RU2141970C1 - Производные липопептида, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные липопептида, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2141970C1 RU2141970C1 RU95106362/04A RU95106362A RU2141970C1 RU 2141970 C1 RU2141970 C1 RU 2141970C1 RU 95106362/04 A RU95106362/04 A RU 95106362/04A RU 95106362 A RU95106362 A RU 95106362A RU 2141970 C1 RU2141970 C1 RU 2141970C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acyl residue
- lipopeptide
- residue
- interrupted
- Prior art date
Links
- 0 C*C1C2C=CC=CC2C2C=CC=CC12 Chemical compound C*C1C2C=CC=CC2C2C=CC=CC12 0.000 description 3
- PADZDXWGKNFKIJ-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)=CC=C1C1OC1 Chemical compound OC(CC1)=CC=C1C1OC1 PADZDXWGKNFKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Описываются новые липопептидные производные формулы (I), где R1 - OH или NH2, R2 - линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический C8-C22-ацильный остаток, который может быть прерван фенильными группами или кислородом, и их фармацевтически приемлемые соли. Они являются производными антибиотиков липопептидного комплекса А 1437; описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формул (I). 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к производным антибиотиков липопептидного комплекса A 1437, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.
В заявке на патент ФРГ 43 19 007.3 предлагаются липопептиды с очень гомологичными аминокислотными последовательностями, однако с различными остатками жирных кислот (липидной частью), которые синтезируются Actinoplanes sp. во время ферментации и выделяются в питательную среду, а также способ выделения липопептидов из питательной среды, их очистка и применение липопептидов в качестве фармакологических биологически активных веществ, в особенности против грамположительных бактерий.
Задачей настоящего изобретения теперь является поиск производных липопептидного комплекса A 1437 с меньшей токсичностью по сравнению с природными A 1437 липопептидами.
Эта задача, согласно изобретению, решается за счет производных согласно соединению формулы (I).
Таким образом, изобретение относится:
1) к производным липопептидам A 1437 формулы (I)
где R1 обозначает ОН или NH2;
R2 обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический ацильный остаток с 8-22 C-атомами, который может быть прерван фенильными или циклоалкильными группами или кислородом;
и их фармацевтически приемлемым солям;
2) к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II):
где R1 имеет вышеуказанное значение; и
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную для амино-группы группу, предпочтительно трет. -бутоксикарбонильную (BOC), бензилоксикарбонильную (Z, Cbz,), флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc) или аллилоксикарбонильную (Alloc) защитную группу; вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III):
R2OH, (III),
где R2 имеет вышеуказанные значения;
или с активированным по карбонильной группе производным этой карбоновой кислоты;
3) к фармацевтической композиции, содержащей липопетидной производное согласно формуле (I), а также фармацевтический носитель;
4) к применению липопептидного производного согласно формуле (I) для получения лекарственного средства против бактериальных инфекций.
1) к производным липопептидам A 1437 формулы (I)
где R1 обозначает ОН или NH2;
R2 обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический ацильный остаток с 8-22 C-атомами, который может быть прерван фенильными или циклоалкильными группами или кислородом;
и их фармацевтически приемлемым солям;
2) к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II):
где R1 имеет вышеуказанное значение; и
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную для амино-группы группу, предпочтительно трет. -бутоксикарбонильную (BOC), бензилоксикарбонильную (Z, Cbz,), флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc) или аллилоксикарбонильную (Alloc) защитную группу; вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III):
R2OH, (III),
где R2 имеет вышеуказанные значения;
или с активированным по карбонильной группе производным этой карбоновой кислоты;
3) к фармацевтической композиции, содержащей липопетидной производное согласно формуле (I), а также фармацевтический носитель;
4) к применению липопептидного производного согласно формуле (I) для получения лекарственного средства против бактериальных инфекций.
Ниже изобретение описывается подробно, в особенности в его предпочтительных вариантах осуществления. Далее, изобретение определяется содержанием пунктов формулы изобретения.
Исходные соединения [соединения формулы (II)] получают из защищенных продуктов ферментации, например, из A 1437 [формула (I), R1 = ОН; R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO] и 9-флуоренилметилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты при образовании соответствующего соединения с
и путем последующего ферментативного отщепления остатка жирной кислоты с помощью Actinoplanes utahensis NRRL 12052 (J. Antibiotics, 1988, 1093).
и путем последующего ферментативного отщепления остатка жирной кислоты с помощью Actinoplanes utahensis NRRL 12052 (J. Antibiotics, 1988, 1093).
Если используют сами карбоновые кислоты формулы (III) в качестве ацилирующего средства, то целесообразно работать в присутствии конденсационного средства, например карбодиимида, как N,N'-дициклогексилкарбодиимид. Активирование карбоновых кислот формулы (II) можно осуществлять обычными в химии пептидов способами, которые, например описываются в "Chemie in unserer Leit" 27, 274-286 (1993).
В качестве активированных производных, соответственно этому, пригодны галоидангидриды кислот, например хлорангидриды кислот, ангидриды или смешанные ангидриды, например, со сложными эфирами муравьиной кислоты; азиды; активированные сложные эфиры, как п-нитрофениловый, пентафторфениловый, 4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-иловый сложный эфир или сложный эфир с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазолом, которые получают с карбодиимидами в качестве реагентов сочетания, или сложные тиоэфиры, например, с 2-меркаптобензотриазолом. Другими пригодными реагентами сочетания являются N, N'-карбонилдиимидазол или таковые на основе солей фосфония или урония, как, например ВОР, HBTU, PyBOP, TBTU или TOTU (O-/циано-(этоксикарбонил)метилиденамино-1,1,3,3-тетраметил/-уроний-тетрафторборат).
