-28 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| US6750199B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-06-15 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| AU2001278933B2 (en) * | 2000-07-17 | 2006-05-25 | Migenix Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| US6737403B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-18 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| NZ571597A (en) | 2000-12-18 | 2010-05-28 | Cubist Pharm Inc | Method for preparing crystalline and crystal-like forms of purified daptomycin lipopeptides |
| RU2348647C2 (ru) | 2001-08-06 | 2009-03-10 | Кьюбист Фармасьютикалз, Инк | Новые депсипептиды и способы их получения |
| JP4402463B2 (ja) * | 2002-01-03 | 2010-01-20 | マイジェニックス インコーポレイテッド | リポペプチド抗生物質のＤａｂ９誘導体およびそれを製造および使用する方法 |
| CA2530063A1 (en) | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Migenix Inc. | Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof |
| US8420602B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-04-16 | Landon C. G. Miller | Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| DE102005056194A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-07-12 | Combinature Biopharm Ag | Neue Lipopeptid Zusammensetzungen |
| US7795207B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-09-14 | Harald Labischinski | Lipopeptide compositions |
| TWI409077B (zh) * | 2006-04-18 | 2013-09-21 | Piramal Life Sciences Ltd | 新穎抗菌化合物 |
| US7994791B2 (en) * | 2007-02-19 | 2011-08-09 | Schlumberger Technology Corporation | Resistivity receiver spacing |
| GB0821540D0 (en) | 2008-11-25 | 2008-12-31 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd | Lipopeptide compounds and their use |
| RS53152B (en) * | 2008-12-22 | 2014-06-30 | Cubist Pharmaceuticals Inc. | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS FOR TREATMENT OF Gram POSITIVE INFECTIONS |
| HUE039967T2 (hu) | 2009-11-23 | 2019-02-28 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Lipopeptid kompozíció és ezzel kapcsolatos eljárások |
| CN103554230B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-22 | 福建省微生物研究所 | 一种安福霉素类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-03-30 DE DE4411025A patent/DE4411025A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-05 TW TW083107179A patent/TW336939B/zh active
-
1995
- 1995-03-24 DE DE59510246T patent/DE59510246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 ES ES95104376T patent/ES2178657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 EP EP95104376A patent/EP0688789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 DK DK95104376T patent/DK0688789T3/da active
- 1995-03-24 PT PT95104376T patent/PT688789E/pt unknown
- 1995-03-24 AT AT95104376T patent/ATE219499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 KR KR1019950006642A patent/KR100360129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 CZ CZ1995779A patent/CZ287158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 AU AU16110/95A patent/AU696566B2/en not_active Ceased
- 1995-03-28 CN CN95103621A patent/CN1111640A/zh active Pending
- 1995-03-28 IL IL11316095A patent/IL113160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MA MA23819A patent/MA23490A1/fr unknown
- 1995-03-28 FI FI951468A patent/FI951468A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 US US08/411,931 patent/US5629288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 NZ NZ270828A patent/NZ270828A/en unknown
- 1995-03-29 JP JP07029095A patent/JP3653119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 RU RU95106362/04A patent/RU2141970C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 HU HU9500909A patent/HU218286B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 CA CA002145826A patent/CA2145826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 PL PL95307914A patent/PL180274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 ZA ZA952555A patent/ZA952555B/xx unknown
- 1995-03-29 NO NO951198A patent/NO951198L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-03-30 OA OA60632A patent/OA10142A/fr unknown
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113243A patent/HK1012017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287158B6 (en) | Lipopeptide derivatives, process of their preparation and their use for preparing a medicament against bacterial infections | |
| CA2044746C (en) | Polypeptide compound and a process for preparation thereof | |
| US5227467A (en) | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| CA1318457C (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK113695A3 (en) | Azacyclohexapeptide derivatives and pharmaceutical agent containing them | |
| CA2337923A1 (en) | Peptide antibiotics | |
| EP0373260B1 (en) | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" | |
| US5741775A (en) | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers | |
| HU216795B (hu) | Ciklopeptidek, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása | |
| KR20160067840A (ko) | 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| US20040192623A1 (en) | Aloe-emodin derivatives and their use in the treatment of neoplasias | |
| US5229363A (en) | Cyclic hexapeptide compounds | |
| US5914313A (en) | 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof | |
| CA2098535A1 (en) | Linear peptides | |
| CA2379851A1 (en) | Pseudomycin n-acyl side-chain analogs | |
| USH1638H (en) | Use of the polypeptide compound | |
| EP0205209B1 (en) | Decapeptides having hypotensive action and process for their preparation | |
| US5137917A (en) | Spergualin-related compound and use thereof | |
| GB2227244A (en) | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| JPH09227554A (ja) | ニューロキニンから誘導された新規な偽ペプチド類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH06234794A (ja) | シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 | |
| WO2021129579A1 (zh) | 血红素衍生物及其制法和用途 | |
| CN117700415A (zh) | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 | |
| JP2003512448A (ja) | 芳香族ジケト誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| JPS6110553A (ja) | プロリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040328 |