В общем, взаимодействие соединений формулы (II) с карбоновой кислотой формулы (III) или ее активированным производным осуществляют в присутствии инертного растворителя, как, например дихлорметан или диметилформамид, предпочтительно в присутствии третичного основания, как, например, пиридин или этилдиизопропиламин. При применении замещенных бензоилхлоридов можно работать также в присутствии воды и добавки оснований, как пиридин или карбонат натрия. Взаимодействие можно осуществлять в температурном интервале от -20oC до +50oC, предпочтительно при -10oC - +30oC.
Отщепление защитных групп R3 при образовании соединений формулы (I) осуществляют по известным из литературы способам, например BOC-группу отщепляют с помощью трифторуксусной кислоты; Z - остаток отщепляют с помощью смеси HBr с ледяной уксусной кислотой или путем каталитического гидрирования; Alloc-группу отщепляют с помощью нуклеофильного соединения плюс Pd-катализатор; или Fmoc-группу отщепляют с помощью вторичных аминов, например пиперидина.
Предпочтительны соединения формулы (I), в которой R2 обозначает насыщенный алифатический ацильный остаток CH3(CH2)nCO; разветвленный насыщенный алифатический ацильный остаток, предпочтительно (CH3)2CH(CH2)nCO или CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO; ненасыщенный алифатический ацильный остаток, который может содержать одну или несколько двойных связей, причем двойная связь может находиться в транс- или цис-форме, предпочтительно
H2C = CH(CH2)nCO; (CH3)2CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
CH3(CH2CH = CH)n(CH2)nCO;
CH3(CH2)nCH = CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
CH3(CH2)nCH=CH-CO; CH3(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
H(CH2-C(CH3=CH CH2)nCO;
ненасыщенный алифатический остаток с одной или несколькими тройными связями, предпочтительно
HC ≡ C(CH2)nCO;
CH3(CH2)n ≡ C(CH2)nCO;
CH3(CH2)nC ≡ C-C ≡ C(CH2)nCO;
прерываемый фенильными или циклоалкильными остатками алифатический ацильный остаток, предпочтительно:
прерываемый кислородом ацильный остаток, предпочтительно:
и где "n" обозначает целые числа 0-20.
H2C = CH(CH2)nCO; (CH3)2CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
CH3(CH2CH = CH)n(CH2)nCO;
CH3(CH2)nCH = CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
CH3(CH2)nCH=CH-CO; CH3(CH2)nCH = CH(CH2)nCO;
H(CH2-C(CH3=CH CH2)nCO;
ненасыщенный алифатический остаток с одной или несколькими тройными связями, предпочтительно
HC ≡ C(CH2)nCO;
CH3(CH2)n ≡ C(CH2)nCO;
CH3(CH2)nC ≡ C-C ≡ C(CH2)nCO;
прерываемый фенильными или циклоалкильными остатками алифатический ацильный остаток, предпочтительно:
прерываемый кислородом ацильный остаток, предпочтительно:
и где "n" обозначает целые числа 0-20.
Особенно предпочтительны соединения, которые содержат линейный или разветвленный C12-C15-ацильный остаток, как, например тетрадеканоил, тридеканоил, 12-метилтридеканоил; ненасыщенный C12-C18-ацильный остаток с одной или несколькими двойными или тройными связями, как, например цис-10-пентадеценоил, транс-9-гексадеценоил,
H(CH2-C(CH3)=CHCH2)3CO; или прерываемый 1-3-я фенильными остатками и/или дополнительно кислородом, алифатический ацильный остаток, как, например:
где "n" обозначает целые числа 0 - 8.
H(CH2-C(CH3)=CHCH2)3CO; или прерываемый 1-3-я фенильными остатками и/или дополнительно кислородом, алифатический ацильный остаток, как, например:
где "n" обозначает целые числа 0 - 8.
Особенно предпочтительны соединения, которые содержат прерываемый 3 фенильными группами алифатический ацильный остаток, как, например,
где "n" обозначает целые числа 0-2.
где "n" обозначает целые числа 0-2.
Далее, изобретение охватывает способ получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II):
где R1 имеет вышеуказанное значение; и
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную для амино-группы группу, как, например трет. -бутоксикарбонильная (BOC), бензилоксикарбонильная (Z, Cbz), флуоренилметоксикарбонильная (Fmoc) или аллилоксикарбонильная (Alloc) защитная группа, вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III):
R2OH, (III),
где R2 имеет уже указанные значения.
где R1 имеет вышеуказанное значение; и
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную для амино-группы группу, как, например трет. -бутоксикарбонильная (BOC), бензилоксикарбонильная (Z, Cbz), флуоренилметоксикарбонильная (Fmoc) или аллилоксикарбонильная (Alloc) защитная группа, вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III):
R2OH, (III),
где R2 имеет уже указанные значения.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) особенно пригодны соли с неорганическими и органическими кислотами, например, как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфокислота; с неорганическими и органическими основаниями, как NaOH, KOH, Mg(OH)2, диэтаноламин, этилендиамин; или с аминокислотами, как аргинин, лизин, глутаминовая кислота и т.д. Их получают по стандартным методикам.
Одно или несколько соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов, соответственно, их солей, на основании своего ценного фармакологического свойства пригодны для использования в качестве лекарственного средства.
Предлагаемые согласно изобретению вещества обладают фармакологической активностью, в частности антибиотической активностью против грамположительных бактерий, особенно предпочтительно против MRSA- и гликопептид-резистентных штаммов.
В случае резистентных к пенициллину, соответственно, метициллину штаммов (MRSA-штаммы), которые проявляют резистентности к другим антибиотикам, зачастую только гликопептиды, как ванкомицин или тейкопланин, обладают терапевтически достаточной активностью. Однако в возрастающей степени резистентные штаммы выступают также против этих антибиотиков (FEMS Microbiol. Lett. 98 (1992), 109-116).
Одно или несколько соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов обладают превосходной активностью также против этих вызывающих проблему микроорганизмов.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов, соответственно, их солей.
Одно или несколько соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов, предпочтительно одно или несколько соединений с тремя фенильными радикалами в ацильном остатке R2, в принципе могут вводиться как таковые. Предпочтительно применение в смеси с пригодными вспомогательными веществами, носителями или разбавителями. В качестве носителей в случае лекарственных средств для животных можно применять обычные кормовые смеси, соответственно, в случае лекарственных средств для людей - любые фармакологически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.
Предлагаемые согласно изобретению лекарственные средства в общем вводят орально или парентерально, однако также в принципе возможно ректальное (кишечное) применение. Пригодными твердыми или жидкими галеновыми формами композиций являются, например грануляты, порошки, таблетки, драже, (микро)капсулы, свечи, сиропы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, капли или растворы для инъекций в ампулах, а также препараты с пролонгированным выделением биологически активного вещества, при приготовлении которых обычно находят применение носители и добавки и/или вспомогательные средства, как наполнители, связующие, покрывные средства, способствующие набуханию средства, придающие скользкость вещества или смазки, вкусовые вещества, подслащивающие вещества или агенты растворения.
В качестве обычно применяемых носителей или вспомогательных веществ следует назвать, например карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатину, крахмалы, витамины, целлюлозу и ее производные, животные или растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, как, например стерильная вода, спирты, глицерин и многоатомные спирты.
В качестве разбавителей следует упомянуть, например полигликоли, этанол и воду. Буферные вещества представляют собой, например, органические соединения, как, например N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, трис(гидроксиметил) аминометан; или органические соединения, как, например фосфатный буфер, бикарбонат натрия, карбонат натрия.
Также можно применять биологически активные вещества как таковые, без носителей или разбавителей, в пригодной форме. Пригодные дозы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей составляют примерно 0,4 г, предпочтительно 0,5 г - максимально 20 г в день для взрослого с весом тела примерно 75 кг. Можно вводить разовые дозы или многоразовые дозы, причем разовая доза может содержать биологически активное вещество в количестве примерно 50-1000 мг.
В случае необходимости, дозировочные единицы для орального введения можно микрокапсулировать, чтобы замедлить выделение или растянуть выделение в течение более продолжительного времени, как, например за счет покрытия или введения биологически активного вещества в форме частиц в пригодные полимеры, воски или т.п.
Предпочтительно фармацевтические композиции готовят и вводят в дозировочных единицах, причем каждая единица в качестве составной части содержит определенную дозу одного или нескольких соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов. В случае твердых дозировочных единиц, как таблетки, капсулы или свечи, эта доза может составлять примерно вплоть до 200 мг, однако предпочтительно примерно 0,1-100 мг, а в случае растворов для инъекций в ампулах - вплоть до примерно 200 мг, предпочтительно, однако, примерно 0,5-100 мг в день.
Вводимая суточная доза зависит от веса тела, возраста, пола и состояния млекопитающего. При необходимости, однако, также можно вводить более высокие или более низкие суточные дозы. Введение суточной дозы может осуществляться как путем одноразовой дачи в форме единичной дозировочной единицы или, однако, в виде нескольких более маленьких дозировочных единиц, так и путем многократной дачи разделенных на части доз в определенные интервалы.
Предлагаемые согласно изобретению лекарственные средства получают тем, что одно или несколько соединений из предлагаемых согласно изобретению липопептидов вместе с обычными носителями, а также в случае необходимости добавками и/или вспомогательными веществами доводят до пригодных, соответственно, пригодной формы введения.
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) с 3-я фенильными радикалами в ацильном остатке R2 (например, соединения 55, 56), сверх того, обладают особенно благоприятными токсикологическими свойствами. Так, в стандартном месте на гемолиз они практически не показывают никакого намека на гемолиз, в то время как все испытуемые соединения с линейными или разветвленными алифатическими ацильными остатками, включая природные вещества, проявляют значительную активность, составляющую 16-25% (см. ниже).
Гемолитическая активность ин витро 2)
Пример - Гемолиз
A 14371) X XF3CO2H - 17,5
1 - 19,6
6 - 16,5
7 - 25,7
8 - 19,3
9 - 22,8
14 - 22,9
49 - 0,0
55 - 0,5
56 - 0,4
1) Продукт ферментации формулы (I) (R1 = ОН;
R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO).
Пример - Гемолиз
A 14371) X XF3CO2H - 17,5
1 - 19,6
6 - 16,5
7 - 25,7
8 - 19,3
9 - 22,8
14 - 22,9
49 - 0,0
55 - 0,5
56 - 0,4
1) Продукт ферментации формулы (I) (R1 = ОН;
R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO).
2) Для измерения гемолитической активности применяют свежеотобранную, венозную кровь макак-резус. Кровь собирают в гепаринизированные пробирки и разделяют на аликвоты по 200 мкл на 12 полиэтиленовых пробирок.
Одну аликвоту смешивают с 200 мкл дистиллированной воды, и она служит в качестве 100%-ного стандарта; другую аликвоту смешивают с 200 мкл физиологического раствора хлорида натрия (0,9% NaCl) (0%-ный стандарт).
В прочие пробирки распределяют по 200 мкл разбавлений вещества в физиологическом растворе хлорида натрия до 1600; 800; 400; 200; 100; 50; 25; 12,5; 6,25 и 3,125 мг/л. Все пробирки осторожно встряхивают и затем инкубируют в течение 3-х часов при 37oC. Затем доливают 100%-ный стандарт с помощью 5 мл дистиллированной воды, а остальные доливают по 5 мл физиологического раствора хлорида натрия и центрифугируют в течение 5 минут при 700 g.
Гемолиз определяют путем измерения абсорбции надосадочной жидкости в спектрофотометре при длине волны 540 нм. Абсорбцию стандарта с полным гемолизом (дистиллированная вода) принимают за 100%. Абсорбции разбавлений испытуемых препаратов и 0%-ного стандарта измеряют, и в процентах указывают максимально индуцируемый гемолиз.
Следующие примеры осуществления для получения соединений согласно изобретению служат для дальнейшего пояснения изобретения.
В нижеследующих примерах изобретение поясняется далее. Данные в процентах относятся к весу. Соотношения компонентов в смеси в случае жидкостей относятся к объему, если не указано ничего другого.
Чистоту продуктов реакции определяют с помощью аналитической ВЭЖХ (Merck, Дармштадт, LiChrospher (R) 100 RP-8, 125 x 4 мм, элюирующая система: вода + трифторуксусная кислота, pH 2,5; 0,1% октансульфонат натрия/ацетонитрил; детектирование с помощью УФ при 220 нм); структуру доказывают с помощью Electrospray-масс-спектроскопии (BIO-Q-MS).
Для упрощения ниже для соединения формулы (I)
с R2 = водород используют обозначение A 1437-циклопептид.
с R2 = водород используют обозначение A 1437-циклопептид.
Пример 1.
Тридеканоильное производное A 1437- циклопептида (соединение формулы (I), R1 = HO; R2 = CH3(CH2)11CO)
Способ сочетания с TOTU:
а) Активирование тридекановой кислоты:
113 мг (0,527 моль) Тридекановой кислоты растворяют в 3,75 мл N,N-диметилформамида (ДМФ), добавляют 172,5 мг (0,526 ммоль) TOTU и 1,25 г раствора этилдиизопропиламина (0,5 ммоль) в ДМФ (0,4 ммоль/г). Раствор выдерживают 1 час при комнатной температуре.
Способ сочетания с TOTU:
а) Активирование тридекановой кислоты:
113 мг (0,527 моль) Тридекановой кислоты растворяют в 3,75 мл N,N-диметилформамида (ДМФ), добавляют 172,5 мг (0,526 ммоль) TOTU и 1,25 г раствора этилдиизопропиламина (0,5 ммоль) в ДМФ (0,4 ммоль/г). Раствор выдерживают 1 час при комнатной температуре.
б) Сочетание:
348 мг (0,264 ммоль) Fmoc-производного формулы (II) (R1 = OH; R3 = флуоренилметоксикарбонил; пример 69) суспендируют в 7,2 мл безводного ДМФ и добавляют 2,9 г активного раствора а) (0,25 ммоль) на ледяной бане. Образовавшийся коричневатый раствор перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре.
348 мг (0,264 ммоль) Fmoc-производного формулы (II) (R1 = OH; R3 = флуоренилметоксикарбонил; пример 69) суспендируют в 7,2 мл безводного ДМФ и добавляют 2,9 г активного раствора а) (0,25 ммоль) на ледяной бане. Образовавшийся коричневатый раствор перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре.
в) Отщепление Fmoc-защитной группы:
Раствор б) охлаждают до 10oC, добавляют 6 мл пиперидина и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем разбавляют с помощью 250 мл воды и подвергают сушке вымораживанием.
Раствор б) охлаждают до 10oC, добавляют 6 мл пиперидина и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем разбавляют с помощью 250 мл воды и подвергают сушке вымораживанием.
г) Очистка:
Остаток после сушки вымораживанием суспендируют в 100 мл смеси воды с ацетонитрилом (5:1), с помощью 1,5 мл 2н HCl устанавливают pH 2,0, и прозрачный раствор хроматографируют через 90 г RP18 - силикагеля (Merck, арт. 9303) с помощью смеси воды (+0,01% CF3COOH) с ацетонитрилом. Последовательность элюирования: 500 мл смеси в соотношении компонентов 3:1; 500 мл смеси в соотношении компонентов 2:1; 600 мл смеси в соотношении компонентов 1:1.
Остаток после сушки вымораживанием суспендируют в 100 мл смеси воды с ацетонитрилом (5:1), с помощью 1,5 мл 2н HCl устанавливают pH 2,0, и прозрачный раствор хроматографируют через 90 г RP18 - силикагеля (Merck, арт. 9303) с помощью смеси воды (+0,01% CF3COOH) с ацетонитрилом. Последовательность элюирования: 500 мл смеси в соотношении компонентов 3:1; 500 мл смеси в соотношении компонентов 2:1; 600 мл смеси в соотношении компонентов 1:1.
Целевое соединение находится во фракции с соотношением компонентов 1:1 (УФ-детектирование, 220 нм).
Выход = 267 мл (78% от теории). Чистота 72%.
Сырой продукт снова хроматографируют через Buchi-колонку среднего давления (250 г. RP18; элюирование с помощью смеси воды (+0,01% CF3COOH) с ацетонитрилом (в соотношении 3:2). Фракции продукта подвергают сушке вымораживанием.
Выход = 130 мг; чистота: 96%.
C58H93N13O20 (1292,5) MS: 1293.
Пример 2.
4-Октилбензоильное производное A 1437-циклопептида (соединение формулы (I); R1 = HO;
Способ с хлорангидридом кислоты:
а) Сочетание
6,6 мг (0,005 ммоль) Fmoc-производного формулы (II) (пример 69) растворяют в 200 мг смеси пиридина с водой (9:1) и при -20oC добавляют 25 мг (0,1 ммоль) 4-октилбензоилхлорида. Раствор перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После добавки 2 мл диоксана растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 0,2 мл ДМФ.
Способ с хлорангидридом кислоты:
а) Сочетание
6,6 мг (0,005 ммоль) Fmoc-производного формулы (II) (пример 69) растворяют в 200 мг смеси пиридина с водой (9:1) и при -20oC добавляют 25 мг (0,1 ммоль) 4-октилбензоилхлорида. Раствор перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После добавки 2 мл диоксана растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 0,2 мл ДМФ.
б) Отщепление Fmoc-защитной группы
К раствору а) добавляют 0,2 мл пиперидина и оставляют стоять в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор разбавляют с помощью 5 мл воды и подвергают сушке вымораживанием.
К раствору а) добавляют 0,2 мл пиперидина и оставляют стоять в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор разбавляют с помощью 5 мл воды и подвергают сушке вымораживанием.
в) Очистка:
Остаток после сушки вымораживанием хроматографируют через 10 г RP18-силикагеля с помощью смеси воды (+0,01% CF3COOH) с ацетонитрилом. Последовательность элюирования: 80 мл смеси с соотношением компонентов 3:1; 80 мл смеси с соотношением компонентов 1:1.
Остаток после сушки вымораживанием хроматографируют через 10 г RP18-силикагеля с помощью смеси воды (+0,01% CF3COOH) с ацетонитрилом. Последовательность элюирования: 80 мл смеси с соотношением компонентов 3:1; 80 мл смеси с соотношением компонентов 1:1.
Фракцию продукта в смеси с соотношением компонентов 1:1 подвергают сушке вымораживанием.
Выход = 4,6 мг (70% от теории); чистота: 85%.
C60H89N13O20 (1312,5) MS: 1313
Аналогично примеру 1 получают нижеследующие соединения формулы (I), где R1 обозначает HO и которые содержат указанные в табл. 1 заместители R2.
Аналогично примеру 1 получают нижеследующие соединения формулы (I), где R1 обозначает HO и которые содержат указанные в табл. 1 заместители R2.
Выходы составляют 60-85% от теории; чистота составляет 75-98%.
Аналогично примеру 2 получают нижеследующие соединения формулы (I), где R1 обозначает HO и которые содержат указанные в табл. 2 заместители.
Выходы составляют 70 - 85% от теории; чистота составляет 80 - 98%.
Аналогично примеру 1 (соединения 59-66) или примеру 2 (соединения 67 и 68) получают нижеследующие соединения формулы (I), где R1 обозначает NH2 и которые имеют указанные в табл. 3 заместители R2.
Выходы составляют 75 - 85% от теории; чистота составляет 80 - 98%.
Получение исходных соединений
Пример 69. 9-Флуоренилметилоксикарбонильное производное A 1437
(R1 = HO; R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO;
10 г (7,67 ммоль) A 1437 (формула (I), R1 = HO; R2 = (CH3)2CH(CH2)7-CH= CH2CO) и 3,24 г (38,35 ммоль) бикарбоната натрия растворяют в смеси из 920 мл воды и 640 мл ацетона.
Пример 69. 9-Флуоренилметилоксикарбонильное производное A 1437
(R1 = HO; R2 = (CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO;
10 г (7,67 ммоль) A 1437 (формула (I), R1 = HO; R2 = (CH3)2CH(CH2)7-CH= CH2CO) и 3,24 г (38,35 ммоль) бикарбоната натрия растворяют в смеси из 920 мл воды и 640 мл ацетона.
Затем, при контроле за pH-значением, при pH 8,5 в течение 100 минут прикапывают раствор 2,97 г (11,5 ммоль) 9-флуоренилметилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты в 240 мл ацетона. При этом реакционный раствор нагревается до 27oC.
Перемешивают дополнительно в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления ацетона в вакууме водный раствор подвергают сушке вымораживанием. Бесцветный остаток дважды перемешивают с метилендихлоридом, беря каждый раз по 500 мл метилендихлорида, для удаления низкомолекулярных примесей.
Выход = 12,2 г; MS: 1526,7.
Пример 70. 9-Флуоренилметилоксикарбонильное производное A 1437-циклопептида
(формула (II); R1 = HO;
Смесь из 10 г продукта из примера 69 и 300 г влажного мицелия из Actinoplanes utahensis в 1 л стерильного калийфосфатного буфера (100 ммоль, pH 7,2, 50 ммоль ЭДТК, 0,02% азида натрия) перемешивают в течение 48 часов при 32oС. Затем биомассу отделяют путем центрифугирования, для фиксирования продукта раствор фильтруют через 500 г MCl-геля (фирма Mitsubishi), и продукт элюируют смесью воды с метанолом (1:1). Элюат концентрируют для удаления метанола, и водный раствор хроматографируют через 500 г RP18 с помощью воды (+0,05% трифторуксусной кислоты) с ацетонитрилом (2:1). Фракции продукта концентрируют в вакуума и подвергают сушке вымораживанием.
(формула (II); R1 = HO;
Смесь из 10 г продукта из примера 69 и 300 г влажного мицелия из Actinoplanes utahensis в 1 л стерильного калийфосфатного буфера (100 ммоль, pH 7,2, 50 ммоль ЭДТК, 0,02% азида натрия) перемешивают в течение 48 часов при 32oС. Затем биомассу отделяют путем центрифугирования, для фиксирования продукта раствор фильтруют через 500 г MCl-геля (фирма Mitsubishi), и продукт элюируют смесью воды с метанолом (1:1). Элюат концентрируют для удаления метанола, и водный раствор хроматографируют через 500 г RP18 с помощью воды (+0,05% трифторуксусной кислоты) с ацетонитрилом (2:1). Фракции продукта концентрируют в вакуума и подвергают сушке вымораживанием.
Выход = 6 г; MS: 1318,4.
Пример 71. 4-[(2-/4-(2-Фенилэтил)/-фенилэтил)] бензойная кислота
Раствор 22,9 г метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты в 1000 мл толуола смешивают с 33,9 г трифенилфосфина и кипятят с обратным холодильником. Спустя 7 часов, взаимодействие полностью заканчивается. Оставляют охлаждаться, и продукт отсасывают. Выход = 47,6 г.
Раствор 22,9 г метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты в 1000 мл толуола смешивают с 33,9 г трифенилфосфина и кипятят с обратным холодильником. Спустя 7 часов, взаимодействие полностью заканчивается. Оставляют охлаждаться, и продукт отсасывают. Выход = 47,6 г.
Стадия 2:
58,9 г Продукта стадии 1 суспендируют в 500 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до 0oC и смешивают со 120 мл 1M раствора бис-триметилсилиламида лития в тетрагидрофуране. Спустя 1 час стояния при комнатной температуре, еще раз охлаждают до 0oC и добавляют 19,3 г стильбен-4-альдегида. Затем перемешивают 2,5 часа при 50oC, охлаждают до 0oC, и осадившееся твердое вещество отсасывают. Остаток дополнительно промывают с помощью 0,5 л ТГФ.
58,9 г Продукта стадии 1 суспендируют в 500 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до 0oC и смешивают со 120 мл 1M раствора бис-триметилсилиламида лития в тетрагидрофуране. Спустя 1 час стояния при комнатной температуре, еще раз охлаждают до 0oC и добавляют 19,3 г стильбен-4-альдегида. Затем перемешивают 2,5 часа при 50oC, охлаждают до 0oC, и осадившееся твердое вещество отсасывают. Остаток дополнительно промывают с помощью 0,5 л ТГФ.
Органическую фазу разбавляют с помощью 750 мл этилацетата и промывают с помощью 750 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют с помощью 750 мл этилацетата, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт используют в ближайшей стадии.
Выход = 49,9 г.
Стадия 3:
26,7 Сырого продукта из стадии 2 вместе с 5 г палладия на активном угле (10% Pd) суспендируют в 1000 мл метанола. Гидрируют 3 часа при комнатной температуре при нормальном давлении. Катализатор отфильтровывают горячим, раствор концентрируют в вакууме, и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом (10:1).
26,7 Сырого продукта из стадии 2 вместе с 5 г палладия на активном угле (10% Pd) суспендируют в 1000 мл метанола. Гидрируют 3 часа при комнатной температуре при нормальном давлении. Катализатор отфильтровывают горячим, раствор концентрируют в вакууме, и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси гептана с этилацетатом (10:1).
Выход = 7,4 г.
Стадия 4:
1,98 г Продукта из стадии 3 суспендируют в 60 мл этанола и смешивают с раствором 508 мг KOH в 10 мл воды. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Этанол удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 500 мл этилацетата и 200 мл воды, и в растворе устанавливают pH 2 с помощью 2н HCl.
1,98 г Продукта из стадии 3 суспендируют в 60 мл этанола и смешивают с раствором 508 мг KOH в 10 мл воды. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Этанол удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 500 мл этилацетата и 200 мл воды, и в растворе устанавливают pH 2 с помощью 2н HCl.
Дополнительно перемешивают 0,5 часа, фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют еще раз с помощью 200 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Выход: 1,86 г целевого соединения.
Хлорангидрид кислоты:
1,23 г Продукта из стадии 4 суспендируют в 10 мл тионилхлорида. Затем кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения газа. После охлаждения концентрируют в вакууме и дважды испаряют, добавляя по 5 мл толуола. Выход: 1,35 г светло-серого кристаллического соединения.
1,23 г Продукта из стадии 4 суспендируют в 10 мл тионилхлорида. Затем кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения газа. После охлаждения концентрируют в вакууме и дважды испаряют, добавляя по 5 мл толуола. Выход: 1,35 г светло-серого кристаллического соединения.
Пример 72. 4-[2-(Бифенил-4-ил)этил] бензойная кислота
Стадия 1:
Аналогично стадии 2 примера 71, 6,4 г фосфонийбромида (стадия 1 из примера 71) вводят во взаимодействие с 1,82 г бифенил-4-альдегида.
Стадия 1:
Аналогично стадии 2 примера 71, 6,4 г фосфонийбромида (стадия 1 из примера 71) вводят во взаимодействие с 1,82 г бифенил-4-альдегида.
Выход = 5,8 г.
Стадия 2:
5,8 г Продукта стадии 1 гидрируют аналогично стадии 3 примера 71, и продукт очищают путем хроматографии.
5,8 г Продукта стадии 1 гидрируют аналогично стадии 3 примера 71, и продукт очищают путем хроматографии.
Выход = 970 мг.
Стадия 3:
950 мг Продукта стадии 2 омыляют аналогично стадии 4 примера 71.
950 мг Продукта стадии 2 омыляют аналогично стадии 4 примера 71.
Выход = 880 мг.
Стадия 4:
850 мг Продукта стадии 3 вводят во взаимодействие с тионилхлоридом, аналогично стадии 5 примера 71, с получением хлорангидрида кислоты.
850 мг Продукта стадии 3 вводят во взаимодействие с тионилхлоридом, аналогично стадии 5 примера 71, с получением хлорангидрида кислоты.
Выход = 909 мг.
Claims (7)
1. Липопептид формулы (I)
где R1 - OH или NH2;
R2 - линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический C8 - C22 - ацильный остаток, который может быть прерван фенильными группами или кислородом,
и их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 - OH или NH2;
R2 - линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический C8 - C22 - ацильный остаток, который может быть прерван фенильными группами или кислородом,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Липопептид по п. 1, отличающийся тем, что R2 - насыщенный алифатический ацильный остаток CH3(CH2)nCO, разветвленный насыщенный алифатический ацильный остаток, предпочтительно (CH3)2CH(CH2)nCO или CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO, ненасыщенный алифатический ацильный остаток, который может содержать одну или несколько двойных связей, причем двойная связь может находиться в транс- или цис-форме, предпочтительно H2C= CH(CH2)nCO; (CH3)2CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO; CH3(CH2CH = CH)n(CH2)nCO; CH3(CH2)nCH = CH(CH2)nCH = CH(CH2)nCO; CH3(CH2)nCH= CH-CO; CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCO; H(CH2 -C(CH3)= CHCH2)nCO, ненасыщенный алифатический остаток с одной или несколькими тройными связями, предпочтительно CH≡C(CH2)nCO; CH3(CH2)nC≡C(CH2)nCO; CH3(CH2)nC≡C-C≡C(CH2)nCO, предпочтительно
прерываемый кислородом ацильный остаток, предпочтительно
где n = 0 - 20, целые числа.
прерываемый кислородом ацильный остаток, предпочтительно
где n = 0 - 20, целые числа.
3. Липопептид по п.1, отличающийся тем, что R1 - OH или NH2, R2 - линейный или разветвленный C12 - C15-ацильный остаток, предпочтительно тетрадеканоил, тридеканоил, 12-метилтридеканоил, ненасыщенный C12 - C18-ацильный остаток с одной или несколькими двойными или тройными связями, предпочтительно цис-10-пептадеценоил, транс-9-гексадеценоил, H(CH2 -C(CH3)= CHCH2)3CO, или прерываемый 1 - 3 фенильными остатками и/или дополнительно кислородом алифатический ацильный остаток, предпочтительно
где n = 0 - 8, целое число.
где n = 0 - 8, целое число.
4. Липопептид по п.1, отличающийся тем, что R1 - OH или NH2, R2 - прерываемый 3 фенильными группами алифатический ацильный остаток, предпочтительно
где n = 0, 1, 2.
где n = 0, 1, 2.
5. Липопептид формулы I по пп.1 - 4, обладающий антибактериальной активностью.
6. Способ получения липопептидов формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
где R1 имеет указанное значение;
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную аминогруппу, предпочтительно трет-бутоксикарбонильную (BOC), бензилоксикарбонильную (Z, Cbz), флуоренилметоксикарбольную (Fmoc) или аллилоксикарбонильную (Alloc) защитную группу,
вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III)
R2OH,
где R2 имеет указанные в п.1 значения,
или с активированным по карбонильной группе производным этой карбоновой кислоты.
где R1 имеет указанное значение;
R3 обозначает известную из химии пептидов защитную аминогруппу, предпочтительно трет-бутоксикарбонильную (BOC), бензилоксикарбонильную (Z, Cbz), флуоренилметоксикарбольную (Fmoc) или аллилоксикарбонильную (Alloc) защитную группу,
вводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (III)
R2OH,
где R2 имеет указанные в п.1 значения,
или с активированным по карбонильной группе производным этой карбоновой кислоты.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, на основе активного вещества и фармацевтически приемлемых добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит липопептиды формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411025A DE4411025A1 (de) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DEP4411025.1 | 1994-03-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95106362A RU95106362A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2141970C1 true RU2141970C1 (ru) | 1999-11-27 |
Family
ID=6514230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95106362/04A RU2141970C1 (ru) | 1994-03-30 | 1995-03-29 | Производные липопептида, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629288A (ru) |
| EP (1) | EP0688789B1 (ru) |
| JP (1) | JP3653119B2 (ru) |
| KR (1) | KR100360129B1 (ru) |
| CN (1) | CN1111640A (ru) |
| AT (1) | ATE219499T1 (ru) |
| AU (1) | AU696566B2 (ru) |
| CA (1) | CA2145826C (ru) |
| CZ (1) | CZ287158B6 (ru) |
| DE (2) | DE4411025A1 (ru) |
| DK (1) | DK0688789T3 (ru) |
| ES (1) | ES2178657T3 (ru) |
| FI (1) | FI951468A (ru) |
| HK (1) | HK1012017A1 (ru) |
| HU (1) | HU218286B (ru) |
| IL (1) | IL113160A (ru) |
| MA (1) | MA23490A1 (ru) |
| NO (1) | NO951198L (ru) |
| NZ (1) | NZ270828A (ru) |
| OA (1) | OA10142A (ru) |
| PL (1) | PL180274B1 (ru) |
| PT (1) | PT688789E (ru) |
| RU (1) | RU2141970C1 (ru) |
| TW (1) | TW336939B (ru) |
| ZA (1) | ZA952555B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444526C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-03-10 | Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед | Новые антибактериальные соединения |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965524A (en) * | 1989-07-07 | 1999-10-12 | Peptide Technologies Corporation | Analogs of viscosin and uses thereof |
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6406880B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-06-18 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| US7067500B2 (en) * | 1997-05-02 | 2006-06-27 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| WO1999020651A1 (fr) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| DE19807972A1 (de) * | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| AU3837600A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Sankyo Company Limited | Novel antifungal compounds |
| EP2295444A3 (en) | 1999-12-15 | 2011-03-23 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| KR20020063230A (ko) * | 1999-12-15 | 2002-08-01 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 항균제로서의 신규한 리포펩티드 |
| KR20020063228A (ko) * | 1999-12-15 | 2002-08-01 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 항균제로서 리포펩티드 |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US6737403B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-18 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| US6511962B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-01-28 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| AU7893301A (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Intrabiotics Pharmaceuticals | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| US6750199B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-06-15 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| NZ554405A (en) | 2000-12-18 | 2009-04-30 | Cubist Pharm Inc | Method for preparing crystalline and crystal-like forms of purified lipopeptides |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| AU2002353775A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptide stereoisomers, methods for preparing same, and useful intermediates |
| US7125844B2 (en) * | 2002-01-03 | 2006-10-24 | Migenix Inc. | Dab9 derivatives of lipopeptide antibiotics and methods of making and using the same |
| NZ544750A (en) * | 2003-07-17 | 2009-06-26 | Migenix Inc | Compositions of amphomycin or aspartocin based lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof |
| US8420602B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-04-16 | Landon C. G. Miller | Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| US7795207B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-09-14 | Harald Labischinski | Lipopeptide compositions |
| DE102005056194A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-07-12 | Combinature Biopharm Ag | Neue Lipopeptid Zusammensetzungen |
| US8299795B2 (en) * | 2007-02-19 | 2012-10-30 | Schlumberger Technology Corporation | Independently excitable resistivity units |
| GB0821540D0 (en) * | 2008-11-25 | 2008-12-31 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd | Lipopeptide compounds and their use |
| CA2747965C (en) * | 2008-12-22 | 2017-06-27 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections |
| PE20151717A1 (es) | 2009-11-23 | 2015-11-19 | Cubist Pharm Inc | Compuestos lipopeptidos y metodos relacionados |
| CN103554230B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-22 | 福建省微生物研究所 | 一种安福霉素类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-03-30 DE DE4411025A patent/DE4411025A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-05 TW TW083107179A patent/TW336939B/zh active
-
1995
- 1995-03-24 EP EP95104376A patent/EP0688789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 DK DK95104376T patent/DK0688789T3/da active
- 1995-03-24 DE DE59510246T patent/DE59510246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 ES ES95104376T patent/ES2178657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 PT PT95104376T patent/PT688789E/pt unknown
- 1995-03-24 AT AT95104376T patent/ATE219499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MA MA23819A patent/MA23490A1/fr unknown
- 1995-03-28 IL IL11316095A patent/IL113160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 CN CN95103621A patent/CN1111640A/zh active Pending
- 1995-03-28 CZ CZ1995779A patent/CZ287158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 FI FI951468A patent/FI951468A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 AU AU16110/95A patent/AU696566B2/en not_active Ceased
- 1995-03-28 KR KR1019950006642A patent/KR100360129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 US US08/411,931 patent/US5629288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 NZ NZ270828A patent/NZ270828A/en unknown
- 1995-03-29 CA CA002145826A patent/CA2145826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 RU RU95106362/04A patent/RU2141970C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 NO NO951198A patent/NO951198L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 ZA ZA952555A patent/ZA952555B/xx unknown
- 1995-03-29 HU HU9500909A patent/HU218286B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 PL PL95307914A patent/PL180274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 JP JP07029095A patent/JP3653119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 OA OA60632A patent/OA10142A/fr unknown
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113243A patent/HK1012017A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444526C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-03-10 | Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед | Новые антибактериальные соединения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2141970C1 (ru) | Производные липопептида, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция | |
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| US4816560A (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198086B (en) | Process for producing immunostimulatn acyl-tripeptides | |
| CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
| JPS63250360A (ja) | サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント | |
| US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| JPH0649718B2 (ja) | 多環状窒素含有構造を有する新規なペプチド誘導体 | |
| US4420490A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| JPH10504040A (ja) | Ｇｅ２２７０及びｇｅ２２７０−様抗生物質の塩基性プロリン−アミド誘導体 | |
| US4260601A (en) | Chemical compounds | |
| EP0723552B1 (en) | Oligopeptides derived from c-reactive protein fragments | |
| US3966701A (en) | Fibrinogen peptide derivatives | |
| EP0001174B1 (en) | A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US5965524A (en) | Analogs of viscosin and uses thereof | |
| EP0156063A2 (en) | Hypoglycaemic tetrapeptides | |
| US3373151A (en) | Patricin a and b and related compounds | |
| US5137917A (en) | Spergualin-related compound and use thereof | |
| USH1638H (en) | Use of the polypeptide compound | |
| EP0517484A2 (en) | Fermentation analogs of virginiamycin M1 | |
| JPH0421698A (ja) | 環状テトラペプチド | |
| JPS633000A (ja) | ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 | |
| JPS6110553A (ja) | プロリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040330 |